JP3095781B2

JP3095781B2 - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび尿素化合物

Info

Publication number: JP3095781B2
Application number: JP08529433A
Authority: JP
Inventors: ロナルドジェイ．ドール，; エフ．ジョージンジョロジ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2000-10-10
Anticipated expiration: 2016-03-21
Also published as: ATE294791T1; AR002722A1; IL117602A0; HUP9801331A3; JPH10505104A; MX9707232A; US5807852A; CA2216163A1; EP0815099B1; NZ305137A; US5700806A; ES2238689T3; DE69634691D1; WO1996030362A1; TW349097B; AU711238B2; HUP9801331A2; EP0815099A1; KR19980703256A; AU5307696A

Description

【発明の詳細な説明】背景 1992年７月９日に刊行された国際公開W092/11034号
は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投
与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の
抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示してい
る：ここで破線は任意の二重結合を表し、Ｘ′は水素または
ハロであり、Ｙ′は、水素、置換カルボキシレートまた
は置換スルホニルである。例えば、Ｙ′は、特に、−CO
OR′（ここで、Ｒ′は、C₁−C₆アルキルまたは置換アル
キル、フェニル、置換フェニル、C₇−C₁₂アラルキルま
たは置換アラルキル、もしくは−２、−３、または−４
ピペリジルあるいはＮ−置換ピペリジルである）であり
得る。Ｙ′はまた、特に、SO₂R′（ここで、Ｒ′は、C₁
−C₆アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇−C₁₂アラ
ルキル、または置換アラルキルである）であり得る。こ
のような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような
11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンが挙げられる。

オンコジーンは、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激
を導くシグナル変換経路のタンパク質要素をしばしばコ
ードする。培養細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天
における細胞の増殖能力、および非形質転換細胞により
示される接触阻害を欠いている密なフォーカスとしての
細胞の増殖により特徴づけられる、細胞形質転換を導
く。特定のオンコジーンの変異および／または過発現
は、ヒトの癌に関連している場合が多い。

形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク
質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置
するシステイン残基のファルネシル化（farnesylatio
n）に供されなければならない。そのため、この改変を
触媒する酸素であるファルネシル（farnesyl）タンパク
質トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転
換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されてい
る。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒト
の癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を
超える結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohl
ら、Science,第260巻、1834−1837,1993）。

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒ
ビターへの現在の興味の点からみて、ファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物が、当
該分野に望ましい貢献をする。本発明により、このよう
な貢献が提供される。

発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていな
い。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いて
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する
方法を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻
害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラ
ーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受容体である
トランスフォーミングRasの形態により誘導される表現
型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であ
るように設計されたトランスフォーミングRasの形態に
よるものはブロックしない；（iii）ファルネシル受容
体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックする
が、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRa
sの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして（i
v）トランスフォーミングRasにより誘導される培地中で
の異常な細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの
化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有すること
が示されている。

本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することに
より、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害
する方法を提供する。細胞の異常の増殖とは、正常の調
節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害
の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含
む：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞
（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジーンの変
異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍
細胞；および（３）異常Ras活性化が起こる他の増殖性
疾患の良性および悪性細胞。

クレームされた方法に有用な化合物は、式（7.0a）、
（7.0b）、または（7.0c）で表される新規な化合物、あ
るいはそれらの薬学的に受容し得る塩または溶媒和物で
ある：ここで、 R¹およびR²の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、−CF₃、
−OR¹⁰（例えば、−OCH₃）、−COR¹⁰、−SR¹⁰（例え
ば、−SCH₃および−SCH₂C₆H₅）、−Ｓ（Ｏ）_tR¹¹（ここ
で、ｔは、０、１、または２（例えば、−SOCH₃および
−SO₂CH₃）である）、−SCN、−Ｎ（R¹⁰）_２、−NR¹⁰R
¹¹、−NO₂、−OC（Ｏ）R¹⁰、−CO₂R¹⁰、−OCO₂R¹¹、−C
N、−NHC（Ｏ）R¹⁰、−NHSO₂R¹⁰、−CONHR¹⁰、−CONHCH
₂CH₂OH、−NR¹⁰COOR¹¹、 −SR¹¹C（Ｏ）OR¹¹（例えば、−SCH₂CO₂CH₃）、−SR¹¹N
（R⁷⁵）_２（ここで、各々のR⁷⁵は、独立して、Ｈおよび
−Ｃ（Ｏ）OR¹¹（例えば、−Ｓ（CH₂）₂NHC（Ｏ）Ｏ−
ｔ−ブチルおよび−Ｓ（CH₂）₂NH₂）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、
または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−
メチル−テトラゾール−５−イルチオのようなアルキル
置換テトラゾール５−イルチオ）、アルキニル、アルケ
ニルまたはアルキルから選択され、このアルキルまたは
アルケニル基は、必要に応じてハロ、−OR¹⁰または−CO
₂R¹⁰で置換される）から選択され； R³およびR⁴は同一または異なり、そして各々が、独立
して、Ｈ、R¹およびR²の置換基のいずれかを表し、ある
いは、R³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環（環II
I）への飽和または不飽和C₅−C₇縮合環を表し得； R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は、各々独立して、Ｈ、−C
F₃、−COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり、このア
ルキルまたはアリールは、必要に応じて−OR¹⁰、−S
R¹⁰、−Ｓ（Ｏ）_tR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−Ｎ（R¹⁰）_２、
−NO₂、−COR¹⁰、−OCOR¹⁰、−OCO₂R¹¹、−CO₂R¹⁰、−O
PO₃R¹⁰で置換されるか、あるいは、R⁵、R⁶、R⁷、および
R⁸のうちの１つは、以下で定義されるR⁴⁰と組み合わさ
れて、−（CH₂）_ｒ−（ここで、ｒは１〜４である）を
表し、このR⁴⁰は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C
F₃またはアリールで置換され得；または、R⁵は、R⁶と一
緒になって＝Ｏあるいは＝Ｓを表し、および／またはR⁷
は、R⁸と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを表し； R¹⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル
（例えば、ベンジル）を表し； R¹¹は、アルキルまたはアリールを表し；Ｒは、以下に定義されるR⁴⁰、R⁴²、R⁴⁴、またはR⁵⁴を
表し； R⁴⁰は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表す。ここで−Ｄ
は、以下を表し：ここで、R³およびR⁴は、先に定義した通りであり、そし
てＷは、Ｏ、ＳまたはNR¹⁰（ここでR¹⁰は、上記で定義
した通り）であり；このR⁴⁰シクロアルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル基は、ハロ、−CON（R¹⁰）_２、アリ
ール、−CO₂R¹⁰、−OR¹²、−SR¹²、−Ｎ（R¹⁰）_２、−
Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹¹、−COR¹²、−NO₂またはＤ（ここで、
−Ｄ、R¹⁰およびR¹¹は、上記で定義した通りであり、そ
してR¹²は、R¹⁰、−（CH₂）_mOR¹⁰または−（CH₂）_qCO₂R
¹⁰（ここで、R¹⁰は、先に定義した通りであり、ｍは、
１〜４であり、そしてｑは、０〜４である）である）か
ら選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され；こ
のアルケニルおよびアルキニルR⁴⁰基は、それぞれ、二
重結合あるいは三重結合を含む炭素上に−OH、−SHまた
は−Ｎ（R¹⁰）_２を含まず；または R⁴⁰は、−SO₂NH₂、−NHSO₂CH₃、−SO₂NHCH₃、−SO₂CH
₃、−SOCH₃、−SCH₃または−NHSO₂CF₃から選択される基
で置換されたフェニルを表し、好ましくはこの基は、フ
ェニル環のパラ（ｐ−）位に位置し；または R⁴⁰は、以下から選択される基を表し： R⁴²は、以下を表し、ここで、R²⁰、R²¹およびR⁴⁶は、各々独立して、以下か
らなる群から選択され：（１） H; （２） −（CH₂）_qSC（Ｏ）CH₃（ここでｑは１〜３
（例えば、−CH₂SC（Ｏ）CH₃である）；（３） −（CH₂）_qOSO₂CH₃（ここで、ｑは１〜３（例
えば、−CH₂OSO₂CH₃）である）；（４） −OH; （５） −CS（CH₂）_ｗ（置換フェニル）（ここで、ｗ
は、１〜３であり、そしてこの置換フェニル基の置換基
は、この置換フェニル（例えば、−Ｃ−Ｓ−CH₂−４−
メトキシフェニル）について以下に記述する置換基と同
様である）；（６） −NH₂; （７） −NHCBZ（ここで、CBZは、カルボニルベンジル
オキシを表す（すなわち、CBZは、−Ｃ（Ｏ）OCH₂C₆H₅
を表す））；（８） −NHC（Ｏ）OR²²（ここで、R²²は、１個から５
個の炭素原子を有するアルキル基であるか（例えば、R
²²は、ｔ−ブチルであり、従って、−NHBOCを形成する
（ここで、BOCはtert−ブチルオキシカルボニルを表す
（すなわち、BOCは、−Ｃ（Ｏ）OC（CH₃）_３を表
す）））、あるいはR²²は、１〜３のアルキル基で置換
されたフェニル（例えば、４−メチルフェニル）を表
す）；（９）アルキル（例えば、エチル）（10） −（CH₂）_ｋフェニル（ここで、ｋは１〜６で
あり、通常１〜４であり、そして好ましくは１である
（例えば、ベンジル））；（11）フェニル；（12）置換フェニル（すなわち、１個から３個、好ま
しくは１個の置換基で置換されたフェニル）（ここで、
この置換基は、以下からなる群から選択される：ハロ
（例えば、Br、ClまたはＩであり、好ましくはBrであ
る）;NO₂;−OH;−OCH₃;−NH₂;−NHR²²;−Ｎ（R²²）₂;ア
ルキル（例えば、１個から３個の炭素を有するアルキル
（好ましくは、メチル）である）；−Ｏ（CH₂）_ｔフェ
ニル（ここで、ｔは、１から３（好ましくは、１）であ
る）；および−Ｏ（CH₂）_ｔ置換フェニル（ここで、ｔ
は、１から３（好ましくは、１）である）；置換フェニ
ルの具体例は、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニ
ル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｏ
−ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ｐ−メチル
フェニル、ｍ−メチルフェニル、および−OCH₂C₆H₅を含
むが、これらに限定されない）；（13）ナフチル；（14）置換ナフチル（ここで、置換基は、上記置換フ
ェニルについて上記で定義した通りである）；（15）５個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭
化水素（例えば、アダマンチルおよびノルボルニル）；（16）５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル（例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ル）；（17）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびピ
リジルＮ−オキシド）；（18）ヒドロキシアルキル（例えば、−（CH₂）_vOH
（ここで、ｖは１〜３である（例えば−CH₂OH）））；（19）置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド
（ここで、置換基は、メチルピリジル、モルフォリニ
ル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチ
ルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）_tR¹¹、または置換フェニ
ルについて上記で規定した置換基のいずれかから選択さ
れ、そしてこの置換基は、炭素に結合した水素と置換す
ることにより、環の炭素と結合する）（23） −NHC（Ｏ）−（CH₂）_ｋ−フェニルまたは−NH
（Ｏ）−（CH₂）_ｋ−置換フェニル（ここで、このｋ
は、上記で定義した通りである（すなわち、１〜６、通
常１〜４であり、そして好ましくは１である））；（ここで、R⁵⁰は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、
アルキルカルボニル（例えば、CH₃C（Ｏ）−）、アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−C
₄H₉、−Ｃ（Ｏ）OC₂H₅、および−Ｃ（Ｏ）OCH₃）、ハロ
アルキル（例えば、トリフルロメチル）、または−−Ｃ
（Ｏ）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルで
ある）を表し；環Ｖは以下を含む：環Ｖの具体例は、以下を含む：（25） −NHC（Ｏ）CH₂C₆H₅または−NHC（Ｏ）CH₂−置
換−C₆H₅（例えば、−NHC（Ｏ）CH₂−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル、−NHC（Ｏ）CH₂−ｍ−ヒドロキシフェニル、お
よび−NHC（Ｏ）CH₂−ｏ−ヒドロキシフェニル）；（26） −NHC（Ｏ）OC₆H₅; （31） −Ｏ−アルキル（例えば、−OCH₃）；（32） −CF₃; （33） −CN; ここで、R⁸⁵は、Ｈ、アルキル、あるいは−OH、−SCH₃
により置換されるアルキル；あるいは R²⁰およびR²¹は一緒になって＝Ｏ基を形成し、そして
残りのR⁴⁶が、上記で定義の通りであるか；あるいは R²⁰、R²¹およびR⁴⁶のうちの２つが、一緒になってピ
ペリジン環Ｖを形成し、ここで、R⁵⁰および環Ｖは、上記で定義したとおりであ
り；ただし、R⁴⁶、R²⁰、およびR²¹は、これらが結合する
炭素原子が、１つを超えるヘテロ原子を含まないように
選択される（すなわち、R⁴⁶、R²⁰、およびR²¹は、これ
らが結合する炭素原子が、０または１つのヘテロ原子を
含むように選択される）； R⁴⁴は、以下を表し：（ここで、R²⁵は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル
またはピリジルＮ−オキシド）、またはアリール（例え
ば、フェニルおよび置換フェニル）を表し；そしてR⁴⁸
は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）を表す）； R⁵⁴は、以下の式（ｉ）、（ii）、（iii）または（i
v）のＮ−オキシドヘテロ環基を表し；（ここで、R⁵⁶、R⁵⁸、およびR⁶⁰は、同一または異な
り、そして各々は独立して、以下から選択される:H、ハ
ロ、−CF₃、−OR¹⁰、−Ｃ（Ｏ）R¹⁰、−SR¹⁰、−Ｓ
（Ｏ）_eR¹¹（ここで、ｅは、１または２である）、−Ｎ
（R¹⁰）_２、−NO₂、−CO₂R¹⁰、−OCO₂R¹¹、−OCOR¹⁰、
アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（こ
のアルキルは、−OR¹⁰、−SR¹⁰または−Ｎ（R¹⁰）_２で
置換され得、そしてこのアルケニルは、OR¹¹またはSR¹¹
で置換され得る））；あるいは R⁵⁴は、以下の式（ia）、（iia）、（iiia）または
（iva）のＮ−オキシドヘテロ環基を表し；（ここで、Ｙは、N⁺−O^-を表し、そしてＥは、Ｎを表
す）；あるいは R⁵⁴は、このＮ−オキシドヘテロ環基（ｉ）（ii）（i
ii）（iv）（ia）（iia）（iiia）または（iva）のうち
の１つで置換されたアルキル基を表し；上記の式についてR²⁰、R²¹、およびR⁴⁶の具体例は以
下を含む： R²⁵基の具体例は、以下を含む：（ここで、Ｙは、ＮまたはNOを表し、R²⁸は、以下から
なる群から選択される:C₁〜C₄アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、NO₂、アミノ（−NH₂）、−NHR³⁰、および−Ｎ（R
³⁰）_２（ここで、R³⁰は、C₁〜C₆アルキルを表す））。

本発明はまた、そのような治療が必要とされる哺乳類
（例えば、ヒト）に本明細書中に記載されている有効量
の三環式化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を阻
害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記
の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジー
ンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供す
る。阻害され得る腫瘍の例は、肺癌（例えば、肺アデノ
カルシノーマ）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌カルシノ
ーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸癌（例えば、結
腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結
腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨
髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞癌、骨髄形成異常症
候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノー
マを包含するが、これらには限定されない。

本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果とし
てRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわ
ち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に
活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害
は、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物
を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒ
ト）に投与することにより達成されると考えられる。例
えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRa
sがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、sr
c、abl、lckおよびfyn）の変異または過剰発現によって
活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環
式化合物によって阻害され得る。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の
三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒ
ト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
を阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への
投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害して、上記の癌の治療に有用である。

本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の
増殖を阻害する。理論に束縛されることが望まれるもの
ではないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質（例え
ば、ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソプレニル化
のブロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖
性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用に
なり得ると考えられる。理論に束縛されることが望まれ
るものではないが、これらの化合物は、rasファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ra
s形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられ
る。

発明の詳細な説明本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、
以下の用語は次のように定義される： M⁺は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンを
表す； MH⁺は、マススペクトルにおける、分子の分子イオン
および水素を表す； Buは、ブチルを表し； Etは、エチルを表し； Meは、メチルを表し； Phは、フェニルを表し；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシは、以下を表
し：１−メチル−テトラゾール−５−イルチオは、以下を
表し：アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分
枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素原子、
好ましくは１個から６個の炭素原子を含み；アルカンジイル（alkanediyl）は、１〜20個の炭素原
子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、２価の、
直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、２つの利用可
能な結合は、その同一のまたは異なる炭素原子由来であ
り、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、−CH₂C
H₂CH₂−、−CH₂CHCH₃、−CHCH₂CH₃などが挙げられる；シクロアルキルは、３個〜20個の炭素原子、好ましく
は３個〜７個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和
炭素環式環を表し；ヘテロシクロアルキルは、３個〜15個の炭素原子、好
ましくは４個〜６個の炭素原子を含有する飽和の、分枝
状または非分枝状の炭素環式環を表し、この炭素環式環
には−Ｏ−、−Ｓ−または−NR¹⁰−から選択される１個
〜３個のヘテロ基が介在しており（適切なヘテロシクロ
アルキル基には２−または３−テトラヒドロフラニル、
２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−また
は４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２
−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニ
ルなどがある）；アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含
む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環で
ある）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可
能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点とし
て意図され、この環状炭素基は、１つ以上のハロ、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰ま
たは−NO₂で任意に置換（例えば、１〜３個）される；
そしてハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表
す；そしてヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少
なくとも１つのヘテロ原子を有し（このヘテロ原子は炭
素環式構造に介在し）、そして芳香族性を提供するに十
分な数の非局在化したπ電子を有する、任意にR³および
R⁴で置換された環式環を表し、この芳香族ヘテロ環基
は、好ましくは２〜14個の炭素原子を含有し、例えば、
トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルまたはピ
リジルＮ−オキシド（任意にR³およびR⁴で置換される）
であり、ここで、ピリジルＮ−オキシドは以下のように
表し得る：以下の溶媒および試薬は、示した略号により本明細書
中で書かれる：テトラヒドロフラン（THF）；エタノー
ル（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAc
OH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオ
ロ酢酸（TFAA）;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）;m−クロロパー安息香酸（MCPBA）；トリエチルア
ミン（Et₃N）；ジエチルエーテル（Et₂O）；エチルクロ
ロホルメート（ClCO₂Et）；および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（DEC）。

置換基R¹,R²,R³およびR⁴の位置に対する参照は、番号
を付けた環構造に基づく：例えば、R¹はＣ−４位置であり得、そしてR²はＣ−２ま
たはＣ−３位置であり得る。また、例えば、R³はＣ−８
位置であり得、R⁴はＣ−９位置であり得る。

R⁴²基の具体例は以下を含む：ここで、7.0e〜7.0kの全ての置換基は、7.0a〜7.0cで定
義された通りである。

好ましくは、式7.0e、7.0gおよび7.0jの化合物のR⁴⁶
基は、ピペリジン環Ｖ、ヘテロアリール、フェニル、置
換フェニル、置換ピリジル、または置換ピリジルＮ−オ
キシドから選択され、そしてR²⁰およびR²¹は、Ｈまたは
アルキルから独立して選択される。最も好ましくは、R
⁶⁰は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドまたはピペリジ
ン環Ｖである。R²⁰およびR²¹はまた、特にＨであるか、
または共にアルキル、好ましくはメチルであるのが好ま
しい。

好ましくは、式7.0f、7.0hおよび7.0kの化合物のR²⁵
基は、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピ
リジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド、また
はピペリジン環Ｖである。さらに好ましくは、R⁴⁸は、
Ｈまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。

好ましくは、式7.0a、7.0b、7.0c、7.0e、7.0f、7.0
g、7.0h、7.0j、および7.0kの化合物のR⁵、R⁶、R⁷およ
びR⁸基はＨであり、そしてR¹、R²、R³およびR⁴は、Ｈ、
ハロ、−NO₂、−Ｎ（R¹⁰）_２、アルキル、アルケニル、
アルキニル、−COR¹⁰、−CO₂R¹⁰、−CF₃、−OR¹⁰、およ
び−CN（ここで、R¹⁰は、式7.0a〜7.0cの化合物につい
て上記で定義した通りである）から独立して選択され
る。

本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられ
る：本発明の好ましい化合物は、実施例:1、２、２−Ａ、
２−Ｂ、２−Ｃ、２−Ｄ、２−Ｅ、２−Ｆ、２−Ｋ、２
−Ｎ、２−Ｐ、および３の化合物からなる群から選択さ
れる。

環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環
の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡
像異性体およびジアステレオアイソマー）の形態で存在
し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混
合物を含む）の両方のこのような異性体すべてを意図し
ている。エノール形もまた含まれる。

特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、
カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合
物）。これらの化合物は、薬学的に受容し得る塩を形成
し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得
る。薬学的に受容し得るアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。

特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容し得
る塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性置換
基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸とも
塩を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および
当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられ
る。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と十分な量の所
望の酸とを接触させ、塩を生成することにより調製され
る。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウムの希薄水溶液）で塩を処理することにより
再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特
定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）におい
て幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩
は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同
等である。

すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範
囲内で薬学的に受容し得る塩であることが意図され、そ
して、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関
して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えら
れる。

本発明の化合物は、1995年４月20日公開のWO 95/1051
6号に記載の方法（例えば、式400.00の化合物の調製法
参照）、および以下の実施例に記載される方法により製
造され得る。

WO 95/10516の57頁７〜16行には、式415.00の化合物
をニトロ化することにより、式1.0のピリジン環ＩのＣ
−３位に置換基を導入するためのプロセスが、開示され
ている。次いで、開示された試薬または粉末Zn、ならび
にEtOH水依液中のCuCl₂またはClBr₂のいずれかを用い
て、このニトロ基を対応するアミンに還元し得る。

式7.0a、7.0b、および7.0cの化合物は、式405.00の化
合物の反応に関してWO 95/10516に記載された方法に従
って、式7.0a、7.0bまたは7.0cの化合物を式RCOOHのカ
ルボン酸とカップリングすることにより、それぞれ式7.
1a、7.1b、および7.1cのアミンから調製され得る。

あるいは、式7.0a、7.0b、および7.0cの化合物は、式
405.00の化合物に関してWO 95/10516に記載された手順
に従って、式RC（Ｏ）Ｌ（ここで、Ｌは、適切な脱離基
である）の化合物で処理される。

式7.1aの化合物は、反応スキーム１に示されるよう
に、式420.50の化合物（すなわち、WO 95/10516の式42
0.00の化合物、ここで、ＡおよびＢは共にＨであり、炭
素５と６との間、または炭素11とＸ（ＸはCHである）と
の間に二重結合は存在せず、そしてＮ−アルキル基がメ
チル基である）から調製され得る。

反応スキーム１の工程Ａにおいて、式420,50の化合物
を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、
またはアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチ
ウム））と、−100℃〜−10℃、好ましくは−80℃〜−2
0℃で反応させ、次いでヨウ化メチルで処理して式7.2a
の化合物を生成する。

反応スキーム１の工程Ｂにおいて、式7.2aの化合物
を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3aの化合物に
変換する。

反応スキーム１の工程Ｃにおいて、式7.3aの化合物
を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.
1aの化合物を生成する。

式7.1bの化合物は、反応スキーム２に示されるプロセ
スに従って、式420.51の化合物（すなわち、WO 95/1051
6の式420.00の化合物、ここで、ＡおよびＢは共にＨで
あり、炭素５と６との間に二重結合は存在せず、炭素11
とＸ（ＸはＣである）との間に二重結合が存在し、そし
てＮ−アルキル基がメチル基である）から調製され得
る。

反応スキーム２の工程Ａにおいて、式420.51の化合物
を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、
またはアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチ
ウム））と、−100℃〜−10℃、好ましくは−80℃〜−2
0℃で反応させ、次いでプロトン性溶媒（例えば、アル
コール、好ましくはMeOH）で処理して式7.2bの化合物を
生成する。

反応スキーム２の工程Ｂにおいて、式7.2bの化合物
を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3bの化合物に
変換する。

反応スキーム２の工程Ｃにおいて、式7.3bの化合物
を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.
1bの化合物を生成する。

式7.1cの化合物は、反応スキーム３に示されるプロセ
スに従って420.51の化合物から調製され得る。

反応スキーム３の工程Ａにおいて、式420.51の化合物
を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、
またはアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチ
ウム））と、−100℃〜−10℃、好ましくは−80℃〜−2
0℃で反応させ、次いでヨウ化メチルで処理して式7.2c
の化合物を生成する。

反応スキーム３の工程Ｂにおいて、式7.2cの化合物
を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3cの化合物に
変換する。

反応スキーム１の工程Ｃにおいて、式7.3cの化合物
を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記
載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.
1cの化合物を生成する。

本発明に有用な化合物は、以下の調製例により例示さ
れるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈されるべ
きでない。本発明の範囲内の代替可能な機械的経路およ
び類似の構造は、当業者に理解され得る。

調製例１調製例３の工程Ｃの化合物を用い、そしてWO 95/1051
6の実施例358の工程Ａに記載された手順と本質的に同じ
手順に従って、以下の化合物を調製した：マスペクトル:MH⁺＝407。

調製例２ WO 95/10516の調製例１の工程Ｇの生成物82.0g（0.26
mol）と1Lのトルエンとを合わせ、次いで、20.06g（0.5
3mol）のLiAlH₄を添加し、そして反応混合物を一晩加熱
還流した。混合物を室温まで冷却し、そして約1LのEt₂O
を添加し、続いて飽和Na₂SO₄（水溶液）を沈殿が生成す
るまで滴下した。濾過し、そして濾液をMgSO₄上で30分
間撹拌し、次いで真空下で濃縮して収率83％で生成化合
物を得た。マススペクトル:MH⁺＝313。

工程Ａからの生成物74g（0.24mol）と95g（6.84当
量）のHCO₂Hとを合わせ、次いで129gの７％ホルムアル
デヒドを添加し、そして混合物を約80℃で２時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、そして25％NaOH（水溶
液）で塩基性化した。EtOAc（３×1.3L）で抽出し、抽
出物をNa₂SO₄で乾燥し、そして残渣まで濃縮した。残渣
をiPr₂OおよびEt₂Oから再結晶して生成化合物を得た。
マススペクトル:MH⁺＝326。

工程Ｂの生成物28gと800mLのTHFとを合わせ、そして
−65℃に冷却した。ヘキサン中の2.5M n−BuLi溶液41.2
mL（1.2当量）を添加し、−65℃で１時間撹拌し、次い
で−30℃に加温し、そしてこの温度で１時間撹拌した。
−65℃に冷却し、そして10.5mLのCH₃Iを添加し、次いで
−10℃に加温し、そして1.5mLのEt₂O、続いて10mLのNH₄
OH（水溶液）でクエンチした。有機相をK₂CO₃で乾燥
し、真空下で残渣まで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂中に溶解
し、H₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃
縮して残渣を得た。クロマトグラフ（シリカゲル、５％
MeCH/EtOAc＋NH₄OH）を行い、26gの生成化合物を得た。

工程Ｃの生成物26g、トルエン、および33mL（３当
量）のEt₃Nを合わせ、次いで70℃まで加熱した。45mL
（６当量）のClCO₂Eを45分間かけて徐々に添加した。15
分間撹拌し、次いで混合物を氷中に注ぎ、そして100mL
の1N NaOH（水溶液）を添加した。EtOACで抽出し、抽出
物を乾燥し、そして真空下で濃縮して37gの生成化合物
を得た。

工程Ｄの生成物3.5g（8.8mmol）を、実施例358の工程
Ａに関して記載された手順と実質的に同じ手順により加
水分解して、生成化合物2.26g（収率79％）を得た。マ
ススペクトル:MH⁺＝327。

調製例３ 8.66g（28.6mmol）の硝酸エトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムを50mLのCH₂Cl₂中に溶解し、そして5.99g（28.57
mmol、2.1mL）のTFAAを添加した。０℃に冷却し、そし
て混合物を、CH₂Cl₂（150mL）中の調製例２の工程Ｄの
生成物10.36g（14.9mmol）の溶液に０℃で（カニューレ
を介して）添加し、次いで０℃で３時間撹拌した。混合
物を25℃まで加温しながら一晩撹拌し、次いで150mLの
飽和NaHCO₃（水溶液）で抽出し、そしてMgSO₄で乾燥し
た。真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をクロマトグ
ラフ（シリカゲル、10％EtOc/ヘキサン、次いで20％EtO
AC/ヘキサン）で精製して生成化合物を収率57％で得
た。マススペクトル:MH⁺＝442。

工程Ａの生成物5.9g（13.29mmol）と400mLの85％EtOH
（水溶液）とを合わせ、6.6g（119mmol）のFeやすりく
ずおよび0.66g（5.98mmol）のCaCl₂を添加し、そして16
時間加熱還流した。熱い混合物をセライト床を通して
濾過し、セライトを700mLの熱EtOHで洗浄した。真空
下で濾液を濃縮して生成化合物を収率100％で得た。マ
ススペクトル:MH⁺＝414。

工程Ｂの生成物65g（15.7mmol）と63mLの48％HBrとを
合わせ、混合物を−５℃に冷却し、そして4.4mLの臭素B
r₂（4.4mL）を徐々に添加（滴下）した。混合物を−５
℃で15分間撹拌し、そして水（30mL）中のNaNO₂3.25g
（7.1mmol）の溶液を徐々に添加した。45分間撹拌し、
次いで50％NaOH（水溶液）でクエンチしてpHを約10にし
た。EtOAc（３×200mL）で抽出し、合わせた抽出物をNa
₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して6.32g（収率81
％）の生成化合物を得た。マススペクトル:MH⁺＝479。

調製例４ WO 95/10516の調製例１の工程Ｅの生成物9.8g（30.2m
mol）を、窒素下でTHFに溶解し、混合物を−15℃まで冷
却し、次いでヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム17.7
6mL（30.3mmol）を添加し、そして1.5時間撹拌した。反
応混合物を−70℃まで冷却し、そして2.45mL（60mmol）
のMeOHを添加し、そして室温まで一晩加温した。300mL
のEt₂Oを添加し、そして水（３×100mL）で抽出した。
抽出物を乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣
をクロマトグラフ（シリカゲル、５％Et₃N/EtOAc）で精
製して6.59g（収率68％）の生成化合物を得た。

工程Ａの生成物3g（9.23mmol）を、調製例２の工程Ｄ
に記載された手順と実質的に同じ手順で、10mLのClCO₂E
tおよび10mLのEt₃Nで処理して2.2g（収率64％）の生成
化合物を得た。マススペクトル:MH⁺＝383。

WO 95/10516の調製例１の工程Ｆに記載された手順と
実質的に同じ手順で、工程Ｂの生成物を処理して生成化
合物を得た。マススペクトル:MH⁺＝310。

調製例4A 工程A: WO 95/10516の調製例１の工程Ｅの生成物を用い、そ
してヨウ化メチルをMeOHの代わりに使用すること以外
は、調製例４の工程Ａに記載された手順と実質的に同じ
手順に従って、以下の化合物を調製した：マススペクトル:MH⁺＝339。

工程B: 調製例4Aの工程Ａの化合物を用い、そして調製例４の
工程Ｂに記載された手順と実質的に同じ手順に従って、
以下の化合物を調製した：マススペクトル:MH⁺＝397。

工程C: 調製例4Aの工程Ｂの化合物を用い、そして調製例４の
工程Ｃに記載された手順と実質的に同じ手順に従って、
以下の化合物を調製した：マススペクトル:MH⁺＝325。

実施例１４−ピリジル酢酸Ｎ−オキシドおよび調製例２の化合
物を用いて、以下の化合物：を、WO 95/10516の実施例227に記載された手順と実質的
に同じ手順で、調製した。マススペクトル:MH⁺＝462。

実施例２調製例２の生成物を、WO 95/10516の実施例180に関し
て記載された手順と実質的に同じ手順で、４−ピリジル
酢酸と反応させて生成化合物を得た。マススペクトル:M
H⁺＝446。

適切なカルボン酸および示された出発物質を用いて、
表１の化合物を実施例２に記載された手順と実質的に同
じ手順で調製した。

実施例３工程A: 調製例１の化合物（0.96g）を、室温で撹拌して20mL
のDMF中に溶解した。次いで反応混合物を約０℃に冷却
し、次いで４−メチルモルホリン（5.0当量）、DEC（2.
0当量）、HOBT（2.0当量）、およびHOCH₂COOH（1.5当
量）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一
晩保った。DMFを混合物から除去し、そして得られた混
合物を真空下で乾燥した。次いで粗混合物をCH₂Cl₂−H₂
O、飽和NaHCO₃、10％NaHCO₃、およびブラインで抽出し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。得られた物質を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（約125mLの順相シリカゲル、２％MeOH/NH₃−CH₂Cl
₂）を用いて生成して以下の化合物を得た：（融点＝108.8〜109.7℃）。マススペクトル:MH⁺＝46
5。

工程B: 工程Ａの生成物（約1.0g、2.2mmol）を、7.0mLのSOCl
₂中に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。過剰のSOCl₂
を除去し、そして約50mLのCH₂Cl₂を添加し、そして得ら
れた溶液を乾固するまで濃縮した（3X）。マススペクト
ル:MH⁺＝483。

工程C: 工程Ｂの塩化物生成物（約0.40g）を、窒素下で28.4m
LのCH₂Cl₂中に溶解した。チオモルホリン（0.5mL）を室
温で添加した。tlcが反応が完了したことを示したと
き、約250mLのCH₂Cl₂を反応混合物に添加し、そして得
られた混合物を水（約200mL）およびブラインで抽出し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除
去した。得られた物質を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（約100mLの順相シリカゲル、２％MeCH/NH₃−C
H₂Cl₂）で精製して以下の化合物を得た：マススペクトル:MH⁺＝550、融点＝102.5〜102.9℃。

アッセイ FPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイにおけるファルネ
シルタンパク質トランスファーゼの阻害）、GGPT IC₅₀
（インビトロ酵素アッセイにおけるゲラニルゲラニルタ
ンパク質トランスファーゼの阻害）、COS細胞IC₅₀（細
胞に基づくアッセイ）、およびCell Matアッセイを、WO
95/10516に記載されたアッセイ手順により測定した。

結果 1.酵素学：データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳フ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）によ
るRas−CVLSファルネシル化のインヒビターであること
を示す。データはまた、部分精製したラット脳FPTによ
るRas−CVLSファルネシル化の強力な（IC₅₀＜10μＭ）
インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在する
ことも示す。

データはまた、Ras−CVLLをイソプレノイドアクセプ
ターとして使用してアッセイしたところ、本発明の化合
物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
（GGPT）のより弱いインヒビターであることを示す。こ
の選択性は、本発明の方法において使用される化合物の
治療能力のために重要であり、そしてこれら化合物がRa
s形質転換細胞に対する選択的増殖阻害特性を有する能
力を増加させる。

2.細胞を基にした:COS細胞アッセイ本発明の化合物で処理した後に、Rasトランスフェク
トCOS細胞で発現するRasタンパク質のウェスタンブロッ
ト分析は、これらの化合物がRas−CVLSプロセッシング
を阻害し、プロセッシングされないRasを蓄積させるこ
とを示した。本発明の化合物で処理した後のRasトラン
スフェクトCOS細胞の、顕微鏡および写真での解析は、
これらの化合物がまた腫瘍形成Rasの発現で誘導される
表現型変化をブロックすることを示した。腫瘍形成Ras
−CVLSまたはRas−CVLLを発現する細胞は単層より成長
し、そして細胞の密集群（dense foci）を形成した。

これらの結果は、無傷細胞において、本発明の化合物
による、ゲラニルゲラニルトラスフェラーゼＩではな
く、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの特異
的な阻害の証拠を提供し、そして活性化Rasオンコジー
ンによって細胞を形質転換をブロックする本発明の化合
物の能力を示す。

3.細胞を基にした:Cell Matアッセイ本発明の化合物はまた、正常の単層に対して細胞傷害
活性を示さずに、MatアッセイにおいてRas形質転換腫瘍
細胞の増殖も阻害した。

本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につ
いて、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体
または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤に
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野の公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。

坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。

液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水また
は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得
る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。

使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、
溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの
目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまた
は貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。

好適には、化合物は経口投与される。

好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量
に分割される。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に
従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。

用いられる実際の用量は、患者の要求および処置され
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般
に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用
量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果
が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望で
あれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で
投与され得る。

本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから1
000mg/日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内
で投与される場合は非毒性である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例で
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。

製造方法項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。

製造方法項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (56)参考文献特開平８−119940（ＪＰ，Ａ) 特開平８−176144（ＪＰ，Ａ) 特表平４−504724（ＪＰ，Ａ) 特表平２−500910（ＪＰ，Ａ) 特表平３−502696（ＪＰ，Ａ) 特表平９−500657（ＪＰ，Ａ) 特表平８−510760（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／23400（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（7.0a）、（7.0b）、または（7.0c）の
化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいは溶媒和
物：ここで：各R¹および各R²は独立して、Ｈ、ハロ、−CF₃、−O
R¹⁰、−COR¹⁰、−SR¹⁰、−Ｓ（Ｏ）_tR¹¹（ここで、ｔは
０、１または２である）、−SCN、−Ｎ（R¹⁰）_２、−NO
₂、−OC（Ｏ）R¹⁰、−CO₂R¹⁰、−OCO₂R¹¹、−CN、−NHC
（Ｏ）R¹⁰、−NHSO₂R¹⁰、−CONHR¹⁰、−CONHCH₂CH₂OH、
−NR¹⁰COOR¹¹、−SR¹¹C（Ｏ）OR¹¹、 −SR¹¹N（R⁷⁵）_２（ここで各R⁷⁵は、独立してＨおよび
−Ｃ（Ｏ）OR¹¹から選択される）、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、また
は置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アル
ケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルある
いはアルケニル基は、必要に応じてハロ、−OR¹⁰あるい
は−CO₂R¹⁰で置換されており； R³およびR⁴は同一または異なっており、そしてそれぞれ
独立して、Ｈ、R¹およびR²のいずれかの置換基を表す
か、またはR³とR⁴とが一緒になってベンゼン環に縮合し
た飽和または不飽和のC₅−C₇の環を表し； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、それぞれ独立してＨ、−CF₃、
−COR¹⁰、アルキルまたはアリールを表し、該アルキル
またはアリールは、必要に応じて−OR¹⁰、−SR¹⁰、−Ｓ
（Ｏ）_tR¹¹、−NR¹⁰COOR¹¹、−Ｎ（R¹⁰）_２、−NO₂、−
COR¹⁰、−OCOR¹⁰、−OCO₂R¹¹、−CO₂R¹⁰、−OPO₃R¹⁰で
置換されているか、またはR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸のうちの
１つは、以下に定義するR⁴⁰と組み合わされて−（CH₂）
_ｒ−（ここで、ｒは１から４である）を表し得、これ
は、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF₃またはアリ
ールで置換され得、またはR⁵はR⁶と一緒に＝Ｏあるいは
＝Ｓを表し、および／またはR⁷はR⁸と一緒に＝Ｏあるい
は＝Ｓを表し； R¹⁰はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
し； R¹¹はアルキルまたはアリールを表し；Ｒは、R⁴⁰、R⁴²、R⁴⁴あるいはR⁵⁴を表し、これらは以下
のように定義される； R⁴⁰はＨ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニルまたは−Ｄを表し、ここで、−Ｄ
は、を表し、ここでR³とR⁴とはすでに定義された通りであ
り、ＷはＯ、ＳまたはNR¹⁰であり、ここで、R¹⁰は上記
定義の通りであり；該R⁴⁰シクロアルキル、アルケニル
およびアルキニル基は、必要に応じてハロ、−CON
（R¹⁰）_２、アリール、−CO₂R¹⁰、−OR¹²、−SR¹²、−
Ｎ（R¹⁰）_２、−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹¹、−COR¹²、−NO₂また
はＤから選択される１個から３個の基で置換されてお
り、ここで、−Ｄ、R¹⁰およびR¹¹は上記で定義した通り
であり、R¹²は、R¹⁰、−（CH₂）_mOR¹⁰または−（CH₂）_q
CO₂R¹⁰を表し、R¹⁰はすでに定義された通りであり、ｍ
は１から４であり、ｑは０から４であり；該アルケニル
およびアルキニルR⁴⁰基はそれぞれ二重結合あるいは三
重結合を含む炭素上では−OH、−SHあるいは−Ｎ
（R¹⁰）_２を含まず；あるいは R⁴⁰は、−SO₂NH₂、−NHSO₂CH₃、−SO₂NHCH₃、−SO₂C
H₃、−SOCH₃、−SCH₃あるいは−NHSO₂CF₃から選択され
る基で置換されたフェニルを表し、好ましくは、該基は
フェニル環のパラ位に位置し；あるいは R⁴⁰は、以下の式から選択される基を表し； R⁴²は、を表し、ここで、R²⁰、R²¹、およびR⁴⁶はそれぞれ独立
して以下からなる群：（１）H; （２）−（CH₂）_qSC（Ｏ）CH₃、ここで、ｑは１から３
であり；（３）−（CH₂）_qOSO₂CH₃、ここで、ｑは１から３であ
り；（４）−OH; （５）−CS（CH₂）_ｗ（置換フェニル）、ここで、ｗは
１から３であり、該置換フェニル基上の置換基は、該置
換フェニル基について以下に述べる置換基と同一であ
り；（６）−NH₂; （７）−NHCBZ（ここで、CBZは、カルボニルベンジルオ
キシ−Ｃ（Ｏ）OCH₂C₆H₅を表す）；（８）−NHC（Ｏ）OR²²、ここでR²²は１個から５個の炭
素原子を有するアルキル基であるか、あるいはR²²は１
から３のアルキル基で置換されたフェニルを表す；（９）アルキル；（10）−（CH₂）_ｋフェニル、ここでｋは１から６であ
る；（11）フェニル；（12）置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、N
O₂、−OH、−OCH₃、−NH₂、−NHR²²、−Ｎ（R²²）_２、
アルキル、−Ｏ（CH₂）_ｔフェニル（ここで、ｔは１か
ら３である）、および−Ｏ（CH₂）_ｔ置換フェニル（こ
こで、ｔは１から３である）からなる群から選択され
る；（13）ナフチル；（14）置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェ
ニルで定義された通りである；（15）５個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化
水素；（16）５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル；（17）ヘテロアリール；（18）ヒドロキシアルキル；（19）置換ピリジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド、
ここで、該置換基は、メチルピリジル、モルフォリニ
ル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチ
ルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）_tR¹¹、または該置換フェ
ニルに対して上記で与えられた置換基のいずれかから選
択され、該置換基は、環の炭素に結合した水素を置換す
ることにより、環の炭素に結合している；（23）−NHC（Ｏ）−（CH₂）_ｋ−フェニルまたは−NH
（Ｏ）−（OH₂）_ｋ−置換フェニル、ここで、該ｋは上
記で定義した通りである；ここで、R⁵⁰は、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、
アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、あるいは−
Ｃ（Ｏ）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰はＨまたはアルキルで
ある）を表す；（25）−NHC（Ｏ）CH₂C₆H₅または−NHC（Ｏ）CH₂−置換
−C₆H₅; （26）−NHC（Ｏ）OC₆H₅; （31）−Ｏ−アルキル（例えば、−OCH₃）；および（32）−CF₃; （33）−CN; ここで、R⁸⁵は、Ｈ、アルキル、あるいは−OHまたは−S
CH₃により置換されるアルキル；から選択され、あるいは R²⁰とR²¹とが一緒になって＝Ｏ基を形成し、残りのR⁴⁶
は上記の定義の通りであり；または、 R²⁰、R²¹およびR⁴⁶のうちの２つは一緒になってピペリ
ジン環Ｖを形成しここで、R⁵⁰は上記で定義された通りであり；ただし、R⁴⁶、R²⁰およびR²¹はそれらが結合する炭素原
子が１を上回るヘテロ原子を含まないように選択され； R⁴⁴はを表し、ここで、R²⁵はヘテロアリールまたはアリール
を表し；そして、R⁴⁸はＨまたはアルキルを表し； R⁵⁴は以下の式（ｉ）、（ii）、（iii）、または（iv）
のＮ−オキシドヘテロ環基を表し；ここで、R⁵⁶、R⁵⁸およびR⁶⁰は同一または異なり、そし
てそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−CF₃、−OR¹⁰、−Ｃ
（Ｏ）R¹⁰、−SR¹⁰、−Ｓ（Ｏ）_eR¹¹（ここで、ｅは１
または２である）、−Ｎ（R¹⁰）_２、−NO₂、−CO₂R¹⁰、
−OCO₂R¹¹、−OCOR¹⁰、アルキル、アリール、アルケニ
ルまたはアルキニルから選択され、該アルキルは−O
R¹⁰、−SR¹⁰、あるいは−Ｎ（R¹⁰）_２で置換され得、そ
して、該アルケニルはOR¹¹またはSR¹¹で置換され得；ま
たは R⁵⁴は、以下の式（ia）（iia）（iiia）または（iva）
のＮ−オキシドヘテロ環基を表し；ここで、ＹはN⁺−O^-を表し、ＥはＮを表し；または R⁵⁴は、該Ｎ−オキシドヘテロ環基（ｉ）、（ii）、（i
ii）、（iv）、（ia）、（iia）、（iiia）または（iv
a）のうちの１つで置換されるアルキル基を表す；ただし、 R¹およびR²がＨであり、R³がＨまたはハロであり、R⁴が
Ｈまたはハロであり、かつR⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸の全てがＨである場合、Ｒ
は、Ｈ、アルキル、またはアリールのいずれでもない。
【請求項２】R¹およびR²が、独立して、Ｈ、アルキル、
アルケニル、ハロ、−NHC（Ｏ）R¹⁰または−NHSO₂R¹⁰で
あり;R³およびR⁴が、独立してＨまたはハロであり；そ
してＲが式の基であり、ここでR²⁰およびR²¹が共にＨであり、そし
てR⁴⁶が、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル
Ｎ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド、４−Ｎ−メ
チルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−
Ｎ−メチルピペラジニル、トリアゾリル、あるいは下式のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】以下からなる群から選択される、請求項１
に記載の化合物：
【請求項４】異常な細胞増殖を阻害するための方法に用
いる薬学的組成物であって、有効量の請求項１に記載の
化合物を含む、組成物。
【請求項５】薬学的に受容し得るキャリアと組み合わせ
て、有効量の請求項１の化合物を含む、異常な細胞増殖
を阻害するための薬学的組成物。
【請求項６】以下の式の化合物：あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
であって、ここで：Ｒは、以下を表し；ここで： R²⁰およびR²¹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択
され；そして R⁴⁶は、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシドから選択
される、化合物。
【請求項７】以下から選択される、化合物：