ES2238689T3 - Compuestos de amida triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
Compuestos de amida triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (7.0A), (7.0B) O (7.0C). TAMBIEN SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR LA FUNCION RAS Y POR TANTO PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO ANORMAL DE CELULAS. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE ADMINISTRAR UN COMPUESTO DE FORMULA (7.0A), (7.0B) O (7.0C) A UN SISTEMA BIOLOGICO. EN PARTICULAR, EL PROCEDIMIENTO INHIBE EL CRECIMIENTO ANORMAL DE CELULAS EN UN MAMIFERO, TAL COMO UN SER HUMANO.
Description
Compuestos de amida tricíclicos útiles para
inhibir la función de la proteína G y para el tratamiento de
enfermedades proliferativas.
La publicación de patente internacional nº WO
92/11034, publicada el 9 de julio de 1992, describe un método para
aumentar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplástico,
cuyo tumor es resistente al agente antineoplástico, mediante la
administración concurrente del agente antineoplástico y un agente
potenciador que tiene la fórmula:
donde la línea de puntos representa
un doble enlace opcional, X' es hidrógeno o halo e Y' es hidrógeno,
carboxilato sustituido o sulfonilo sustituido. Por ejemplo, Y' puede
ser entre otros -COOR' donde R' es alquilo C_{1} a C_{6} o
alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, aralquilo C_{7} a
C_{12} o aralquilo sustituido, o 2-, 3-, ó
4-piperidilo o piperidilo
N-sustituido. Y' también puede ser entre otros
SO_{2} R' donde R' es alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo, fenilo
sustituido, aralquilo C_{7} a C_{12} o aralquilo sustituido.
Ejemplos de dichos agentes potenciadores incluyen
11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas
tales como
Loratidina.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteínicos de vías de transducción de señales que
conducen a la estimulación del desarrollo (crecimiento) de células y
a la mitogénesis. La expresión oncogénica en células cultivadas
conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad
de las células para desarrollarse en agar blando y el desarrollo de
células en forma de densos focos que carecen de la inhibición por
contacto exhibida por las células no transformadas. La mutación
y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes está frecuentemente
asociada con el cáncer humano.
Para adquirir el potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína Ras debe experimentar farnesilación del
residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido
carboxilo-terminal. Los inhibidores de la enzima que
cataliza esta modificación, la
farnesil-proteína-transferasa, han
sido por consiguiente sugeridos como agente anticancerosos para
tumores en los cuales la proteína Ras contribuye a la
transformación. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran
frecuentemente en muchos cánceres humanos, más notablemente en más
del 50% de los carcinomas de colon y de páncreas (Kohl et
al., Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993).
En vista del actual interés en los inhibidores de
la farnesil-proteína-transferasa,
una esperada contribución a la técnica consistiría en compuestos que
fueran útiles para la inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa. Dicha
contribución se proporciona mediante esta invención.
La inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa
mediante los compuestos tricíclicos de esta invención no ha sido
descrita previamente. Por lo tanto, esta invención proporciona un
método para inhibir la
farnesil-proteína-transferasa usando
compuestos tricíclicos de esta invención que: (i) inhiben
potentemente la
farnesil-proteína-transferasa, pero
no la
geranilgeranil-proteína-transferasa
I in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por
una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo, pero
no mediante una forma de Ras transformante manipulada por ingeniería
genética para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el
procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo,
pero no de Ras manipulada por ingeniería genética para ser un
aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el desarrollo anormal de
células en cultivos inducidos por Ras transformante. Varios
compuestos de esta invención han demostrado poseer actividad
antitumoral en modelos de animales.
Esta invención proporciona un método para inhibir
el desarrollo anormal de las células, incluyendo células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de esta invención. Desarrollo anormal de células
significa un desarrollo de células que es independiente de los
mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición
por contacto). Esto incluye el desarrollo anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2)
células tumorales en las cuales la proteína Ras está activada como
resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las
cuales se produce una activación de Ras aberrante.
Los compuestos que son útiles en los métodos
reivindicados son nuevos compuestos representados por la Fórmula
(7.0a), (7.0b) ó (7.0c):
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
cada R^{1} y cada R^{2} está
independientemente seleccionado de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}
(por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo,
-SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}),
-S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo,
-SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN,
-N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11},-NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10},
-CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}
OH, -NR^{10}COOR^{11},
OH, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}),
-SR^{11}N(R^{75})_{2} donde cada R^{75}se
selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11}
(por ejemplo,
S(CH_{2})_{2}NHC(O)-t-butilo
y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido (por
ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido
con alquilo, tal como
1-metil-tetrazol-5-iltio),
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} o
-CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes
y cada uno independientemente representa H, cualquiera de los
sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados
conjuntamente representan un anillo C_{5}-C_{7}
fusionado saturado o insaturado que está fusionado al anillo de
benceno (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
cada uno independientemente H, -CF_{3}, COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
NR^{10}COOR^{11}, ^{-}N(R^{10})_{2},
^{-}NO_{2}, -COR^{10},
-OCOR^{10}-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},
OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}y R^{8} pueden
tomarse en combinación con R,tal como se define más adelante para
representar -(CH_{2})_{r}, donde r es 1 a 4 que puede
estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3} o
arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O ó =S y/o
R^{7}se combina con R^{8} para representar =O ó =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo
(por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
R representa un grupo como se define a
continuación:
---
\melm{\delm{\para}{R ^{21} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{20} }}
---
R^{46}
en donde R^{20} y R^{21}
representan ambos H, y R^{46} es
1-N-metilpiperazinilo, triazolilo o
un heterocicloalquilo de la
fórmula:
Esta invención proporciona también compuestos
para uso en inhibir el desarrollo de tumores mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
descritos en la presente memoria a un mamífero (por ejemplo, a un
ser humano) que necesite dicho tratamiento. En particular, esta
invención proporciona compuestos para uso en inhibir el desarrollo
de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos antes
descritos. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero
no están limitados, a cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma
de pulmón), cánceres de páncreas (por ejemplo, carcinoma de
páncreas, tal como por ejemplo, carcinoma páncreas exocrino),
cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como
por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias
mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer
folicular tiroideo, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de
vejiga y carcinoma epidérmico.
Se cree que esta invención proporciona también
compuestos para uso en inhibir enfermedades proliferativas, tanto
benignas como malignas, donde las proteínas Ras están aberrantemente
activadas como resultado de una mutación oncogénica en otros genes,
es decir, el propio gen Ras no está activado por mutación a una
forma oncogénica, llevándose a cabo dicha inhibición mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
descritos en la presente memoria, a un mamífero (por ejemplo, a un
ser humano) que necesite dicho tratamiento. Por ejemplo, el desorden
proliferativo benigno denominado neurofibromatosis o tumores en los
cuales Ras está activada debido a la mutación o sobreexpresión de
los oncogenes de tirosina-quinasa (por ejemplo, neu,
src, abl, Ick y fyn) pueden inhibirse mediante los compuestos
tricíclicos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil-proteína-transferasa y la
farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Esta invención
proporciona además compuestos para uso en inhibir la
farnesil-proteína-transferasa Ras en
mamíferos, especialmente en seres humanos, mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta
invención a pacientes para inhibir la
farnesil-proteína-transferasa, es
útil en el tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.
Los compuestos tricíclicos que son útiles en los
métodos de esta invención inhiben el desarrollo anormal de células.
Sin deseos de vincularnos a ninguna teoría, creemos que estos
compuestos pueden funcionar por inhibición de la función de la
proteína G, tal como Ras p21, mediante el bloqueo de la
isoprenilación de la proteína G, lo cual los convierte en útiles
para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como
desarrollo de tumores y cáncer. Sin deseos de vincularnos a ninguna
teoría, creemos que estos compuestos inhiben la
farnesil-proteína-transferasa de Ras
y por lo tanto muestran actividad antiproliferativa contra las
células transformadas con Ras.
Tal como se emplean en la presente memoria, los
siguientes términos se usan en la forma que se define a continuación
a menos que se indique lo contrario:
M^{+} - representa el ion molecular de la
molécula en el espectro de masas;
MH^{+} - representa el ion molecular más el
hidrógeno de la molécula en el espectro de masa;
Bu- representa butilo;
Et- representa^{-}etilo;
Me- representa metilo;
Ph- representa fenilo,
benzotriazol-1-iloxi
representa
1-metil-tetrazol-5-iltio
representa
alquilo -(incluyendo las porciones
alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino)- representa cadenas
de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos
de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de
carbono;
alcanodiilo- representa una cadena hidrocarbonada
divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, siendo los dos átomos
disponibles de los mismos o de diferentes átomos de carbono, por
ejemplo, metileno, etileno, etilideno, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CHCH_{3}, -CHCH_{2}CH_{3}, etc.
cicloalquilo- representa anillos carbocíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono,
preferentemente 3 a 7 átomos de carbono;
heterocicloalquilo- representa un anillo
carbocíclico saturado ramificado o no ramificado de 3 a 15 átomos de
carbono, preferentemente de 4 a 6 átomos de carbono cuyo anillo
carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados
de -O-, -S- ó -NR^{10}- (los grupos heterocicloalquilo
apropiados incluyen 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2- ó
3-piperizinilo, 2- ó 4-dioxanilo,
etc.);
alquenilo- representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente
de 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente de 3 a 6 átomos de
carbono;
alquinilo- representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de carbono a
carbono y que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente
de 2 a 6 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y
aralquilo)- representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por
ejemplo, arilo es un anillo de fenilo), con todos los átomos de
carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados
como posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino,
dialquilamino, -COOR^{10} ó -NO_{2}, y
halo- representa flúor, cloro, bromo y yodo;
y
heteroarilo- representa grupos cíclicos
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4} que tiene por lo
menos un heteroátomo seleccionado de O, S ó N, interrumpiendo dicho
heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una
cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos
heterocíclicos aromáticos preferentemente de 2 a 14 átomos de
carbono, por ejemplo, triazolilo, 2-, 3- ó
4-piridilo o N-óxido de piridilo (opcionalmente
sustituido con R^{3} y R^{4}), donde el N-óxido de piridilo
puede representarse como:
Los siguientes disolventes y reactivos se
mencionan en la presente memoria mediante las abreviaturas
indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH),
ácido acético (HOAc ó AcOH); acetato de etilo (EtOAc);
N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético
(TFA), anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina
(Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O); cloroformiato de etilo
(ClCO_{2}Et); hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC).
La referencia a la posición de los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} está basada en la estructura de
anillos numerada:
Por ejemplo, R^{1} puede estar en posición
C-4 y R^{2} puede estar en la posición
C-2 ó C-3. Asimismo, por ejemplo,
R^{3} puede estar en posición C-8 y R^{4} puede
estar en posición C-9.
Los compuestos de la fórmula 7.0c incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos de la fórmula 7.0b incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y los compuestos de la fórmula 7.0a incluyen:
donde todos los sustituyentes para
7.0e-7.0j son tal como se han definido para
7.0a-7.0c.
Compuestos representativos de la presente
invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de esta invención se
seleccionan del grupo que consisten en los compuestos de los
Ejemplos: 1, 2, 2-A, 2-B,
2-C, 2-D, 2-E,
2-F, 2-K, 2-N,
2-P y 3.
Las líneas trazadas en los sistemas de. anillo
indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los
átomos de carbono sustituibles del anillo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros y
diaestereoisómeros). La invención considera todos dichos isómeros,
tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Se
incluyen las formas enólicas.
Ciertos compuestos tricíclicos son de naturaleza
ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o
hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También se consideran las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco,
alquil-aminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman
también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pirídínico
pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos
que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino forman
también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados
para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto
la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
con el fin de producir una sal de la manera convencional. Las formas
de base libre pueden regenerarse mediante tratamiento de la sal
mediante una solución de una base acuosa diluida apropiada, tal como
NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de
sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas
salinas en cierto modo en cuanto a las propiedades físicas, tales
como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácidos y
bases son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de
bases libres para los fines de la invención.
Todas dichas sales de ácidos y bases están
destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes
compuestos para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO
95/105156 publicada el 20 de abril de 1995 (véase, por ejemplo, los
procedimientos para preparar los compuestos de fórmula 400.00) y
mediante los procedimientos descritos en los procedimientos que se
describen más adelante.
En la página 57, en las líneas
7-16 de la solicitud de patente WO 95/10516 se
describe un procedimiento para introducir sustituyentes en posición
C-3 del anillo I de piridina de la Fórmula 1.0
mediante nitración de un compuesto de Fórmula 415.00. El grupo nitro
puede reducirse luego a la correspondiente amina usando los
reactivos descritos ó Zn en polvo y CuCl_{2} o CuBr_{2} en EtOH
acuoso.
Los compuestos de la fórmula 7.0a, 7.0b y 7.0c
pueden prepararse a partir de aminas de la fórmula 7.1a, 7.1b y 7.1c
respectivamente, mediante acoplamiento de un compuesto de la fórmula
7.0a, 7.0b y 7.0c con un ácido carboxílico de la fórmula RCOOH por
el método descrito en la solicitud de patente WO 95/10516 para hacer
reaccionar compuestos de la fórmula 405.00.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Alternativamente, un compuesto que tiene la
fórmula 7.0a, 7.0b ó 7.0c se trata con un compuesto de la fórmula
RC(O)L, donde L es un grupo lábil apropiado por el
procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 95/10516 para
los compuestos de la fórmula 405.00.
Los compuestos de la fórmula 7.1a pueden
prepararse a partir de un compuesto de la fórmula 420.50, (es decir,
un compuesto de la fórmula 420.00 de la solicitud de patente WO
95/10516) donde A y B son ambos H, no hay ningún doble enlace
presente entre los carbonos 5 y 6 o entre el carbono 11 y X, X es
CH, y el grupo N-alquilo es un grupo metilo) tal
como se muestra en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción
1
En la Etapa A del esquema de reacción 1, un
compuesto que tiene la fórmula 420.50 se hace reaccionar con una
base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o con un reactivo de
alquil-litio (por ejemplo,
n-butil-litio), a -100º hasta -10ºC,
preferentemente a -80º hasta -20ºC y luego se trata con yoduro de
metilo para formar un compuesto de la fórmula 7.2a.
En la Etapa B del esquema de reacción 1, un
compuesto de la fórmula 7.2a se convierte a un compuesto de la
fórmula 7.3a sustancialmente por el mismo procedimiento descrito en
la solicitud de patente WO 95/10516 para la formación de los
compuestos de la fórmula 415.00.
En la Etapa C en el esquema de reacción 1, un
compuesto de la fórmula 7.3a se hidroliza por el esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 95/10516
para la formación de los compuestos de la fórmula 405.00 para formar
un compuesto de la fórmula 7.1a.
Los compuestos de la fórmula 7.1b pueden
prepararse a partir de un compuesto de 420.51 (es decir, un
compuesto de la fórmula 420.00 de la solicitud de patente WO
95/10516 donde A y B son ambos H, no está presente ningún doble
enlace entre los carbonos 5 y 6, está presente un doble enlace entre
el carbono 11 y X, X es C y el grupo N-alquilo es un
grupo metilo) por el procedimiento que se muestra en el esquema de
reacción 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
En la Etapa A del esquema de reacción 2, un
compuesto que tiene la fórmula 420.51 se hace reaccionar con una
base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o con un reactivo de
alquil-litio (por ejemplo,
n-butil-litio), a -100º hasta -10ºC,
preferentemente a -80º hasta -20ºC y luego se trata con un
disolvente protónico, tal como un alcohol, preferentemente MeOH,
para formar un compuesto de la fórmula 7.2b.
En la Etapa B del esquema de reacción 2, un
compuesto de la fórmula 7.2b se convierte en un compuesto de la
fórmula 7.3b sustancialmente por el mismo procedimiento descrito en
la solicitud de patente WO 95/10516 para la formación de los
compuestos que tienen la fórmula 415.00.
En la Etapa C del esquema de reacción 2, un
compuesto de la fórmula 7.3b se hidroliza por esencialmente el mismo
procedimiento descrito en solicitud de patente WO 95/10516 para la
formación de los compuestos de la fórmula 405.00, para formar un
compuesto de la fórmula 7.1b.
Los compuestos de la fórmula 7.1c pueden
prepararse a partir de un compuesto de la fórmula 420.51 por
procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 3.
\newpage
Esquema de reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
En la Etapa A del esquema de reacción 3, un
compuesto que tiene la fórmula 420.51 se hace reaccionar con una
base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o con un reactivo de
alquil-litio (por ejemplo,
n-butil-litio), a -100º hasta -10ºC,
preferentemente a -80º hasta -20ºC y luego se trata con yoduro de
metilo para formar un compuesto de la fórmula 7.2c.
En la Etapa B del esquema de reacción 3, un
compuesto de la fórmula 7.2c se convierte a un compuesto de la
fórmula 7.3c sustancialmente por el mismo procedimiento descrito en
la solicitud de patente WO 95/10516 para la formación de compuestos
que tienen la fórmula 415.00.
En la Etapa C en el esquema de reacción 1, un
compuesto de la fórmula 7.3c se hidroliza por esencialmente el mismo
procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 95/10516 para
la formación de los compuestos de la fórmula 405.00 para formar un
compuesto de la fórmula 7.1c.
Los compuestos que son útiles en esta invención
se ilustran mediante los siguientes ejemplos preparativos, que no
deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las
vías mecanísticas alternativas y las estructuras análogas dentro del
alcance de la invención pueden resultar evidentes para los expertos
en la técnica.
\newpage
Ejemplo preparativo
1
Usando el compuesto del Ejemplo preparativo 3,
Etapa C, y siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito
en el Ejemplo 358, Etapa A, de la solicitud de patente WO 95/10516,
se preparó el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: MH^{+} = 407.
Ejemplo preparativo
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 82,0 g (0,26 mol) del producto del
Ejemplo Preparativo 1, Etapa G, de la solicitud de patente WO
95/10516, y 1 litro de tolueno, y luego se añaden 20,06 g (0,53
mol) de LiAH_{4} y la mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se le
añade aproximadamente 1 litro de Et_{2}O, seguido de adición gota
a gota de Na_{2}SO_{4} saturado (acuoso) hasta que se forma un
precipitado. El filtrado se filtra y se agita sobre MgSO_{4}
durante 30 minutos y luego se concentra a vacío para dar el
compuesto producto con un rendimiento del 83%. Espectro de masas:
MH^{+} = 313
Etapa
B
Se combinan 74 g (0,24 mol) del producto de la
Etapa A y 95 g (6,84 equiv.) de HCO_{2}H, y luego se añaden 129 g
de formaldehído al 7% y la mezcla se calienta a aproximadamente 80ºC
durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se
basifica con NaOH acuoso al 25%. Se extrae con EtOAc (3 x 1,3 L), se
secan los extractos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra hasta un
residuo. El residuo se recristaliza en de iPr_{2}O y Et_{2}O
para obtener el compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} =
326.
Etapa
C
Se combinan 28 g del producto de la Etapa B y 800
ml de THF y se enfrían a -65ºC. Se añade una solución de 41,2 ml
(1,2 equiv.) de n-BuLi 2,5M en hexano, se agita
durante 1 hora a -65ºC y luego se calienta a -30ºC y se agita a esta
temperatura durante 1 hora. Se enfría a -65ºC y se añaden 10,5 ml de
CH_{3}l, y luego se calienta a -10ºC y se enfría con 1,5 ml de
Et_{2}O seguido por 10 ml de NH_{4}OH (acuoso). La fase orgánica
se seca sobre K_{2}CO_{3} y se concentra a vacío hasta un
residuo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se lava con
H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para
dar un residuo. Se cromatografía (gel de sílice, MeOH al 5%/EtOAc +
NH_{4}OH) para dar 26 g del compuesto producto.
Etapa
D
Se combinan 26 g del producto de la Etapa C,
tolueno, y 33 ml (3 equiv.) de Et_{3}N, y luego se calienta a
70ºC. Se añaden lentamente 45 ml (6 equiv.) de ClCO_{2}Et en un
período de 45 minutos. Se agita durante 15 minutos y luego se vierte
la mezcla en hielo y se añaden 100 ml de NaOH 1N (acuoso). Se extrae
con EtOAc, se seca el extracto y se concentra a vacío para dar 37 g
del compuesto producto.
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizan 3,5 g (8,8 mmol) del producto de
la Etapa D sustancialmente por el mismo procedimiento descrito para
el Ejemplo 358 Etapa A para obtener 226 g (rendimiento 79%) del
compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 327
Ejemplo preparativo
3
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 8,66 g (28,6 mmol) de nitrato de
tetra-n-butilamonio en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añaden 5,99 g (28,57 mmol, 2,1 ml) de TFAA. Se
enfría a 0ºC y se añade la mezcla (por el una cánula) a una solución
de 10,36 g (14,9 mmol) del producto del Ejemplo Preparativo 2, Etapa
D en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y luego se agita a 0ºC durante
3 horas. La mezcla se deja calentar a 25ºC mientras se agita durante
la noche y luego se extrae con 150 ml de NaHCO_{3} saturado
(acuoso) y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo y se cromatografía el residuo (gel de sílice,
EtOc al 10%/hexano y luego EtOAc al 20%/hexano) para dar un
rendimiento del 57% del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 442.
Etapa
B
Se combinan 5,9 g (13,29 mmol) del producto de la
Etapa A y 400 ml de EtOH al 85% (acuoso), se añaden 6,6 g (119 mmol)
de virutas de Fe y 0,66 g (5,98 mmol) de CaCl_{2},
y se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla
caliente se filtra a través de un lecho de Celite®, se lava el
Celite® con 700 ml de EtOH caliente. El filtrado se concentra a
vacío para dar un rendimiento del 100% del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 414.
Etapa
C
Se combinan 6,5 g (15,7 mmol) del producto de la
Etapa B y 63 ml de HBr al 48%, la mezcla se enfría a -5ºC y se añade
lentamente (gota a gota) 4,4 ml de Br_{2} (bromo) (4,4 ml). La
mezcla se agita a -5ºC durante 15 minutos y se añade lentamente a
una solución de 3,25 g (47,1 mmol) de NaNO_{2} en 30 ml de agua.
Se agita durante 45 minutos, luego se enfría con NaOH (acuoso) al
50% a pH aproximadamente 10. Se extrae con EtOAc (3 x 200 ml), los
extractos reunidos se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a
vacío para dar 6,32 g (rendimiento 81%) del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 479.
Ejemplo preparativo
4
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Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 9,8 g (30,2 mmol) del producto del
Ejemplo Preparativo 1, Etapa E, de la solicitud de patente WO
95/10516 en THF bajo atmósfera de nitrógeno, se enfría la mezcla a
-15ºC y luego se añaden 17,76 ml (30,3 mmol) de
n-butil-litio 2,5 M en hexano y se
agita durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría a -70ºC y
se añaden 2,45 ml (60 mmol) de MeOH y se calienta a temperatura
ambiente durante la noche. Se añaden 300 ml de (Et_{2}O) y se
extrae con agua (3 x 100 ml). Los extractos se secan, se concentran
a vacío hasta un residuo y se cromatografía el residuo (gel de
sílice Et_{3}N al 5%/EtOAc) para dar 6,59 g (rendimiento 68%) del
compuesto del producto.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan 3 g (9,23 mmol) del producto de la
Etapa A con 10 ml de ClCO_{2}Et y 10 ml de Et_{3}N
sustancialmente por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
Preparativo 2, Etapa B para dar 2,2 g (rendimiento 64%) del
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 383.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata el producto de la Etapa B
sustancialmente por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
Preparativo 1, Etapa F, de la solicitud de patente WO 95/10516 para
obtener el compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} =
310.
\newpage
Ejemplo preparativo
4A
Etapa
A
Usando el producto del Ejemplo Preparativo 1,
Etapa E, de la solicitud de patente WO 95/10516, y siguiendo
sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
Preparativo 4, Etapa 4A, excepto que se usa yoduro de metilo en
lugar de MeOH, se preparó el compuesto:
Espectro de masas: MH^{+} = 339
Etapa
B
Usando el compuesto del Ejemplo Preparativo 4A,
Etapa A, y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento descrito
en el Ejemplo Preparativo 4, Etapa B, se preparó el compuesto:
Espectro de masas: MH^{+} = 397
Etapa
C
Usando el compuesto del Ejemplo Preparativo 4A,
Etapa B, y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento descrito
en el Ejemplo Preparativo 4, Etapa C se preparó el compuesto:
Espectro de masas: MH^{+} = 325
Usando N-óxido de ácido
4-piridil-acético y el compuesto del
Ejemplo Preparativo 2, se preparó el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sustancialmente por el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 227 de la solicitud de patente
WO 95/10516. Espectro de masas: MH^{+} =
462.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo Preparativo 2 se hizo
reaccionar con ácido
4-piridil-acético sustancialmente
por el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 180 de la
solicitud de patente WO 95/10516 para dar el compuesto producto.
Espectro de masa: MH^{+} = 446.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto de partida indicado, se prepararon los compuestos de la
Tabla 1 sustancialmente por el mismo procedimiento descrito para el
Ejemplo 2:
Etapa
A
Se disolvió el compuesto del Ejemplo Preparativo
1 (0,96 g) en 20 ml de DMF mediante agitación a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta
aproximadamente 0ºC, y a continuación se añadió a la mezcla de
reacción 4-metilmorfolina (5,0 eq), DEC (2,0 eq),
HOBT (2,0 eq) y HOCH_{2}COOH (1,5 eq). La mezcla de reacción se
mantuvo luego a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó la
DMF de la mezcla, y la mezcla resultante se secó a vacío. La mezcla
bruta se extrajo luego con
CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O, NaHCO_{3} saturado,
NaHCO_{3} al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material resultante se
purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido
(aproximadamente 125 ml) de gel de sílice en fase normal, MeOH al
2%/NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) para obtener
(p.f. = 108,8-109,7ºC). Espectro
de masas: MH^{+} = 465
Etapa
B
El producto de la etapa A (aproximadamente 1,0 g,
2,2 mmol) se disolvió en 7,0 ml de SOCl_{2} y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el exceso de
SOCl_{2} y se añadieron aproximadamente 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
y la solución resultante se concentró hasta sequedad (3X). Espectro
de masas: MH^{+} = 483.
Etapa
C
Se disolvió el cloruro del producto de la Etapa B
(aproximadamente 0,40 g) en 28,4 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo
nitrógeno. Se añadió tiomorfolina (0,5 ml) a temperatura ambiente.
Cuando la cromatografía de capa delgada indicó que estaba completa
la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción aproximadamente
250 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se extrajo con
agua (aproximadamente 200 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y luego se eliminó el disolvente a vacío. El
material resultante se purificó por cromatografía en columna de
desarrollo rápido (aproximadamente 100 ml de gel de sílice en fase
normal, MeOH al 2%/NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) para
obtener
Espectro de masas: MH^{+} = 550, p.f. =
102,5-102,9ºC.
Las CI_{50} de FPT (inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa en
ensayo enzimático in vitro), la CI_{50} de GGPT (inhibición
de
geranilgeranil-proteína-transferasa
en ensayo enzimático in vitro), la CI_{50} de células COS
(ensayo basado en células), y el ensayo en capas de células se
determinaron por métodos de ensayo descritos en la solicitud de
patente WO 95/10516.
Los datos demuestran que los compuestos de la
invención son inhibidores de la farnesilación de
Ras-CVLS por
farnesil-proteína-transferasa (FPT)
de cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos muestran
también que existen compuestos de la invención que pueden
considerarse potentes inhibidores (CI_{50}<10 \muM) de la
farnesilación de Ras-CVLS por FPT de cerebro de rata
parcialmente purificada.
Los datos demuestran también que los compuestos
de la invención son inhibidores más pobres de la
geranilgeranil-proteína-transferasa
(GGPT) ensayada usando Ras-CVLL como aceptor
isoprenoide. Esta selectividad es importante para el potencial
terapéutico de los compuestos usados en los métodos de esta
invención y aumenta el potencial que tendrán los compuestos paras
las propiedades inhibidoras de desarrollo selectivo contra las
células transformadas por Ras.
El análisis por transferencia Western de la
proteína Ras expresada en células COS transfectadas por Ras después
de tratamiento con compuestos de la invención indicó que los
compuestos inhibían el procesamiento de Ras-CVLS,
causando una acumulación de Ras no procesado. El examen microscópico
y fotográfico de las células COS transfectadas con Ras después del
tratamiento con los compuestos indicó que los compuestos también
bloqueaban los cambios fenotípicos inducidos por la expresión de Ras
oncogénico. Las células que expresan Ras-CVLS o
Ras-CVLL oncogénico se desarrollaron sobrepasando la
monocapa y formaron densos focos de células.
Estos resultados proporcionan evidencia de la
inhibición específica de la
farnesil-proteína-transferasa, pero
no para la geranilgeranil-transferasa I, por los
compuestos de la invención en células intactas e indican su
potencial para bloquear la transformación celular por oncogenes Ras
activados.
Los compuestos de la invención inhibieron también
el desarrollo de las células tumorales transformadas con Ras en el
ensayo en capas de células sin exhibir actividad citotóxica contra
la monocapa normal.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 a
70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos apropiados son
conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos,
polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación
sólida apropiadas para administración oral.
Para preparar supositorios, se emplea una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido
graso o manteca de cacao que se funde primero y luego se dispersa el
ingrediente activo homogéneamente en la misma mediante agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de las
dimensiones y formas convenientes y se deja enfriar y,
por lo tanto, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, puede
mencionarse soluciones acuosas o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden incluir
también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol apropiadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como gas comprimido inerte.
Asimismo se incluye las preparaciones en forma
sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes del uso
en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también en forma transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo
matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para tales
propósitos.
Preferentemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferentemente la preparación farmacéutica está
en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr
el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde
aproximadamente 0,1 a 1000 mg, más preferentemente desde
aproximadamente 1 a 300 mg de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del
estado que se está tratando. La determinación de la dosificación
apropiada para una situación particular está dentro de la
experiencia en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con
dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del
compuesto. A continuación la dosificación se aumenta mediante
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las
circunstancias determinadas. Por razones de conveniencia, si se
desea, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse
en porciones durante el día.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables
estarán reguladas de acuerdo con la opinión del médico de cabecera,
considerando factores tales como edad, estado y peso del paciente,
así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando.
Un régimen de dosificación típico recomendado es una administración
oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferentemente 10 a 1.000 mg/día en
dos a cuatro dosis divididas para bloquear el desarrollo de los
tumores. Los compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro
de este intervalo de dosificación.
Lo siguiente son ejemplos de formas y
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de acuerdo con
la invención.
Comprimidos
Se mezclan los ingredientes nº 1 y 2 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se
granula la mezcla con el ingrediente nº 3. Los gránulos húmedos se
muelen por el un tamiz grueso (por ejemplo, 0,25''/0,63 cm) si es
necesario. Se secan los gránulos húmedos. Los gránulos secos se
tamizan si es necesario y se mezclan con el ingrediente nº 4 y se
mezclan durante 10-15 minutos. Se añade el
ingrediente nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. La
mezcla se comprime hasta el tamaño y peso apropiados en una máquina
adecuada de formación de comprimidos.
Cápsulas
Se mezclan los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se añade
el ingrediente nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos.
La mezcla se emplea para llenar cápsulas de gelatina dura apropiadas
de dos piezas en una máquina encapsuladora apropiada.
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (7.0a),
(7.0b) ó (7.0c):
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
cada R^{1} y cada R^{2} está
independientemente seleccionado de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10},
-COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (donde t
es 0, 1 ó 2), -SCN, -N(R^{10})_{2},-NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10},
-CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11},
-SR^{11}N(R^{75})_{2} donde cada
R^{75}se selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11},
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido,
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} o
-CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes
y cada uno independientemente representa H, cualquiera de los
sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados
conjuntamente representan un anillo C_{5}-C_{7}
fusionado saturado o insaturado que está fusionado al anillo de
benceno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
cada uno independientemente H, -CF_{3}, COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
NR^{10}COOR^{11}, ^{-}N(R^{10})_{2},
^{-}NO_{2}, -COR^{10},
-OCOR^{10}-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},
OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}y R^{8} pueden
tomarse en combinación con R,tal como se define más adelante para
representar -(CH_{2})_{r}, donde r es 1 a 4 que puede
estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3} o
arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O ó =S y/o
R^{7}se combina con R^{8} para representar =O ó =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o
aralquilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
R representa un grupo como se define a
continuación;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
---
\melm{\delm{\para}{R ^{21} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{20} }}
---
R^{46}en donde R^{20} y R^{21}
representan ambos H, y R^{46} es
1-N-metilpiperazinilo, triazolilo o
un heterocicloalquilo de la
fórmula:
y en
donde:
alquilo -(incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino)- representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de
carbono;
alcanodiilo- representa una cadena hidrocarbonada
divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
siendo los dos átomos disponibles de los mismos o de diferentes
átomos de carbono,
cicloalquilo- representa anillos carbocíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de
carbono,;
heterocicloalquilo- representa un anillo
carbocíclico saturado ramificado o no ramificado de 3 a 15 átomos de
carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 grupos
hetero seleccionados de -O-, -S- ó -NR^{10}-;
alquenilo- representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono;
alquinilo- representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de carbono a
carbono y que contiene de 2 a 12 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y
aralquilo)- representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático, con
todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo
carbocíclico destinados como posibles puntos de unión, estando dicho
grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con
uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3},
amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} ó -NO_{2}, y
heteroarilo- representa grupos cíclicos
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4} que tiene por lo
menos un heteroátomo seleccionado de O, S ó N, interrumpiendo dicho
heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una
cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos
heterocíclicos aromáticos preferentemente de 2 a 14 átomos de
carbono, ó 2-, 3- ó 4-piridilo o N-óxido de piridilo
(opcionalmente sustituido con R^{3} y R^{4}).
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos H.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde:
R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo, alquenilo,
halo, -NHC(O)R^{10} ó -NHSO_{2}R^{10}; R^{3} y
R^{4} son independientemente H o halo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso en inhibir el desarrollo anormal de
células.
6. Una composición farmacéutica para inhibir el
desarrollo anormal de células, que comprende una cantidad eficaz del
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para
uso en inhibir el desarrollo anormal de células.
8. El uso de la reivindicación 7, en donde las
células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células
cancerosas del pulmón, células tumorales de leucemia mieloide,
células tumorales foliculares de tiroides, células tumorales
mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico,
células tumorales de carcinoma de vejiga o células tumorales de
colon.
9. El uso de la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, en donde las células inhibidas son células
tumorales que expresan un oncogen Ras activado.
10. El uso de la reivindicación 9, en donde la
inhibición es de células tumorales en las que está activada la
proteína Ras como resultado de una mutación oncógena en genes
distintos del correspondiente a la proteína Ras.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
7 a 10, en donde la inhibición del desarrollo anormal de células se
produce por la inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa.
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