JP3001982B2

JP3001982B2 - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物

Info

Publication number: JP3001982B2
Application number: JP8529429A
Authority: JP
Inventors: アドリアノアフォンソ，; ジョセフエム．ケリー，; ロナルドエル．ウォリン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-20
Publication date: 2000-01-24
Anticipated expiration: 2016-03-20
Also published as: WO1996030017A1; HUP9801396A3; AR003936A1; US5703090A; US5958939A; NZ305133A; IL117603A; KR19980703257A; TW473477B; ATE239472T1; EP0814807A1; EP0814807B1; HUP9801396A2; AU5307296A; IL117603A0; DE69627993T2; JPH10505102A; ES2198481T3; DE69627993D1; US5684013A

Description

【発明の詳細な説明】背景 1992年７月９日に刊行された国際公開W092/11034号
は、杭腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投
与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の
抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示してい
る：ここで、Ｙ′は、水素、置換カルボキシレートまたは置
換スルホニルである。このような増強剤の具体例として
は、ロラタジンのような11−（４−ピペリジリデン）−
5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンが
挙げられる。

形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク
質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置
するシステイン残基のファルネシル化（farnesylatio
n）に供されなければならない。そのため、この改変を
触媒する酵素であるファルネシル（farnesyl）タンパク
質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転
換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されてい
る。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒト
の癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を
超える結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohl
ら、Science,第260巻、1843−1837,1993）。

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に
有用な化合物が、当該分野に望ましい貢献をする。本発
明により、このような貢献が提供される。

発明の要旨本発明は、後述の三環式化合物を用いてファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼ（FPT）を阻害する方法
を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、FPT
を強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トラ
ンスフェラーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受
容体であるトランスフォーミングRasの形態により誘導
される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル
受容体であるように設計されたトランスフォーミングRa
sの形態によるものはブロックしない；（iii）ファルネ
シル受容体であるRasの細胞内でプロセッシングをブロ
ックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計
されたRasの細胞内プロセッシングはブロックしない；
そして（iv）トランスフォーミングRasにより誘導され
る培地中での異常な細胞増殖をブロックする。

本発明はまた、有効量の本発明の化合物を投与するこ
とにより、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を
阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常
の調節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触
阻害の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を
含む：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細
胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジーンの
変異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫
瘍細胞；および（３）異常Ras活性化が起こる他の増殖
性疾患の良性および悪性細胞。

本発明は、以下の式（I a）、（I b）または（I c）
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する：ここで、ＲおよびR¹は、独立して、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、
ハロゲノ、OH、（C₁−C₆）アルコキシ;NH₂;（C₁−C₆）
アルキルアミノ；ジ（（C₁−C₆）アルキル）アミノ;C
F₃;SO₃H;CO₂R³;NO₂;SO₂NH₂;およびCONHR⁴から選択さ
れ； R²は、R⁵C（Ｏ）−、R⁵CH₂C（Ｏ）−、R⁵C（R⁶）₂C
（Ｏ）−、R⁵SO₂−、R⁵CH₂SO₂−、R⁵SCH₂C（Ｏ）−、R⁵
OC（Ｏ）−、R⁵NHC（Ｏ）−、R⁵C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−また
はR⁵SC（Ｏ）−であり； R³は、（C₁−C₆）アルキル、アリールであり；Ｒは、（C₁−C₆）アルキルであり； R⁵は、（C₁−C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁
−C₆）アルキル、アリール（C₁−C₆）アルケニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール（C₁−C₆）アルキル、ヘテ
ロアリール（C₂−C₆）アルケニルまたはヘテロシクロア
ルキルであり；各R⁶は、独立して（C₁−C₆）アルキルを表すか、また
は両方のR⁶基は、それらが結合する炭素原子と一緒にな
って、（C₃−C₇）炭素環式環を構成し；ｎは、０または１であり；そして破線は任意の二重結合を表す。

本発明はまた、そのような治療が必要とされる哺乳類
（例えば、ヒト）に本明細書中に記載されている有効量
の三環式化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を阻
害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記
の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジー
ンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供す
る。阻害され得る腫瘍の例は、肺癌（例えば、肺アデノ
カルシノーマ）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌カルシノ
ーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸癌（例えば、結
腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結
腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨
髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞癌、膀胱カルシノー
マおよび骨髄形成異常症候群（MDS）を包含するが、こ
れらには限定されない。

本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果とし
てRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわ
ち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に
活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害
は、有効量の本明細書中に記載されている三環式化合物
を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒ
ト）に投与することにより達成されると考えられる。例
えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRa
sがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、sr
c、abl、lck、lynおよびfyn）の変異または過剰発現に
よって活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されてい
る三環式化合物によって阻害され得る。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の
三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒ
ト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
を阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への
投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害して、上記の癌の治療に有用である。

本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の
増殖を阻害する。論理に束縛されることを望むものでは
ないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質（例えば、
ras p21）機能のＧ−タンパク質のイソプレニル化のブ
ロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾
患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり
得ると考えられる。理論に束縛されることを望むもので
はないが、これらの化合物は、rasファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転
換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。

発明の詳細な説明本明細書で用いられる場合に、他の明記しなければ、
以下の用語は次のように定義される：「アルキル」（アルコキシ、アルキルアミノおよびジ
アルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状およ
び分枝状の炭素鎖を意味し、そして１個から20個の炭素
原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含み；「アルケニル」は、１つまたは２つの二重結合を有す
るアルキル基を意味し；「ヘテロシクロアルキル」は、３個から７個の炭素原
子、好ましくは４個から６個の炭素原子を含有する飽和
の炭素環式環を意味し、この炭素環式環には１個から３
個の、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子が介在
する。「ヘテロシクロアルキル」は、２−または３−テ
トラヒドロフラニル、２−、３−または４−テトラヒド
ロピラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２
−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロ
リジニル、２−または３−ピペラジニル、および２−ま
たは３−ジオキサニルのようなヘテロシクロアルキルを
包含し；「アリール」は、６個から10個の炭素原子を含有する
炭素環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）
を表す。この炭素環式基は、必要に応じて、ハロゲノ、
（C₁−C₆）アルキル、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキ
シ、フェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、CH₃C（Ｏ）NH−、CH₃C（Ｏ）Ｏ−、NO₂
および−COOR⁸から選択される置換基の１個から３個で
置換される。ここで、R⁸は、Ｈまたは（C₁−C₆）アルキ
ルであり；「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードを意味し；「ヘテロアリール」は、５個から10個の環メンバー
（２個から９個の炭素原子および１個から３個の、Ｏ、
Ｓ、ＮおよびＮ→Ｏから選択されるヘテロ原子を含む
（ここでＮ→ＯはＮ−オキシドを表す））を含有する環
式芳香族基を意味する。「ヘテロアリール」は、２−、
３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジ
ルＮ−オキシド、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、チエニルおよびフラニルのようなヘテロアリール基
を包含し、ここで、ヘテロアリール基は、必要に応じ
て、ハロゲノ、（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₆
H₅C（Ｏ）NHCH₂−および−COOR⁸から選択される置換基
の１個から３個で置換される。ここで、R⁸は、Ｈまたは
（C₁−C₆）アルキルである。

環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環
の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡
像異性体およびジアステレオ異性体）の形態で存在し得
る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物
を含む）の両方でのこのような異性体すべてを意図して
いる。エノール形もまた含まれる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態
（水和形態（例えば、半水和）を含む）で存在し得る。
一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノ
ールなど）で溶媒和された形態は、本発明の目的におい
ては、非溶媒和形態と同等である。

特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、
カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合
物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成
し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得
る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。

特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容可能
な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性置換
基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸とも
塩を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コクハ酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および
当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられ
る。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と十分な量の所
望の酸とを接触させ、塩を生成することにより調製され
る。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウムの希薄水溶液）で塩を処理することにより
再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特
定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）におい
て幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩
は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同
等である。

すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範
囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そ
して、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関
して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えら
れる。

以下の化合物および試薬は、本明細書中において略語
で表記する。トリフルオロ酢酸無水物（TFAA）、４−ジ
メチルアミノピリジン（DMAP）、メタノール（MeOH）、
エタノール（EtOH）、ジエチルエーテル（Et₂O）、トリ
エチルアミン（Et₃N）、酢酸エチル（EtOAc）、酢酸（H
OAc）、ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（DCC）、塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（DE
C）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、Ｎ
−メチルモルホリン（NMM）、ジメチルホルムアミド（D
MF）。

式（I a）および（I b）の化合物は、反応図式１に示
す方法により調製され得る。

反応図式１の工程（ａ）で、式（III）の保護された
ラクタム（ＰはCH₃、ベンジル、またはC₆H₅SO₂−などの
アミン保護基、ｎは上記定義どおり）をLDAで処理した
後、式（III）のケトン（ＲおよびR¹は上記定義どお
り、点線は任意の二重結合を示す）と−100℃〜０℃、
好ましくは−80℃〜−20℃で反応させ、式（IV）のアル
コールを生成する。

工程（ｂ）で、工程（ａ）で生成したアルコール（I
V）を、濃H₂SO₄で処理して脱水し、アイソマー化合物
（V a）および（V b）の混合物を生成する。化合物（V
a）および（V b）を、例えばカラムクロマトグラフィー
により分離し、単一のアイソマー（V a）または（V b）
を工程（ｃ）で使用する。

工程（ｃ）で、化合物（V a）または（V b）を−40℃
〜40℃、好ましくは−10℃〜20℃、最も好ましくは約０
℃で、THFまたはEt₂Oなどの適切な溶媒中でLiAlH₄で処
理して、式（VI a）および（VI a−１）の化合物の混合
物、または式（VI b）の化合物をそれぞれ生成する。

工程（ｄ）で、化合物（VI a）または（VI b）を、特
定の保護基（Ｐ）に適切な試薬および反応条件で、例え
ばGreeneら、「Protective Groups in Organic Synthes
is,第２版」、p.315〜385、John Wiley ＆ Sons、New Y
ork（1991年）を用いて脱保護し、それぞれ式（VII a）
または（VII b）のアミンを生成する。

工程（ｅ）で、アミン（VII a）または（VII b）を式
R²−OHの化合付（R²は上記定義どおり）と、DMFまたはC
H₂Cl₂などの適切な溶媒中で、DCCまたはDECなどのカッ
プリング剤の存在下で反応させ、それぞれ式（I a）ま
たは（I b）の化合物を生成する。

あるいは、アミン（VII a）または（VII b）を、式R²
−Clの化合物（R²は上記定義どおり）と、DMAPまたはピ
リジンなどの第三級アミン塩基の存在下で反応させ、そ
れぞれ式（I a）または（I b）の化合物を生成する。

式（I c）の化合物は、反応図式２に示す方法により
調製され得る。

反応図式２の工程（ａ）で、反応図式１の工程（ｃ）
で生成した式（VI a）および（VI a−１）の化合物の混
合物（ＰはCH₃、そしてＲ、R¹、およびｎは上記定義ど
おり、任意の二重結合は存在しない）を、式ClCO₂R⁷（R
⁷はC₁〜C₆のアルキル基）の化合物（すなわちクロロギ
酸アルキル）、好ましくはクロロギ酸エチルと、第三級
アミン塩基、好ましくはEt₃Nの存在下で、トルエンなど
の適切な溶媒中で、40℃〜110℃、好ましくは70℃〜90
℃で反応させ、化合物（VIII）、（IX）、および（Ｘ）
の混合物を生成させる。（化合物（VIII）および（Ｘ）
は化合物（VI a）から、化合物（IX）は化合物（VI a−
１）から生成する。）化合物（VIII）、（IX）、および
（Ｘ）は、例えばクロマトグラフィーにより分離する。

工程（ｂ）で、化合物（VIII）または（IX）を40℃〜
110℃、好ましくは70℃〜90℃で濃HClと反応させ、式
（XI）または（XII）のアミンを生成させる。

あるいは、工程（ｂ）で、化合物（VIII）または（I
X）をC₁〜C₆のアルコールと水との混合物などの適切な
溶媒、好ましくはEtOHと水、またはiPr−OHと水との混
合物の存在下で、NaOHまたはKOHなどの水酸化物塩基、
好ましくはKOHと40℃〜100℃、好ましくは50℃〜80℃で
反応させ、それぞれ式（XI）または（XII）の化合物を
生成させる。

工程（ｃ）で、式（XI）または（XII）の化合物を、R
²OHおよびカップリング剤、またはR²Clおよび塩基のい
ずれかと、図式１の工程（ｅ）で記載したものと実質的
に同様の手順で反応させ、式（I c）の化合物を生成さ
せる。

式（I c）の化合物を調製するための代替方法は、反
応図式３で説明する。

反応図式３の工程（ａ）で、反応図式１の工程（ｂ）
からの式（V a）の化合物（ＰはCH₃、そしてＲ、R¹、お
よびｎは上記定義どおり、任意の二重結合は存在しな
い）を、80℃〜120℃、好ましくは約100℃でZn粉末およ
び氷酢酸と反応させ、化合物（XIII）、（XIV）、およ
び（XV）の混合物を生成させる。化合物（XIII）、（XI
V）および（XV）は、例えばクロマトグラフィーにより
分離する。

反応図式３の工程（ｂ）で、式（XIII）または（XI
V）の化合物を、反応図式１の工程（ｃ）で記載したも
のと実質的に同様の手順でLiAlHなどの水素化物還元剤
で処理して還元し、式（XVI）の化合物（Ｒ、R¹、およ
びｎは上記定義どおり、点線の任意の二重結合を示す）
を生成させる。

工程（ｃ）で、式（XVI）の化合物を反応図式２の工
程（ａ）で記載したものと実質的に同様の手順により、
式ClCO₂R⁷の化合物（R⁷は上記定義どおり）で処理し
て、式（XVII）の化合物を生成させる。

工程（ｄ）で、式（XVII）の化合物を反応図示２の工
程（ｂ）で記載したものと実質的に同様の手順で加水分
解して、式（XVIII）のアミンを生成させる。

工程（ｅ）で、式（XVIII）のアミンをR²OHおよびカ
ップリング剤、またはR²Clおよび塩基のいずれかと、反
応図式１の工程（ｅ）で記載したものと実質的に同様の
手順で反応させ、式（I c）の化合物を生成させる。

式（II）の出発ケトンおよび式（III）の出発化合物
は公知のものであるか、または公知の方法により調製す
ることができる。式R²OH、R²Cl、およびClCO₂R⁷の化合
物は周知のものであり、市販されているか、確立された
方法により生成させることができる。

上記方法で、反応中ある種のR¹、R²、R³、およびR⁴な
どの基を保護することが時には望ましく、および／また
は必要であることがある。このためには、Greeneら、
「Protective Groups in Organic Synthesis,第２
版」、John Wiley ＆ Sons、New York（1991年）に記載
されたような、従来の保護基を使用することができる。
例えば、国際公開第WO95/10516号、p.60の表１を参照さ
れたい。

本発明で有用な化合物を下記の調製例により例示する
が、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈しては
ならない。

火焔で乾燥させた２口フラスコ中で、THF（400ml）と
乾燥したジイソプロピルアミン（0.135モル、13.74g、1
9.0ml）を混合する。この溶液を−78℃に冷却し、ｎ−B
uLi（2M、0.134モル、67ml）を、５分間で徐々に添加
（滴下）する。得られた混合物を−78℃で45分間撹拌し
た後、ラクタムのTHF溶液（0.123モル、21.6g、20ml）
を、５分間で徐々に添加（滴下）する。反応混合物を−
78℃で１時間撹拌した後、１時間かけて０℃に昇温する
と、不透明な赤色の溶液が生成する。反応混合物を−78
℃まで再び冷却し、ケトンのTHF溶液（0.123モル、THF3
00ml中に30g）をカニューレを用いて添加する。TLC分析
により反応が完了したら（約２時間後）、30分かけて−
50℃に昇温した後、飽和NH₄Cl（水溶液）を添加してク
エンチする。この混合物をさらにH₂Oで希釈し、EtOAcを
用いて繰り返し抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄する。抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃
縮すると、ジアステレオマーのアルコールの混合物が生
成する。この混合物をEtOAc中で加熱すると、Rfの高い
ジアステレオマー19.9g（収率42％）固体として得られ
る。母液から得られた物質をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２％THF:CH₂Cl₂を徐々に５％THF:CH₂Cl₂に増
加）にかけると、固体としてRfの低いジアステレオマー
21.3g（収率45％）と、未反応ケトン2.9gが得られる。

Rfの高いジアステレオマーの分析データ：燃焼分析計
算値:C,71.51:H,5.76;N,6.67;Cl,8.44.実測値:C,71.55;
H,5.58;N,6.67;Cl,8.49. Rfの低いジアステレオマーの分析データ:MS（CI,M＋
Ｈ）＝385,燃焼分析計算値:C,71.51;H,5.76;N,6.67;Cl,
8.44.実測値:C,71.46;H,5.57;N,6.66;Cl,8.40. 工程Ａで生成したRfの高いジアステレオマー0.1g（2.
38モル）と、濃H₂SO₄を室温で混合する。この混合物を6
0℃で1.5時間加熱した後、室温に冷却し、砕いた氷に注
ぐ。得られた溶液を10％NaOH（水溶液）によりpH約10に
より塩基性化し、CH₂Cl₂（またはEtOAc）により繰り返
し抽出する。抽出物を合わせ、抽出物をブラインで洗浄
した後、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると、
残渣が生成する。クロマトグラフィー（シリカゲル、５
％アセトン:CH₂Cl₂を徐々に５％MeOH:CH₂Cl₂に上昇）に
かけると、Ｅ−Ｎ−ベンジルアイソマー200mgと、Ｚ−
Ｎ−ベンジルアイソマー600mgが固体として生成する。

Ｅ−Ｎ−ベンジルアイソマーの分析データ:MS（Cl,M
＋Ｈ）＝401、融点178−180.5℃．燃焼分析計算値:C,7
1.90;H,5.28;N,699;Cl,8.44. Ｚ−ベンジルアイソマーの分析データ:MS（CI,M＋
Ｈ）＝401,燃焼分析計算値;C,74.90;H,5.28;N,6.99;Cl,
8.84.実測値:C,74.78;H,5.41;N,6.97;Cl,8.82. 工程Ｂで生成したＺ−Ｎ−ベンジルアイソマーを、TH
F5mlとN₂雰囲気下で混合する。この溶液を０℃に冷却
し、LiAlH₄70mg（1.867ミリモル）を数回に分けて添加
する。この混合物を０℃で約30分間撹拌した後、EtOAc
およびMeOHを用いてクエンチする。アルミニウム塩を除
去するためCeliteを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、５
％NaOH（水溶液）を添加する。水溶性部分をEtOAc:THF
（9:1）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄す
る。Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮する
と、残渣が生成する。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％アセトン：ヘキサンを徐々に20％アセトン：ヘ
キサンに増加）にかけると、Ｚ−Ｎ−ベンジルアミン17
5mg（収率51％）を生成する。Ｚ−Ｎ−ベンジルアミン
の分析データ:MS（CI.M＋Ｈ）＝387.高分解能.MS計算値
（C₂₅H₂₄N₂Cl）:387.1628.実測値:387.1609. 工程Ｃで生成したＺ−Ｎ−ベンジルアミン500mg（1.2
9ミリモル）、MeOH（20ml）、HOAc（5ml）、1,4−シク
ロヘキサジエン（5ml）、および10％Pd/C（210mg）をN₂
雰囲気下で混合する。この混合物を注意深く70℃に加熱
すると、水素の発生が開始する。１時間後水素を添加
し、さらに１時間約40℃で加熱を続ける。この混合物を
Celiteを用いてろ過し、ろ液を真空で濃縮すると残渣
が生成する。トルエンを加え、再び真空で濃縮して残留
するHOAcを除去する。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、５％MeOH:CH₂Cl₂を徐々に10％MeOH:CH₂Cl₂:1％HN₄O
Hに増加）にかけると、Ｚ−アミン生成物（Ｐ−１）221
mg（収率58％）を生成する。Ｚ−アミンの分析データ:M
S（CI,M＋Ｈ）296。

指示された出発ケトンを使用し、調製１に記載したも
のと実質的に同様の手順に従って、下記のアミンを調製
した。

LiAlH₄1.04g（27.7ミリモル）と、Et₂O75mlとを、N₂
雰囲気中で混合する。この混合物を０℃に冷却し、調製
１の工程Ｂで生成したＥ−Ｎ−ベンジルアイソマー2.20
g（5.49ミリモル）のTHF溶液をシリンジを用いて添加す
る。120分後、反応混合物をEtOAcおよびMeOHを用いてク
エンチし、続いて１％NaOH（水溶液）を加える。水溶性
部分をEtOAc（４×75ml）で抽出した後、EtOAc:THF（4:
1）で抽出し、抽出物を合わせる。この抽出物をブライ
ンで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃
縮すると、残渣が生成する。クロマトグラフィー（シリ
カゲル、15％アセトン、:EtOAcを徐々に５％MeOH:EtOAc
に増加）にかけると、Ｅ−Ｎ−ベンジルアミン生成物1.
08g（収率51％）を生成する。

Ｅ−Ｎ−ベンジルアミンの分析データ:MS（CI,M＋
Ｈ）＝387,燃焼分析計算値:C,77.61;H,5.99;N,7.24;Cl,
9.16.実測値:C,77.80;H,6.07;N,7.20;Cl,8.94. 工程Ａで生成したＥ−Ｎ−ベンジルアミンを、調製１
の工程ＤでＺ−アイソマーについて記載したものと実質
的に同様の手順によりPd/Cを使用して水素化すると、Ｅ
アミン生成物（Ｐ−２）が生成する。

指示された出発ケトンを使用し、調製２に記載したも
のと実質的に同様の手順に従って、下記のアミンを調製
した。

ケトン10g（41.03ミリモル）とCH₂Cl₂100mlを混合
し、−５℃に冷却する。TFAA7.0ml（49.5ミリモル）を
添加した後、NaNO₃（43.53ミリモル）を撹拌しながら混
合物に加える。混合物を20℃に昇温させ、30時間撹拌す
る。この混合物を０℃に冷却し、濃NH₄OH（水溶液）30m
lを水100mlに溶解した溶液を徐々に添加する。30分撹拌
した後、CH₂Cl₂300mlと水200mlを加える。層を分離し、
有機相をMgSO₄上で乾燥する。ろ過し、ろ液を真空濃縮
すると固体の残渣が生成する。この固体を熱MeOH100ml
中で30分間撹拌した後、混合物を室温まで冷却させる。
この固体をろ過し、MeOH20mlで洗浄し、室温で真空（0.
2mmHg）乾燥するとニトロケトン生成物4.9g（収率41.4
％）が生成する。

工程Ａで生成したニトロケトン5g（17.3ミリモル）、
EtOH140ml、および水15mlを室温で混合した後、Fe粉末3
g（54.5ミリモル）を添加する。濃HClをlml加え、混合
物を４時間加熱還流する。この混合物を室温に冷却し、
体積が約20mlになるまで真空濃縮する。水100ml、CH₂Cl
₂200ml、20％NaOH（水溶液）30mlを加える。層を分離
し、水相をCH₂Cl₂200mlを用いて抽出する。有機抽出物
を合わせ、ろ過し、水100mlで洗浄する。MgSO₄上で乾燥
し、真空濃縮すると残渣が生成する。この残渣をアセト
ン20mlとEt₂O100mlの混合物中で撹拌すると固体が生成
する。この固体をろ過し、Et₂O20mlで洗浄した後、20℃
で真空乾燥すると、アミノケトン生成物4.0g（収率89.5
％）が生成する。

このアミノケトンの分析データ：融点＝199゜−200
℃;MS（CI）＝259,261;燃焼分析計算値−C,64.99;H,4.2
8;N,10.83,実測値−C,64.79;H,4.41;N,10.58. 工程Ｂで生成したアミノケトン10g（0.386モル）と、
48％HBr300mlを−５℃で混合した後、Br₂9.0ml（1.74モ
ル）を添加し、−５℃で20分間撹拌する。温度を−５℃
に保ちながら、NaNO₂10.5g（1.52ミリモル）を水25mlに
溶解した溶液を徐々に添加（滴下）する。この混合物を
−５℃で１時間撹拌し、１時間かけて20℃に昇温し、20
℃で４時間撹拌する。この混合物を300gの氷に注ぎ、氷
で冷却した混合物に40％NaOH（水溶液）を添加してpHに
調節する。CH₂Cl₂（２×300ml）で抽出し、抽出物を合
わせてMgSO₄上で乾燥する。ろ過し、真空濃縮すると残
渣が生成する。この残渣をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、25％EtOAc/ヘキサン）にかけるとブロモケトン生
成物8.7g（収率69.9％）が生成する。

このブロモケトンの分析データ:MS（CI）＝322,324。

2.5Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液18ml（45.0
ミリモル）を、ジイソプロピルアミン7.0ml（49.41ミリ
モル）をTHF100mlに溶解した溶液に−78℃で徐々に添加
（滴下）する。−78℃で15分撹拌した後、Ｎ−メチル−
２−ピペリドン7.0ml（64ミリモル）を加える。混合物
を−78℃で30分撹拌した後、１時間かけて−５℃に加熱
する。−78℃に冷却して、工程Ｃで生成したブロモケト
ン12g（37.2ミリモル）を乾燥THF200mlに溶解した溶液
を徐々に添加（滴下）する。この混合物を−78℃で１時
間撹拌した後、1.5時間かけて−10℃に加温する。水25m
lを加え、真空中で濃縮して約200mlの溶媒を除去する。
CH₂Cl₂600mlとブライン300mlで抽出し、有機抽出物をMg
SO₄上で乾燥する。ろ過し、真空濃縮すると残渣が生成
する。この残渣をアセトン30mlとEt₂O20mlの混合物中で
撹拌すると、固体が生成する。この固体をろ過し、Et₂O
10mlで洗浄し、20℃、0.2mmHgで一晩乾燥すると、生成
物11.89gがジアステレオマーの混合物として生成する。
母液をクロマトグラフィー（シリカゲル、25％EtOAc/ヘ
キサン）にかけ、Et₂Oで洗浄すると、さらに生成物1.0g
（合計収率79.56％）が生成する。

工程Ｄの生成物の分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝437;
燃焼分析計算値−C,55.12;H,4.62;N,6.43,実測値−C,5
4.70;H,4.57;N,6.26. 工程Ｄの生成物11.4g（26.1ミリモル）と、濃H₂SO₄10
0mlとを混合し、80℃に４時間加熱する。この混合物を2
0℃に冷却し、300gの氷に注ぎ、この氷で冷却した混合
物に50％NaOH（水溶液）を添加してpHを14に調節する。
得られた固体をろ過して回収し、水300mlで洗浄した
後、20℃、0.2mmHgで一晩乾燥する。この固体をクロマ
トグラフィー（シリカゲル,2％MeOH/EtOAc）にかける
と、生成物のＺアイソマー4.48gとＥアイソマー4.68g
（合計収率84％）が生成する。

Ｚアイソマーの分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝417,41
9;燃焼分析計算値−C,57.50;H,4.34;N,6.70,実測値−C,
57.99;H,4.76;N,6.66. Ｅアイソマーの分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝417,41
9;燃焼分析計算値−C,57.50;H,4.34;N,6.70,実測値−C,
57.23;H,4.43;N,6.65. 工程Ｅで生成したＺアイソマー生成物1.0g（2.39ミリ
モル）と、乾燥THF10mlを−10℃で混合し、LiAlH₄110mg
（2.78ミリモル）を加える。この混合物を−10℃〜５℃
で２時間撹拌した後、EtOAc2mlを加え、次に10％酒石酸
カリウムナトリウム四水和物（水溶液）20ml、10％NaOH
（水溶液）5ml、およびCH₂Cl₂150mlを加える。層を分離
し、有機相をMgSO₄上で乾燥する。ろ過し、真空濃縮す
ると残渣が生成する。この残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル、最初25％EtOAc/ヘキサン、次に濃縮した
１％NH₄OHを含有する３％MeOH/EtOAc）にかけるとＺ−
メチルアミン生成物480mg（収率50％）が生成する。

Ｚ−メチルアミンの分析データ：融点＝160゜−161
℃;MS（CI,M＋Ｈ）＝403,405;燃焼分析計算値−C,59.4
9:H,4.99;N,6.94,実測値−C,59.75;H,5.43;N,6.79. 工程Ｆで生成したＺ−メチルアミン1.1g（2.72ミリモ
ル）と、トルエン20mlとを０℃で混合し、ClCO₂C₂H₅1.0
ml（10.4ミリモル）を添加する。Et₃N1.0ml（13.6ミリ
モル）を加え、混合物を70℃で３時間加熱する。この混
合物を冷却し、真空濃縮すると残渣が生成する。この残
渣をCH₂Cl₂50mlで抽出し、抽出物を水30mlで洗浄する。
MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると残渣が生成
する。この残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、20
％EtAOc/ヘキサン）にかけると、粗生成物が得られる。
EtOおよびCH₂Cl₂の混合物から結晶化させると、Ｚ−エ
チルカルバメート生成物510mg（収率40.8％）が生成す
る。

Ｚ−エチルカルバメートの分析データ：融点182゜−1
83℃;MS（CI,M＋Ｈ）＝461,463;燃焼分析計算値−C,57.
29;H,4.80;N,6.06,実測値−C,57.38;H,4.72;N,6.08. 工程Ｇで生成したＺ−エチルカルバメート400mg（0.8
66ミリモル）と、濃HClを5mlとを混合し、100℃で一晩
加熱する。０℃に冷却し、30％NaOH（水溶液）を徐々に
加えて混合物を塩基性にする。CH₂Cl₂（２×250ml）で
抽出し、抽出物をMgSO₄上で乾燥する。これをろ過し、
真空濃縮するとＺ−アミン生成物（Ｐ−３）320mg（収
率94.86％）が生成する。Ｚ−アミン生成物（Ｐ−３）
の分析データ:MS（FAB,M＋Ｈ）＝389,391。

指示された出発ケトンを使用し、調製３の工程Ｄ〜Ｈ
に記載したものと実質的に同様の手順に従って、下記の
アミンを調製した。

調製３の工程Ｅで生成したＥアイソマー生成物3.4g
（8.15ミリモル）と、乾燥THF40mlを−５℃で混合し、L
iAlH₄470mg（11.9ミリモル）を添加する。混合物を０℃
で５時間撹拌した後、水5ml、10％酒石酸カリウムナト
リウム四水和物（水溶液）20ml、10％NaOH（水溶液）5m
l、およびCH₂Cl₂150mlを加える。層を分離し、有機相を
MgSO₄上で乾燥する。ろ過し、真空下で濃縮すると残渣
が生成する。この残渣は生成化合物と下記の式で表され
る化合物との混合物である。

この残渣をクロマグラフィー（シリカゲル、２％MeOH
/EtOAc）にかけると、Ｅ−メチルアミン生成物1.3g（収
率40％）が生成する。

Ｅ−メチルアミンの分析データ：融点＝140゜−141
℃;MS（CI,M＋Ｈ）＝403,405;燃焼分析：計算値−C,59.
49;H,4.99;N,6.94,実測値−C,59.11;H,4.75;N,6.98. 工程Ａで生成したＥ−メチルアミン0.4g（0.99ミリモ
ル）、トルエン15ml、ClCO₂C₂H₅0.5ml（5.2ミリモ
ル）、およびEt₃N0.5ml（6.8ミリモル）を使用し、調製
３、工程Ｇに記載したものと実質的に同様の手順で、Ｅ
−エチルカルバメート生成物230mg（収率51.1％）を調
製する。

Ｅ−エチルカルバメートの分析データ：融点＝186゜
−187℃;MS（CI,M＋Ｈ）＝463,464;燃焼分析：計算値−
C,57.29;H,4.80;N,6.06,実測値−C,57.48;H,5.11;N,6.0
9. 工程Ｂで生成したＥ−エチルカルバメートを、調製
３、工程Ｈに記載したものと実質的に同様の手順で、収
率97.8％でＥ−アミン（Ｐ−４）に変換する。

Ｅ−アミン（Ｐ−４）の分析データ：融点＝166゜−1
67℃;MS（CI）＝389,391;燃焼分析：計算値−C,57.88;
H,4.66;N,7.10,実測値−C,57.63;H,4.61;N,7.03. 調製３、工程ＡないしＥの工程ＤおよびＥに記載した
手順で適切なＥアイソマーを生成するために示された出
発ケトンを使用し、調製４の工程ＡないしＣに記載した
ものと実質的に同様の手順に従って、下記のアミンを調
製した。

調製４、工程Ａで（適切な出発ケトンを使用して）生
成した粗（クロマトグラフィーなし）Ｅ−メチルアミン
20g（61.5ミリモル）と、トルエン200mlとを０℃で混合
し、ClCO₂C₂H₅20ml（208ミリモル）を添加する。Et₃N20
ml（272ミリモル）を添加した後、80℃に加熱して４時
間撹拌する。室温に冷却し、真空下で濃縮して、残渣を
生成させる。この残渣をCH₂Cl₂300mlで抽出し、抽出物
を水200mlで洗浄した後、MgSO₄上で乾燥する。これをろ
過し、真空下で残渣まで濃縮した後、残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、70％EtOAC/ヘキサン）にかける
と、生成物（ａ）5.0g、生成物（ｂ）4.2g、および生成
物（ｃ）300mgが生成する。分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）
生成物（ａ）＝383、生成物（ｂ）＝383、生成物（ｃ）
＝385。

工程Ａで生成した生成物（ｂ）4.0g（10.4ミリモル）
と、濃HCl20mlとを混合し、一晩80℃に加熱する。20℃
に冷却し、20％NaOH（水溶液）を用いてpHを14に塩基性
化し、CH₂Cl₂200mlで抽出する。抽出物を水25mlで洗浄
し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると残
渣が生成する。この残渣をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、10％MeOH/EtOAc/2％NH₄OH（水溶液））にかけた
後、アセトン/Et₂O15mlとともに粉末化すると、アミン
生成物（Ｐ−５）1.96g（収率60.5％）が生成する。ア
ミン生成物（Ｐ−５）の分析データ：融点．＝157゜−1
58℃;MS（CI,M＋Ｈ）＝311,313. 調製５、工程Ａで生成した生成物（ｃ）400mg（1.03m
ミリモル）と、EtOH5mlを20℃で混合した後、10mlの水
中のKOH0.23g（4.15ミリモル）の溶液を加える。この混
合物を３日間加熱還流した後、室温に冷却し、真空下で
濃縮すると残渣が生成する。この残渣をCH₂Cl₂80mlで抽
出し、抽出物を水50mlで洗浄する。MgSO₄上で乾燥し、
ろ過し、真空下で濃縮すると残渣が生成する。この残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、10％MeOH/EtOAc＋
２％NH₄OH（水溶液））にかけた後、Et₂O10mlとともに
粉末化すると、アミン（Ｐ−６）200mg（収率61.5％）
が生成する。アミン（Ｐ−６）分析データ:MS（CI,M＋
Ｈ）＝313,315。

調製３、工程Ｅで生成したＥアイソマー生成物（適切
なケトンを用いて得られた）1.0g（2.95ミリモル）と、
氷酢酸HOAc30mlと、Zn粉末1.0g（15.29ミリモル）とを
混合し、混合物を一晩100℃に加熱する。Celite を用
いてろ過し、ろ過ケークを20mlを氷酢酸HOAcで洗浄した
後、ろ液を真空下で濃縮すると残渣が生成する。この残
渣を15mlの濃NH₄OH（水溶液）で塩基性にし、水50mlを
加えて、CH₂Cl₂（２×100ml）で抽出する。合わせた抽
出物をMgSO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると
残渣が生成する。この残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、５％MeOH/EtOAc＋２％濃NH₄OH（水溶液）にか
けると、３種類の生成物：生成物（ａ）300mg（収率30
％）、生成物（ｂ）250mg（収率25％）、および生成物
（ｃ）250g（収率25％）が生成する。

生成物（ｃ）の分析データ：融点＝172゜−173℃,MS
（CI,M＋Ｈ）＝341,343. 生成物（ｂ）の分析データ：融点＝142゜−144℃,MS
（CI,M＋Ｈ）＝339,341. 調製１で生成したＺ−アミン生成物（Ｐ−１）115mg
（0.389ミリモル）と、ピリジン5mlと、触媒量のDMAP
（15mg）とをN₂雰囲気下で混合する。この溶液を０℃に
冷却し、塩化２−チエニルスルホニル175mg（0.961ミリ
モル）を添加する。０℃で10分間撹拌した後、室温に加
温し、17時間撹拌する。NaHCO₃の水溶液を加えて反応混
合物をクエンチし、水層をEtOAc−THF（20:1）を用いて
抽出する。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄
上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると残渣が生成す
る。クロマトグラフィー（シリカゲル、25％EtOAc:ヘキ
サン、徐々に35％EtOAc:ヘキサン増加）にかけると、Ｚ
−Ｎ−（２−チエニル）スルホンアミド生成物（Ｅ−
１）65mg（収率39％）が生成する。Ｚ−Ｎ−（２−チエ
ニル）スルホンアミドの分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝4
43。

示された適切な塩化スルホニルとアミンを使用し、実
施例１に記載したものと実質的に同様の手順に従って、
下記のスルホンアミド化合物を調製した。

調製１で生成したＺ−アミン生成物（Ｐ−１）110mg
（0.339ミリモル）と、ピリジン5mlと、触媒量のDMAP
（10mg）とをN₂雰囲気下で混合する。この溶液を０℃に
冷却し、C₆H₅SO₂Cl（1.17ミリモル、207mg）を添加す
る。この混合物を０℃で10分間撹拌した後、室温に加温
し、17時間撹拌する。NaHCO₃の水溶液を加えて反応混合
物をクエンチし、次いで、水層をEtOAc−THF（20:1）を
用いて抽出する。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、
Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると残渣が
生成する。クロマトグラフィー（シリカゲル、25％EtOA
c:ヘキサン、徐々に35％EtOAc:ヘキサン増加）にかける
と、Ｚ−ベンゼンスルホンアミド生成物（Ｅ−２）80mg
（収率54％）が生成する。Ｚ−Ｎ−ベンゼンスルホンア
ミドの分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝437。

示された適切な塩化スルホニルとアミンとを使用し、
実施例２に記載したものと実質的に同様の手順に従っ
て、下記のスルホンアミド化合物を調製した。

調製２で生成したＥ−アミン生成物（Ｐ−２）80mg
（0.270ミリモル）と、DMF3mlと、NMM2mlとをN₂雰囲気
下で混合する。この混合物を０℃に冷却し、HOBT110mg
（0.888ミリモル）、DEC250mg（1.31ミリモル）、およ
び（４−ピリジルチオ）酢酸0.651ミリモルを添加す
る。30分後、室温に加温し、24時間撹拌する。真空下で
濃縮して残渣を生成させ、この残渣をNaHCO₃水溶液で希
釈し、CH₂Cl₂を用いて抽出する。抽出物を合わせてブラ
インで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃
縮すると残渣が生成する。この残渣を活性炭を用いて脱
色し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％MeOH:CH₂
Cl₂、徐々に10％MeOH:CH₂Cl₂に増加）にかけると、Ｅ−
（４−ピリジルチオ）アミド生成物（Ｅ−３）45mg（収
率37％）が生成する。Ｅ−（４−ピリジルチオ）アミド
の分析データ:MS（CI,M＋Ｈ）＝448。

示された適切なカルボン酸とアミノとを使用し、実施
例３に記載したものと実質的に同様の手順に従って、下
記のアミド化合物を調製した。

３−ピリジンスルホン酸100mg（0.626ミリモル）と、
無水ピリジン3mlを０℃で混合し、塩化４−ニトロベン
ゼンホニル100mg（0.406ミリモル）を添加する。DMAP5m
gを加え、混合物を０℃で７時間撹拌する。調製３で生
成したＺ−アミン（Ｐ−3A）80mg（0.258ミリモル）を
加え、混合物を０℃で１時間撹拌した後、一晩20℃で撹
拌する。CH₂Cl₂50mlと水20mlとを加え、層を分離し、有
機相を水で洗浄する。MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、真空
下で濃縮すると残渣が生成する。この残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc＋１％濃NH₄OH
（水溶液））にかけ、Et₂O10mlから結晶化し、得られた
固体を60℃で真空乾燥すると、Ｚ−３−ピリジルスルホ
ンアミド生成物（Ｅ−４）180mg（収率68.9％）を生成
する。Ｚ−３−ピリジルスルホンアミド（Ｅ−４）の分
析データ：融点＝158−159℃、MS（CI）＝452,454。

示されたＥ−アミンまたはＺ−アミンを使用し、実施
例４に記載したものと実質的に同様の手順に従って、下
記のスルホンアミド化合物を調製した。

調製３で生成したＺ−アミン（Ｐ−3A）70mg（0.225
ミリモル）と、C₆H₅N＝Ｃ＝O0.2ml（1.53ミリモル）
と、CH₂Cl₂15mlとを０℃で混合し、Et₃N0.2ml（2.72ミ
リモル）を加え、一晩20℃で撹拌する。水20mlとCH₂Cl₂
25mlとを加え、層を分離し、有機相をMgSO₄上で乾燥す
る。ろ過し、真空下で濃縮して残渣を生成させ、残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサ
ン）にかけ、Et₂O10mlから結晶化する。得られた固体を
20℃で真空乾燥すると、Ｚ−フェニルウレア生成物（Ｅ
−５）75mg（収率78％）が生成する。Ｚ−フェニルウレ
ア（Ｅ−５）の分析データ：融点＝184゜−185℃;MS（C
I,M＋Ｈ）＝430,432. 調製３で生成したＺ−アミン（Ｐ−3A）25mg（0.08ミ
リモル）と、Et₃N0.2ml（2.72ミリモル）と、無水ピリ
ジン2mlとを０℃で混合し、クロロチオギ酸フェニル0.2
g（1.13ミリモル）を加える。DMAP5mg（0.04ミリモル）
を加え、混合物を一晩撹拌する。真空下で濃縮して残渣
を生成させ、EtOAc25mlの水20mlとの間で残渣を分け
る。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮
して残渣を生成させる。この残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc）にかけ、ヘキサンとと
もに粉末化し、得られた固体を20℃で真空乾燥すると、
Ｚ−フェニルチオカルバメート生成物（Ｅ−６）30mg
（収率83.6％）が生成する。Ｚ−フェニルチオカルバメ
ート（Ｅ−６）の分析データ：融点＝187゜−188℃;MS
（CI）＝447. 調製３で生成したＺ−アミン（Ｐ−3A）40mg（0.219
ミリモル）と、塩化ベンゾイル0.5ml（0.391ミリモル）
と、無水ピリジン5mlを０℃で混合し、DMAP2mgを加えた
後、混合物を一晩20℃で撹拌する。CH₂Cl₂20mlと水10ml
を加え、層を分離し、有機相をブライン20mlで洗浄す
る。この有機相をMgSO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で
濃縮して残渣を生成する。この残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc＋１％濃NH₄OH（水溶
液））にかけ、得られた固体をアセトン／ヘキサンから
再結晶し、60℃で真空乾燥すると、Ｚ−フェニルアミド
生成物（Ｅ−７）が生成する。Ｚ−フェニルアミド（Ｅ
−７）の分析データ：融点＝215−216℃、MS（CI,M＋
Ｈ）＝415,417。

示された適切な酸塩化物とＥ−アミンまたはＺ−アミ
ンを使用し、実施例７に記載したものと実質的に同様の
手順に従って、下記のアミド化合物を生成させた。

アッセイ FPI IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、GGPT IC₅₀（ゲ
ラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、
インヒドロ酵素アッセイ）、COS細胞IC₅₀（細胞に基づ
くアッセイ）、およびCell Matアッセイを、WO95/10516
中のアッセイ手順に従って測定した。

結果 1.酵素学：データは、本発明の化合物が部分精製したラットおよ
びヒトの脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
（FPT）によるRas−CVLSファルネシル化のインヒビター
であることを示す。データはまた、部分精製したラット
脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）
によるRas−CVLSファルネシル化の強力な（IC₅₀＜10μ
Ｍ）インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在
することも示す。表２を参照のこと。

データはまた、Ras−CVLLをイソプレノイドアクセプ
ターとして使用してアッセイしたところ、本発明の化合
物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
（GGPT）のより弱いインヒビターであることを示す。試
験化合物は20μg/mLでゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼインヒビターとして不活性であるかまたは弱く活性
であった。この選択性は、本発明の方法において使用さ
れる化合物の治療能力のために重要であり、そしてこれ
ら化合物がRas形質転換細胞に対する選択的増殖阻害特
性を有する能力を増加させる。

2.細胞を基にした:COS細胞アッセイおよびCell Metアッ
セイ RasトランスフェクトCOS細胞において発現されるRas
タンパク質のイムノブロット分析は、本発明のファルネ
シルトランスフェラーゼインヒビターがRas−CVLSプロ
セシングを阻害し、プロセスされていないRasの蓄積を
引き起こすことを示した（表２）。例えば、化合物Ｅ−
２およびＥ−2Eは、Ras−CVLSプロセシングを、それぞ
れ、５および2.5μＭより大きいIC₅₀値で阻害する。こ
れらの結果は、化合物が無傷細胞中のファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼを阻害することを示し、そし
て活性化Rasオンコジーンによる細胞の形質転換をブロ
ックするその能力を示す。

本発明の化合物はまた、MatアッセイにおいてRas形質
転換腫瘍細胞の増殖を阻害した。例えば、化合物Ｅ−2E
は3.1μＭより小さいIC₅₀値で阻害した。この化合物の
みが、より高い濃度（50μＭより大きいIC₅₀）におい
て、正常細胞の単層に対して細胞傷害性活性を示した。

インビボ抗腫瘍研究：本発明の化合物の抗腫瘍活性はまた、WO95/10516に記
載の方法により測定され得る。

本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につ
いて、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体
または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤に
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、スエアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシュ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。

坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
される。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。

液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水また
は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得
る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。

使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、
溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの
目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまた
は貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。

好適には、化合物は経口投与される。

好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量
に分割される。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に
従って、約0.1mgから100mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。

用いられる実際の用量は、患者の要求および処置され
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般
に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用
量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果
が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望で
あれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で
投与され得る。

本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならび処置される症状の重篤度のような因子を考慮
して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投
与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分割
した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから100
0mg/日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で
投与される場合は非毒性である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例で
ある。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲
は、提供される実施例により限定されるべきではない。

製造方法項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。

製造方法項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明からである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (72)発明者ウォリン，ロナルドエル. アメリカ合衆国ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，マウンテンアベニュー 406 (56)参考文献特表平９−500657（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/14 A61K 31/435 A61K 31/44 A61K 31/445 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（I a）、（I b）または（I c）
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩の有効量を
含有する、細胞の異常な増殖を阻害するための組成物：ここで、ＲおよびR¹は、独立して、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、ハ
ロゲノ、OH、（C₁−C₆）アルコキシ;NH₂;（C₁−C₆）ア
ルキルアミノ；ジ（（C₁−C₆）アルキル）アミノ;CF₃;S
O₃H;CO₂R³;NO₂;SO₂NH₂;およびCONHR⁴から選択され； R²は、R⁵C（Ｏ）−、R⁵CH₂C（Ｏ）−、R⁵C（R⁶）₂C
（Ｏ）−、R⁵SO₂−、R⁵CH₂SO₂−、R⁵SCH₂C（Ｏ）−、R⁵
OC（Ｏ）−、R⁵NHC（Ｏ）−、R⁵C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−また
はR⁵SC（Ｏ）−であり； R³は、（C₁−C₆）アルキル、アリールであり； R⁴は、（C₁−C₆）アルキルであり； R⁵は、（C₁−C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁−
C₆）アルキル、アリール（C₁−C₆）アルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（C₁−C₆）アルキル、ヘテロ
アリール（C₂−C₆）アルケニルまたはヘテロシクロアル
キルであり；各R⁶は、独立して（C₁−C₆）アルキルを表すか、または
両方のR⁶基は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、（C₃−C₇）炭素環式環を構成し；ｎは、０または１であり；そして破線は任意の二重結合を表し、ただし、化合物（I c）のＲがＨであり、化合物（I c）
のR¹がＨまたはハロゲノであり、化合物（I c）のR²がR
⁵C（Ｏ）−またはR⁵OC（Ｏ）−であり、かつ化合物（I
c）のｎが１である場合、化合物（I c）のR⁵は（C₁−
C₆）アルキルでもアリールでもない。
【請求項２】以下の式（I a）、（I b）または（I c）
の化合物から選択される化合物、およびその薬学的に受
容可能な塩：ここで、ＲおよびR¹は、独立して、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、ハ
ロゲノ、OH、（C₁−C₆）アルコキシ、NH₂、（C₁−C₆）
アルキルアミノ、ジ（（C₁−C₆）アルキル）アミノ、CF
₃、SO₃H、CO₂R³、NO₂、SO₂NH₂、およびCONHR⁴から選択
され； R²は、R⁵C（Ｏ）−、R⁵CH₂C（Ｏ）−、R⁵C（R⁶）₂C
（Ｏ）−、R⁵SO₂−、R⁵CH₂SO₂−、R⁵SCH₂C（Ｏ）−、R⁵
OC（Ｏ）−、R⁵NHC（Ｏ）−、R⁵C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−また
はR⁵SC（Ｏ）−であり； R³は、（C₁−C₆）アルキル、アリールであり； R⁴は、（C₁−C₆）アルキルであり； R⁵は、（C₁−C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁−
C₆）アルキル、アリール（C₂−C₆）アルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（C₁−C₆）アルキル、ヘテロ
アリール（C₂−C₆）アルケニルまたはヘテロシクロアル
キルであり；各R⁶は、独立して（C₁−C₆）アルキルを表すか、または
両方のR⁶基は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、（C₃−C₇）炭素環式環を構成し；ｎは、０または１であり；そして破線は任意の二重結合を表し、ただし、化合物（I c）のＲがＨであり、化合物（I c）
のR¹がＨまたはハロゲノであり、化合物（I c）のR²がR
⁵C（Ｏ）−またはR⁵OC（Ｏ）−であり、かつ化合物（I
c）のｎが１である場合、化合物（I c）のR⁵は（C₁−
C₆）アルキルでもアリールでもない。
【請求項３】上記構造（I b）を有する、請求項２に記
載の化合物。
【請求項４】以下の構造式を有する、請求項３に記載の
化合物：
【請求項５】細胞の異常な増殖を阻害するために使用さ
れる薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリ
アと請求項２に記載の化合物の有効量とを含有する、組
成物。
【請求項６】以下の式（I a）、（I b）または（I c）
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩：ここで、ＲおよびR¹は、独立して、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、ハ
ロゲノ、OH、（C₁−C₆）アルコキシ;NH₂;（C₁−C₆）ア
ルキルアミノ；ジ（（C₁−C₆）アルキル）アミノ;CF₃;S
O₃H;CO₂R³;NO₂;SO₂NH₂;およびCONHR⁴から選択され； R²は、R⁵SO₂−であり、ここでR⁵は、ヘテロアリールか
ら選択され、該ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ヒリジルＮ−オキシド、
３−ピリジルＮ−オキシドまたは４−ピリジルＮ−オキ
シドから選択され、ここで該ヘテロアリールは、ハロゲ
ノ、（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₆H₅C（Ｏ）N
HCH₂−および−COOR⁸から選択される１〜３個の置換基
で必要に応じて置換され、ここでR⁸はＨまたは（C₁−
C₆）アルキルであり； R³は、（C₁−C₆）アルキル、アリールであり； R⁴は、（C₁−C₆）アルキルであり；ｎは、０または１であり、；そして破線は任意の二重結合を表す。
【請求項７】以下の式（I b）の化合物、およびその薬
学的に受容可能な塩：ここで、ＲおよびR¹は、独立して、Ｈ、（C₁−C₆）アルキル、ハ
ロゲノ、OH、（C₁−C₆）アルコキシ;NH₂;（C₁−C₆）ア
ルキルアミノ；ジ（（C₁−C₆）アルキル）アミノ;CF₃;S
O₃H;CO₂R³;NO₂;SO₂NH₂;およびCONHR⁴から選択され； R²は、R⁵SO₂−であり、ここでR⁵は以下から選択され：（１）アリール基、ここで該アリール基はフェニルであ
り、ここで該フェニルは、ハロゲノ、（C₁−C₆）アルキ
ル、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルコキシ、フェノキシ、
CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CH₃
C（Ｏ）NH−、CH₃C（Ｏ）Ｏ−、NO₂または−COOR⁸から
選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、
ここでR⁸はＨまたは（C₁−C₆）アルキルであり；あるい
は（２）チエニルまたはフラニルから選択されるヘテロア
リール基、ここで該チエニルまたはフラニルは、ハロゲ
ノ、（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₆H₅C（Ｏ）N
HCH₂−または−COOR⁸から選択される１〜３個の置換基
で必要に応じて置換され、ここでR³はＨまたは（C₁−
C₆）アルキルであり； R³は、（C₁−C₆）アルキル、アリールであり； R⁴は、（C₁−C₆）アルキルであり；ｎは、０または１であり；そして破線は任意の二重結合を表す。
【請求項８】R⁵が、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロ
フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−アセトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、ｐ−メトキシフェ
ニル、ｐ−アセトアミドフェニル、２−チエニル、５−
クロロ−２−チエニル、５−（ベンゾイルアミノメチ
ル）−２−チエニル、２−メトキシカルボニル−３−チ
エニル、２−フラニル、または２−アルボキシ−３−チ
エニルのナトリウム塩から選択される、請求項７に記載
の化合物。