ES2198481T3 - Compuestos triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para tratar enfermedades proliferativas. - Google Patents
Compuestos triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para tratar enfermedades proliferativas.Info
- Publication number
- ES2198481T3 ES2198481T3 ES96909646T ES96909646T ES2198481T3 ES 2198481 T3 ES2198481 T3 ES 2198481T3 ES 96909646 T ES96909646 T ES 96909646T ES 96909646 T ES96909646 T ES 96909646T ES 2198481 T3 ES2198481 T3 ES 2198481T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- thienyl
- pyridyl
- sup
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR LA FUNCION RAS, Y POR TANTO INHIBIR EL CRECIMIENTO CELULAR. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE LA ADMINISTRACION DE UN NUEVO COMPUESTO DE FORMULA (IA), (IB) O (IC) EN LAS CUALES: R Y R{SUP,1} SON H, ALQUILO, HALOGENO, OH, ALCOXI, NH{SUB,2}, ALQUILAMINO, DIALQUILAMINO, CF{SUB,3}, SO{SUB,3}H, CO{SUB,2}R{SUP,3}, NO{SUB,2}, SO{SUB,2}NH{SUB,2}, O CONHR{SUP,4}; N ES 0 O 1; R{SUP,2} ES UN GRUPO DE FORMULA R{SUP,5}C(O) -, R{SUP,5}CH{SUB,2}C(O) -, R{SUP,5}C(R{SUP,6}){SUB,2}C(O) -, R{SUP,5}SO{SUB,2} -, R{SUP,5}CH{SUB,2}SO{SUB,2} -, R{SUP,5}SCH{SUB,2}C(O) -, R{SUP,5}OC(O) -, R{SUP,5}NHC(O) -, R{SUP,5}C(O)C(O) ARILO, ARILALQUILO, ARILALQUENILO, HETEROARILO, HETEROARILALQUILO, HETEROARILALQUENILO O HETEROCICLOALQUILO; Y R{SUP,6} ES ALQUILO O C(R{SUP,6}){SUB,2} ES UN ANILLO CARBOCICLICO; O LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO.
Description
Compuestos tricíclicos útiles para inhibir la
función de la proteína G y para tratar enfermedades
proliferativas.
La publicación internacional número WO92/11034,
publicada el 9 de julio de 1992, da a conocer un método para
incrementar la sensibilidad de un tumor a un agente
antineoplástico, donde el tumor es resistente al agente
antineoplástico, por administración concurrente del agente
antineoplástico y un agente potenciador de la fórmula:
donde Y' es hidrógeno, carboxilato substituido o
sulfonilo substituido. Ejemplos de tales agentes potenciadores
incluyen
11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas
tales como
Loratadina.
Para adquirir un potencial transformador, es
necesario que el precursor del oncogén Ras se someta a una
farnesilación del residuo de cisteina ubicado en un tetrapéptido
carboxilo-terminal. Los inhibidores de la enzima que
catalizan esta modificación, la farnesil proteín transferasa, han
sido sugeridos por lo tanto como agentes anticáncer para tumores en
los cuales el Ras contribuye a la transformación. Formas
oncogénicas mutadas del Ras se encuentran frecuentemente en muchos
cánceres humanos, aunque más notablemente en más del 50% de los
carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y otros, Sciende, Vol. 260,
1834 a 1837, 1993).
Una contribución deseada a la técnica serían
compuestos útiles para la inhibición de la farnesil proteín
transferasa. Por medio de esta invención se proporciona esta
contribución.
Esta invención proporciona los compuestos
tricíclicos descritos más adelante que: (i) inhiben potencialmente
a la FPT, pero no a la geranilgeranil proteín transferasa I, in
vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma
de Ras transformante que es un aceptor farnesilo, pero no por una
forma de Ras transformante que se convirtió en un aceptor de
geranilgeranilo por ingeniería genética; (iii) bloquean el
procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo,
pero no de Ras preparado por ingeniería genética para ser un
aceptor de geranilgeranilo, y (iv) bloquean el crecimiento celular
anormal en cultivo inducido por gas transformante.
Esta invención también proporciona compuestos
para usar en la inhibición del crecimiento anormal de células,
inclusive células transformadas, cuando se administran en una
cantidad eficaz. El crecimiento anormal de las células significa un
crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores
normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto),
incluyendo el crecimiento anormal de: (1) células tumorales
(tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células
tumorales en las cuales se activa la proteína Ras como un resultado
de una mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y
malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales tiene
lugar una activación aberrante del Ras.
Esta invención proporciona compuestos de la
fórmula (Ia), (Ib) y (Ic)
donde:
R y R^{1} independientemente entre sí se
seleccionan entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}); NH_{2};
alquilamino (C_{1}-C_{6}), di(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino; CF_{3}; SO_{3}H;
CO_{2}R^{3}; NO_{2}; SO_{2}NH_{2}; y CONHR^{4};
R^{2} representa R^{5}C(O)-,
R^{5}CH_{2}C(O)-,
R^{5}C(R^{6})_{2}C(O)-, R^{5}SO_{2}-,
R^{5}CH_{2}SO_{2}-, R^{5}SCH_{2}C(O)-,
R^{5}OC(O)-, R^{5}NHC(O)-,
R^{5}C(O)C(O)- o R^{5}OC(S)-;
R^{3} representa alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo;
R representa alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{5} representa alquilo
(C_{1}-C_{6}); arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), arilalquenilo
(C_{2}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilalquenilo
(C_{2}-C_{6}) o heterocicloalquilo;
Cada R^{6} representa independientemente entre
sí alquilo (C_{1}-C_{6}), o ambos grupos
R^{4} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos
comprenden un anillo carbocíclico
(C_{3}-C_{7});
n representa 0 ó 1; y
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional; y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Esta invención también proporciona los compuestos
tricíclicos aquí descritos para inhibir el crecimiento tumoral
cuando se administran en una cantidad eficaz, a un mamífero (por
ejemplo un hombre) que requiere de tal tratamiento. En particular,
esta invención proporciona los compuestos anteriormente descritos
para usar en la inhibición del crecimiento de tumores que expresan
un oncogén Ras activado cuando se administran en una cantidad
eficaz de los compuestos descritos anteriormente. Ejemplos de
tumores que se pueden inhibir incluyen, pero no se limitan a,
cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres
pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por
ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por
ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo,
adenocarcinomas de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides
(por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular
tiróideo, carcinoma de vejiga, y síndrome de mielodiplástico
(MDS).
Se cree que esta invención también proporciona
compuestos para usar en la inhibición de enfermedades
proliferativas tanto benignas como malignas, en las cuales las
proteínas Ras están activadas en forma aberrante como un resultado
de una mutación oncogénica en otros genes, o sea, que el gen Ras en
sí mismo no está activado por mutación hacia una forma oncogénica,
donde dicha inhibición se logra por medio de la administración de
una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos que se describen
aquí, a un mamífero (por ejemplo a un hombre) que requiere de tal
tratamiento. Por ejemplo, es posible inhibir el desorden
proliferativo benigno, la neurofibromatosis, o tumores en los cuales
el Ras es activado debido a la mutación o sobreexpresión de
oncogenes de tirosín quinasa (por ejemplo neu, src, abl, lck, lyn,
fyn), por medio de los compuestos tricíclicos que se describen
aquí.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil proteín transferasa y la farnesilación de la proteína del
oncogén Ras. Esta invención proporciona además los compuestos
tricíclicos descritos anteriormente, para usar en la inhibición de
la Ras farnesil proteín transferasa en mamíferos, especialmente en
humanos, cuando se administran en una cantidad eficaz. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes para
inhibir a la farnesil proteín transferasa es útil en el tratamiento
de los cánceres que se han descrito anteriormente.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos
de esta invención inhiben el crecimiento celular anormal. Sin
desear estar ligado por una teoría, se considera que estos
compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función
de la proteína G, tal como la p21 de Ras, por medio del bloqueo de
la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos entonces útiles en
el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el
crecimiento tumoral y cáncer. Sin desear quedar ligado por una
teoría, se considera que estos compuestos inhiben a la Ras farnesil
proteín transferasa y, por lo tanto presentan una actividad
antiproliferativa contra células transformadas por el Ras.
Tal como se usa aquí, se usan los siguientes
términos como se definen a continuación salvo que se indique lo
contrario:
``alquilo'', incluyendo las porciones alquílicas
de alcoxi, alquilamino y dialquilamino, significa una cadena lineal
o ramificada de carbono que contiene entre 1 y 20 átomos de
carbono, preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono;
``alquenilo'' significa un grupo alquilo que
contiene 1 ó 2 enlaces dobles;
``heterocicloalquilo'', significa un anillo
carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono,
preferentemente entre 4 y 6 átomos de carbono, donde el anillo
carbocíclico es interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre O, S y N, e incluye heterocicloalquilos tales como 2- o
3-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o
4-tetrahidropiranilo, 2- o
3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2- o
3-pirrolidinilo, 2- o
3-piperazinilo y 2- o
3-dioxanilo;
``arilo'' representa un grupo aromático
carbocíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tales como
fenilo o naftilo, donde dicho grupo carbocíclico puede estar
opcionalmente sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, CH_{3}C(O)NH-,
CH_{3}C(O)O-, NO_{2} y -COOR^{8}, donde R^{8}
representa H o alquilo (C_{1}-C_{6});
``halógeno'' representa flúor, cloro, bromo y
iodo;
``heteroarilo'' significa un grupo aromático
cíclico, que contienen 5 a 10 miembros en el anillo, que comprende
2 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O,
S, N y N\rightarrowO, donde N\rightarrowO representa un
N-óxido, e incluye heteroarilos tales como 2-, 3- o
4-piridilo, N-óxido de 2-, 3- o
4-piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tienilo y furanilo, donde el grupo heteroarilo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino,
dialquilamino, C_{6}H_{5}C(O)NHCH_{2}- y
-COOR^{8}, donde R^{8} representa H o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de
anillo indican que el enlace indicado puede estar unido a
cualquiera de los átomos de carbono substituibles del anillo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros y
diastereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros
tanto en forma pura como en forma mixta, incluyendo mezclas
racémicas. También se incluyen formas enólicas.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas y solvatadas, inclusive formas hidratadas, por
ejemplo hemihidratos. En general, la forma solvatada con solventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares
son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de
la invención.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de
naturaleza ácida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un
grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales
pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y
plata. También están contempladas las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amonio, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucaminas y
similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también
forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de
adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de
pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos
fuertes, mientras que los compuestos que presentan substituyentes
básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más
débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de la sal
con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maléico, metansulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las
sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en
la forma convencional. Las formas de base libre pueden ser
regeneradas por medio del tratamiento de la sal con una solución
acuosa diluida adecuada de la base, tal como hidróxido de sodio
acuoso diluido, carbonato de potasio, amonio y bicarbonato de sodio
acuoso diluido. Las formas de base libre difieren de sus
respectivas formas de sal en cierta forma en ciertas propiedades
físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las
sales de ácidos y base son por otro lado equivalentes a sus
respectivas formas de base libre para los propósitos de la
invención.
Todas estas sales de ácidos y bases se pretende
que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de
la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos
a los fines de esta invención.
De aquí en adelante se hace referencia a los
siguientes compuestos y reactivos con las abreviaciones que se
indican a continuación: anhídrido trifluoroacético (TFAA);
4-dimetilaminopiridina (DMAP); metanol (MeOH);
etanol (EtOH); dietiléter (Et_{2}O); trietilamina (Et_{3}N),
acetato de etilo (EtOAc); ácido acético (HOAc); ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA); diclorohexilcarbodiimida
(DCC);
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidroxicloruro (DEC); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT);
N-metilmorfolina (NMM); dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden
preparar por medio del proceso que se muestra en el Esquema de
Reacción 1.
Esquema de reacción
1
Etapa
(a)
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
Etapa
(b)
Etapa
(c)
\newpage
Etapa
(d)
Etapa
(e)
En la Etapa (a) del Esquema de Reacción 1, se
trata una lactama protegida de la fórmula (III), donde P es un
grupo protector de amina, tal como CH_{3}, bencilo o
C_{6}H_{5}SO_{2}-, y n tiene la definición indicada
anteriormente, con LDA, luego se hace reaccionar con una cetona de
la fórmula (II) donde R y R^{1} tienen la definición indicada
anteriormente y la línea de puntos representa un doble enlace
opcional, a -100 a 0ºC, preferentemente a una temperatura entre
-80º y -20ºC, para formar un alcohol de la fórmula (IV).
En la Etapa (b) se deshidrata el alcohol (IV) de
la Etapa (a) por medio de tratamiento con H_{2}SO_{4}
concentrado para formar una mezcla de compuestos isoméricos (Va) y
(Vb). Los compuestos (Va) y (Vb) se separan, por ejemplo, mediante
cromatografía en columna, y se usa un isómero único (Va) o (Vb) en
la Etapa (c).
En la Etapa (c) se trata el compuesto (Va) o (Vb)
con LiAlH_{4}, a una temperatura entre -40º y 40ºC,
preferentemente entre -10º y 20ºC, y de mayor preferencia a una
temperatura de alrededor de 0ºC, en un solvente adecuado, tal como
THF o Et_{2}O, para formar una mezcla de los compuestos de la
fórmula (VIa) y (VIa-1) o de un compuesto de la
fórmula (VIb) respectivamente.
En la Etapa (d) se desprotege el compuesto (VIa)
o (VIb) usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas para
el grupo protector específico (P),k como aquellas que se describen
en Greene y otros, ``Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Ed.'', pag. 315-385, John Wiley & Sons, New York
(1991), para formar una amina de la fórmula (VIIa) o (VIIb).
En la Etapa (e) se trata la amina (VIIa) o (VIIb)
con un compuesto de la fórmula R^{2}-OH, donde
R^{2} tiene la definición indicada anteriormente, en un solvente
adecuado, tal como DMF o CH_{2}Cl_{2}, en la presencia de un
agente de acoplamiento, tal como DCC o DEC, para formar un
compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente.
Alternativamente, se hace reaccionar la amina
(VIIa) o (VIIb) con un compuesto de la fórmula
R^{2}-Cl, donde R^{2} tiene la definición
indicada anteriormente, en la presencia de una base de amina
terciaria, tal como DMAP o piridina, para formar un compuesto de la
fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente.
Los compuestos de la fórmula (Ic) pueden ser
preparados por medio de procesos que se muestran en el Esquema de
Reacción 2.
Esquema de reacción
2
Etapa
(a)
\newpage
Etapa
(b)
Etapa
(c)
En la etapa (a) del Esquema de Reacción 2 se hace
reaccionar la mezcla de los compuestos de la fórmula (VIa) o
(VIa-1) de la Etapa (c) del Esquema de Reacción 1,
donde P representa CH_{3}, y R, R^{1} y n tienen la definición
indicada anteriormente, y el doble enlace opcional no está presente,
con un compuesto de la fórmula ClCO_{2}R^{7}, donde R^{7}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), (o sea un
cloroformato de alquilo), preferentemente cloroformato de etilo, en
la presencia de una base de amina terciaria, preferentemente
Et_{3}N, en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una
temperatura entre 40º y 110ºC, preferentemente entre 60º y 90ºC,
para formar una mezcla de los compuestos (VIII), (IX) y (X). Los
compuestos (VIII) y (X) se forman a partir del compuesto (VIIa)
mientras que el compuesto (IX) se forma a partir del compuesto
(VIIa-1). Los compuestos (VIII), (IX) y (X) se
separan, por ejemplo, mediante cromatografía.
En la Etapa (b) se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula (VIII) o (IX) con HCl concentrado a una temperatura
entre 40º y 110ºC, preferentemente entre 70º y 90ºC, para formar una
amina de la fórmula (XI) o (XII).
Alternativamente, en la Etapa (b) se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) o (IX) con una base de
hidróxido, tal como NaOH o KOH, preferentemente KOH, en la
presencia de un solvente adecuado tal como una mezcla de un alcohol
C_{1}-C_{6} y agua, preferentemente una mezcla
de EtOH y agua o iPrOH y agua, a una temperatura entre 40º y 100ºC,
preferentemente entre 50º a 80ºC, para formar un compuesto de la
fórmula (XI) o (XII), respectivamente.
En la Etapa (c) se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula (XI) o (XII) ya sea con R^{2}OH y un agente de
acoplamiento, o con R^{2}Cl y una base, sustancialmente por
medio de los mismos procedimientos que se han descrito para el
Esquema 1, Etapa (e), para formar un compuesto de la fórmula
(Ic).
Un proceso alternativo para la preparación de los
compuestos de la fórmula (Ic) se describe en el Esquema de Reacción
3.
Esquema de reacción
3
Etapa
(a)
Etapa
(b)
\newpage
Etapa
(c)
Etapa
(d)
Etapa
(e)
En la Etapa (a) del Esquema de Reacción 3 se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula (Va) de la Etapa (b) del
Esquema de Reacción 1, donde P representa CH_{3}, y R, R^{1} y
n tienen la definición indicada anteriormente, y el doble enlace
opcional no está presente, con polvo de Zn y HOAc glacial a una
temperatura entre 80º y 120ºC, preferentemente de alrededor de
100ºC, para formar una mezcla de los compuestos (XIII), (XIV) y
(XV). Los compuestos (XIII), (XIV) y (XV) se separan, por ejemplo,
por medio de cromatografía.
En la Etapa (b) del Esquema de Reacción 3, se
reduce un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIV) por medio del
tratamiento con un agente reductor de hidruro, tal como LiAlH,
sustancialmente de acuerdo con el mismo procedimiento que se ha
descrito para la Etapa (c) del Esquema de Reacción 1 para formar un
compuesto de la fórmula (XVI), donde R, R^{1} y n tienen la
definición indicada anteriormente, y la línea punteada representa
un doble enlace opcional.
En la Etapa (c) se trata un compuesto de la
fórmula (XVI) con R^{2}OH y un compuesto de la fórmula
ClCO_{2}R^{7}, donde R^{7} tiene la definición indicada
anteriormente, sustancialmente por medio del mismo procedimiento que
se ha descrito para la Etapa (a) del Esquema de Reacción 2, para
formar un compuesto de la fórmula (XVII).
En la Etapa (d) se hidroliza un compuesto de la
fórmula (XVII) sustancialmente de acuerdo con el mismo
procedimiento que se ha descrito para la Etapa (b) del Esquema de
Reacción 2 para formar una amina de la fórmula (XVIII).
En la Etapa (e) se hace reaccionar una amina de
la fórmula (XVIII) ya sea con R^{2}OH y un agente de
acoplamiento, o R^{2}Cl y una base sustancialmente de acuerdo con
los mismos procedimientos que se ha descrito para el Esquema de
Reacción 1, Etapa (e), para formar un compuesto de la fórmula
(Ic).
Las cetonas iniciales de la fórmula (II) y los
compuestos iniciales de la fórmula (III) son conocidos o se pueden
preparar por medio de métodos conocidos. Los compuestos de la
fórmula R^{2}OH, R^{2}Cl y ClCO_{2}R^{7} son conocidos y
están comercialmente disponibles o se pueden preparar vía métodos
establecidos.
En los procesos anteriores, a veces es deseable
y/o necesario proteger ciertos grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} etc. durante las reacciones. Grupos protectores
convencionales que son operables se encuentran descritos en Greene,
y otros, ``Protective Groups in Organic Synthesis, 2 Ed.'', John
Wiley & Sons, New York (1991). Por ejemplo, ver Tabla 1 en la
página 60 del documento de patente WO95/10516.
Los compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican por los siguientes ejemplos comparativos, que no deben
entenderse como limitantes del alcance de la presente
invención.
Preparación
1
Etapa
A
En un matraz de 2 bocas secadas con una llama se
combinan THF (400 ml) y diisopropilamina seca (0,135 mol, 13,74 g,
19,0 ml). Se enfría la solución a -78ºC y lentamente se agregan
(bajo goteo) n-BuLi (2 M, 0,134 mol, 67 ml) durante
5 minutos. La mezcla resultante se agita a -78ºC durante 45 minutos,
luego se agregan lentamente (bajo goteo) una solución de THF de la
lactama (0,123 mol, 21,6 g, 20 ml) durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agita a -78ºC durante 1 hora, luego se aumenta a 0ºC
durante 1 hora, con lo cual se obtiene una solución de color rojo
opaco. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar a -78ºC y se
agrega a una solución de THF de la cetona (0,123 mol, 30 g en 300
ml THF) VIa cánula. Cuando la reacción se completa mediante análisis
de TLC (después de alrededor de 2 horas), aumenta la temperatura a
-50ºC durante 30 minutos, luego se agrega NH_{4}Cl saturado
(acuoso) para enfriar. Se diluye la mezcla con H_{2}O adicional y
se extrae repetidas veces con EtOAc. Se combinan los extractos y se
lava con salmuera. Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4} se
filtran y se concentran in vacuo con lo cual se obtiene una
mezcla de alcoholes diastereoméricos. La mezcla se calienta en
EtOAc con lo cual se obtienen 19,9 g (42% de rendimiento) del
diasteriómero R_{f} superior como un sólido.
La cromatografía (sílica gel, 2% de
THF:CH_{2}Cl_{2} creciendo gradualmente a 5% de
THF:CH_{2}Cl_{2}) del material obtenido de las aguas madre da
21,3 g (45% de rendimiento) de diasteriómero de R_{f} menor como
un sólido y 2,9 g de cetona sin reaccionar.
Los datos analíticos para diasteriómeros de
R_{f} superior son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 385, PF
164-166ºC, Análisis de Combustión Calc: C, 71,51; H,
5,76; N 6,67; Cl 8,44. Encontrado: C, 71,55; H, 5,58; N 6,67; Cl
8,49.
Los datos analíticos para el diasteriómero de
R_{f} inferior son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 385, Análisis de
Combustión Calc: C, 71,51; H, 5,76; N 6,67; Cl 8,44. Encontrado: C,
71,46; H, 5,57; N 6,66; Cl 8,40.
Etapa
B
Se combina 1,0 g (2,38 mmol) de diasteriómero de
R_{f} superior de la Etapa A y H_{2}SO_{4} concentrado a
temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 1,5
horas, luego se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre
hielo en rozo. La solución resultante se alcaliniza hasta un pH de
alrededor de 10 con 10% de NaOH (acuoso) y se extrae repetidas
veces con CH_{2}Cl_{2} (o EtOAc). Se combinan los extractos, se
lavan los extractos con salmuera, luego se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo hasta
obtener un residuo. La cromatografía (sílica gel, 5% de
acetona:CH_{2}Cl_{2} creciendo gradualmente al 5% de
MeOH:CH_{2}Cl_{2}) da 200 mg del isómero
E-N-bencilo, y 600 mg del isómero
Z-N-bencilo como sólidos.
Los datos analíticos para el isómero
E-N-bencilo son: Espectro de Masa
(Cl, M+H) = 401, PF 178-180,5ºC. Análisis de
Combustión Calc: C, 74,90; H, 5,28; N, 6,99, Cl 8,84.
Los datos analíticos para el isómero
Z-bencilo son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 401.
Análisis de Combustión Calc: C, 74,90; H, 5,28; N, 6,99, Cl
8,84.
Encontrado: C, 74,78; H, 5,41; N, 6,97, Cl
8,82.
\newpage
Etapa
C
Se combina el isómero
Z-N-bencilo de la Etapa B y 5 ml de
THF bajo una atmósfera de N_{2}. La solución se enfría a 0ºC, y
se agregan 70 mg de LiAlH_{4} (1,867 mmol) en porciones. La
mezcla se agita durante alrededor de 30 minutos a 0ºC, luego se
enfría con EtOAc y MeOH, se filtra a través de Celite® para remover
las sales de aluminio, se concentra el filtrado y se agrega 5% de
NaOH (acuoso). Se extrae la porción acuosa con EtOAc:THF (9:1), se
combinan las fases orgánicas y se lava con salmuera. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra el filtrado a vacío
hasta obtener un residuo. La cromatografía (sílica gel, 10% de
acetona:hexano creciendo gradualmente al 20% de acetona:hexano) da
175 mg (51% de rendimiento) de la
Z-N-bencilamina. Los datos
analíticos para la Z-N-bencilamina
son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 387. MS de alta resolución Calc.
para C_{25}H_{24}N_{2}Cl:387.1628. Encontrado:387.1609.
Etapa
D
Se combinan 500 mg de la
Z-N-bencilamina de la Etapa C (1,29
mmol) MeOH (20 ml), HOAc (5 ml), 1,4-ciclohexadieno
(5 ml) y 210 mg del 10% Pd/C bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla
se calienta cuidadosamente a 70ºC momento en el cual comienza a
evolucionar el hidrógeno. Después de 1 hora se agrega hidrógeno y se
continua calentando a alrededor de 40ºC durante 1 hora adicional.
La mezcla se filtra a través de Celite®, y el filtrado se concentra
en vacío hasta obtener un residuo. Se agrega tolueno y se concentra
en vacío nuevamente para remover HOAc residual. La cromatografía
(sílica gel, 5% MeOH:CH_{2}Cl_{2}) creciendo gradualmente a 10%
de MeOH:CH_{2}Cl_{2}:1% NH_{4}OH) da 221 mg (58% de
rendimiento) del producto de Z-amina
(P-1). Los datos analíticos para la
Z-amina son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 296.
\newpage
Usando la cetona inicial indicada y siguiendo
sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en la
preparación 1, se preparó la siguiente amina:
Cetona Inicial | Amina |
Preparación
2
Etapa
A
Se combinan 1,04 g de LiAlH_{4} (27,7 mmol) y
75 ml de Et_{2}O bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se enfría a
0º y se agrega una solución de THF de 2,2 g (5,49 mmol) del isómero
E-N-bencilo de la Etapa B de la
preparación 1 con una jeringa. Después de 120 minutos se enfría la
mezcla de reacción con EtOAc y MeOH, seguido por la adición de 1%
de NaOH (acuoso). Se extrae la porción acuosa con EtOAc (4 x 75
ml), luego con EtOAc:THF (4:1), y se combinan los extractos. Los
extractos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran y se concentran en vacío hasta obtener un residuo. La
cromatografía (sílica gel, 15% acetona:EtOAc creciendo gradualmente
a 5% de MeOH:EtOAc) da 1,08 g (51% de rendimiento) del producto de
E-N-bencilamina.
Los datos analíticos para la
E-N-bencilamina son: Espectro de
Masa (Cl, M+H) = 387. Análisis de combustión Calc.: C, 77,61; H,
5,99; N, 7,24; Cl 9,16.
Encontrado: C, 77,80; H, 6,07; N, 7,20; Cl
8,94.
Etapa
B
La
E-N-bencilamina de la Etapa A se
hidrogena usando Pd/C esencialmente por medio del mismo
procedimiento que aquel descrito para el isómero Z en la Etapa D de
la Preparación 1 para dar el producto de amina E
(P-2).
Usando la cetona inicial indicada y siguiendo
sustancialmente el mismo procedimiento que aquel descrito en la
Preparación 2, se preparó la siguiente amina.
Cetona Inicial | Amina |
Preparación
3
\newpage
Etapa
A
Se combinan 10 g (41,03 mmol) de cetona y 100 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -5ºC. Se agrega 7,0 ml (49,5
mmol) de TFAA, luego se adicionan 3,7 g (43,53 mmol) de NaNO_{3}
a la mezcla agitada. La mezcla se deja calentar a 20ºC y se agita
durante 30 horas. La mezcla se enfría a 0ºC y lentamente se agrega
una solución de 30 ml de NH_{4} o H concentrado (acuoso) en 100 ml
de agua, se agita durante 30 minutos, luego se agregan 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 200 ml de agua. Las capas se separan y se seca
la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra al
vacío hasta dar un residuo sólido. El sólido se agita en 100 ml de
MeOH caliente durante 30 minutos, luego se deja enfriar la mezcla a
temperatura ambiente. Se filtra, se lava el sólido con 20 ml de
MeOH y se seca bajo vacío (0,2 mm Hg) a temperatura ambiente, con lo
cual se obtienen 4,9 g (41,4% de rendimiento) del producto de
nitrocetona.
Etapa
B
Se combinan 5 g (17,3 mmol) de la nitrocetona de
la Etapa A, 140 ml de EtOH y 15 ml de agua a temperatura ambiente,
luego se agregan 3 g (54,5 mmol) de polvo de hierro. Se agrega 1 ml
de HCl concentrado y se calienta la mezcla a reflujo durante 4
horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra en
vacío hasta un volumen de alrededor de 20 ml. Se agregan 100 ml de
agua, 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de NaOH al 20% (acuoso).
Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinan, se filtran y
se lavan con 100 ml de agua. Luego se seca sobre MgSO_{4}, luego
se concentra en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se agita
en una mezcla de 20 ml de acetona y 100 ml de Et_{2}O para formar
un sólido. El sólido se filtra y se lava con 20 ml de Et_{2}O,
luego se seca al vacío a 20ºC y se obtienen 4,0 g (89,5% de
rendimiento) del producto de aminocetona.
Los datos analíticos para la aminocetona son:
p.f. = 199º-200ºC; Espectro de Masa (Cl) = 259, 261; Análisis de
Combustión Calc: -C, 64,99; H, 4,28; N 10,83; Encontrado: C, 64,69;
H, 4,41; N, 10,58.
\newpage
Etapa
C
Se combinan 10 g (0,386 mol) de la aminocetona de
la Etapa B y 300 ml de HBr al 48% a -5ºC, luego se agregan 9,0 ml
(1,74 mol) de Br_{2} y se agita a -5ºC durante 20 minutos.
Lentamente se agregan (bajo goteo) una solución de 10,5 g (1,52
mol) NaNO_{2} en 25 ml de agua, manteniendo la temperatura a -5ºC.
Se agita durante 1 hora a -5ºC, se deja calentar la mezcla a 20ºC
durante 1 hora y se agita a 20ºC durante 4 horas. La mezcla se
vierte dentro de 300 g de hielo y se agrega 40% de NaOH (acuoso) a
la mezcla enfriada en hielo para ajustar el pH en 14. Se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml), se combinan los extractos y se secan
sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra en vacío hasta obtener un
residuo. La cromatografía del residuo (sílica gel, 25%
EtOAc/hexanos) da 8,7 g (69,9% de rendimiento) del producto de
bromocetona.
Los datos analíticos para la bromocetona son:
Espectro de Masa (Cl) = 322, 324.
Etapa
D
Lentamente se agregan (bajo goteo) 18 ml (45,0
mmol) de N-butil-litio 2,5 M en
hexanos a una solución de 7,0 ml (49,41 mmol) de diisopropilamina en
100 ml de THF a -78ºC. Se agita a -78ºC durante 15 minutos, luego
se agregan 7,0 ml (64 mmol) de
N-metil-2-piperidona.
La mezcla se agita a -78ºC durante 30 minutos, luego se calienta a
-5ºC durante un período de 1 hora. Se enfría a -78ºC y lentamente
se agrega (bajo goteo) una solución de 12 g (27,2 mmol) de la
bromocetona de la Etapa C en 200 ml de THF seco. La mezcla se agita
a -78ºC durante 1 hora, luego se calienta a -10ºC durante 1,5
horas. Se agregan 25 ml de agua y se concentra en vacío para
eliminar alrededor de 200 ml de solvente. Se extrae con 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 300 ml de salmuera y se seca el extracto
orgánico sobre MgSO_{4}. Se filtra, se concentra en vacío hasta
obtener un residuo y se agita el residuo en una mezcla de 30 ml de
acetona y 20 ml de Et_{2}O para formar un sólido. Se filtran, se
lava el sólido con 10 ml de Et_{2}O y se seca a 20ºC, 0,2 mm de
Hg, durante la noche con lo cual se obtienen 11,89 g de producto
con una mezcla de diastereómeros. La cromatografía (sílica gel, 25%
EtOAc/hexanos) de las aguas madre y del lavado de Et_{2}O da 1,0
g adicionales del producto (79,56% de rendimiento total).
Los datos analíticos del producto de la Etapa D:
Espectro de Masa (Cl, M+H) = 437, Análisis de Combustión Calc: -C,
55,12; H, 4,62; N, 6,43; Encontrado: C, 54,70; H, 4,57; N,
6,26.
Etapa
E
Se combinan 11,4 g (26,1 mmol) del producto de la
Etapa D y 100 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y se calienta a
80ºC durante 4 horas. La mezcla se enfría a 20ºC, se vierte dentro
de 300 g de hielo y se agrega NaOH al 50% (acuoso) a la mezcla
enfriada con hielo para ajustar el pH en 14. Se filtra para
recolectar el sólido resultante, se lava el sólido con 300 ml de
agua, luego se seca a 20ºC durante la noche, 0,2 mm de Hg. Se
cromatografía el sólido (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc) para dar 4,48 g
del isómero Z y 4,68 g del isómero E del producto (rendimiento total
84%).
Los datos analíticos para el isómero Z son:
Espectro de Masa (Cl, M+H) = 417, 419; Análisis de Combustión Calc:
-C, 57,50; H, 4,34; N, 6,70, Encontrado: C, 57,99; H, 4,76; N,
6,66.
Los datos analíticos para el isómero E son:
Espectro de Masa (Cl, M+H) = 417, 419; Análisis de Combustión Calc:
-C, 57,50; H, 4,34; N, 6,70, Encontrado: C, 57,23; H, 4,43; N,
6,66.
Etapa
F
\newpage
Se combinan 1,0 g (2,39 mmol) del producto del
isómero Z de la Etapa E y 10 ml de THF seco a -10ºC y se agregan
110 mg (2,78 mmol) de LiAlH_{4}. La mezcla se agita a -10º y -5ºC
durante 2 horas, luego se agregan 2 ml de EtOAc seguido por 20 ml
de tartrato de potasio y sodio, tetrahidrato (acuoso), 5 ml de 10%
de NaOH (acuoso) y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se preparan las
capas y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se filtra y se
concentra al vacío hasta obtener un residuo, el residuo se
cromatografía (sílica gel, primero 25% EtOAc/hexanos, luego 3%
MeOH/EtOAc conteniendo 1% NH_{4}OH concentrado) con lo cual se
obtienen 480 mg (50% de rendimiento) del producto de
Z-metilamina.
Los datos analíticos para la metilamina Z son:
p.f. = 160º-161ºC; Espectro de Masa (Cl, M+H) = 403, 405;Análisis de
combustión calc: -C, 59,49; H, 4,99; N, 6,94, Encontrado: C, 59,75;
H, 5,43; N, 6,79.
Etapa
G
Se combinan 1,1 g (2,72 mmol) de la
Z-metilamina de la Etapa F y 20 ml de tolueno a 0ºC
y se agregan 1,0 ml (10,4 mmol) de ClCO_{2}C_{2}H_{5}. Se
adiciona 1,0 ml (13,6 mmol) de Et_{2}N y la mezcla se calienta a
70ºC durante 3 horas. La mezcla se enfría y se concentra al vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se extrae con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lava el extracto con 30 ml de agua. Se seca
MgSO_{4}, se filtra y se concentra en vacío hasta obtener un
residuo. La cromatografía del residuo (sílica gel, 20%
EtOAc/hexanos) da el producto en bruto. Se cristaliza a partir de
una mezcla de EtO y CH_{2}Cl_{2} con lo cual se obtienen 510 mg
(40,8% de rendimiento) del producto de
Z-etilcarbamato.
Los datos analíticos para el
Z-etilcarbamato son: p.f. = 182º-183ºC; Espectro de
Masa (Cl, M+H) = 461, 463; Análisis de combustión calc: -C, 57,29;
H, 4,80; N, 6,06, Encontrado: C, 57,38 H, 4,72; N, 6,08.
Etapa
H
Se combinan 400 g (0,866 mmol) del
Z-etilcarbamato de la Etapa G y 5 ml de HCl
concentrado y se calienta a 100ºC durante la noche. Se enfría a 0ºC
y lentamente se agrega NaOH al 30% (acuoso) para basificar la
mezcla. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y se seca el
extracto sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra en vacío para
dar 320 mg (94,86% de rendimiento) del producto de
Z-amina (P-3). Los datos analíticos
para la Z-amina (P-3) son: Espectro
de Masa (FAB, M+H) = 389, 391.
Usando la cetona inicial indicada y siguiendo
sustancialmente el mismo procedimiento que aquel descrito en las
Etapas D a H de la preparación 3, se preparó la siguiente
amina:
Cetona Inicial | Amina |
Preparación
4
Etapa
A
Se combinan 3,4 g (8,15 mmol) del producto del
isómero E de la Etapa E de la preparación 3 y 40 ml de THF seco a
-5ºC y se agregan 470 mg (11,9 mmol) de LiAlH_{4}. La mezcla se
agita a 0ºC durante 5 horas, luego se agregan 5 ml de agua, 20 ml
de tartrato de potasio y sodio, tetrahidrato al 10% (acuoso), 5 ml
de NaOH al 10% (acuoso) y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separan las
capas y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se filtra y se
concentra en vacío hasta obtener un residuo. El residuo es una
mezcla del compuesto del producto y un compuesto de la fórmula
El residuo se cromatografía (sílica gel, 5% de
MeOH/EtOAc) con lo cual se obtiene 1,3 g (40% de rendimiento) el
producto de E-metilamina.
Los datos analíticos para
E-metilamina son: p.f. 140º-141ºC; Espectro de Masa
(Cl, M+H) = 403, 405; Análisis de Combustión Calc: -C, 59,49; H,
4,99; N, 6,94; Encontrado: C, 59,11; H, 4,75; N, 6,98.
Etapa
B
Usando 0,4 g (0,99 mmol) de la
E-etilamina de la etapa A, 15 ml de tolueno, 0,5 ml
(5,2 mmol) de ClCO_{2}C_{2}H_{5}, y 0,5 ml (6,8 mmol) de
Et_{3}N, y sustancialmente el mismo procedimiento que aquel
descrito en la Preparación 3, Etapa G, se prepararon 230 mg (51,5%
de rendimiento) del producto de
E-metilcarbamato.
Los datos analíticos para el
E-metilcarbamato son: Punto de fusión = 186º-187ºC;
Espectro de Masa (Cl, M+H) = 463, 464; Análisis de Combustión Calc:
C, 57,29; H, 4,80; N, 6,06; Encontrado: C, 57,43; H, 5,11; N,
6,09.
Etapa
C
El E-etilcarbamato de la Etapa B
se convierte en el E-amina (P-4) en
97,8% de rendimiento usando sustancialmente el mismo procedimiento
que aquel descrito en la preparación 3, Etapa H.
Los datos analíticos para la amina E
(P-4) son: p.f. 166º-167ºC; Espectro de Masa (Cl) =
389, 391; Análisis de Combustión Calc: -C, 57,88; H, 4,66; N, 7,10;
Encontrado: -C, 57,63; H, 4,61; N, 7,03.
Usando la cetona inicial que se indica para
preparar el isómero E apropiado vía los procedimientos descritos en
las Etapas D y E de la preparación 3, Etapas A-E,
se prepararon las siguientes aminas sustancialmente de acuerdo con
el mismo procedimiento que aquel descrito en las Etapas
A-C de la Preparación 4:
Cetona Inicial | Amina |
Preparación
5
\newpage
Preparación 5
(continuación)
Se combinan 20 g (61,5 mmol) de la
E-metil-amina en bruto (no
cromatografiada) obtenida de la preparación 4, etapa A (usando la
cetona inicial apropiada) y 200 ml de tolueno a 0ºC y se agregan 20
ml (208 mmol) de ClCO_{2}C_{2}H_{5}. Se adicionan 20 ml (272
mmol) de Et_{3}N, luego se calienta a 80ºC y se agita durante 4
horas. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se extrae con 300 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lava el extracto con 200 ml de agua, luego se
seca sobre MgSO_{4}. Se filtra, se concentra en vacío hasta
obtener un residuo, luego se cromatografía el residuo (sílica gel,
70% de EtOAc/hexanos) para dar 5,0 g del producto (a), 4,2 g del
producto (b) y 300 mg del producto (c). Datos analíticos: Espectro
de Masa (Cl, M+H) producto (a) = 383, producto (b) = 383, producto
(c) = 385.
\newpage
Etapa
B
Se combinan 4,0 g (10,4 mmol) del producto (b) de
la Etapa A y 20 ml de HCl concentrado y se calienta a 80ºC durante
la noche. Se enfría a 20ºC, se basifica en pH 14 con NaOH al 20%
(acuoso) y se extrae con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. El extracto se
lava con 25 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se
cromatografía (sílica gel, 10% de MeOH/EtOAc + 2% de NH_{4}OH
(acuoso)), luego se tritura con 15 ml de acetona/Et_{2}O para dar
1,96 g (60,5% de rendimiento) del producto de amina
(P-5). Los datos analíticos para la amina
(P-5) son: p.f. = 157º-158ºC; Espectro de Masa (Cl,
M+H) = 311, 313.
Preparación
6
Se combinan 400 mg (1,03 mmol) de producto (c) de
la Preparación 5, Etapa A, y 5 ml de EtOH a 20ºC, luego se agrega
una solución de 0,23 g (4,15 mmol) de KOH en 10 ml de agua. La
mezcla se calienta a reflujo durante 3 días, se enfría a
temperatura ambiente y se concentra en vacío hasta obtener un
residuo. El residuo se extrae con 80 ml de CH_{2}Cl_{2} y el
extracto se lava con 50 ml de agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra en vacío hasta obtener un residuo. Se
cromatografía el residuo (sílica gel, 10% de MeOH/EtOAc + 2% de
NH_{4}OH (acuoso)), luego se tritura con 10 ml de Et_{2}O para
dar 200 mg (61,5% de rendimiento) de la amina
(P-6). Los datos analíticos para la amina
(P-6) son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 313,
315.
\newpage
Preparación
7
Se combinan 1,0 g (2,95 mmol) del producto del
isómero E (obtenido usando la cetona apropiada) de la Preparación
3, Etapa E, 30 ml de HOAc glacial y 1,0 g (15,29 mmol) de polvo de
Zn y se calienta la mezcla a 100ºC durante la noche. Se filtra a
través de Celite®, se lava la torta de filtración con 20 ml de HOAc
glacial, luego se concentra el filtrado en vacío hasta obtener un
residuo. El residuo se alcaliniza con 15 ml de NH_{4}OH
concentrado (acuoso), se agregan 50 ml de agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran en vacío hasta obtener
un residuo. Se cromatografía el residuo (sílica gel, 5% MeOH/EtOAc +
2% de NH_{4}OH (acuoso)) con lo cual se obtienen tres productos:
300 mg (30% de rendimiento) del producto (a); 250 mg (25% de
rendimiento) del producto (b); y 250 mg (25% de rendimiento) del
producto (c).
Los datos analíticos para el producto (c): p.f. =
142º-144ºC, Espectro de Masa (Cl, M+H) = 339, 341.
Se combinan 115 mg del producto de la
Z-amina (P-1) de la Preparación 1,
(0,389 mmol), 5 ml de piridina (5 ml) y una cantidad catalítica (15
mg) de DMAP bajo una atmósfera de N_{2}. La solución se enfría a
0ºC y se agregan 175 mg de cloruro de
2-tienilsulfonilo (0,961 mmol). Se agita durante 10
minutos a 0ºC, luego se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría agregando una
solución de NaHCO_{4} (acuoso), y se extrae la capa acuosa con
EtOAc-THF (20:1). Los extractos se combinan, se
lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran en vacío hasta obtener un residuo. Se cromatografía
(sílica gel, 25% EtOAc:hexano creciendo gradualmente a 35%
EtOAc:hexano) con lo cual se obtienen 65 mg (29% de rendimiento)
del producto de
Z-N-(2-tienil)sulfonamina
(E-1). Los datos analíticos para la
Z-N-(2-tienil)sulfonamida
son: Espectro de Masa (Cl, M+H) = 443.
Usando el cloruro de sulfonilo apropiado y la
amina indicada y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento
que aquel descrito para el Ejemplo 1, se obtienen los siguientes
compuestos de sulfonamida.
Amina | Amida | Datos Analíticos |
MS (FAB, M+H) = 443 | ||
P-2A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 165º-167ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
569, 571 | ||
P-3 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 171º-172ºC | ||
MS (Cl) = 569, 571 | ||
P-4 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 254º-255ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
457, 459 | ||
P-4A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 220ºC (desc.) | ||
MS (FAB, M+H) = | ||
501, 503 | ||
P-3A |
Se combinan 110 mg del producto de
Z-amina (P-1) de la Preparación 1,
(0,339 mmol), 5 ml de piridina y una cantidad catalítica (10 mg) de
DMAP bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfría a 0ºC y
se agrega C_{6}H_{5}SO_{2}Cl (1,17 mmol, 207 mg). La mezcla
se agita durante 10 minutos a 0ºC, luego se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante 17 horas. Se agrega una solución de
NaHCO_{3} (acuoso) para enfriar la mezcla de reacción, luego se
extrae la capa acuosa con EtOAc-THF (20:1). Se
combinan los extractos, se lava con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra en vacío hasta obtener un
residuo. Se cromatografía (sílica gel, 25% EtOAc:hexano creciendo
gradualmente a 35% EtOAc:hexano) con lo cual se obtienen 80 mg (54%
de rendimiento) del producto de Z-bencenosulfonamida
(E-2). Los datos analíticos para la
Z-N-bencenosulfonamida son: Espectro
de Masa (Cl, M+H) = 437.
Usando el cloruro de sulfonilo apropiado y la
amina indicada y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento
que aquel descrito por el Ejemplo 2, se preparan los siguientes
compuestos de sulfonamidas:
\newpage
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-2 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 184º-185ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
529, 531 | ||
P-3 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 160º-161ºC | ||
MS (Cl) = 481, 483 | ||
P-3A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-3A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 198º-199ºC | ||
MS (Cl) = 465, 467 | ||
P-3A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 168º-169ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
481, 483 | ||
P-4A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 178º-179ºC | ||
MS (FAB, M+H) = | ||
451, 453 | ||
P-5 |
Se combinan 80 mg del producto de
E-amina (P-2) de la preparación 2
(0,270 mmol) 3 ml de DMF y 2 ml de NMM bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se enfría a 0ºC y se agregan 110 mg de HOBT
(0,888 mmol), 250 mg de DEC (1,31 mmol), y 0,651 mmol de ácido
(4-piridiltio) acético. Después de 30 minutos se
calienta a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Se
concentra en vacío hasta obtener un residuo, se diluye el residuo
con NaHCO_{3} (acuoso), y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
combinan los extractos, se lavan con salmuera, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran en vacío para dar un
residuo. Se decolora con carbono activado y se cromatografía
(sílica gel, 5% MeOH:CH_{2}Cl_{2} creciendo gradualmente a 10%
MeOH:CH_{2}Cl_{2}) con lo cual se obtuvieron 45 mg (37% de
rendimiento) del producto de
E-(4-piridiltio)amida (E-3).
Los datos analíticos para la
E-(4-piridiltio)amida son: Espectro de Masa
(Cl, M+H) = 448.
Usando el ácido carboxílico apropiado y la amina
indicada y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento que
aquel descrito por el Ejemplo 3 se prepararon los siguientes
compuestos de amida:
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-2 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-6 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-3A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
MS (Cl, M+H) = | ||
430, 432 | ||
P-4A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-1 |
Se combinan 100 mg (0,626 mmol) de ácido
3-piridinsulfónico y 3 ml de piridina anhidra a 0ºC
y se agregan 100 mg (0,406 mmol) de cloruro de metileno y
4-nitrobenzensulfonilo. Se agregan 5 mg de DMAP y se
agita la mezcla a 0ºC durante 7 horas. Se agregan 80 mg (0,258
mmol) de Z-amina (P-3A) de la
Preparación 3 y se agita la mezcla durante 1 hora a 0ºC, y luego
durante la noche a 20ºC. Se agregan 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20
ml de agua, se separan las fases y se lava la fase orgánica con
agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra en vacío
hasta obtener un residuo. Se cromatografía el residuo (sílica gel,
5% MeOH/EtOAc + 1% de NH_{4}OH concentrado (acuoso), se
cristaliza a partir de 10 ml de Et_{2}O y se seca el sólido
resultante a 60ºC en vacío con lo cual se obtienen 180 mg (68,9% de
rendimiento) del producto de
Z-3-piridinsulfonamida
(E-4). Los datos analíticos para la
Z-3-piridinsulfonamida
(E-4) son: p.f. = 158º-159ºC; Espectro de Masa (Cl)
= 452, 454.
Usando la E- o Z-amida indicada,
y siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento que aquel
descrito para el Ejemplo 4, se prepararon los siguientes compuestos
de sulfonamida:
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 178º-179ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
452, 454 | ||
P-5 |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
p.f = 214º-215ºC | ||
MS (Cl, M+H) = | ||
452, 454 | ||
P-4A |
Se combinan 70 mg (0,225 mmol) de
Z-amina (P-3A) de la preparación 3,
0,2 ml (1,53 mmol) de C_{6}H_{5}N=C=O y 15 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se agregan 0,2 ml (2,72 mmol) de Et_{3}N
y se agita a 20ºC durante la noche. Se adicionan 20 ml de agua y 25
ml de CH_{2}Cl_{2} se separan las capas y se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4}. Se filtra, se concentra en vacío hasta
obtener un residuo, se cromatografía el residuo (sílica gel, 20% de
EtOAc/hexanos) y se cristaliza a partir de 10 ml de Et_{2}O. Se
seca el sólido resultante en vacío a 20ºC, con lo cual se obtienen
75 mg (78% de rendimiento) del producto de
Z-fenilurea (E-5). Datos analíticos
para la Z-fenilurea (E-5) son: p.f.
= 184º-185ºC; Espectro de Masa (Cl, M+H) = 430, 432.
\newpage
Se combinan 25 mg (0,08 mmol) de la
Z-amina (P-3A) de la Preparación 3,
0,2 ml (2,72 mmol) y Et_{3}N y 2 ml de piridina anhidra y se
agregan 0,2 g (1,13 mmol) de clorotioformato de fenilo. Se agregan
5 mg (0,04 mmol) de DMAP y se agita la mezcla durante la noche. Se
concentra en vacío hasta obtener un residuo y se particiona el
residuo entre 25 ml EtOAc y 20 ml de agua. La fase orgánica se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra en vacío hasta
obtener un residuo. Se cromatografía el residuo (sílica gel, 5% de
MeOH/EtOAc), se tritura con hexanos y se seca el sólido resultante
a 20ºC en vacío para dar 30 mg (83,6% de rendimiento) del producto
de Z-feniltiocarbamato (E-6). Los
datos analíticos para el Z-feniltiocarbamato
(E-6) son: p.f. = 187º-188ºC; Espectro de Masa (Cl)
= 447.
Se combinan 40 mg (0,129 mmol) de la
Z-amina (P-3A) de la Preparación 3,
0,5 ml (0,391 mmol) de cloruro de benzoílo y 5 ml de piridina
anhidra a 0ºC, se agregan 2 mg de DMAP, se agita la mezcla durante
la noche a 20ºC. Se agregan 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de
agua, se separan las fases y se lava la fase orgánica con 20 ml de
salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra en vacío hasta obtener un residuo. Se cromatografía el
residuo (sílica gel, 5% de MeOH/EtOAc + 1% de NH_{4}OH concentrado
(acuoso)), se recristaliza el sólido resultante a partir de
acetona/hexanos y se seca a 60ºC en vacío con lo cual se obtiene el
producto de Z-fenilamida (P-7). Los
datos analíticos para la Z-fenilamida
(E-7) son: p.f. = 215º-216ºC; Espectro de Masa (Cl,
M+H) = 415, 417.
Usando el cloruro de ácido apropiado y la E- o
Z-amina indicada y siguiendo sustancialmente el
mismo procedimiento que aquel descrito para el Ejemplo 7 se
prepararon los siguientes compuestos de amida:
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-3A |
TABLA
(continuación)
Amina | Amida | Datos Analíticos |
P-3A |
Se determinó la IC_{50} de la FPT (inhibición
de farnesil proteín transferasa, ensayo enzimático in
vitro), la IC_{50} de la GGPT (inhibición de geranilgeranil
proteín transferasa, ensayo enzimático in vitro), la
IC_{50} de las células COS (ensayo basado en células) y el Ensayo
de Material Celular siguiendo los procedimientos de ensayo del
documento de patente WO 95/10516.
TABLA
2
Inhibición de
FPT
Compuesto | FPT IC_{50} (\muM) | COS IC50 (\muM) |
E-1 | 0.01-10 | - - - |
E-1A | - - - | - - - |
E-1B | 0.01-10 | - - - |
E-2 | 0.01-10 | 0.01-10 |
E-2A | - - - | - - - |
E-2B | - - - | - - - |
E-2C | 0.01-10 | - - - |
E-3 | 0.01-10 | - - - |
E-3A | 10-100 | - - - |
E-3B | 10-100 | - - - |
E-3C | 0.01-10 | - - - |
E-3D | 10-100 | - - - |
E-3J | 0.01-10 | - - - |
TABLA 2
(continuación)
Compuesto | FPT IC_{50} (\muM) | COS IC50 (\muM) |
E-3K | 10-100 | - - - |
E-3L | 10-100 | - - - |
E-3H | - - - | - - - |
E-2P | 0.01-10 | - - - |
E-4B | 0.01-10 | - - - |
E-2Q | 10-100 | - - |
E-1J | 0.01-10 | - - - |
E-2R | 10-100 | - - - |
E-2T | 10-100 | - - - |
E-2S | 10-100 | - - - |
E-1K | 10-100 | - - - |
E-3E | 10-100 | - - - |
E-3F | 10-100 | - - - |
E-7A | 10-100 | - - - |
E-7B | 10-100 | - - - |
E-6 | 10-100 | - - - |
E-2E | 0.01-10 | 0.01-10 |
E-3G | 10-100 | - - - |
E-2M | 10-100 | - - - |
E-7 | >100 | - - - |
E-1G | 0.01-10 | - - - |
E-2J | 10-100 | - - - |
E-2H | 10-100 | - - - |
E-2G | 10-100 | - - - |
E-2F | 10-100 | - - - |
E-4 | 0.01-10 | - - - |
E-1H | 0.01-10 | - - - |
E-2K | 10-100 | - - - |
E-2L | 10-100 | - - - |
TABLA 2
(continuación)
Compuesto | FPT IC_{50} (\muM) | COS IC50 (\muM) |
E-2N | 10-100 | - - - |
E-5 | 10-100 | - - - |
E-1D | 0.01-10 | - - - |
E-2D | 0.01-10 | - - - |
E-2U | 0.01-10 | - - - |
E-2V | 10-100 | - - - |
E-4A | 0.01-10 | - - - |
E-3N | 0.01-10 | - - - |
E-3M | 10-100 | - - - |
TABLA
2
Comparación de la inhibición de la FPT e
inhibición de la
GGPT
Compuesto | Inhibición | Inhibición |
enzimática | enzimática | |
FPT IC_{50} \muM | GGPT IC_{50} \muM | |
E-2E | 0.01-10 | 7.4 mM |
E-1G | 0.01-10 | <13 |
TABLA
3
Inhibición del crecimiento de las células
tumorales - ensayo de
MAT
Compuesto | Inhibición del crecimiento | Inhibición del crecimiento |
de células del tumor | de células normales | |
(IC_{50} \muM) | (IC_{50} \muM) | |
E-2E | <3.1 | >50 |
E-1G | 12.5 | >25 |
E-2H | 12.5 | >25 |
Los datos demuestran que los compuestos de la
invención son inhibidores de la farnesilación de
Ras-CVLS en la farnesil proteín transferasa (FPT) de
rata parcialmente purificada y de cerebro humano. Los datos también
muestran que hay compuestos de la invención que pueden ser
considerados como potentes inhibidores (IC_{50} <10 \muM) de
la farnesilación del Ras-CVLS en la farnesil proteín
transferasa del cerebro de rata parcialmente purificada (FPT), ver
Tabla 2.
Los datos también demuestran que los compuestos
de la invención son inhibidores algo menos potentes de la
geranilgeranil proteín transferasa (GGPT) analizada usando
Ras-CVLL como aceptor de isoprenol. Los compuestos
analizados fueron inactivos o poco activos como inhibidores de la
geranilgeranil transferasa en una concentración de 20 \mug/ml.
Esta selectividad es importante para el potencial terapéutico de
los compuestos usados en los métodos de esta invención e
incrementan el potencial que tendrán los compuestos como inhibidores
selectivos del crecimiento contra células transformadas por el
Ras.
El análisis de inmunomanchones de la proteína Ras
expresado en células COS transfectadas con Ras indicó que los
inhibidores de farnesil transferasa de esta invención inhiben el
procesamiento del Ras-CVLS, llegando a una
acumulación de Ras sin procesar (Tabla 2). Por ejemplo, los
compuestos E-2 y E-2E inhiben el
procesamiento de Ras-CVLS con valores de IC_{50}
de >5 y 2,5 \muM, respectivamente. Estos resultados muestran
que los compuestos inhiben la farnesil proteín transferasa en
células intactas e indican su potencial para bloquear la
transformación celular por oncogenes Ras activados.
Los compuestos de esta invención también inhiben
el crecimiento de células tumorales transformadas por el Ras en el
ensayo de MAT. Por ejemplo, el compuesto E-2E
inhibió con un valor de IC_{50} de <3,1 \muM. Este compuesto
solo presenta actividad citotóxica contra la monocapa de células
normales en concentraciones mayores (IC_{50} de >50
\muM).
La actividad antitumoral de los compuestos de la
presente invención también se puede determinar por medio del método
descrito en el documento de patente WO 95/10516.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos por esta invención, los portadores
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvo, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden comprender entre alrededor de 5 y alrededor de
7% de ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados son
conocidos en el arte, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato
de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos,
saquitos y cápsulas pueden ser usadas como formas de dosificación
sólidas adecuadas para la administración oral.
Para la preparación de los supositorios, se funde
primero una cera de bajo punto de fusión tal como por ejemplo una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se
dispersa homogéneamente allí el ingrediente activo tal como por
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces dentro de
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, con lo cual
solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden
mencionar agua o soluciones de aguapropilenglicol para la infección
parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden
incluir soluciones para la administración intranasal.
Preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos,
que puede hallarse en combinación con un portador farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida, que se pretende que se conviertan, poco antes del uso, en
preparaciones de forma líquida, ya sea para la administración oral
o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser
liberados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden presentar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico de la
matriz o de tipo depósito como es convencional en la técnica para
este propósito.
De preferencia el compuesto se administra por vía
oral.
De preferencia, la preparación farmacéutica
presenta una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
preparación esta subdividida en dosis unitarias conteniendo
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o se puede ajustar entre 0,1 y
100 mg, de mayor preferencia entre alrededor de 1 mg y 300 mg, de
acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la seguridad de
la condición a tratar. Dentro de los conocimientos de la técnica se
encuentra la determinación de la dosis adecuada para una aplicación
particular. En general, el tratamiento se inicia con dosis más
pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto, después
de esto, se incrementa la dosis por medio de pequeños incrementos
hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Para
conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar
en porciones durante el día, si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del médico en
cuestión que considera factores tales como la edad, la condición y
el tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas a
tratar. Un régimen de dosis típico recomendado es la administración
por vía oral entre 10 mg y 200 mg por día, de preferencia de entre
10 y 100 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear
el crecimiento del tumor. Los compuestos son no tóxicos cuando se
administran dentro de este intervalo de dosis.
A continuación se presentan ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no es limitado por los ejemplos que se
proporcionan.
Comprimidos
No. | Ingrediente | mg/comprimido | mg/comprimido |
1. | Compuesto activo | 100 | 500 |
2. | Lactosa USP | 122 | 113 |
3. | Almidón de maíz, calidad | 30 | 40 |
alimenticia, como pasta al 10% | |||
en agua purificada | |||
4. | Almidón de maíz, calidad | 45 | 40 |
alimenticia | |||
5. | Estearato de magnesio | 3 | 7 |
Total | 300 | 700 |
Se mezclan los artículos Nº 1 y 2 en un mezclador
adecuado durante 10 a 15 minutos. La mezcla se granula con el
artículo Nº 3. Los gránulos húmedos se muelen a través de un tamiz
grueso (por ejemplo, ¼'', 0,63 cm) si es necesario. Se secan los
gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secados si es necesario y
se mezclan con el artículo Nº 4 y se mezclan durante 10 a 15
minutos. Se agrega el artículo Nº 5 y se mezcla durante 1 a 3
minutos. Se comprime la mezcla hasta un tamaño apropiado y se pesa
en una máquina de comprimidos adecuada.
Cápsulas
No. | Ingrediente | mg/cápsula | mg/cápsula |
1. | Compuesto activo | 100 | 500 |
2. | Lactosa USP | 106 | 123 |
3. | Almidón de maíz, calidad | 40 | 70 |
alimenticia | |||
4. | Estearato de magnesio NF | 7 | 7 |
Total | 253 | 700 |
\newpage
Se mezclan los artículos Nº 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10 a 15 minutos. Luego se agrega el
artículo Nº 4 y se mezcla durante 1 a 3 minutos. La mezcla se llena
dentro de cápsulas de gelatina dura adecuadas de dos piezas en una
máquina de encapsulado apropiada.
Si bien se ha descrito la presente invención en
relación con las realizaciones específicas que se han descrito
anteriormente, resultará evidente a toda persona experta en la
técnica que se pueden realizar muchas alternativas, modificaciones
y variaciones de la misma. Todas estas alternativas, modificaciones
y variaciones se pretende que estén incluidas dentro del alcance y
espíritu de la presente invención.
Claims (16)
1. Un compuesto seleccionado de un compuesto de
la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic)
en la
que:
R y R^{1} se seleccionan independientemente
entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, OH,
alcoxi (C_{1}-C_{6}); NH_{2}; alquil
(C_{1}-C_{6})amino; di(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino; CF_{3}; SO_{3}H;
CO_{2}R^{3}; NO_{2}; SO_{2}NH_{2}; y CONHR^{4};
R^{2} es R^{5}C(O)-,
R^{5}CH_{2}C(O)-,
R^{5}C(R^{6})_{2}C(O)-,
R^{5}SO_{2}-, R^{5}CH_{2}SO_{2}-,
R^{5}SCH_{2}C(O)-, R^{5}OC(O)-,
R^{5}NHC(O)-, R^{5}C(O)C(O)- o
R^{5}SC(O)-;
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{6}), arilalquenilo
(C_{2}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilalquenilo
(C_{2}-C_{6}) o heterocicloalquilo;
cada R^{6} representa independientemente
alquilo (C_{1}-C_{6}), o a ambos grupos R^{6}
conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos
comprenden un anillo carbocíclico
(C_{3}-C_{7});
n representa 0 ó 1; y
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde:
"arilo" representa un grupo aromático
carbocíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tales como
fenilo o naftilo, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente
sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, CH_{3}C(O)NH-,
CH_{3}C(O)O-, NO_{2} y -COOR^{8}, donde R^{8}
es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
"halógeno" representa flúor, cloro, bromo y
iodo; y
"heteroarilo" significa un grupo aromático
cíclico, que contiene 5 a 10 miembros en el anillo, que comprende 2
a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S,
N y N\rightarrowO, donde N\rightarrowO representa un N-óxido, e
incluye heteroarilos tales como 2-, 3- o 4-piridilo,
N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tienilo y furanilo, grupo heteroarilo que
está opcionalmente sustituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino,
dialquilamino, C_{6}H_{5}C(O)NHCH_{2}- y
-COOR^{8}, donde R^{8} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estructura (Ib).
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R y R^{1} se seleccionan independientemente entre H o
halógeno.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{2} es R^{5}C(O)-,
R^{5}CH_{2}C(O)-, R^{5}SCH_{2}C(O)-,
R^{5}SO_{2}-, R^{5}CH_{2}SO_{2}-, R^{5}NHC(O)- o
R^{5}SC(O)-.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{5} es metilo, fenilo, bencilo,
2-tienilo, 4-piridilo,
3-piridilo,
5-cloro-2-tienilo,
p-tolilo, p-nitrofenilo,
p-fluorofenilo, p-acetoxifenilo,
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
5-(benzoílamino-metil)- 2-tienilo,
2-metoxicarbonil-3-tienilo,
4-piridiltio, 2-furanilo,
E-(3-piridil)etenilo,
p-metoxifenilo, p-acetamidofenilo, o
la sal de sodio de
2-carboxi-3-tienilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es R^{5}SO_{2}-, y R^{5} es
2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
5-(benzoílaminometil)-2-tienilo,
2-metoxicarbonil-3-tienilo,
fenilo, p-nitrofenilo,
p-metoxifenilo, p-fluorofenilo,
p-acetamidofenilo, p-tolilo,
2,4,6-trimetilfenilo, metilo, bencilo,
3-piridilo, o la sal de sodio de
2-carboxi-3-tienilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es R^{5}CH_{2}C(O)-, y R^{5} es
4-piridiltio, 4-piridilo,
3-piridilo o bencilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es R^{5}C(O)-, y R^{5} es
2-furanilo o
E-(3-piridil)etenilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} se selecciona de R^{5}CH_{2}SO_{2}-, donde
R^{5} es fenilo; R^{5}NHC(O)-, donde R^{5} es fenilo;
R^{5}SC(O)-, donde R^{5} es fenilo; R^{5}SO_{2}-,
donde R^{5} es arilo o heteroarilo; o
R^{5}SCH_{2}C(O)-, donde R^{5} es heteroarilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 2 que tiene
la fórmula estructural:
11. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente para usar en la inhibición del crecimiento anormal de
células.
12. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para usar en la inhibición de células
tumorales que expresan un oncogén Ras activado.
13. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para usar en la inhibición de células
tumorales pancreáticas, células tumorales de cáncer de pulmón,
células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de
leucemia mieloide, células tumorales foliculares tiróideas, células
mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma de vejiga o
células tumorales de colon.
14. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para usar en la inhibición de la farnesil
proteín transferasa.
15. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para usar en la inhibición de células
tumorales en las que la proteína Ras se activa como resultado de la
mutación oncogénica en genes distintos del gen Ras.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US410442 | 1995-03-24 | ||
US08/410,442 US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2198481T3 true ES2198481T3 (es) | 2004-02-01 |
Family
ID=23624752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96909646T Expired - Lifetime ES2198481T3 (es) | 1995-03-24 | 1996-03-20 | Compuestos triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para tratar enfermedades proliferativas. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5684013A (es) |
EP (1) | EP0814807B1 (es) |
JP (1) | JP3001982B2 (es) |
KR (1) | KR19980703257A (es) |
AR (1) | AR003936A1 (es) |
AT (1) | ATE239472T1 (es) |
AU (1) | AU708244B2 (es) |
CA (1) | CA2216291C (es) |
DE (1) | DE69627993T2 (es) |
ES (1) | ES2198481T3 (es) |
HU (1) | HUP9801396A3 (es) |
IL (1) | IL117603A (es) |
NZ (1) | NZ305133A (es) |
TW (1) | TW473477B (es) |
WO (1) | WO1996030017A1 (es) |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6524832B1 (en) * | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
GB9604311D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6001835A (en) * | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6117641A (en) | 1996-04-11 | 2000-09-12 | Mitotix, Inc. | Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto |
EP0892854B1 (en) | 1996-04-11 | 2002-07-03 | Mitotix, Inc. | Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto |
US6727082B1 (en) | 1996-04-11 | 2004-04-27 | Gpc Biotech Inc. | Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto |
US6071907A (en) * | 1996-09-13 | 2000-06-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors |
US5861395A (en) * | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
US5945429A (en) * | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5985879A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-16 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6030982A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-29 | Schering Corporationm | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6040305A (en) * | 1996-09-13 | 2000-03-21 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5994364A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
US6130229A (en) * | 1996-10-09 | 2000-10-10 | Schering Corporation | Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors |
US6051582A (en) * | 1997-06-17 | 2000-04-18 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5925639A (en) * | 1997-06-17 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
US5877177A (en) * | 1997-06-17 | 1999-03-02 | Schering Corporation | Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US6689789B2 (en) | 1997-06-17 | 2004-02-10 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6239140B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-29 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6576639B1 (en) | 1997-06-17 | 2003-06-10 | Schering Corporation | Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase |
US6228865B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-05-08 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6426352B1 (en) | 1997-06-17 | 2002-07-30 | Schering Corporation | Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6211193B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6218401B1 (en) | 1997-06-17 | 2001-04-17 | Schering Corporation | Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6159984A (en) | 1997-06-17 | 2000-12-12 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
US5958940A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6632455B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
US6372747B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
EP1088821A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives |
CN1198816C (zh) | 2000-11-29 | 2005-04-27 | 先灵公司 | 新的法尼基蛋白转移酶抑制剂 |
EP1656156A2 (en) | 2003-08-13 | 2006-05-17 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Csf-1r 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
CA2777043C (en) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
AU2010343102B2 (en) | 2009-12-29 | 2016-03-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
JP2013522292A (ja) | 2010-03-16 | 2013-06-13 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | インダゾール化合物およびそれらの使用 |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
CN106244707A (zh) | 2010-07-28 | 2016-12-21 | 维里德克斯有限责任公司 | 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法 |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2606134B1 (en) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
WO2012143879A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Healthcare Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
ES2651347T3 (es) | 2012-11-28 | 2018-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
US20160264551A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-09-15 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
CN105849099B (zh) | 2013-10-18 | 2020-01-17 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂 |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CN107427521B (zh) | 2015-03-27 | 2021-08-03 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS |
ES2901506T3 (es) | 2015-08-17 | 2022-03-22 | Kura Oncology Inc | Métodos para tratar pacientes con cáncer con inhibidores de la farnesiltransferasa |
CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
EP3525785A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
PT3534885T (pt) | 2016-11-03 | 2021-04-13 | Kura Oncology Inc | Inibidores de farnesiltransferase para usar em métodos de tratamento do cancro |
CN118267470A (zh) | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
WO2024180169A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
US4355036A (en) * | 1980-06-19 | 1982-10-19 | Schering Corporation | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines |
US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
JP2511550B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-06-26 | シェリング・コーポレーション | 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびpaf拮抗、抗ヒスタミンおよび/または抗炎症剤としてのその使用 |
US5104876A (en) * | 1988-04-28 | 1992-04-14 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
US5393890A (en) * | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
ZA914764B (en) * | 1990-06-22 | 1992-03-25 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use |
DE69120430D1 (de) * | 1990-12-18 | 1996-07-25 | Wellcome Found | Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen |
JPH0676403B2 (ja) * | 1991-01-18 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | 新規なベンゾ[5,6 シクロヘプタ[1,2−b ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 |
US5340828A (en) * | 1991-09-30 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5648360A (en) * | 1992-05-19 | 1997-07-15 | Schering Corporation | Pentacyclic antihistamines |
US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
-
1995
- 1995-03-24 US US08/410,442 patent/US5684013A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-20 KR KR1019970706661A patent/KR19980703257A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-20 TW TW085103321A patent/TW473477B/zh active
- 1996-03-20 AT AT96909646T patent/ATE239472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 NZ NZ305133A patent/NZ305133A/xx unknown
- 1996-03-20 AU AU53072/96A patent/AU708244B2/en not_active Ceased
- 1996-03-20 JP JP8529429A patent/JP3001982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-20 DE DE69627993T patent/DE69627993T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-20 ES ES96909646T patent/ES2198481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-20 HU HU9801396A patent/HUP9801396A3/hu unknown
- 1996-03-20 EP EP96909646A patent/EP0814807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-20 AR ARP960101831A patent/AR003936A1/es unknown
- 1996-03-20 CA CA002216291A patent/CA2216291C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-20 WO PCT/US1996/003306 patent/WO1996030017A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-21 IL IL11760396A patent/IL117603A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 US US08/714,023 patent/US5703090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-10 US US08/891,849 patent/US5958939A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5958939A (en) | 1999-09-28 |
JP3001982B2 (ja) | 2000-01-24 |
KR19980703257A (ko) | 1998-10-15 |
IL117603A0 (en) | 1996-07-23 |
EP0814807A1 (en) | 1998-01-07 |
ATE239472T1 (de) | 2003-05-15 |
JPH10505102A (ja) | 1998-05-19 |
AU708244B2 (en) | 1999-07-29 |
HUP9801396A3 (en) | 2000-03-28 |
US5703090A (en) | 1997-12-30 |
HUP9801396A2 (hu) | 1999-05-28 |
WO1996030017A1 (en) | 1996-10-03 |
AU5307296A (en) | 1996-10-16 |
MX9707191A (es) | 1997-11-29 |
CA2216291C (en) | 2001-06-05 |
US5684013A (en) | 1997-11-04 |
AR003936A1 (es) | 1998-09-30 |
DE69627993D1 (de) | 2003-06-12 |
IL117603A (en) | 2001-01-28 |
NZ305133A (en) | 1999-11-29 |
TW473477B (en) | 2002-01-21 |
DE69627993T2 (de) | 2004-02-26 |
CA2216291A1 (en) | 1996-10-03 |
EP0814807B1 (en) | 2003-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2198481T3 (es) | Compuestos triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para tratar enfermedades proliferativas. | |
ES2238689T3 (es) | Compuestos de amida triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
ES2265151T3 (es) | Compuestos de amida triciclica y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
EP0817632B1 (en) | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
JP2002506444A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規n置換尿素インヒビター | |
ES2317047T3 (es) | Nuevos inhibidores de la farnesil proteina transferasa como agentes antitumorales. | |
US20020119981A1 (en) | Novel N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
ES2284206T3 (es) | Derivados triciclicos de ceto-aminas utiles como inhibidores de farnessil proteina transferasa. | |
ES2221989T3 (es) | Compuestos de benzo(5,6)cicloheptapiridina utiles como inhibidores de la farnesil-protein-transferasa. | |
AU744182B2 (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
CA2293358C (en) | Tricyclic sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
US6440989B2 (en) | Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
ES2224413T3 (es) | Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina utiles para inhibir farnesil proteina trasferasa. | |
US6426352B1 (en) | Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
MX2007007611A (es) | Nuevos inhibidores de la farnesil protein-transferasa como agentes antitumorales. | |
EP0915869B1 (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
ES2205255T3 (es) | Derivados de benzocicloheptapiridina sustituida utiles para inhibir la farnesil-protein-transferasa. | |
CA2294351C (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
MXPA97007191A (es) | Compuesto triciclicos utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para tratamiento de enfermedades proliferativas | |
EP0991643B1 (en) | Novel aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesylprotein transferase | |
ES2205501T3 (es) | Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibiciion de farnesil-protein-transferasa. | |
MXPA99012080A (es) | Inhibidores triciclicos de aminooxiamida de farnesil-proteina transferasa novedosos | |
MXPA99012084A (es) | Novedosos inhibidores de sulfonamida de la farnesil-proteina transferasa | |
MXPA99012066A (es) | Compuestos de benzo (5,6)cicloheptapiridina utiles como inhibidores de la proteina farnesil transferasa |