KR101514853B1 - Ｐｉｍ 키나제 억제제 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

신규 화합물, 조성물, 및 인간 또는 동물 대상체에서 종양생성과 연관된 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제 또는 수용체 티로신 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적이다. 상기 신규 화합물 및 조성물은 단독으로, 또는 세린/트레오닌 키나제- 또는 수용체 티로신 키나제-매개 질환, 예컨대 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
PIM 키나제, 암

Description

ＰＩＭ 키나제 억제제 및 이들의 사용 방법 {PIM KINASE INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}
본 발명은 신규 화합물 및 이들의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 또는 전구약물, 상기 신규 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물, 및 암 예방 또는 치료에 있어서 단독의 또는 1종 이상의 추가 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
말로니(Maloney) 레트로바이러스로의 감염 및 숙주 세포 게놈에서의 게놈 통합은 마우스에서 림프종을 발병시킨다. 말로니 프로바이러스 통합 키나제 (PIM-키나제)는 레트로바이러스 통합 사건에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 많은 원형암유전자 중 하나로서 확인되었고 (문헌 [Cuypers HT et al., "Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region," Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas" EMBO J 4(7):1793-8 (1985)]), 이에 따라 상기 키나제의 과발현과 이의 종양발생 잠재성의 관계를 확립하였다. 서열의 상동성 분석은 3종의 고도로 상동성인 Pim-키나제 (Pim1, 2 ＆ 3)가 존재함을 입증하였다 (Pim1은 레트로바이러스 통합에 의 해 최초로 확인된 원형암유전자임). 추가로, Pim1 또는 Pim2를 과발현시키는 트랜스제닉 마우스(transgenic mice)에서는 T-세포 림프종 발병률 증가가 나타나고 (문헌 [Breuer M et al., "Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989)]), c-myc과 함께 과발현되는 것은 B-세포 림프종의 발병률과 연관된다 (문헌 [Verbeek S et al., "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991)]). 따라서, 이러한 동물 모델에서는 혈액성 악성종양에서의 Pim 과발현과 종양형성의 강한 상관관계가 확립된다. 이러한 동물 모델 이외에도, Pim 과발현은 기타 많은 인간 악성종양에서도 보고된 바 있다. Pim1, 2 ＆ 3 과발현은 많은 혈액성 악성종양에서 (문헌 [Amson R et al., "The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias," PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma," Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., "Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status," Leukemia 20:1774-1782 (2006)]) 및 전립선암에서 (문헌 [Dhanasekaran SM, et al., "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer," Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., "Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma," J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006)]) 자주 관찰되며, Pim3의 과발현은 간세포 암종 (문헌 [Fujii C, et al., "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cancer 114:209-218 (2005)]) 및 췌장암 (문헌 [Li YY et al., "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines," Cancer Res 66(13):6741-7 (2006)])에서 자주 관찰된다.
Pim1, 2 ＆ 3은 성장 인자 및 사이토킨에 대하여 조혈 세포의 생존 및 증식에 있어서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나제이다. Jak/Stat 경로를 통한 사이토킨 신호전달은 Pim 유전자 전사 및 단백질 합성을 활성화시킨다. 키나제 Pim 활성을 위해 추가의 전사-후 변형은 요구되지 않는다. 따라서, 신호전달 하류는 전사/번역 및 단백질 턴오버(turnover) 수준에서 주로 제어된다. Pim 키나제에 대한 기질에는 Bcl-2 패밀리원 BAD와 같은 아폽토시스 조절제 (문헌 [Aho T et al., "Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site,: FEBS Letters 571: 43-49 (2004)]), p21WFA1 / CIP1과 같은 세포 주기 조절제 (문헌 [Wang Z, et al., "Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase," Biochim Biophys Acta 1593:45-55 (2002)]), CDC25A (1999), C-TAK (문헌 [Bachmann M et al., "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint," J Biol Chem 179:48319-48328 (2004)]) 및 NuMA (문헌 [Bhattacharya N, et al., "Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis," Chromosoma 111(2):80-95 (2002)]) 및 단백질 합성 조절제 4EBP1 (문헌 [Hammerman PS et al., "Pim and Akt Oncogenes are independent regulators of haematopoietic cell growth and survival," Blood 105(11):4477-83 (2005)])이 포함된다. 이들 조절제에서 Pim(s)의 효과는 아폽토시스 및 세포의 증식과 성장 촉진으로부터의 보호에서의 역할과 일치한다. 따라서, 암에서 Pim(s)의 과발현은 암 세포의 생존 및 증식을 촉진하는 역할을 수행하는 것으로 여겨지고, 따라서 이들의 억제는 이들이 과발현되는 암 치료에 효과적인 방법일 것이다. 실제로, 몇몇 보고는 siRNA를 사용한 Pim(s)의 넉 다운(knocking down) 발현이 증식을 억제하고 세포 죽음을 야기하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Dai JM, et al., "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells," Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006]). 추가로, 혈액성 악성종양에서 잘 알려진 몇몇 발암유전자의 돌연변이성 활성화는 Pim(s)을 통해 적어도 부분적으로 이의 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 예를 들어, pim 발현의 표적 하향 조절은 Flt3 및 BCR/ABL에 의해 형질감염된 조혈 세포의 생존을 손상시킨다 (Adam et al. 2006). 따라서, Pim1, 2 ＆ 3에 대 한 억제제는 상기 악성종양의 치료에 유용할 것이다. 암 치료 및 척수증식성 질환에서의 잠재적인 역할 이외에도, 상기 억제제는 자가면역 질환, 알레르기성 반응과 같은 기타 병리 상태에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 면역 세포의 확장을 제어하는 데 유용할 수 있다. 이러한 개념은 IL-12 및 IFN-α에 의한 Th1 헬퍼(Helper) T-세포의 분화가 Pim1 ＆ 2 둘다의 발현을 유도한다는 발견에 의해 지지된다 (문헌 [Aho T et al., "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation," Immunology 116: 82-88 (2005)]). 게다가, Pim(s) 발현은 면역억제성 TGF-β에 의해 두가지 세포 유형 모두에서 억제된다 (Aho et al. 2005). 이러한 결과는 Pim 키나제가 헬퍼 T-세포 (자가면역 질환, 알레르기성 반응 및 조직 이식 거부에서 면역학적 반응과 관련됨)의 초기 분화 과정에 속한다는 것을 제안한다.
PIM-키나제 이외에도, 여러가지 기타 키나제, 예컨대 Flt3, KDR 및 PKCε가 암에 직접 포함되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Flt3에서 활성화 돌연변이의 몇몇 유형은 급성 골수성 백혈병 (AML)에 걸린 환자의 20-30 ％에서 발견된다. 이러한 활성화 돌연변이는 상기 환자에서 대부분의 관련 변환인 것으로 여겨지고, 현재 여러가지 Flt3 억제제가 임상 시도에서 상기 환자들에 대한 처치를 위해 시험되고 있다 (최근 검토를 위해, 문헌 [Tichenbrock L et al., "Emerging Flt3 kinase inhibitor in the treatment of leukaemia," Expert Opin Emerg Drugs 11:153-165 (2006)] 참조). KDR은 종양 혈관신생에서 중요한 역할을 수행하는 VEGF에 대한 수 용체 중 하나이고, 이것은 임상적으로 입증된 베바시주마브 약물에 대한 표적이다 (최근 검토를 위해, 문헌 [Ranieri G et al., "Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic," Curr Med Chem 13: 1845-1857 (2006)] 참조). 마지막으로, NIH3T3 세포에서 PKCε의 과발현은 시험관내에서 세포를 변환시키고 생체내에서 종양 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Perletti et al. Oncogene 12: 847 (1996); Mischak et al., J Biol Chem 268: 6090 (1993)]). 또한, LNCaP 세포주에서 PKCε의 과발현은 누드 마우스에서 안드로겐-의존성 종양 성장에 대한 이의 변형을 생성한다 (문헌 [Wu et al., Cancer Research 62: 2423 (2002)]). 게다가, 트렌스제닉 마우스 상피에서 PKCε의 과발현은 고도로 악성이고 빠른 전이성인 편평상피 세포 암종의 진행을 가속화시킨다 (문헌 [Jansen et al., Cancer Research 61: 808 (2001)]). 마지막으로, 임상학적으로 관찰되는 경우 인간 종양에서 고도의 PKCε 발현은 낮은 질환-완치 및 낮은 전체 생존율과 관련되어 있다 (문헌 [Pan et al., Cancer Research 65: 8366 (2005)]). 따라서, 본원에 기재된 화합물은 암 약물의 잘 입증된 표적을 억제함으로써 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
모세혈관 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε와 같은 분자를 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유한 제약 제제 및 의약에 대한 계속적인 필요가 존재한다. 또한, 상기 화합물, 제약 제제 및 의약을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여하기 위한 방법에 대한 필요가 존재한다.
<발명의 요약>
본 요약은 하기의 발명의 상세한 설명에서 추가로 기재되는 간단한 형태에서 개념의 선택을 소개하기 위해 제공된다. 본 요약은 청구된 사항의 주요 특징을 한정하는 것을 의도하지 않고, 청구된 사항의 범주를 결정하는 데 있어서 보조로서 사용되는 것을 의도하지도 않는다.
하기 화학식 I의 신규 화합물, 이들의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 제약상 허용되는 염, 또는 용해도 향상 잔기를 갖는 이의 에스테르 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure 112009060139518-pct00001
상기 식 중,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되되; 단, X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이하가 N일 수 있고;
Y는 치환된 또는 비치환된 아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되되; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 1개 이하가 N일 수 있고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 신규 화합물이 제공된다:
Figure 112009060139518-pct00002
상기 식 중,
Y는 치환된 또는 비치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택 되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 신규 화합물이 제공된다:
Figure 112009060139518-pct00003
상기 식 중,
Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보 닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 IV에 따른 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112009060139518-pct00004
상기 식 중,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Y가 치환된 또는 비치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 다른 실시양태에서, R1이 수소인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 신규 화합물은 R2가 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학 식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 활성에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장의 감소 또는 예방에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장의 감소 또는 예방에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 보통 암 요법에 사용되는 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈액성 악성종양, 암종 (예를 들어, 폐, 간, 췌장, 난소, 갑상선, 방광 또는 결장 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종), 육 종 (예를 들어, 골육종), 자가면역 질환, 알레르기성 반응의 치료에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로를 억제하기에 효과적인 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로에서 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 방법 또는 상기 대상체에서 Jak/Stat 신호전달 경로에서 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 조성물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 Jak/Stat 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)의 치료에 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 키나제 수용체를 억제하기에 효과적인 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제 수용체를 억제하는 방법, 또는 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε 중 1종 이상에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 세린/트레오닌 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)의 치료에 유용하다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 상세한 설명에 기재되는 바와 같은 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 제약상 허용되는 염, 또는 용해도 향상 잔기를 갖는 이의 에스테르 또는 이의 전구약물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112009060139518-pct00005
상기 식 중,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되되; 단, X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이하가 N일 수 있고;
Y는 치환된 또는 비치환된 아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되되; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 1개 이하가 N일 수 있고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 신규 화합물이 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112009060139518-pct00006
상기 식 중,
Y는 치환된 또는 비치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 신규 화합물이 제공된다:
<화학식 III>
Figure 112009060139518-pct00007
상기 식 중,
Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 IV의 화합물이 개시되어 있다:
<화학식 IV>
Figure 112009060139518-pct00008
상기 식 중,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Y가 치환된 또는 비치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, X1, X3 및 X4가 -CH2-이고, X2가 -NH-인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, X5가 -CH2-인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, X6이 -CH(NH2)-인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 다른 실시양태에서, R1이 수소인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다. 다른 실시양태에서, R2가 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I 내지 IV의 신규 화합물이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 PIM의 활성에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장의 감소 또는 예방에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장의 감소 또는 예방에 효과적인 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PIM 관련 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PIM 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 조합 치료제로서 사용되는 다수의 적합한 항암제가 본 발명의 방법에서의 사용을 위해 고려된다. 실제로, 본 발명은, 이에 제한되지 않지만, 다수의 항암제, 예컨대: 아폽토시스를 유발하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 라이소자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 및/또는 방사성핵종과 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 개질제 (예를 들어, 인터페론 [예를 들어, IFN-a 등] 및 인터류킨 [예를 들어, IL-2 등] 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유발하는 작용제 (예를 들어, 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등의 투여를 고려한다. 개시된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물과의 공동 투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 치료제의 기타 많은 예는 당업자들에게 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항암제는 아폽토시스를 유발하거나 또는 자극하는 작용제를 포함한다. 아폽토시스를 유발하는 작용제에는, 이에 제한되지 않지만, 방사선 (예를 들어, W); 키나제 억제제 (예를 들어, 상피 성장 인자 수용체 [EGFR] 키나제 억제제, 혈관 성장 인자 수용체 [VGFR] 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 [FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유래의 성장 인자 수용체 [PGFR] I 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제, 예컨대 STI-571, 글리벡(Gleevec 및 Glivec)]); 안티센스 분자; 항체 [예를 들어, 헤르셉틴(Herceptin) 및 리툭산(Rituxan)]; 항에스트로겐제 [예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜]; 항안드로겐제 [예를 들어, 플루타미드, 바이칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 [예를 들어, 셀레콕시브(Celecoxib), 말록시캄, NS-398, 및 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID)]; 및 암 화학요법 약물 [예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라(Fludara)), 다카르바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그(Mylotarg), VP-16, 시스백금, 5-FU, 독스루비신(Doxrubicin), 탁소테르(Taxotere) 또는 탁솔]; 세포 신호전달 분자; 세라미드 및 사이토킨; 및 스타우로스프린 등이 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합된 치료 조성물, 및 임의로는 암 요법에 흔히 사용되는 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈액성 악성종양, 암종 (예를 들어, 폐, 간, 췌장, 난소, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종), 육종 (예를 들어, 골육종), 자가면역 질환, 알레르기성 반응의 치료에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로를 억제하기에 효과적인 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로에서 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 방법 또는 상기 대상체에서 Jak/Stat 신호전달 경로에서 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 조성물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 Jak/Stat 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)의 치료에 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 키나제 수용체를 억제하기에 효과적인 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제 수용체를 억제하는 방법, 또는 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε 중 1종 이상에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 세린/트레오닌 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)의 치료에 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 키나제를 억제하기에 효과적인 양으로 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나제의 활성을 억제하는 방법 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 및 PKCε 중 1종 이상에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 화합물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 세린/트레오닌 키나제 수용체 신호전달에 의해 매개되는 암에 걸린 환자)의 치료에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같은 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
"PIM 억제제"는 본원에 기재된 PIM 고갈 검정법에서 측정된 바와 같이, PIM 키나제 활성에 대한 IC50이 약 100 μM 이하 및 더 전형적으로는 약 50 μM 이하인 화합물을 나타내는 것으로 본원에 사용된다.
어구 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않은 알킬기를 나타낸다. 따라서, 상기 어구에는 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 상기 어구에는 또한 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체가 포함되며, 이에 제한되지 않지만, 예로써 하기 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등이 제공된다. 상기 어구에는 또한 시클릭 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함되고, 상기 고리는 상기 정의된 직쇄 및 분지쇄 알킬기로 치환된다. 따라서, 상기 어구 알킬기에는 1급 알킬기, 2급 알킬기 및 3급 알킬기가 포함된다. 바람직한 알킬기에는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 및 시클릭 알킬기가 포함된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 둘다가 포함된다. 대표적인 저급 알킬기에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다. 저급 알킬기는 예컨대 할로, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노기 등으로 치환될 수 있다. 대표적인 할로-치환된 및 히드록시-치환된 저급 알킬에는 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 히드록시에틸 등이 포함된다. 기타 적합한 치환된 저급 알킬 잔기에는, 예를 들어, 아르알킬, 아미노알킬, 아미노아르알킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아르알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬이 포함된다.
본원에서 사용되는 "저급 알콕시"는 R이 저급 알킬인 RO-를 나타낸다. 대표적인 저급 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 나타낸다. "할로 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로 저급 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로 알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로 저급 알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시 라디칼을 나타낸다.
"아미노"는 본원에서 기 -NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된 것인 기 -NRR'를 나타낸다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 R이 아릴이고, R'가 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 기 -NRR'를 나타낸다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 R이 저급 아르알킬이고 R'가 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬인 기 -NRR'를 나타낸다.
용어 "알콕시알킬"은 alk1이 알킬 또는 알케닐이고 alk2가 알킬 또는 알케닐인 기 -alk1-O-alk2를 나타낸다. 용어 "저급 알콕시알킬"은 alk1이 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, alk2이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 알콕시알킬을 나타낸다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 -알킬-O-아릴을 나타낸다. 용어 "아르알콕시알킬"은 기-알킬레닐-O-아르알킬을 나타내고, 여기서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NH2를 나타낸다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급 알킬이고 R'가 수소 또는 저급 알킬인 기 -C(O)-NRR'를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R 및 R'는 이들에 부착된 N 원자와 함께 "헤테로시클로알킬카르보닐" 기를 형성할 수 있다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 기 -C(O)-NRR'를 나타낸다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급 아르알킬이고 R'가 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬인 기 -C(O)-NRR'를 나타낸다.
"아미노술포닐"은 본원에서 기 -S(O)2-NH2를 나타낸다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 R이 저급 알킬이고 R'가 수소 또는 저급 알킬인 기 -S(O)2-NRR'를 나타낸다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 기 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬을 나타내고, 여기서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 나타낸다. "카르복시"는 -C(=O)-OH를 지칭한다. "알콕시카르보닐"은 R이 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 나타낸다. "저급 알콕시카르보닐"은 R이 저급 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 나타낸다. "시클로알킬옥시카르보닐"은 R이 시클로알킬인 -C(=O)-OR을 나타낸다. "아릴옥시카르보닐"은 R이 아릴인 -C(=O)-OR을 나타낸다. "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 R이 헤테로시클릴인 -C(=O)-OR을 나타낸다.
용어 "아르알콕시카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-O-아르알킬을 나타내고, 여기서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
용어 "술포닐"은 본원에서 기 -SO2-를 나타낸다. 용어 "술파닐"은 본원에서 기 -S-를 나타낸다. "저급 알킬술포닐"은 R이 저급 알킬인, 구조 -SO2R-의 치환된 술포닐을 나타낸다. "저급 알킬술파닐"은 R이 저급 알킬인, 구조 -SR-의 치환된 술파닐을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 사용되는 알킬술포닐 및 알킬술파닐기는 전형적으로 이의 골격 구조에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬술포닐 또는 저급 알킬술파닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용되는 전형적인 알킬술포닐 및 저급 알킬술파닐기에는, 예를 들어, 메틸술포닐 및 메틸술파닐 (즉, 여기서 R은 메틸임), 에틸술포닐 및 에틸술파닐 (즉, 여기서 R은 에틸임), 프로필술포닐 및 프로필술파닐 (즉, 여기서 R은 프로필임) 등이 포함된다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 기 -SO2-아릴을 나타낸다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 기 -SO2-아르알킬을 나타내고, 여기서 아르알킬은 저급 아르알킬이다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보닐아미노"는 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자를 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬기로 대체할 수 있는, 2가 기 -NH-C(O)-를 나타낸다. 상기 기에는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-R (여기서, R은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬임)과 같은 잔기가 포함된다.
"시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환기를 나타낸다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 백본(backbone) (즉, 고리) 원자를 갖고, 여기서 각각의 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리 구조에서 1 내지 5개, 및 보다 전형적으로 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 잔기에는, 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 포함된다. 카르보시클로알킬기에는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬기가 있다. 시클로알킬 치환기와 함께 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비융합 알킬 시클릭 구조를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기" 또는 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한 임의의 3- 또는 4-원의 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 고리 (여기서 상기 5-원의 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6-원의 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖고; 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음); 및 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리 또는 상기에 독립적으로 정의된 또다른 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 바이시클릭기를 나타낸다. 따라서, 용어 "헤테로사이클"은 질소가 헤테로원자인 고리 뿐만 아니라 부분 및 완전 포화 고리인 고리를 포함한다. 바람직한 헤테로사이클에는, 예를 들어: 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 벤조티에닐이 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나, 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서, R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 할로 알킬로부터 독립적으로 선택되는 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
헤테로시클릭기는 본원의 개시내용에 따라 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명확할 것과 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00009
(여기서 R은 H 또는 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 치환기임).
대표적인 헤테로시클릭에는, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 퀴놀리지닐이 포함된다.
"아릴"은 3 내지 14개의 백본 탄소 또는 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족기를 지칭하고, 카르보시클릭 아릴기 및 헤테로시클릭 아릴기 둘다를 포함한다. 카르보시클릭 아릴기는 방향족 고리에 있는 모든 고리 원자가 탄소인 아릴기이다. 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 방향족 고리에서 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 아릴기를 나타낸다. 아릴 치환기와 연관되어 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭 아릴"은 본원에서 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 융합된 및 비융합된 시클릭 구조, 예를 들어, 벤조디옥소졸로 (페닐기와 융합된 헤테로시클릭 구조, 즉,
Figure 112009060139518-pct00010
, 나프틸 등을 가짐)를 나타낸다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 아릴 잔기에는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다.
"아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에서 사용되는 아르알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 적합한 아르알킬기에는, 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등이 포함된다.
대표적인 헤테로아릴기에는, 예를 들어, 하기 나타낸 것들이 포함된다. 이들 헤테로아릴기는 추가로 치환될 수 있고, 본원에 개시와 관련된 유기 및 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명확할 것과 같이 다양한 위치에 부착될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00011
대표적인 헤테로아릴에는, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 나타낸다. 적합한 치환기에는, 예를 들어, 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 할로 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등이 포함된다.
치환기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환기 상에서 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 저급 알킬이다.
상기 치환된 치환기가 직쇄기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다.
상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸, 또는 또다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하는 것을 의도하지 않음을 이해한다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 공지되어 있다.
또한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 이들의 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물이 호변이성질체화에 적용될 수 있고, 따라서 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 분자 중 한 원자의 양성자는 또다른 원자로 옮겨지고, 분자 중 원자 사이의 화학 결합은 결론적으로 재배열된다는 것이 당업자들에게 명확할 것이다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Sturctures, Fourth Edition, John Wiley ＆ Sons, pages 69-74 (1992)]를 참조한다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 양성자 이동에 의해 생성되는 화합물을 지칭하고, 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 이들의 호변이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-형태와 같은 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 그 결과로서, 이러한 모든 가능한 이성질체, 이들의 광학적으로 순수한 형태의 개별 입체이성질체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물 (또는 "라세미체"), 부분입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 및 "R" 배치는 문헌 [IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)]에 정의된 바와 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치에 대하여 사용된다. 작업 평면의 α-측면은 바람직한 치환기가 낮은 숫자의 위치에 놓인 측면이다. 작업 평면의 반대편에 놓인 상기 치환기는 지정된 β 기술어(descriptor)이다. 이러한 사용은 시클릭 입체근원에 대한 것과 상이하다는 것을 주의하고, 여기서 "α"는 "평면 아래"를 의미하고 절대 배열을 표시한다. 본원에서 사용되는 용어 α 및 β 배열은 문헌 [CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203]에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 비독성산 또는 알칼리 토금속 염을 나타낸다. 이들 염은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계 내에서 제조될 수 있거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 유기 염기와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는, 이에 제한되지 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는, 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다. 염기성 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계 내에서 제조될 수 있거나, 또는 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는, 이에 제한되지 않지만, 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 기초로 하는 양이온 뿐만 아니라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 아민 양이온이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민에는, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내 가수분해되고 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 제공하는 에스테르를 지칭한다. 적합한 에스테르기에는, 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 기가 포함되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예에는, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 올바른 의학적 판단의 관점 내에서, 과도한 독성, 조사, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구 약물, 뿐만 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 양쪽이온성 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 빠르게 변환되어, 예를 들어 혈액 내에서 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 상기 문헌 둘다 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 이들의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 인체 또는 동물체 또는 세포에서 대사작용을 통해 생체내에서 프로세싱되어 대사물을 생성할 수 있다는 것이 당업자들에게 명백할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "대사물"은 모 화합물의 투여 후에 대상체에서 생성되는 임의의 유도체의 화학식을 지칭한다. 상기 유도체는, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 또는 접합과 같은, 대상체에서 다양한 생화학적 변환에 의해 모 화합물로부터 생성될 수 있고, 예를 들어, 옥시드 및 탈메틸화된 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]를 참조한다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 대사물인 개별 화학 화합물 또는 이들의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
용어 "암"은, 예를 들어, 고형 암, 예컨대 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종), 흑색종, 골수성 장애 (예를 들어, 골수성 백혈병, 다발 골수종 및 적백혈병), 선종 (예를 들어, 융모성 결장 선종) 및 육종 (예를 들어, 골육종)을 비롯한, Pim 키나제의 억제에 의해 유리하게 치료될 수 있는 암 질환을 지칭한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제조하는 방법, 및 이러한 방법에 유용한, 하기 상세하게 기재된 바와 같은 중간체에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 절차를 통해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 4-클로로, 3-니트로 피리딘을 친핵체와 반응시키고, 니트로 환원 후에 4-치환된 3-아미노 피리딘 I을 수득할 수 있다. 별법으로, 3-브로모 4-니트로 피리딘 N-옥시드를 친핵체와 반응시키고, 니트로 및 N-옥시드 환원 후에 3-치환된 4-아미노 피리딘 II를 수득할 수 있다. 치환된 아미노 피리딘 I 및 II를 커플링제의 도움으로 또는 산 할라이드 또는 산 무수물을 사용하여 카르복실산과 아실화시켜 3,4-이치환된 피리딘 III 및 IV를 수득할 수 있다. 3,4-디치환된 페닐을 함유한 본 발명의 화합물은 3-할로 4-니트로 벤젠이 출발 물질인 경우 반응식 1에서와 유사한 화학을 이용하여 수득될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00012
별법으로, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같은 3,4-이치환된 피리딘은 할로 니트로 피리딘을 스즈끼(Suzuki) 조건 하에 보론산과 반응시킨 다음, 니트로 또는 니트로 및 N-옥시드 환원에 의해 아미노 치환된 피리딘 V 및 VII을 수득할 수 있다. 이후 아민 아실화로 3,4-디치환된 피리딘 VI 및 VIII을 수득한다. 3,4-디치환된 페닐을 함유한 본 발명의 화합물은 3-할로, 4-니트로 벤젠이 출발 물질인 경우 반응식 2에서와 유사한 화학을 이용하여 수득될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00013
별법의 방식으로, 3,4-디치환된 피리딘은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. N-Boc-3-아미노피리딘 또는 N-피발로일-3-아미노피리딘의 비스-음이온을 형성하고, 친전자체와 반응시켜, 4-치환 3-N-보호된 아미노 피리딘 IX를 수득한다. Boc 또는 Piv 보호기를 산성 제거하고, 이후 아실화시켜 3,4-치환된 피리딘 X를 수득한다. 3,4-디치환된 페닐을 함유한 본 발명의 화합물을 적합하게 보호된 아닐린이 출발 물질인 경우 반응식 3에서와 유사한 화학을 이용하여 수득될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00014
5-치환 4-아미노아실 피리미돈을 함유한 본 발명의 화합물, 예컨대 XII 및 XIII은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. 5-브로모사이토신을 친핵성 치환하거나 또는 스즈끼 유형 커플링시킨 다음, N-아실화시켜 5-치환 4-아미노아실 피리미돈을 수득한다.
Figure 112009060139518-pct00015
치환된 피리딘, 벤젠 또는 피리미돈의 아미드 부분이 할로헤테로아릴기를 함유한 경우, 치환된 피리딘, 벤젠 또는 피리미돈은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 변형시킬 수 있다. 직접 탄소 연결 기 (R')는 스즈끼, 네기시(Neghishi), 그리냐르(Grignard) 또는 기타 유기금속 방법을 이용하여 헤테로아릴기에 부착될 수 있다. 별법으로, 질소, 산소, 황 및 탄소 친핵체는 SnAr 또는 뷰흐발트/하르트비그(Buchwald/Hartwig) 조건을 비롯한 표준 방법을 활용하여 헤테로아릴기에 부착될 수 있다.
Figure 112009060139518-pct00016
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제하는 데 있어서 시험관내 또는 생체내에서 유용하다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제에는, 예를 들어, 가공제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등 뿐만 아니라 이들의 임의의 2종 이상의 조합물이 포함된다. 기타 적합한 제약상 허용되는 부형제는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 임의의 검정에 의해, 당업자들에게 공지된 기타 Pim 키나제 활성 검정에 의해, 또는 암 증후의 억제 또는 완화를 검출함으로써 Pim 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 화합물의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준이, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이상태, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 받는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 의존적일 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상의 실험에 의해 용이하게 측정될 수 있고, 당업자 및 숙련된 임상학자의 판단 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 일일 용량일 것이고, 이는, 예를 들어, 일일 0.001 내지 1000 mg/체중 kg 및 보다 바람직하게는 일일 1.0 내지 30 mg/체중 kg일 수 있다. 투여 단위 조성물은 일일 용량을 구성하는 이의 약수의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 전형적으로 목적하는 바에 따라 통상의 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유한 투여량 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입기와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"에는, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-프로판디올 중의 용액으로서의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는, 특히 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 자극성이 적은 임의의 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용되는 것으로 밝혀졌다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제 (상온에서는 고형이지만, 직장 온도에서는 액상이어서, 직장내에서 용융되어 약물을 방출할 것임)와 상기 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 정규 수행에 있어서 불활성 희석제 이외의 추가 성분, 예를 들어, 활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태 는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅제와 함께 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 물과 같은 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유한, 제약상 허용되는 유액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르(elixir)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 성분으로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단일- 또는 다중-판상 수화된 액상 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 무독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태 내의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액제는 천연 및 합성 둘다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포솜 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Method in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 작용제로서 투여될 수 있지만, 이들은 또한 암 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와 조합하여 사용되고, 본 발명 에 개시된 화합물과 기타 항암제 또는 화학요법제와의 조합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 상기 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams ＆ Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당업자는 작용제의 조합물이, 포함된 약물 및 암의 특정 특징을 기초하여 사용됨을 분별할 수 있을 것이다. 상기 항암제에는, 이에 제한되지 않지만, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 기타 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유발제, 및 세포 주기 점검점을 방해하는 작용제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 조사 요법과 동시-투여되는 경우 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역 트랜스크립타제 억제제 및 기타 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 항암제와 조합하여 사용된다.
에스트로겐 수용체 조절제는 메카니즘에 관계없이 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란드, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646이 포함된다.
안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물이다. 안드로겐 수용체 조절제의 대표적인 예에는, 피나스테리드 및 기타 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다. 레티노이드 수용체 조절제는 레티노이드가 레티노이드 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물이다. 레티노이드 수용체 조절제의 예에는, 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, LX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레티나미드 및 N4-카르복시페닐 레티나미드가 포함된다.
세포독성제 및/또는 세포증식억제제는, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터(intercalator), 산소결핍 활성화가능한 화합물, 미세소관 억제제/미세소관-안정화제, 유사분열성 키네신의 억제제, 유사분열성 진행에 포함되는 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 개질제, 호르몬성/항호르몬성 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체를 표적으로 하는 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 비롯한, 세포 죽음을 야기하거나, 세포 기능화를 우선 직접 방해함으로써 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제하거나 또는 방해하는 화합물이다. 세포독성제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세닉 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 항네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조)이 포함된다. 산소결핍 활성화가능한 화합물의 대표적인 예는 티라파자민이다. 프로테아좀 억제제에는, 이에 제한되지 않지만, 락타시스틴 및 보르테조미브가 포함된다. 미세소관 억제제/미세소관-안정화제의 예에는, 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린, 이세티오네이트, 오리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미 드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어 미국 특허 제6,284,781호 및 제6,288,237호 참조) 및 BMS188797이 포함된다. 토포이소머라제 억제제의 대표적인 예에는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아줄라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소구이놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1'-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나가 포함된다. 유사분열성 키네신 (예컨대 인간 유사분열성 키네신 KSP)의 억제제의 예는 PCT 공개 WO 01/30768 및 WO 01/98278, WO 03/050,064 (2003년 6월 19일), WO 03/050,122 (2003년 6월 19일), WO 03/049,527 (2003년 6월 19일), WO 03/049,679 (2003년 6월 19일), WO 03/049,678 (2003년 6월 19일) 및 WO 03/39460 (2003년 5월 15일) 및 계류 중인 PCT 출원 번호 US03/06403 (2003년 3월 4일에 출원됨), US03/15861 (2003년 5월 19일에 출원됨), US03/15810 (2003년 5월 19일에 출원됨), US03/18482 (2003년 6월 12일에 출원됨) 및 US03/18694 (2003년 6월 12일에 출원됨)에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 유사분열성 키네신의 억제제에는, 이에 제한되지 않지만, KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제가 포함된다.
유사분열 진행에 포함되는 키나제의 억제제에는, 이에 제한되지 않지만, 오로라(aurora) 키나제의 억제제, 폴로(Polo)-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (예를 들어, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제가 포함된다. 항증식제에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴사이티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시사이티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 에크테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8- 테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,1-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 사이토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존이 포함된다. 모노클로날 항체를 표적으로 하는 치료제의 예에는, 세포독성제 또는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 방사성동위원소를 갖는 치료제가 포함된다. 그 예에는, 예를 들어, 벡사르(Bexxar)가 포함된다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제이다. HMG-CoA 리덕타제에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 미국 특허 제4,231,938호 및 WO 84/02131에 기재되거나 또는 언급된 것들과 같이 당업계에 공지된 검정법을 이용하여 용이하게 확인될 수 있다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 로바스타틴 (메바코르(MEVACOR)®; 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호 참조), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®; 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호 참조), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®; 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호 참조), 플루바스타틴 (레스콜(LESCOL)®; 미국 특허 제5,354,772호, 제 4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호 참조) 및 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®; 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호 참조)이 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 상기 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조는 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry ＆ Industry, pp.85-89 (5 Feb. 1996)]의 87면 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 I형 (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 II형 (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로도 지칭됨)을 비롯한 임의의 하나 또는 임의의 조합의 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소를 억제하는 화합물이다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제 화합물의 예에는, (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 5(S)-n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄술포닐)메틸)-2-피페라지논, 5(S)-n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일에틸)카르바모일]피페리딘, 4-{-[4-히드록시메틸-4-(4-클로로피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{-5-[4-히드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤질]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2H-[1,2']바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-[1,2']바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 18,19-디히드로-19-옥소-5H,17H-6,10:12,16-디메테노-1H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사아자시클로-노나데신-9-카르보니트릴, (±)-19,20-디히드로-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사트리아자-시클로옥타데신-9-카르보니트릴, 19,20-디히드로-19-옥소-5H,17H-18,21-에타노-6,10:12,16-디메테노-22H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자시클로에이코신-9-카르보니트릴, 및 (.+-.)-19,20-디히드로-3-메틸-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자시클로옥타데신-9-카르보니트릴이 포함된다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 다른 예는 하기 공개 및 특허에서 찾을 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허 공개 제0 618 221호, 유럽 특허 공개 제0 675 112호, 유럽 특허 공개 제0 604 181호, 유럽 특허 공개 제0 696 593호, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 제5,661,152호, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 제5,571,792호, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 및 미국 특허 제5,532,359호. 혈관신생에 있어서 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대하여 문헌 [European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)]를 참조한다.
혈관신생 억제제는 메카니즘에 관계없이 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 상피-유래, 섬유아세포-유래 또는 혈소판-유래의 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-알파, 인터류킨- 12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 비스테로이드성 소염제 (NSAID) 유사 아스피린 및 이부프로펜 뿐만 아니라 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제 유사 셀레콕시브 및 로페콕시브 (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), 스테로이드성 소염제 (예컨대 코르티코스테로이드, 미네랄코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)가 포함된다. 혈관신생을 조절하거나 또는 억제하고 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 치료제에는 응고 및 섬유소분해 시스템을 조절하거나 또는 억제하는 작용제가 포함된다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]의 검토를 참조함). 응집 및 섬유소분해 경로를 조절하거나 또는 억제하는 작용제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소분해 억제제 [TAFIa]의 억제제로서도 공지됨) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)가 포함된다. TAFIa 억제제는 PCT 공개 WO 03/013,526 및 미국 일련 번호 60/349,925 (2002년 1월 18일에 출원됨)에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 선택적인 COX-2 억제제 (일반적으로, 세포 또는 마이크로좀 검정에 의해 평가된 COX-1의 IC50에 대한 COX-2 IC50의 비율에 의해 측정되는 바와 같이, COX-1보다 COX-2를 억제하는 특이성이 100배 이상인 억제제로서 정의됨)인 NSAID와 본 발명의 화합물의 조합물을 포함한다. 이러한 화합물에는, 이에 제한되지 않지만, 미국 특허 제5,474,995호 (1995년 12월 12일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,861,419호 (1999년 1월 19일에 특허허여됨), 미국 특허 제6,001,843호 (1999년 12월 14일에 특허허여됨), 미국 특허 제6,020,343호 (2000년 2월 1일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,409,944호 (1995년 4월 25일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,436,265호 (1995년 7월 25일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,536,752호 (1996년 7월 16일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,550,142호 (1996년 8월 27일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,604,260호 (1997년 2월 18일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,698,584호 (1997년 12월 16일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,710,140호 (1998년 1월 20일에 특허허여됨), WO 94/15932 (1994년 7월 21일에 공개됨), 미국 특허 제5,344,991호 (1994년 1월 6일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,134,142호 (1992년 7월 28일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,380,738호 (1995년 1월 10일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,393,790호 (1995년 2월 20일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,466,823호 (1995년 11월 14일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,633,272호 (1997년 5월 27일에 특허허여됨) 및 미국 특허 제5,932,598호 (1999년 8월 3일에 특허허여됨) (이들 모든 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있는 화합물이다. 본 발명의 방법에 유용한 COX-2의 대표적인 억제제에는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘이 포함된다. COX-2의 특이적 억제제로서 기재되고 따라서 본 발명의 유용한 화합물, 및 이의 합성 방법은 하기 특허, 계류 중인 출원 및 공개에서 찾을 수 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함된다: WO 94/15932 (1994년 7월 21일에 공개됨), 미국 특허 제5,344,991호 (1994년 1월 6일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,134,142호 (1992년 7월 28일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,380,738호 (1995년 1월 10일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,393,790호 (1995년 2월 20일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,466,823호 (1995년 11월 14일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,633,272호 (1997년 5월 27일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,932,598호 (1999년 8월 3일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,474,995호 (1995년 12월 12일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,861,419호 (1999년 1월 19일에 특허허여됨), 미국 특허 제6,001,843호 (1999년 12월 14일에 특허허여됨), 미국 특허 제6,020,343호 (2000년 2월 1일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,409,944호 (1995년 4월 25일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,436,265호 (1995년 7월 25일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,536,752호 (1996년 7월 16일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,550,142호 (1996년 8월 27일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,604,260호 (1997년 2월 18일에 특허허여됨), 미국 특허 제5,698,584호 (1997년 12월 16일에 특허허여됨) 및 미국 특허 제5,710,140호 (1998년 1월 20일에 특허허여됨). 혈관신생 억제제의 다른 예에는, 이에 제한되지 않지만, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화된 만노펜타노스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)이 포함된다.
세포 주기 점검점을 방해하는 작용제는 세포 주기 점검점 신호를 도입하는 단백질 키나제를 억제하여 암 세포를 DNA 손상제에 대해 민감하게 하는 화합물이다. 이러한 작용제에는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제가 포함되고, 이는 특히 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032로 예시된다.
세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제는 세포 표면 수용체 및 이러한 표면 수용체의 신호 도입 케스케이드 하류를 억제하는 제약 작용제이다. 이러한 작용제에는 EGFR 억제제 (예를 들어 게피티니브 및 에를로티니브), ERB-2의 억제제 (예를 들어 트라스투주마브), IGFR의 억제제, 사이토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제 (예를 들어 LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어 BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어 CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어 Wyeth CCI-779)가 포함된다. 이러한 작용제에는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제가 포함된다.
아폽토시스 유도제에는 TNF 수용체 패밀리원 (TRAIL 수용체 포함)의 활성화제가 포함된다.
본 발명의 특정 바람직한 실시양태에서, 암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 대표적인 작용제에는, 예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시마브, 트라스투주마브 뿐만 아니라 기타 암 화학요법제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 상기 화합물은 문헌 [the Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)] (이는 본원에 참고로 포함됨)에 나타낸 바와 같은 치료량으로 사용될 것이고, 이러한 치료상 유용한 양은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
본 발명의 화합물 및 기타 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료 반응이 얻어지도록 다양하게 할 수 있다. 조합물은 별도 조성물로서 또는 두가지 작용제를 함유한 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동 시에 또는 상이한 시점에 제공되는 별도의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 활동을 필요로 하는 세포 주기 정지를 유도함으로써 유방암 성장을 억제한다. 최근에는, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 다르게 하여 세포 주기 정지에서 이의 억제 활성을 감쇄시킴으로써 항에스트로겐제 내성에 기여하는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001]). 상기 문헌 [Donovan et al.]에 보고된 바와 같이, MEK 억제제를 사용한 치료를 통해 MAPK 신호전달을 억제하는 것은 호르몬 내성 유방암 세포주에서 p27의 인산화 상태를 변화시키고, 회복된 호르몬 민감성도 변화시켰다. 따라서, 한 측면에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에서 사용되어 통상의 항암제를 사용해 이러한 암에서 흔히 나타나는 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.
혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전좌는 구성적으로 활성화되는 BCR-AB1 티로신 키나제에 대해 책임이 있다. 고통받는 환자들은 Ab1 키나제 활성의 결과로서 글리벡 (소분자 티로신 키나제 억제제)에 대해 반응성이다. 그러나, 질환의 진행 단계에 있는 많은 환자들은 초기에는 글리벡에 반응하지만, 이어서 이후 Ab1 키나제 도메인에서 내성-부여 돌연변이로 인해 질환이 재발한다. 시험관내 연구는 BCR-Av1이 Raf 키나제 경로를 이용하여 이의 효과를 도출하는 것으로 입증된 바 있다. 추가로, 상기 동일한 경로에서 하나 이상의 키나제를 억제하는 것은 내성-부여 돌연변이에 대한 추가적인 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 글리벡과 같은 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 사용되어 1종 이상의 추가 작용제에 대한 내성을 역전시키거나 또는 예방한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로에서 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로에서 1종 이상의 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 방법 또는 대상체의 Jak/Stat 신호전달 경로에서 세린/트레오닌 키나제에 의해 매개되는 생물학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면에 따른 치료 조성물은 상기 억제제를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 이상 Jak/Stat 신호전달에 의해 매개되는 암으로부터 고통받는 환자)를 치료하기 위해 사용된다. 이상 Jak/Stat 신호전달에 의해 매개되는 암 유형에는, 예를 들어, 흑색종, 유두암, 갑상선암, 난소암, 결장암, 췌장암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 급성 골수성 백혈병이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 Pim1, Pim2, Pim3, Flt3, KDR 또는 PKCε의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 중 임의의 실시양태의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 설명을 위해 제공되며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
하기 실시예의 화합물에 사용되는 대표적인 측쇄는 일반적으로 하기 절차에 따라 제조될 수 있다:
하기의 실시예를 참고하여, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 이용하여 합성되었다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (Milford, MA)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 이용하여 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특징화될 수 있다. 분석 컬럼은 알테크(Alltech) (Deerfield, IL)로부터의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm이었다. 10분에 걸쳐 전형적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물로 출발하여 100％ 아세토니트릴로 진행하는 구배 용출을 사용하였다 (유속 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm에서의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 부르딕 및 잭슨(Burdick and Jackson) (Muskegan, MI) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (Pittsburgh, PA)으로부터 구입하였다.
일부 예에서, 순도는 유리 또는 플라스틱 배킹된(backed) 실리카겔 플레이트, 예를 들어, 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카겔 1B2-F 유연성 시트를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에, 또는 공지된 요오드 증기 및 기타 다양한 염색 기술을 이용하여 가시적으로 용이하게 검출하였다.
질량 분광계 분석은 하기 3종의 LCMS 기기 상에서 수행하였다: 워터스 시스템 (알리안스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 컬럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05％ TFA를 함유한 물 중 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％ 또는 95-95％) 아세토니트릴 (4분); 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압(cone Voltage) 20 V; 컬럼 온도 40℃), 또다른 워터스 시스템 (악퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템 및 ZQ 2000 시스템; 컬럼: 악퀴티 UPLC HSS-C18, 1.8 um, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05％ TFA를 함유한 물 중 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％ 또는 95-95％) 아세토니트릴 (1.3분); 유속 1.2 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 20 V; 컬럼 온도 50℃) 또는 휴렛 패커드 시스템(Hewlett Packard System) (시리즈(Series) 1100 HPLC; 컬럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05％ TFA를 함유한 물 중 5-95％ 아세토니트릴 (4분); 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로서 보고되었다.
GCMS 분석은 휴렛 패커드 기기 (매스 셀렉티브 디텍터(Mass Selective Detector) 5973를 이용한 HP6890 시리즈 기체 크로마노그래피; 주입기 부피: 1 ㎕; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5％ 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) 상에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 바리안(Varian) 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)을 이용하여 일부 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학 이동이었다. 일부 화합물 샘플을 승온 (예를 들어, 75℃)에서 진행시켜 샘플 용해도를 증가시켰다.
일부 화합물의 순도는 원소 분석 (Desert Analytics, Tucson, AZ)에 의해 평가하였다.
융점은 래보러터리 디바이시스(Laboratory Devices) Mel-Temp 장치 (Holliston, MA) 상에서 측정하였다.
정제용 분리는 플래쉬(Flash) 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오티지(Biotage), Charlottesville, VA)를 사용하여, 또는 실리카겔 (230-400 mesh) 패킹 물질을 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 워터스 2767 샘플 매니져(Sample Manager), C-18 역상 컬럼, 30 X 50 mm, 유속 75 mL/분을 이용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 플래쉬 40 바이오티지 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용되는 전형적인 용매에는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이 있다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 다양한 농도의 아세토니트릴과 물이다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태가, 도시된 구조의 임의의 호 변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명이 설명을 위해 본원에 나타낸 실시양태를 제한하지 않지만, 상기 개시의 범주 내에 있는 이의 모든 상기 형태를 포함함을 이해할 것이다.
　하기 실시예 뿐만 아니라 본 출원을 통틀어, 하기 약어가 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 용어는 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어
DAST (디에틸아미노)황트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 에틸 디메틸아미노프로필아조디카르복실레이트 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOAT 히드록시아자벤조트리아졸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Na2CO3 탄산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
RT 또는 rt 실온
TDMSCl tert-부틸디메틸실릴클로라이드
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
　　　
실시예 1
3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00017
에탄올 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량)과 피페리딘 (2.0 당량)의 용액을 0.5 M의 농도에서 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 이때 에탄올이 진공하에 제거되었다. 잔류물을 EtOAc (300 mL) 및 Na2CO3 (포화) (75 mL)에 분배하고, H2O (50 mL), NaCl (포화) (50 mL)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘 (95％)을 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00018
실시예 2
tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00019
실시예 1의 방법에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, 3-N-Boc-아미노 피페리딘 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (89％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 323.1 (MH+); LC Rt = 2.13 분.
실시예 3
(R)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00020
실시예 1의 방법에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (R)-3-N-Boc-아미노 피페리딘 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 (R)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 323.1 (MH+); LC Rt = 2.13 분.
실시예 4
(S)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00021
실시예 1의 방법에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (S)-3-N-Boc-아미노 피페리딘 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 (S)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 323.1 (MH+); LC Rt = 2.13 분.
실시예 5
tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00022
실시예 1의 방법에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, tert-부틸 피페리딘-3-일메틸카르바메이트 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트 (99％)를 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00023
실시예 6
1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00024
실시예 1의 방법에 따라 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘 및 10 당량의 피페라진을 사용하여 tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진 (99％)을 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00025
실시예 7
tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00026
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 3-N-Boc-아미노피페리딘 (1.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)을 50℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (85％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.2 (MH+); LC Rt = 3.23 분.
실시예 8
tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00027
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 4-N-Boc-아미노피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (100％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.2 (MH+); LC Rt = 3.15 분.
실시예 9
tert-부틸 4-(2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00028
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 72시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (100％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 308.1 (MH+); LC Rt = 3.25 분.
실시예 10
tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00029
실시예 1의 방법에 따라 2-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량), 3-N-Boc-아미노피페리딘 (1.2 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일 카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 323.2 (MH+); LC Rt = 3.00 분.
실시예 11
N,N-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00030
실시예 1의 방법에 따라 4-디메틸아미노-피페리딘을 사용하여 N,N-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 251.2 (MH+).
실시예 12
8-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸의 합성
Figure 112009060139518-pct00031
실시예 1의 방법에 따라 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하여 8-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 수득하였다. LCMS (m/z): 266.2 (MH+).
실시예 13
tert-부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00032
실시예 1의 방법에 따라 1-Boc-호모피페라진을 사용하여 tert-부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.3 (MH+);
실시예 14
N1,N1,N2-트리메틸-N2-(3-니트로피리딘-4-일)에탄-1,2-디아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00033
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량), N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (2.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 사용하여 N1,N1,N2-트리메틸-N2-(3-니트로피리딘-4-일)에탄-1,2-디아민을 수득하고, 이것을 농축하여 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 225.1 (MH+); LC Rt = 0.574 분.
실시예 15
tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00034
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량), tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (2.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 309.1 (MH+); LC Rt = 1.922 분.
실시예 16
(R)-tert-부틸 [1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00035
실시예 1의 방법에 따라 EtOH 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량), (R)-피롤리딘-2-일메탄아민 (2.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 사용하여 (R)-tert-부틸 [1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메틸카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 323.1 (MH+); LC Rt = 1.855 분.
실시예 17
2-클로로-5-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리미딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00036
방법 1에 따라 EtOH 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.0 당량) 및 피페리딘 (2.0 당량)을 0℃ 내지 실온에서 사용하고, (비스 첨가 생성물을 제거하기 위 해) 1 M 시트르산 및 1 M HCl로 세척한 후에, 2-클로로-5-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리미딘 (67％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 242.9 (MH+); LC Rt = 4.09 분.
실시예 18
tert-부틸 1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00037
방법 1에 따라 EtOH 중 각각 1 당량의 2,6-디플루오로니트로벤젠, 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 및 TEA를 사용하여 tert-부틸 1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 340.1 (MH+); LC Rt = 3.30 분.
실시예 19
tert-부틸 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00038
방법 1에 따라 각각 1 당량의 1,3-디플루오로-4-니트로벤젠, 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 및 TEA를 사용하여 tert-부틸 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 340.1 (MH+); LC Rt = 3.24 분.
실시예 20
tert-부틸 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00039
방법 1에 따라 2,5-디플루오로니트로벤젠 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.4 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 밤새 사용하여 tert-부틸 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 340.1 (MH+); LC Rt = 3.28 분.
실시예 21
tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00040
방법 1에 따라 NMP 중 4-클로로-3-니트로벤조페논 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.1 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 426.2 (MH+); LC Rt = 3.49 분.
실시예 22
tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00041
방법 1에 따라 NMP 중 4-클로로-3-니트로벤조페논 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.1 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 426.2 (MH+); LC Rt = 3.46 분.
실시예 23
tert-부틸 4-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00042
방법 1에 따라 NMP 중 4-클로로-3-니트로벤조페논 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.1 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 4-(4-벤조일-2-니트로페 닐)피페라진-1-카르복실레이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 412.2 (MH+); LC Rt = 3.59 분.
실시예 24
tert-부틸 4-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00043
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로아세토페논 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 밤새 사용하여 tert-부틸 4-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 350.1 (MH+); LC Rt = 3.06 분.
실시예 25
tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00044
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로아세토페논 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 밤새 사용하여 tert-부틸 1- (4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 364.1 (MH+); LC Rt = 2.99 분.
실시예 26
tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00045
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로아세토페논 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 밤새 사용하여 tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 364.1 (MH+); LC Rt = 3.03 분.
실시예 27
tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00046
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로아니솔 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 60℃에서 72시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (50％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 352.1 (MH+); LC Rt = 3.27 분.
실시예 28
tert-부틸 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00047
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로아니솔 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 60℃에서 72시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (75％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 352.1 (MH+); LC Rt = 3.22 분.
실시예 29
tert-부틸 4-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00048
방법 1에 따라 NMP 중 4-클로로-3-니트로아니솔 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 100℃에서 16시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 338.2 (MH+); LC Rt = 3.37 분.
실시예 30
tert-부틸 4-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00049
방법 1에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠, 1-Boc-피페라진 및 TEA를 사용하여 tert-부틸 4-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 342.0 (MH+); LC Rt = 3.50 분.
실시예 31
tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00050
방법 1에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠, 4-N-Boc-아미노피페리딘 및 TEA를 사용하여 tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 356.1 (MH+); LC Rt = 3.43 분.
실시예 32
tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00051
방법 1에 따라 각각 1 당량의 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠, 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 및 TEA를 사용하여 tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 356.1 (MH+); LC Rt = 3.47 분.
실시예 33
tert-부틸 4-(4-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00052
방법 1에 따라 4-플루오로-3-니트로톨루엔 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(4-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.1 (MH+); LC Rt = 3.46 분.
실시예 34
tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00053
방법 1에 따라 4-플루오로-3-니트로톨루엔 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (87％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 336.1 (MH+); LC Rt = 3.32 분.
실시예 35
tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00054
방법 1에 따라 4-플루오로-3-니트로톨루엔 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (87％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 336.1 (MH+); LC Rt = 3.41 분.
실시예 36
tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00055
방법 1에 따라 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 1시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 390.1 (MH+); LC Rt = 3.58 분.
실시예 37
tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00056
방법 1에 따라 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 1시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 390.1 (MH+); LC Rt = 3.51 분.
실시예 38
tert-부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00057
방법 1에 따라 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 1시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로-메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 376.1 (MH+); LC Rt = 3.58 분.
실시예 39
tert-부틸 4-(5-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00058
방법 1에 따라 3-플루오로-4-니트로톨루엔 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(5-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.1 (MH+); LC Rt = 3.43 분.
실시예 40
tert-부틸 1-(5-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00059
방법 1에 따라 3-플루오로-4-니트로톨루엔 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(5-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 336.1 (MH+); LC Rt = 3.32 분.
실시예 41
tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00060
방법 1에 따라 3-플루오로-4-니트로톨루엔 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 336.1 (MH+); LC Rt = 3.40 분.
실시예 42
tert-부틸 1-(4-시아노-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00061
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.0 당량) 및 DIEA (2.4 당량)를 55℃에서 24시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-시아노-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 347.2 (MH+); LC Rt = 3.06 분.
실시예 43
tert-부틸 1-(2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00062
방법 1에 따라 5-(4-클로로-3-니트로페닐)-1H-피라졸 (1.0 당량), 4-(N-Boc- 아미노)피페리딘 (1.1 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 24시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 388.1 (MH+); LC Rt = 2.84 분.
실시예 44
tert-부틸 1-(4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00063
방법 1에 따라 1-플루오로-4-(메틸술포닐)-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.1 당량) 및 TEA (2.0 당량)를 55℃에서 24시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 400.1 (MH+); LC Rt = 2.83 분.
실시예 45
tert-부틸 4-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00064
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로페닐 시클로프로필 케톤 (1.0 당량), 1-Boc-피페라진 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 4-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 376.1 (MH+); LC Rt = 3.33 분.
실시예 46
tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00065
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로페닐 시클로프로필 케톤 (1.0 당량), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 390.1 (MH+); LC Rt = 3.25 분.
실시예 47
tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00066
방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로페닐 시클로프로필 케톤 (1.0 당량), 3-(N-Boc-아미노)피페리딘 (1.2 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 55℃에서 48시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (96％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 390.1 (MH+); LC Rt = 3.28 분.
실시예 48
tert-부틸 2-(3-니트로피리딘-4-일옥시)에틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00067
THF 중 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 (1.1 당량)의 냉각된 용액 (0℃)에, NaH (1.3 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 저온수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 2-(3-니트로피리딘-4-일옥시)에틸카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 284.1 (MH+); LC Rt = 2.09 분.
방법 2
실시예 49
4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00068
에탄올 중 3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘 (1.0 당량)의 용액에 0.1 M의 농도에서 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소 분위기 하에 놓고, 15시간 동안 교반하였다. 이때 혼합물을 메탄올로 용출하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (93％)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00069
실시예 50
tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00070
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (65％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.10 분.
실시예 51
(R)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00071
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, (R)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (89％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08 분.
실시예 52
(S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00072
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (78％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08 분.
실시예 53
tert-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00073
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 (1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트 (72％)를 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00074
실시예 54
tert-부틸 1-(2-아미노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00075
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 292.2 (MH+). LC Rt = 2.17 분.
실시예 55
tert-부틸 1-(2-아미노페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00076
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 292.1 (MH+); LC Rt = 2.13 분.
실시예 56
tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00077
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 4-(2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 2시간 동안 환원시켜 tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 278.2 (MH+); LC Rt = 2.22 분.
실시예 57
tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00078
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.2 (MH+); LC Rt = 1.87 분.
실시예 58
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00079
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, N,N-디메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-아민을 환원시켜 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 221.2 (MH+);
실시예 59
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00080
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, 8-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 환원시켜 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 236.2 (MH+).
실시예 60
tert-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00081
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 4-(3-니트로피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 환원시켜 tert-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.3 (MH+).
실시예 61
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-메틸피리딘-3,4-디아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00082
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, N1,N1,N2-트리메틸-N2-(3-니트로피리딘-4-일)에탄-1,2-디아민을 환원시켜 N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하였다. 농축하여 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 195.2 (MH+); LC Rt = 0.31 분.
실시예 62
tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00083
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 농축하여 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 279.1 (MH+); LC Rt = 1.75 분.
실시예 63
(R)-tert-부틸 [1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00084
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(3-니트로피리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메틸 카르바메이트를 환원시켜 (R)-tert-부틸 [1-(3-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메틸카르바메이트를 수득하였다. 농축하여 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 1.79 분.
실시예 64
4-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00085
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, 2-클로로-5-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리미딘을 환원시켜 4-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민을 HCl 염으로서 수득하였다 (100％). LCMS (m/z): 179.0 (MH+); LC Rt = 1.51 분.
실시예 65
tert-부틸 1-(2-아미노-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00086
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 75분 내에 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일-카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 310.2 (MH+); LC Rt = 2.64 분.
실시예 66
tert-부틸 1-(2-아미노-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00087
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 75분 내에 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 310.1 (MH+); LC Rt = 2.25 분.
실시예 67
tert-부틸 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00088
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 310.1 (MH+); LC Rt = 2.36 분.
실시예 68
tert-부틸 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00089
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 24시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페리딘-3-일-카르바메이트 (25％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.2 (MH+); LC Rt = 2.27 분.
실시예 69
tert-부틸 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00090
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 24시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (50％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 322.2 (MH+); LC Rt = 2.16 분.
실시예 70
tert-부틸 4-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00091
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 4-(4-메톡시-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 24시간 동안 환원시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (20％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 308.2 (MH+); LC Rt = 2.35 분.
실시예 71
tert-부틸 4-(2-아미노-4-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00092
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 4-(4-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 2시간 동안 환원시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-4-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 292.1 (MH+); LC Rt = 2.33 분.
실시예 72
tert-부틸 1-(2-아미노-4-메틸페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00093
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 2시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-메틸페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 306.2 (MH+); LC Rt = 2.22 분.
실시예 73
tert-부틸 1-(2-아미노-4-메틸페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00094
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 2시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-메틸페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 306.2 (MH+); LC Rt = 2.30 분.
실시예 74
tert-부틸 4-(2-아미노-5-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00095
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 4-(5-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 환원시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-5-메틸페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 292.1 (MH+); LC Rt = 2.29 분.
실시예 75
tert-부틸 1-(2-아미노-5-메틸페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00096
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(5-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 1시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-5-메틸페닐)피페리딘-4-일-카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 306.2 (MH+); LC Rt = 2.25 분.
실시예 76
tert-부틸 1-(2-아미노-5-메틸페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00097
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(5-메틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 1시간 동안 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-5-메틸페닐)피페리딘-3-일-카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 306.2 (MH+); LC Rt = 2.29 분.
실시예 77
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00098
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, MeOH 중 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일 카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 360.1 (MH+); LC Rt = 3.30 분.
실시예 78
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00099
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, MeOH 중 tert-부틸 1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일-카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (97％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 360.1 (MH+); LC Rt = 3.20 분.
실시예 79
tert-부틸 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00100
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, MeOH 중 tert-부틸 4-(2-니트로-4-(트리플루오로-메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 환원시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 346.1 (MH+); LC Rt = 3.38 분.
실시예 80
tert-부틸 1-(2-아미노-4-시아노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00101
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-시아노-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-시아노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 317.2 (MH+); LC Rt = 2.92 분.
실시예 81
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00102
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(2-니트로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (87％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 258.1 (MH+); LC Rt = 2.15 분.
실시예 82
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00103
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 1-(4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일-카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (76％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 370.1 (MH+); LC Rt = 2.52 분.
실시예 83
tert-부틸 2-(3-아미노피리딘-4-일옥시)에틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00104
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 2-(3-니트로피리딘-4-일옥시)에틸카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 2-(3-아미노피리딘-4-일옥시)에틸카르바메 이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 254.1 (MH+); LC Rt = 1.76 분.
방법 3
실시예 84
tert-부틸 3-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00105
DCM 중 각각 1 당량의 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진, N-Boc-베타-알라닌, HOAT 및 EDC를 함유한 용액을 0.1 M의 농도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 tert-부틸 3-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 379.9 (MH+); LC Rt = 1.92 분.
실시예 85
tert-부틸 3-(4-(3-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00106
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 3-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (tert-부틸 3-(4-(3-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트 (99％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 349.9 (MH+); LC Rt = 1.84 분.
실시예 86
tert-부틸 2-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00107
실시예 84의 방법 (방법 3)에 따라, 1-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진을 N-Boc-글리신에 커플링시켜 tert-부틸 2-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바메이트 (99％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 365.8 (MH+); LC Rt = 1.81 분.
실시예 87
tert-부틸 2-(4-(3-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00108
실시예 49의 방법 (방법 2)에 따라, tert-부틸 2-(4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (tert-부틸 2-(4-(3-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카르바메이트 (88％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 335.8 (MH+); LC Rt = 1.79 분.
방법 4
실시예 88
4-니트로-3-(피페리딘-1-일)피리딘 1-옥시드의 합성
Figure 112009060139518-pct00109
에탄올 중 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥시드 (1.0 당량)와 피페리딘 (2.0 당량)을 0.2 M의 농도에서 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시키면서 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 Na2CO3 (포화)에 분배하고, H2O, NaCl (포화)로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 진공 하에 제거하여 4-니트로-3-(피페리딘-1-일)피리딘 1-옥시드 (92％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 224.0 (MH+); LC Rt = 2.48 분.
실시예 89
tert-부틸 1-(4-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00110
실시예 88의 방법 (방법 4)에 따라 각각 1 당량의 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥시드, 3-N-Boc-아미노 피페리딘 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부틸 1-(4-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (65％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 339.1 (MH+); LC Rt = 2.88 분.
방법 5
실시예 90
3-(피페리딘-1-일)피리딘-4-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00111
에탄올 중 4-니트로-3-(피페리딘-1-일)피리딘 1-옥시드 (1.0 당량)의 용액에 0.1 M의 농도로 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용 액을 수소 분위기 하에 놓고, 15시간 동안 교반하였다. 이때 LC/MS 분석은 니트로를 아민으로 환원시키지만 N-옥시드가 남아있음을 나타냈다. 추가의 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 수소의 풍선 분위기에 다시 두었다. 24시간 동안 교반한 후에, 추가의 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 수소의 풍선 분위기에 다시 두었다. 추가 3일 동안 교반한 후에, 혼합물을 메탄올로 용출하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 3-(피페리딘-1-일)피리딘-4-아민 (73％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 178.0 (MH+); LC Rt = 1.66 분.
실시예 91
tert-부틸 1-(4-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00112
실시예 90의 방법 (방법 5)에 따라 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 중 1 당량의 tert-부틸 1-(4-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 30 psi에서 72시간 동안 사용하여 tert-부틸 1-(4-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (79 ％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.14 분.
방법 6
실시예 92
4-시클로헥세닐-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00113
3:1 DME/2 M Na2CO3 중 4-클로로-3-니트로 피리딘 (1 당량), 시클로헥세닐 보론산 (1.7 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.05 당량)의 용액을 0.1 M의 농도로 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시켜 반응물을 EtOAc 및 H2O에 분배하고, NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 물질을 SiO2 크로마토그래피 (용출액으로서 20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 4-시클로헥세닐-3-니트로피리딘 (82％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 205.0 (MH+); LC Rt = 3.84 분.
실시예 93
3-니트로-4-o-톨릴피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00114
실시예 92의 방법 (방법 6)에 따라 오르토-톨릴 보론산을 3시간 동안 사용하여 3-니트로-4-o-톨릴피리딘 (88％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 215.1 (MH+); LC Rt = 3.58 분.
방법 7
실시예 94
4-시클로헥세닐피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00115
아세트산 중 4-시클로헥세닐-3-니트로피리딘 (1.0 당량)과 철 (6.0 당량)의 불균질 용액을 0.4 M의 농도에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 용출하는 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하여, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, Na2CO3 (포화), NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 4-시클로헥세닐피리딘-3-아민 (99％)을 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 175.0 (MH+); LC Rt = 1.86 분.
실시예 95
4-o-톨릴피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00116
실시예 94의 방법 (방법 7)에 따라 3-니트로-4-o-톨릴피리딘을 사용하여 4-o-톨릴피리딘-3-아민 (97％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 185.1 (MH+); LC Rt = 1.78 분.
실시예 96
tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00117
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 16시간 동안 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 396.2 (MH+); LC Rt = 3.07 분.
실시예 97
tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00118
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 16시간 동안 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (83％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 396.2 (MH+); LC Rt = 2.81 분.
실시예 98
tert-부틸 4-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00119
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-벤조일-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 16시간 동안 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (61％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 382.2 (MH+); LC Rt = 3.01 분.
실시예 99
tert-부틸 4-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00120
방법 7에 따라, tert-부틸 4-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 4-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (87％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 320.2 (MH+); LC Rt = 2.58 분.
실시예 100
tert-부틸 1-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00121
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 334.2 (MH+); LC Rt = 2.42 분.
실시예 101
tert-부틸 1-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00122
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-아세틸-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(4-아세틸-2-아미노페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (88％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 334.2 (MH+); LC Rt = 2.49 분.
실시예 102
tert-부틸 4-(2-아미노-4-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00123
방법 7에 따라, tert-부틸 4-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 4-(2-아미노-4-클로로페닐)피페 라진-1-카르복실레이트 (80％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 312.1 (MH+); LC Rt = 2.85 분.
실시예 103
tert-부틸 1-(2-아미노-4-클로로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00124
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-클로로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (68％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 326.1 (MH+); LC Rt = 2.67 분.
실시예 104
tert-부틸 1-(2-아미노-4-클로로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00125
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고 체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-클로로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (85％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 326.1 (MH+); LC Rt = 2.76 분.
실시예 105
tert-부틸 4-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00126
방법 7에 따라, tert-부틸 4-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-클로로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 346.2 (MH+); LC Rt = 2.83 분.
실시예 106
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(시클로프로판카르보닐)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00127
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(시클로프로판카르보닐)페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 360.1 (MH+); LC Rt = 2.65 분.
실시예 107
tert-부틸 1-(2-아미노-4-(시클로프로판카르보닐)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00128
방법 7에 따라, tert-부틸 1-(4-(시클로프로판카르보닐)-2-니트로페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시키고 여과하고 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-아미노-4-(시클로프로판카르보닐)페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (90％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 360.1 (MH+); LC Rt = 2.74 분.
방법 8
실시예 108
6-아미노-5-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112009060139518-pct00129
N-메틸피롤리디논 (NMP) 중 5-브로모사이토신 (1.0 당량), 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.25 당량)의 용액을 0.525 M의 농도에서 125 mL 고압 유리 용기에서 10분 동안 아르곤 버블링에 의해 탈기시켰다. 이어서, 유리 봄베(bomb)를 밀봉하고, 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제하고, 동결건조시켜 생성물의 TFA 염을 크런치성(crunchy) 오렌지색 고체 (50％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 263.0 (MH+); LC Rt = 1.81 분.
실시예 109
6-아미노-5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112009060139518-pct00130
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신, 1.25 당량의 3-플루오로피페리딘 및 2.5 당량의 디이소프로필에틸아민을 120℃에서 2일 동안 사용하여 6-아미노-5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온을 오렌지색 크런치성 고체 (34％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 231.0 (MH+); LC Rt = 1.28 분.
실시예 110
6-아미노-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112009060139518-pct00131
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신, 1.25 당량의 3-플루오로피페리딘 및 2.5 당량의 디이소프로필에틸아민을 120℃에서 2일 동안 사용하여 6-아미노-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온을 오렌지색 크런치성 고체 (24％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 213.0 (MH+); LC Rt = 1.07 분.
실시예 111
tert-부틸(1-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00132
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신, 1.05 당량의 tert-부틸 피페리딘-3-일메틸카르바메이트 및 1.05 당량의 디이소프로필에틸아민을 tert-부틸(1-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)메틸카르바메이트를 오렌지색 크런치성 고체 (18％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 324.1 (MH+); LC Rt = 1.90 분.
실시예 112
tert-부틸(1-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00133
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신, 1.05 당량의 tert-부틸 피페리딘-3-일메틸카르바메이트 및 1.05 당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부 틸(1-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)카르바메이트를 오렌지색 크런치성 고체 (26％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 310.1 (MH+); LC Rt = 1.78 분.
실시예 113
tert-부틸 3-(4-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00134
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신, 1.5 당량의 tert-부틸 3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필카르바메이트 및 1.2 당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부틸 3-(4-(6-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필 카르바메이트를 오렌지색 크런치성 고체 (65％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 367.2 (MH+); LC Rt = 1.68 분.
실시예 114
6-아미노-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112009060139518-pct00135
방법 8에 따라 1 당량의 5-브로모사이토신 및 (용매로서) 15 당량의 피페리딘을 사용하였다. 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2 및 H2O에 첨가하였다. 고체를 여과하고, H2O로 헹구고, 건조시켜 6-아미노-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2(1H)-온을 고체 (89％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 195.0 (MH+); LC Rt = 1.28 분.
방법 9
실시예 115
3-아미노-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00136
NMP 중 1 당량의 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 및 각각 2 당량의 3-아미노피라진-2-카르복실산, HOAT 및 EDC의 용액을 0.2 M의 농도에서 48시간 동안 교반하고, 이때 상기 혼합물을 HPLC로 직접 정제하였다. 동결건조시켜, 3-아미노-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 TFA 염을 수득하였다 (61％). 별법으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl (포화)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 휘발물질을 진공하에 제거하여 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O 중에 용해시키고 1 당량의 1 N HCl을 첨가하고 동결건조시켜, 3-아미노-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염을 수득하였다 (40％).
Figure 112009060139518-pct00137
실시예 116
3-아미노-6-브로모-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00138
실시예 115의 방법 (방법 9)에 따라 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 사용하여 3-아미노-6-브로모-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드 (32％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 376.1 (MH+); LC Rt = 2.77 분.
실시예 117
3-아미노-6-브로모-N-(4-o-톨릴피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00139
실시예 115의 방법 (방법 9)에 따라 4-o-톨릴피리딘-3-아민을 사용하여 3-아미노-6-브로모-N-(4-o-톨릴피리딘-3-일)피콜린아미드 (74％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 383.0 (MH+); LC Rt = 2.99 분.
하기 화합물들을 방법 9를 이용하여 제조하였다.
Figure 112009060139518-pct00140
Figure 112009060139518-pct00141
Figure 112009060139518-pct00142
Figure 112009060139518-pct00143
Figure 112009060139518-pct00144
Figure 112009060139518-pct00145
Figure 112009060139518-pct00146
실시예 170
3-아미노-N-(5-카르바모일-2-(피페리딘-1-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112009060139518-pct00147
NMP 중 3-아미노-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드 (1.0 당량), HOAT (1.3 당량) 및 EDC (1.3 당량)의 용액을 0.182 M의 농도로 15시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC로 직접 정제하고, 동결건조시켜 3-아미노-N-(5-카르바모일-2-(피페리딘-1-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드의 TFA을 황갈색 분말 (82％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 341.1 (MH+); LC Rt = 3.10 분.
실시예 171
3-아미노-N-(5-시아노-2-(피페리딘-1-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00148
디클로로메탄 중 3-아미노-N-(5-카르바모일-2-(피페리딘-1-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드 (1 당량)의 우유빛 황색 현탁액 (0.0247 M)을 빙조에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 (4.4 당량) 중 트리플산 무수물의 용액 (0.0405 M)을 용액의 내부 온도를 <2.5℃로 유지하면서 적가하였다. 5분 후에 반응물을 물 6 mL로 켄칭하 고, 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 Na2CO3 (포화)에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 3-아미노-N-(5-시아노-2-(피페리딘-1-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드의 TFA 염을 황색 보풀보풀한 고체 (24％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 323.1 (MH+); LC Rt = 4.62 분.
방법 10
실시예 172
3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00149
방법 9에 따라, 3-아미노피라진-2-카르복실산을 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트에 커플링시켜, HPLC 생성물 분획을 동결건조시킨 후에 tert-부틸 1-(3-(3-아미노피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 TFA 염으로 수득하였다. 다르게는, 유리 염기를 방법 8에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다 (83％ 수율). LCMS (m/z): 414.2 (MH+); LC Rt = 2.18 분.
25％ TFA/DCM 중 tert-부틸 1-(3-(3-아미노피라진-2-카르복스아미도)피리딘- 4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (TFA 염 또는 유리 염기)의 균질 용액을 2시간 동안 방치하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 직접 동결건조시켜 3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 단리하였다. 다르게는, 유리 염기 및 HCl 염을 방법 8에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. LCMS (m/z): 314.1 (MH+); LC Rt = 1.02 분.
Boc 보호기를 제거하고 HCl 염을 단리하는 다른 방식은 하기와 같다: 4 M HCl/디옥산 중 tert-부틸 1-(3-(3-아미노피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 불균질 용액을 0.01 M의 농도에서 24시간 동안 교반였하고, 이때 휘발물질이 진공하에 제거되었다. 디에틸 에테르로 연화처리하고 헹군 후에, 생성된 고체를 MeCN/H2O 중에 용해시키고 동결건조시켜 3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드를 HCl 염으로서 수득하였다.
하기 화합물들을 방법 10을 이용하여 제조하였다.
Figure 112009060139518-pct00150
Figure 112009060139518-pct00151
Figure 112009060139518-pct00152
Figure 112009060139518-pct00153
Figure 112009060139518-pct00154
Figure 112009060139518-pct00155
Figure 112009060139518-pct00156
Figure 112009060139518-pct00157
Figure 112009060139518-pct00158
Figure 112009060139518-pct00159
Figure 112009060139518-pct00160
Figure 112009060139518-pct00161
Figure 112009060139518-pct00162
Figure 112009060139518-pct00163
Figure 112009060139518-pct00164
Figure 112009060139518-pct00165
Figure 112009060139518-pct00166
Figure 112009060139518-pct00167
Figure 112009060139518-pct00168
실시예 304
N-(4-(3-아세트아미도피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00169
CH2Cl2 중 3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라진-2-카르복스아미드의 용액에 0.5 M의 농도에서 실온에서 트리에틸아민 (3 당량)에 이어 아세트산 무수물 (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(4-(3-아세트아미도피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 434.1 (MH+).
방법 11
실시예 305
tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00170
DMF 중 각각 1 당량의 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트, 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산, HOAT 및 EDC의 용액을 0.5 M의 농도에서 60시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, H2O (4x), NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 용출액)로 정제한 후에, tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다 (78％). LCMS (m/z): 492.2 (MH+); LC Rt = 2.68 분.
실시예 306
tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00171
방법 11에 따라, tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 ACN 중 TEA (1.5 당량)를 함유한 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산에 55℃에서 48시간 동안 커플링시켰다. 농축하고, 저온 ACN 중에 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (46％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 595.2 (MH+); LC Rt = 3.94 분.
실시예 307
tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00172
방법 11에 따라, tert-부틸 1-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페리딘-3-일카르바메이트를 ACN 중 TEA (1.5 당량)를 함유한 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산에 55℃에서 48시간 동안 커플링시켰다. 농축하고, 저온 ACN 중에 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (30％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 595.1 (MH+); LC Rt = 3.87 분.
실시예 308
tert-부틸 4-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00173
방법 11에 따라, tert-부틸 4-(2-아미노-4-벤조일페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 ACN 중 TEA (1.5 당량)를 함유한 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산에 55℃에서 48시간 동안 커플링시켰다. 농축하고, 저온 ACN 중에 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 4-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-벤조일페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 581.1 (MH+); LC Rt = 4.00 분.
실시예 309
tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00174
방법 11에 따라, tert-부틸 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일카르바메이트를 ACN 중 TEA (3 당량)를 함유한 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산에 55℃에서 48시간 동안 커플링시켰다. 농축하고, 저온 ACN 중에 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스 아미도)-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (7％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 521.1 (MH+); LC Rt = 3.63 분.
실시예 310
3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00175
2:1 THF/MeOH (90 mL) 중 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르바메이트 (5 g, 0.025 mols)의 용액에 1 M LiOH (62 mL, 0.062 mols)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후에, 1 N HCl (62 mL, 0.062 mols)을 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하여 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복실산을 백색 고체로서 4.3 g (93％ 수율) 수득하였다. LCMS (m/z): 189.1 (MH+); LC Rt = 1.05 분.
실시예 311
3,5-디아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00176
방법 11에 따라, 4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복실산에 커플링시켜 3,5-디아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드 (76％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 347.8 (MH+); LC Rt = 2.17 분.
실시예 312
3,5-디아미노-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00177
디에틸아민 (4.0 당량)을 또한 포함시키고 2일 및 4일 후에 반응물을 Pd/C 및 H2로 재충전시키는 방법 2에 따라, 3,5-디아미노-6-클로로-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드를 제7일에 환원시켜 3,5-디아미노-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 314.1 (MH+); LC Rt = 1.67 분.
실시예 313
tert-부틸 1-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00178
방법 11에 따라, tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복실산에 커플링시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (57％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 463.1 (MH+); LC Rt = 2.36 분.
실시예 314
3-아미노-6-브로모피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00179
2:1 THF/MeOH (51 mL) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (2.31 g, 10 mmoles)의 용액에 1.0 M LiOH (17 mL, 17 mmoles)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 1 N HCl (17 mL, 17 mmoles)을 첨가하고, THF/MeOH를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (4 x 20 mL)로 행구고, 펌핑하여 3-아미노-6-브로모피콜린산 (97％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 216.9 (MH+); LC Rt = 1.93 분.
실시예 315
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00180
방법 11에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 3-아미노-6-브로모피콜린산에 커플링시키고, SiO2 크로마토그래피 (EtOAc 용출액)로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (45％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 491.1 (MH+); LC Rt = 2.89 분.
방법 12
실시예 316
3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-클로로페닐)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00181
디메틸아세트아미드 중 tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 오르토-클로로페닐 보론산 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 및 트리에틸아민 (9.0 당량)의 용액 (농도 = 0.1 M)을 130℃에서 마이크로파 조사하에 900초 동안 가열하였다. 냉각시키면서 N-Boc 스즈끼 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 고체를 25％ TFA/DCM (0.05 M의 결과 농도에서)로 처리하였다. 2시간 동안 방치한 후에, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 동결건조 후에, 3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-클로로페닐)피라진-2-카르복스아미드 (56％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 424.1 (MH+); LC Rt = 1.94 분.
다르게는, 유리 염기 및 HCl 염은 방법 9에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
하기 화합물들을 방법 12를 이용하여 제조하였다. 일부 예에서, NMP 또는 DMF를 디메틸아세트아미드 대신 사용하였다.
Figure 112009060139518-pct00182
Figure 112009060139518-pct00183
Figure 112009060139518-pct00184
Figure 112009060139518-pct00185
Figure 112009060139518-pct00186
Figure 112009060139518-pct00187
Figure 112009060139518-pct00188
Figure 112009060139518-pct00189
Figure 112009060139518-pct00190
Figure 112009060139518-pct00191
Figure 112009060139518-pct00192
Figure 112009060139518-pct00193
방법 13
실시예 406
(S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00194
3:1 DME/2 M Na2CO3 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 2-플루오로-4-메틸 페닐 보론산 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.15 당량)의 용액 (농도 = 0.1 M)을 120℃에서 마이크로파 조사하에 1200초 동안 가열하였다. 냉각시켜 유기층을 분리하고, 농축하고, N-Boc 스즈끼 생성물 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 생성된 고체를 25％ TFA/DCM로 처리하였다 (생성 농도 0.05 M에서). 2시간 동안 방치한 후에, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 동결건조 후에, (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피콜린아미드 (44％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 2.23 (MH+); LC Rt = 421.2 분.
다르게는, (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피콜린아미드의 유리 염기 및 HCl 염을 방법 9에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
하기 화합물들을 방법 13을 이용하여 제조하였다.
Figure 112009060139518-pct00195
Figure 112009060139518-pct00196
Figure 112009060139518-pct00197
Figure 112009060139518-pct00198
Figure 112009060139518-pct00199
Figure 112009060139518-pct00200
Figure 112009060139518-pct00201
Figure 112009060139518-pct00202
Figure 112009060139518-pct00203
Figure 112009060139518-pct00204
Figure 112009060139518-pct00205
Figure 112009060139518-pct00206
Figure 112009060139518-pct00207
Figure 112009060139518-pct00208
Figure 112009060139518-pct00209
Figure 112009060139518-pct00210
Figure 112009060139518-pct00211
Figure 112009060139518-pct00212
Figure 112009060139518-pct00213
Figure 112009060139518-pct00214
Figure 112009060139518-pct00215
Figure 112009060139518-pct00216
Figure 112009060139518-pct00217
Figure 112009060139518-pct00218
Figure 112009060139518-pct00219
Figure 112009060139518-pct00220
Figure 112009060139518-pct00221
Figure 112009060139518-pct00222
Figure 112009060139518-pct00223
방법 14
실시예 583
3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00224
3:1 DME/2 M Na2CO3 중 3-아미노-6-브로모-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드 (1.0 당량), 2-플루오로페닐 보론산 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.15 당량)의 용액 (농도 = 0.1 M)을 120℃에서 마이크로파 조사하에 1200초 동안 가열하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 동결건조 후에, (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피콜린아미드 (44％)를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 421.2 (MH+); LC Rt = 2.23 분.
다르게는, 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 유리 염기 및 HCl 염을 방법 8에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
하기 화합물들을 방법 14를 사용하여 제조하였다. 일부 경우에는, 방법 12 의 무수 스즈끼 조건 (트리에틸아민 10 당량을 함유한 용매로서의 DMF)을 이용하였다.
Figure 112009060139518-pct00225
Figure 112009060139518-pct00226
방법 15
실시예 597
3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00227
CH2Cl2 중 3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라진-2-카르복스아미드의 용액에 실온에서 1-메틸피페리딘-4-온 (1.5 당량)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드 (66％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 489.2 (MH+).
방법 15에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009060139518-pct00228
Figure 112009060139518-pct00229
트랜스(+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00230
트랜스 (+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00231
밀봉 강철 봄베 내 포화 수산화암모늄 수용액과 에탄올 (1:1, 0.05 M 용액) 중 (+/-) 벤질 7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 N2 기체 기류에 의해 제거한 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 후처리 동안 첨가하였다. 조질 위치이성질체 혼합물 ((+/-) 벤질 3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (+/-) 벤질 4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트)을 디클로로메탄 (0.1 M 용액) 중 Boc2O (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 당량)와 반응시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 극성 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 비극성 (+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 내지 40％ EtOAc, 각각 28％ 및 51％)에 의해 수득하였다. LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.81 분, LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.83 분.
거울상이성질체상 순수한 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 키랄 HPLC로 분할하였다 (분석을 위해 각각 Rt = 6.8 분 및 9.1 분; n-헵탄:에탄올= 70:30 (v:v), 키랄팩(Chiralpak) AD-H 정제용 250 X 4.6 mm, 1 mL/분. 정제용 분리를 위해, n-헵탄:에탄올 = 80:20 (v:v), 키랄팩 AS 50 x 500 mm. 90 mL/분).
방법 16
(+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00232
디클로로메탄 (0.1 M 용액) 중 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (1.1 당량), DMAP (0.1 당량) 및 TBDMSCl (1.1 당량)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 후처리한 후에, 조질 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 내지 20％ EtOAc, 76％)로 정제하였다. LCMS (m/z): 365.2.
(3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00233
방법 16에 따라, (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 TBDMSCl, 이미다졸 및 DMAP와 반응시켜 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 365.2 (MH+); LC Rt = 6.05 분.
(3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00234
방법 16에 따라, (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 TBDMSCl, 이미다졸 및 DMAP와 반응시켜 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 365.2 (MH+); LC Rt = 6.05 분.
(+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00235
방법 16에 따라, (+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 TBDMSCl, 이미다졸 및 DMAP와 반응시켜 (+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (81％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 365.2 (MH+); LC Rt = 6.05 분.
(3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00236
디클로로메탄 (0.3 M 용액) 중 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 DAST를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 서서히 실온으로 가온시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 후처리 동안 첨가하였다. (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc, 40％)로 수득하였다. LCMS (m/z): 253.1; LC Rt = 4.08 분. 거울상이성질체상 순수한 (3R,4R)-벤질 3- (tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 키랄 HPLC로 분할하였다 (분석을 위해: 각각 Rt = 9.4 분 및 12.6 분; n-헵탄:이소프로판올 = 90:10 (v:v), 키랄팩 AS 250 x 4.6 mm, 1 mL/분. 정제 분리를 위해, n-헵탄:이소프로판올 = 90:10 (v:v), 키랄팩 AS 50 x 500 mm, 90 mL/분).
트랜스-(+/-)-벤질 4-플루오로-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00237
밀봉 유리 플라스크 내 (+/-)-벤질 7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (1.0 당량)와 Et3N·3HF (1 당량)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, (+/-)-벤질 4-플루오로-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 내지 40％ EtOAc, 53％)로 수득하였다. LCMS (m/z): 254.1 (MH+); LC Rt = 2.86 분.
트랜스 (+/-)-벤질 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00238
톨루엔 (0.25 M 용액) 중 트리페닐포스핀 (3.0 당량)의 용액에 DEAD (3.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 이를 15분 동안 교반하였다. 이어서, (+/-)-벤질 4-플루오로-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 프탈이미드 (3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, (+/-)-벤질 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 내지 20％ EtOAc, 20％)로 수득하였다. LCMS (m/z): 383.0 (MH+), Rt = 1.0 분.
(+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00239
디클로로메탄 (0.1 M 용액) 중 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 및 0.1 N Na2S2O3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 조질 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc, 70％)로 정제하였다.
Figure 112009060139518-pct00240
(+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00241
디클로로메탄 (0.3 M 용액) 중 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 DAST (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 버블링이 그칠 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조질 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 내지 40％ EtOAc, 35％)로 정제하였다.
Figure 112009060139518-pct00242
방법 17
시스-(+/-)-2-(4-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112009060139518-pct00243
에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.2 M 용액) 중 (+/-)-벤질 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (20 wt％)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 기체로 플러슁하고, H2 기체 풍선을 장착하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 건조시켰다. 조질 (+/-)-2-(4-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다 (>99％). LCMS (m/z): 249.1 (MH+), Rt = 0.49 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00244
방법 17에 따라 (+/-)트랜스-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 (+/-)-트랜스 tert-부틸 4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45 분.
tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00245
방법 17에 따라 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 (+/-)-tert-부틸 4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45 분.
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00246
방법 17에 따라 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 (+/-)-tert-부틸 4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45 분.
트랜스-(+/-)-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00247
방법 17에 따라 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 조질 (+/-)-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00248
방법 17에 따라 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00249
방법 17에 따라 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 tert-부틸 (3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
트랜스-(+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00250
방법 17에 따라 (+/-)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 (+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 331.2 (MH+).
(+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00251
방법 17에 따라 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 조질 (+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 237.0 (MH+).
트랜스-(+/-)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4- 일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00252
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, 트랜스-(+/-)-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC Rt = 4.01 분.
tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00253
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC Rt = 4.01 분.
tert-부틸 (3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00254
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, tert-부틸 (3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 tert-부틸 (3S,4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC Rt = 4.01 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00255
실시예 1의 방법 1에 따라 에탄올 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-일카르바메이트 (75％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 453.2 (MH+); LC Rt = 3.46 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00256
실시예 1의 방법 1에 따라 에탄올 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (+/-)-tert-부틸 4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-tert-부틸 4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (91％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37 분.
tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00257
실시예 1의 방법 1에 따라 에탄올 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리 딘, tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (91％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37 분.
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00258
실시예 1의 방법 1에 따라 에탄올 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (91％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37 분.
(+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00259
실시예 1의 방법 1에 따라 에탄올 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리 딘, (+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (91％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 359.1 (MH+).
시스-(+/-)-2-(4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112009060139518-pct00260
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (+/-)-2-(4-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-2-(4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (45％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 371.1 (MH+); LC Rt = 2.23 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00261
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78 분.
tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00262
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78 분.
tert-부틸 (3S,4S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00263
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 tert-부틸 (3R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00264
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 (+/-)-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-4-일카르바메이트를 환원시켜 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 423.3 (MH+); LC Rt = 3.62 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00265
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 (+/-)-tert-부틸 4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14 분.
tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00266
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14 분.
tert-부틸 (3S,4S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00267
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14 분.
(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00268
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 (+/-)-tert-부틸 4,4-디플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바 메이트 및 트리에틸아민을 환원시켜 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (>99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 329.1 (MH+).
시스-(+/-)-2-(1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112009060139518-pct00269
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올과 에틸 아세테이트 (1:1, 0.1 M 용액) 중 (+/-)-2-(4-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 환원시켜 (+/-)-2-(1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (87％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 341.1 (MH+); LC Rt = 2.23 분.
방법 18
3-메틸피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00270
TFA를 CH2Cl2 (0.5 M) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼 합물을 진공하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비혼합하여 3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (TFA 염)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 19
3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00271
4-클로로-3-니트로피리딘 (1.1 당량)을 iPrOH (0.1 M) 중 3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (1 당량) 및 DIEA (3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 3시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 1.0 N NaOH로 세척하였다. 합친 수성 세척물을 1.0 N HCl로 pH = 4까지 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LC/MS (m/z): 266.2 (MH+).
tert-부틸 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00272
디페닐포스포릴 아지드 (1.2 당량)를 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-카르복실산 (1 당량)과 무수 tBuOH (0.3 M)의 혼합물에 이어 Et3N (2 당량)을 바로 첨가하였다. 반응 플라스크에 공기-냉각 환류 컨덴서 및 버블 벤트(bubble vent)를 장착한 다음, 85℃ 오일조에서 3일 동안 가열하였다. 조질 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-20-40％ EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 337.2 (MH+).
tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00273
10％ 탄소 상 팔라듐 (0.1 당량)을 MeOH 중 (0.2 M) tert-부틸 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1 당량)의 N2-플러슁된 용액에 첨가 하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 대기압하에 H2로 퍼징시켰다. 조질 고체를 페이퍼 라이닝된 뷰흐너 깔대기(paper lined Buchner funnel) 상의 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 1:2 EtOAc + 5 ％ MeOH)로 정제하여 tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 307.2 (MH+).
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00274
THF (0.4 M) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 빙조 냉각된 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.2 당량)을 첨가한 다음, THF 중 TBAF의 1.0 M 용액 (0.05 당량)을 바로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 조질로 수행하고 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합 성
Figure 112009060139518-pct00275
THF 중 TBAF의 1.0 M 용액 (1 당량)을 THF (0.2 M) 중 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112009060139518-pct00276
3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00277
방법 18에 따라 tert-부틸 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올 (TFA 염)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다.
1-(3-니트로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00278
방법 19에 따라 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올을 사용하여 1-(3-니트로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올을 수득하였다. LC/MS (m/z): 292.0 (MH+).
1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00279
실시예 49의 방법 2에 따라 1-(3-니트로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올을 사용하여 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-올을 수득하였다. LC/MS (m/z): 262.0 (MH+).
tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00280
tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 를 문헌 [Y, Zhou; WO2005028467]에 기재된 바와 같은 특허 절차에 따라 제조하여다.
tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00281
방법 19에 따라 tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 453.2 (MH+).
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00282
방법 2에 따라 tert-부틸 (3S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하 였다. LC/MS (m/z): 423.2 (MH+).
시스-(+/-)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00283
디클로로메탄 (0.2 M) 중 시스-(+/-)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-3-카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (1.1 당량)에 이어 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.0 당량)를 첨가하고; 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질에 EtOAc 및 1 N HCl을 첨가하였다. 추출 후에, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(+/-)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-3-카르복실산 (99％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 379.2 (MH+); LC Rt = 3.55 분.
시스-(+/-)-벤질 3,5-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00284
t-BuOH (10 mL) 중 시스-(+/-)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-3-카르복실산 (1.2 g, 3.17 mmol), DPPA (디페닐포스포릴 아지드, 1.04 g, 3.81 mmol) 및 DIEA (1.1 mL, 6.35 mmol)의 용액을 90℃로 밤새 가열 하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질에 EtOAc (300 mL)를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (150 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하여 시스-(+/-)-벤질 3,5-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (23％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 350 (-1 Boc(MH+); LC Rt = 4.40 분.
tert-부틸 시스-(+/-)-피페리딘-3,5-디일디카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00285
방법 17에 따라 시스-(+/-)-벤질 3,5-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 tert-부틸 시스-(+/-)-피페리딘-3,5-디일디카르바메이트 (％ 수율 99％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 316.2 (MH+).
tert-부틸 시스-(+/-)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3,5-디일디카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00286
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, tert-부틸 시스-(+/-)-피페리딘-3,5-디일디카르바메이트 및 트리에틸아민을 사용하 여 tert-부틸 시스-(+/-)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3,5-디일디카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 438.2 (MH+); LC Rt = 2.95 분.
시스-tert-부틸 (+/-)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3,5-디일디카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00287
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올 중 시스-(+/-)1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3,5-디일디카르바메이트를 환원시켜 시스-tert-부틸 (+/-)-1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3,5-디일디카르바메이트 (78％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 408.2 (MH+); LC Rt = 2.63 분.
(S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00288
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (S)-3-히드록시피페리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올을 수득하였다. LCMS (m/z): 224.1 (MH+); LC Rt = 1.06 분.
(R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00289
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (R)-3-히드록시피페리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올을 수득하였다. LCMS (m/z): 224.1 (MH+); LC Rt = 1.06 분.
(+/-)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00290
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, (+/-)-3-히드록시피페리딘 및 트리에틸아민을 사용하여 (+/-)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올을 수득하였다. LCMS (m/z): 224.1 (MH+); LC Rt = 1.06 분.
(S)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00291
DMF 중 (S)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올 및 TBDMSCl (2.1 당량)의 용액에 이미다졸 (4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAC 중에 용해시키고, 물에 이어 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하여 목적 생성물 (S)-4-(3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 수득하였다. LCMS (m/z): 338.2 (MH+); LC Rt = 3.43 분.
(R)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00292
DMF 중 (R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올 및 TBDMSCl (2.1 당량)의 용액에 이미다졸 (4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물에 이어 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하여 목적 생성물 (R)-4-(3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 수득하였다. LCMS (m/z): 338.2 (MH+); LC Rt = 3.43 분.
(+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00293
DMF 중 (+/-)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올 및 TBDMSCl (2.1 당량)의 용액에 이미다졸 (4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하여 목적 생성물 (+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 수득하였다. LCMS (m/z): 338.2 (MH+); LC Rt = 3.43 분.
(+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00294
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올 중 (+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 환원시켜 tert-부틸 (+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 308.2 (MH+); LC Rt = 3.47 분.
(S)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00295
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올 중 (S)-4-(3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 환원시켜 tert-부틸 (S)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (67％ 수율 3 단계)을 수득하였다. LCMS (m/z): 308.2 (MH+); LC Rt = 3.47 분.
(R)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00296
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올 중 (R)-4-(3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘을 환원시켜 tert-부틸 (S)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 308.2 (MH+); LC Rt = 3.47 분.
3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00297
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 3-아미노-6-브로모피콜린산에 커플링시켜 3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 수득하였다. LCMS (m/z): 506.2 (MH+); LC Rt = 4.03 분.
3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00298
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 3-아미노-6-브로모피콜린산에 커플링시켜 3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 수득하였다. LCMS (m/z): 506.2 (MH+); LC Rt = 4.03 분.
(S)-3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00299
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (S)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 3-아미노-6-브로모피콜린산에 커플링시켜 (S)-3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 수득하였다. LCMS (m/z): 506.2 (MH+); LC Rt = 4.03 분.
(R)-3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00300
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (R)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 3-아미노-6-브로모피콜린산에 커플링시켜 (R)-3-아미노-6-브로모-N-(4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 수득하였다. LCMS (m/z): 506.2 (MH+); LC Rt = 4.03 분.
벤질 3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00301
무수 THF (50 mL) 중 벤질 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.33 g, 10 mmol)의 용액에 -78℃에서 MeMgBr (3.6 mL, THF 중 3M 용액, 11 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (300 mL) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하여 벤질 3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (53％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 250.1 (MH+); LC Rt = 2.98 분.
3-메틸피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00302
방법 17에 따라 벤질 3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 3-메틸피페리딘-3-올 (70％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 116.1 (MH+).
3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00303
실시예 1의 방법 1에 따라 DMF 중 각각 1 당량의 4-클로로-3-니트로피리딘, 3-메틸피페리딘-3-올 및 트리에틸 아민을 사용하여 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올을 수득하였다. LCMS (m/z): 238.1 (MH+); LC Rt = 1.39 분.
1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-올의 합성
Figure 112009060139518-pct00304
실시예 49의 방법 2에 따라, 에탄올 중 3-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-올을 환원시켜 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-올 (80％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 208.1 (MH+); LC Rt = 1.32 분.
메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00305
밀봉된 강철 봄 내 무수 메탄올 (0.4 M 용액) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 -3-아민 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.6 당량) 및 Pd(BINAP)Cl2 (0.0015 당량)의 용액을 100℃로 가열하였다. 3시간 후에, 추가의 Pd 촉매 (0.0015 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 동일 온도에서 3시간 동안 재가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 갈색 침전물을 여과해 내고, 여액을 EtOAc로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 황색 조 생성물을 얻고, 이를 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다 (40％). LCMS (m/z): 271.2 (MH+); LC Rt = 3.56 분.
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00306
아세토니트릴 (0.3 M 용액) 중 메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 NBS (1.1 당량)를 2분 동안 실온에서 첨가하였다. 물로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (41％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 249.1 (MH+); LC Rt = 2.80 분.
3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00307
테트라히드로푸란과 메탄올 (2:1, 0.2 M 용액) 중 메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1.8 당량, 1 M 수용액)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1.0 N 수성 HCl 용액으로 중성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 조질 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산을 얻고, 이를 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다 (92％). LCMS (m/z): 234.2 (MH+); LC Rt = 2.25 분.
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00308
마이크로파 바이알과 장착된 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.05 M) 중 메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로페닐보론산 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 140℃로 가열하였다. 2,6-디플루오로페닐보론산 (3.0 당 량)을 더 첨가한 후에, 반응 혼합물을 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 140℃로 한번 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3으로 중성화시키고 EtOAc로 추출하고 농축하여 순수한 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 얻었다 (34％). 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)를 THF 중에 용해시키고, MeOH (2:1, 0.2 M)에 이어 LiOH (1.8 당량, 1 M 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 1 N HCl 용액 (1.8 당량)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조질 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다 (88％). LCMS (m/z): 269.0 (MH+); LC Rt = 3.26 분.
3-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00309
NMP (1 M) 중 4-클로로피리딘-3-아민 (1.0 당량)과 3-아미노-6-(2,6-디플루 오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 용액에 HOAt 및 EDCl를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 조질 반응물을 정제용 HPLC로 정제하여 3-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (14％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 379.0 (MH+); LC Rt = 3.49 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00310
실시예 305의 방법 11에 따라, 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린산을 반응시키고, 정제 후에 (+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트 (20％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 510.9 (MH+).
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00311
실시예 305의 방법 11에 따라, 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 3-아미노-6-브로모-피콜린산을 반응시켜 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 (27％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 621.2 (MH+); LC Rt = 4.41 분.
(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00312
실시예 305의 방법 11에 따라, 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트와 3-아미노-6-브로모-피콜린산을 반응시켜 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트 (20％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 623.2 (MH+); LC Rt = 4.12 분.
트랜스-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00313
실시예 305의 방법 11에 따라, 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트와 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산을 반응시켜 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 641.2 (MH+); LC Rt = 4.47 분.
트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00314
실시예 305의 방법 11에 따라, 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4-일카르바메이트와 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산을 반응시켜 트랜스-(+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-4- 일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 641.2 (MH+); LC Rt = 4.73 분.
방법 20
5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00315
EtOH 용액 (3 당량) 중 2.68 M NaOEt를 EtOH (0.1 M) 중 2,6-디플루오로벤즈이미드아미드 히드로클로라이드 (2 당량)의 빙조 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, N2 하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOH 중 뮤코브롬산 (1 당량)의 용액을 적가하고, 반응물을 50℃ 오일조에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. H2O 및 1.0 N NaOH를 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성상을 pH = 4까지 1.0 N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 5-브로모-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 316.9 (MH+). LC: Rt: 2.426 분.
CuSO4 (0.1 당량)를 마이크로파 반응 용기 내의 5-브로모-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산 (1 당량)과 28％ 수성 수산화암모늄 용액의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 용기를 드라이아이스에서 30분 동안 냉각시킨 다음, 밀봉되지 않게 하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 고체에 1.0 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계 동안 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 252.0 (MH+). LC: Rt: 2.043 분.
5-아미노-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00316
방법 20에 따라, 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 2-플루오로벤즈이미드아미드 히드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. LC/MS (m/z): 234.0 (MH+), Rt: 0.70 분.
5-아미노-2-페닐피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00317
방법 20에 따라, 5-아미노-2-페닐피리미딘-4-카르복실산을 벤즈이미드아미드 히드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. LC/MS (m/z): 216.1 (MH+).
에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00318
10％ 탄소 상 팔라듐 (0.2 당량)을 1,4-디옥산 (0.15 M) 중 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트 (1 당량)와 마그네슘 옥시드 (2 당량)의 N2-플러슁된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 대기압하에 실온에서 H2로 퍼징시켰다. 16시간 후에, 추가 부분의 10％ Pd/C (0.3 당량) 및 MgO (5 당량)를 첨가하고, 반응물을 대기압하에 6시간 동안 실온에서 H2로 계속 퍼징시켰다. 조질 고체를 페이퍼 라이닝된 뷰흐너 깔대기 상의 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 분별 깔대기에 옮기고, H2O로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 에 용해시키고, SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-20-30％ EtOAc)로 정제하여 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 202.0 (MH+).
5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure 112009060139518-pct00319
LiOH (1.5 당량)의 0.5 M 수용액을 H2O (0.1 M)와 THF (0.1 M) 중 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (1 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 유지하였다. 1.0 N HCl 첨가하고, 조질 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류 THF를 제거하였다. 생성된 고체를 페이퍼 라이닝된 뷰흐너 깔대기 상에서 수집하고, 16시간 동안 진공하에 건조시켜 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산을 수득하였다. LC/MS (m/z): 174.0 (MH+). HPLC: Rt: 1.148 분.
3-니트로-5-페닐피콜리노니트릴의 합성
Figure 112009060139518-pct00320
5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (1 당량)과 페닐보론산 (1.5 당량)을 유리 압력 튜브 내에서 1,4-디옥산 15 mL 및 2 M Na2CO3 수용액 5 mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 무수 N2 기류로 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석시키고, 물, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 DCM, 에테르, 헥산으로 연화처리하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (m/z): 226.1 (MH+).
3-아미노-5-페닐피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00321
DMF 10 mL 중 3-니트로-5-페닐피콜리노니트릴 (1 당량)의 용액에 주석(II) 클로라이드 탈수화물 (7.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150 mL와 트리에틸 아민 30 mL로 희석시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 고체를 얻고, 여기에 진한 HCl 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 밤새 방치한 후에, 고체를 여과로 수집하고, 이를 1 N NaOH 10 mL 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH 7.0까지 산성화시켜 3-아미노-5-페닐피콜린산을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. LC/MS (m/z): 215.1 (MH+).
6-브로모-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00322
H2O (30 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (2.0 g, 10.58 mmoles)에 과망간산칼륨 (1.67g, 10.58 mmoles)을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 이때 추가의 과망간산칼륨 (1.67g, 10.58 mmoles)을 첨가하였다. 추가 48시간 동안 가열한 후에, 물질을 셀라이트 (4 cm x 2 inches)를 통해 여과하고, H2O (150 mL)로 헹구었다. 합친 수성물을 1 N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (17％)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 221.9 (MH+); LC Rt = 2.05 분.
(S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00323
방법 11 (실시예 305)에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페 리딘-3-일카르바메이트를 6-브로모-5-플루오로피콜린산에 커플링시켜 조질 (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (92％)를 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 496.2 (MH+); LC Rt = 2.90 분.
6-브로모-3-플루오로피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00324
H2O (200 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (2.0 g, 10.58 mmoles)에 과망간산칼륨 (1.67 g, 10.58 mmoles)을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 이때 냉각시키면서 물질을 셀라이트 (4 cm x 2 inches)를 통해 여과하고, H2O (150 mL)로 헹구었다. 합친 수성물을 1 N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하고, NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 6-브로모-3-플루오로피콜린산 (18％)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 221.9 (MH+); LC Rt = 1.71 분.
(S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-3-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00325
방법 11 (실시예 305)에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 6-브로모-3-플루오로피콜린산에 커플링시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-3-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하고, 이를 그대로 직접 사용하였다. LCMS (m/z): 496.2 (MH+); LC Rt = 2.71 분.
(S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00326
방법 11 (실시예 305)에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 6-브로모피콜린산에 커플링시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc) 후에, (S)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (82％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 478.1 (MH+); LC Rt = 2.84 분.
(S)-tert-부틸 1-(3-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)피리딘- 4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00327
방법 11 (실시예 305)에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산에 커플링시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc) 후에, (S)-tert-부틸 1-(3-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (10％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 433.1 (MH+); LC Rt = 2.46 분.
방법 21
2-클로로-6-이소부톡시피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00328
화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (0.3 M) 중 95％ NaH (1.1 당량)의 현탁액을 충전시켰다. 교반 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 2-메틸-1-프로판올 (1 당량)을 시린지를 통해 적가하였다. 30분 후에 2,6-디클로로피라진 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 각각 1회씩 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc 용출액)로 정제하여 2-클로로-6-이소부톡시피라진을 수득하였다. LC/MS (m/z): 187.1 (MH+).
2-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00329
방법 21에 따라, 2-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피라진을 제조하였다. LC/MS (m/z): 185.0 (MH+).
2-클로로-6-에톡시피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00330
방법 21에 따라, 2-클로로-6-에톡시피라진을 제조하였다. LC/MS (m/z): 159.0 (MH+).
2-클로로-6-이소프로폭시피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00331
방법 21에 따라, 2-클로로-6-이소프로폭시피라진을 제조하였다. LC/MS (m/z): 173.1 (MH+).
2-클로로-6-프로폭시피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00332
방법 21에 따라, 2-클로로-6-프로폭시피라진을 제조하였다. LC/MS (m/z): 173.1 (MH+).
2-(벤질옥시)-6-클로로피라진의 합성
Figure 112009060139518-pct00333
방법 21에 따라, 2-(벤질옥시)-6-클로로피라진을 제조하였다. LC/MS (m/z): 221.0 (MH+).
방법 22
5-브로모-3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00334
화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (0.2 M) 중 95％ NaH (1.3 당량)의 현탁액을 충전시켰다. 교반 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시에탄올 (1.2 당량)을 시린지를 통해 적가하였다. 30분 후에 3,5-디브로모피라진-2-아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유 기상을 H2O 및 염수로 각각 1회씩 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 5-브로모-3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-아민을 수득하였다. LC/MS (m/z): 250.0 (MH+).
5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00335
방법 22에 따라, 5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-아민을 제조하였다. LC/MS (m/z): 274.0 (MH+).
방법 23
3-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00336
마이크로파 반응 용기 내에서 디옥산 (0.25 M) 중 5-브로모-3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-아민 (1 당량)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (2 당량), Pd(dba)2 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량) 및 KOAc (3 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내 110℃에서 600초 동안 2회 가열하였다. 조 생성물을 다음 단계 동안 후처리 또는 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 214.1/296.1 (MH+).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00337
방법 23에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-아민을 5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-아민으로부터 제조하였다. LC/MS (m/z): 238.1 (MH+).
방법 24
tert-부틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00338
THF (0.17 M) 중 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민 (1.0 당량)의 용액에 BOC2O (1.1 당량) 및 DMAP (cat.)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 황색 조 물질로 농축하고, EtOAc 및 헥산 (1:1)으로 용출하면서 SiO2 패드를 통해 여과하여 회백색 고체를 수득하였다 (78％). LCMS (m/z): 244.1 (MH+); LC Rt = 3.69 분.
4-클로로-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00339
방법 24에 따라 4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 당량), BOC2O (2.0 당량) 및 DMAP (cat.)를 사용하여 4-클로로-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민을 71％로 수득하였다. LCMS (m/z): 344.2 (MH+); LC Rt = 4.3 분.
4-클로로-N,N-디-BOC-6-메톡시피리미딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00340
방법 24에 따라 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-아민 (1.0 당량), Boc2O (2.0 당량) 및 DMAP (cat.)를 사용하여 4-클로로-N,N-디-BOC-6-메톡시피리미딘-2-아민을 >95％로 수득하였다. LCMS (m/z): 360.2 (MH+); LC Rt = 5.70 분.
6-클로로-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00341
방법 24에 따라 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (1.0 당량), BOC2O (2.0 당량) 및 DMAP (cat.)를 사용하여 6-클로로-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민을 >95％로 수득하였다. LCMS (m/z): 376.1 (MH+); LC Rt = 4.9 분.
tert-부틸 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00342
방법 24에 따라 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (1.0 당량), BOC2O (1.0 당량) 및 DMAP (cat.)를 사용하여 tert-부틸 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트를 64％로 수득하였다. LCMS (m/z): 298.1 (MH+); LC Rt = 4.73 분.
벤질 4-클로로피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00343
THF (1.85 M) 중 벤질 클로로포르메이트 (1.1 당량)의 용액을 THF (1.0 M) 중 3-아미노-4-클로로피리딘 (1.0 당량)과 피리딘 (1.5 당량)의 용액에 서서히 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 (이때 걸쳐 침전물이 형성됨) 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 추출하고, NaCl (포화) (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 헥산/EtOAc의 혼합물로부터 침전된 생성물을 벤질 4-클로로피리딘-3-일카르바메이트 (34％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 263.1 (MH+); LC Rt = 2.33 분.
벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00344
디옥산 (0.19 M) 중 벤질 4-클로로피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량), KOAc (2.0 당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크 내에서 10분 동안 질소를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 플라스크를 3시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 활성화된 차콜 및 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하여, 두꺼운 암갈색 생성물을 수득하였다. LCMS (m/z): 273 (상응하는 보론산에 대한 MH+); LC Rt = 1.93 분.
방법 25
tert-부틸 6-(3-(벤질카르바메이트-아미노)-피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00345
벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일카르바메이트 (3.0 당량)의 조질 용액에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량), tert-부틸 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.08 M)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 90℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시켜, 조 물질을 EtOAc로 세척하면서 SiO2 패드를 통해 통과시켰다. 반응물을 농축하여 거의 건조시키고, 헥산을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 생성물을 연황색 분말로서 얻었다. 여액을 농축하여 거의 건조시키고, 추가의 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 총 수율 = 50％. LCMS (m/z): 490.1 (MH+); LC Rt = 4.11 분.
벤질 4-(2-(디-BOC-아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00346
방법 25에 따라 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.07M) 중 4-클로로-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 당량), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란.2-일)피리딘-3-일카르바메이트 (3 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 70℃에서 30 분 동안 사용하였다. EtOAc 및 헥산 (2.5:1)으로 용출하면서 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 여과하여 벤질 4-(2-(디-BOC-아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일카르바메이트를 69％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 536.2 (MH+); LC Rt = 4.2 분.
방법 26
tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00347
tert-부틸 6-(3-(벤질카르바메이트-아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 용액을 EtOAc와 EtOH (3:1, M) (불균질 용액) 중에서 교반하였다. Pd/C (10 중량％)를 첨가하고, 반응물을 수소 풍선 하에 2일 동안 교반하였다. 완결 시, 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하여 갈색 고체 (>95％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 356.1 (MH+); LC Rt = 2.80 분.
4-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00348
방법 26에 따라 EtOAc 중 벤질 4-(2-(디-BOC-아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), Pd/C (20 중량％)를 사용하여 4-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민을 90％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 402.3 (MH+); LC Rt = 3.0 분.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00349
디옥산 (0.19 M) 중 벤질 4-클로로피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량), KOAc (2 당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크 내에서 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 플라스크를 16시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 활성화된 차콜 및 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축하여 두꺼운 암 갈색 생성물을 수득하였다. LCMS (m/z): 139.0 (상응하는 보론산에 대한 MH+).
6-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00350
방법 26에 따라 DME/2 M Na2CO3 (0.07 M) 중 6-클로로-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (1.0 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 90℃에서 30분 동안 사용하였다. EtOAc와 헥산 (1:1)으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 여과하여 6-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민을 32％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 434.2 (MH+); LC Rt = 3.56 분.
tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00351
방법 26에 따라 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.07 M) 중 tert-부틸 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 롤란-2-일)피리딘-3-아민 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 80℃에서 30분 동안 사용하였다. EtOAc로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트를 26％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 302.1 (MH+); LC Rt = 2.23 분.
4-(3-아미노피리딘-4-일)-6-메톡시-N,N-디-BOC-피리미딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00352
방법 26에 따라 DME/2 M Na2CO3 (0.07 M) 중 4-클로로-N,N-디-BOC-6-메톡시피리미딘-2-아민 (1.0 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (3.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 90℃에서 30분 동안 사용하였다. EtOAc와 헥산 (1:1)으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(3-아미노피리딘-4-일)-6-메톡시-N,N-디-BOC-피리미딘-2-아민을 13％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 418.1 (MH+).
N2-(3,4-디메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이피리딘-2,3'-디아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00353
방법 26에 따라 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.07 M) 중 N-(3,4-디메톡시벤질)-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.0 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (3 당량), Pd(dppf)Cl2·DCM (0.10 당량)을 50℃에서 45분 동안 사용하였다. 역상 HPLC로 정제하여 N2-(3,4-디메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이피리딘-2,3'-디아민을 38％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 402.1 (MH+); LC Rt = 3.0 분.
방법 27
tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00354
DMF 중 tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량), HOAt (1.0 당량) 및 EDC (1.0 당량)의 용액을 (0.2 M)의 농도에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 50℃로 가열하였다 (균질 용액). 물을 반응물에 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 DCM/MeOH (10％)로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 갈색 고체를 목적 생성물 (81％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 554.1/556.1 (MH+); LC Rt = 3.77 분.
3-아미노-6-브로모-N-(4-(6-(디-BOC-아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00355
방법 27에 따라 DMF 중 6-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 사용하여 3-아미노-6-브로모-N-(4-(6-(디-BOC-아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 30％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 632.1/634.0 (MH+); LC Rt = 4.55 분.
tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00356
방법 27에 따라 DMF 중 tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트를 74％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 499.9/501.9 (MH+); LC Rt = 3.36 분.
3-아미노-6-브로모-N-(4-(2-(디-BOC-아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00357
방법 27에 따라 DMF 중 4-(3-아미노피리딘-4-일)-N,N-디-BOC-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 사용하여 3-아미노-6-브로모-N-(4-(2-(디-BOC-아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)피콜린아미드를 12％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 602.2 (MH+); LC Rt = 3.60 분.
tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)- 2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00358
방법 27에 따라 DMF 중 tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트를 15％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 520.1 (MH+); LC Rt = 3.4 분.
tert-부틸 4-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸피리미딘-2-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00359
방법 27에 따라 DMF 중 tert-부틸 4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 4-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸피리미딘-2-일카르바메이트를 20％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 618.1 (MH+); LC Rt = 3.5 분.
tert-부틸 6-(3-(6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00360
방법 27에 따라 NMP 중 tert-부틸 6-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 6-브로모피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 사용하여 tert-부틸 6-(3-(6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트를 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 539/541 (MH+); LC Rt = 3.97 분.
2-클로로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00361
THF (0.8 M) 중 n-BuLi (1.0 당량)의 냉각된 용액 (-78℃)에 디이소프로필아민 (1.0 당량)을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반한 다음, THF 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 당량)을 적가하였다. 상기 용액을 추가 30분 동안 교반한 다음, I2를 고체로서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 용액을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고, 농축 하였다. 조 물질을 EtOAc와 헥산 (1:10)으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 35％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 307.8 (MH+); LC Rt = 4.18 분.
2-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112009060139518-pct00362
THF의 냉각된 (-75℃) 용액에 n-BuLi (1.1 당량)에 이어 디이소프로필아민 (1.1 당량)을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 2-클로로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 당량)을 THF 중에서 적가하였다. 상기 용액을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl의 첨가로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 암갈색 고체를 85％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 307.8 (MH+); LC Rt = 4.28 분.
N-(3,4-디메톡시벤질)-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00363
NMP 중 (0.7 M) 2-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 당량), (3,4-디메톡시페닐)메탄아미드 (5.0 당량) 및 Et3N (5.0 당량)의 용액을 100℃로 10 분 동안 마이크로파처리하였다. 상기 용액을 역상 HPLC로 직접 정제하고, 순수한 분획을 고체 NaHCO3로 중성화시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 N-(3,4-디메톡시벤질)-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 36％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 347.1 (MH+); LC Rt = 3.96 분.
메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00364
3:1 DME/2 M Na2CO3 (0.5 M) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), 2,6-디플루오로페닐-보론산 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)의 용액을 120℃에서 15분 간격 동안 마이크로파 조사에 적용하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 H2O (25 mL)로 분배시키고, NaCl (포화) (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 실리카겔 플러그를 통과시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트 (47％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 265.1 (MH+); LC Rt = 2.70 분.
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00365
THF (0.5 M) 중 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 1 M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (3 x 20 mL)로 헹구어 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 (90％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 251.1 (MH+); LC Rt = 2.1 분.
메틸 3-아미노-6-(티아졸-2-일)피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00366
THF (3.0 당량) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), 2-티아졸릴아연 브로마이드 0.5 M 용액과 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)의 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 H2O (100 mL)로 세척하고, NaCl (포화) (50 mL)로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성물을 헥산/EtOAc (1:1)으로 결정화시 켜 메틸 3-아미노-6-(티아졸-2-일)피콜리네이트 (51％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 236.1 (MH+); LC Rt = 2.3 분.
3-아미노-6-(티아졸-2-일)피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00367
THF (0.5 M) 중 메틸 3-아미노-6-(티아졸-2-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 1 M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (3 x 20 mL)로 헹구어 3-아미노-6-(티아졸-2-일)피콜린산 (61％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 222.1 (MH+); LC Rt = 1.9 분.
메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카바모일)페닐)피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00368
DME/2 M Na2CO3 (3:1) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), N-이소프로필 3-보로노-4-플루오로벤즈아미드 (1.1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)의 용액을 0.5 M의 농도에서 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 H2O (25 mL)로 분배하고, NaCl (포화) (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카겔 플러그를 통해 통과시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카바모일)페닐)피콜리네이트 (60％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 332.2 (MH+); LC Rt = 2.9 분.
3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카바모일)페닐)피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00369
THF (0.5 M) 중 메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카바모일)페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 1 M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (3 x 20 mL)로 헹구어 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카바모일)페닐)피콜린산 (98％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 318.1 (MH+); LC Rt = 2.4 분
3-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00370
DCM 중 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 (1.0 당량), 4-클로로피리딘-3-아민 (2.0 당량), HOAt (1.0 당량) 및 EDC (1.0 당량)의 용액을 (0.2M)의 농도에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가한 다음, EtOAc를 첨가하였다. 유기층 및 염수를 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 EtOAc 및 헥산 (1:1)으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 연황색 고체 (21％ 수율)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 361.1 (MH+); LC Rt = 3.28 분.
방법 28
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-N-(3'-플루오로-4,4'-바이피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00371
DME/2 M Na2CO3 (3:1) 중 3-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드 (1.0 당량), 3-플루오로피리딘-4-일 보론산 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)의 용액을 마이크로파 조사하에 10분 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시켜, 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-N-(3'-플루오로-4,4'-바이피리딘-3-일)피콜린아미드를 TFA 염으로서 12％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 404.1 (MH+); LC Rt = 2.92 분.
하기 화합물들을 방법 28을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009060139518-pct00372
Figure 112009060139518-pct00373
Figure 112009060139518-pct00374
　　　
방법 29
3-아미노-N-(4-(6-아미노피라진-2-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00375
디옥산 (0.19 M) 중 3-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량), KOAc (2.0 당량)의 용액을 마이크로파 하에 5분 동안 120℃에서 교반한 다음, 10분 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하였다. 조 물질에 DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.1 M) 중 6-클로로피라진-2-아민 (2.0 당량) 및 추가의 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 추출하고, 염수 및 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조질 혼합물을 역상 HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 3-아미노-N-(4-(6-아미노피라진-2-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아미드를 TFA 염으로서 19％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 402.1 (MH+); LC Rt = 2.58 분.
하기 화합물들을 방법 29를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009060139518-pct00376
Figure 112009060139518-pct00377
방법 30
(s)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-시클로헥실피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00378
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 시클로헥실아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액, 3.0 당량), Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 P(2-푸릴)3 (0.2 당량)의 용액을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 18시간 후에 반응이 완결되지 않은 경우, 추가 2 당량의 아연 브로마이드 시약을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 조 물질을 얻었다. 이어서, 조질 혼합물을 완결될 때까지 DCM/TFA (25％) 중에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 TFA 염 생성물 (40％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 395.3 (MH+); LC Rt = 2.34 분.
3-아미노-N-(4-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)-6-(티아졸-2-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00379
방법 30에 따라, THF 중 tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 2-티아졸릴-아연 브로마이드 (3.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)의 용액을 100℃에서 15분 동안 마이크로파처리하였다. 반응물을 진공하에 농축 건조시킨 다음, DCM/TFA (25％) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여, 3-아미노-N-(4-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)-6-(티아졸-2-일)피콜린아미드를 TFA 염으로서 48％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 459.1 (MH+); LC Rt = 2.46 분.
하기 화합물들을 또한 방법 30을 이용하여 제조하엿다:
Figure 112009060139518-pct00380
Figure 112009060139518-pct00381
Figure 112009060139518-pct00382
4-클로로-6-메틸피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00383
디옥산 (0.1 M) 중 10％ 수용액에 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (1.0 당량), 트리메틸보록신 (1.5 당량), Pd(PPh3)4 (0.10 당량) 및 K2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 18시간 동안 오일조에서 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 (모든 출발 물질이 소비되지는 않음), EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 5％ MeOH/DCM으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 23％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 143 (MH+); LC Rt = 1.11 분.
6-메틸-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00384
디옥산 중 4-클로로-6-메틸피리딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량) 및 KOAc (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 110℃에서 가열한 다음, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 진공하에 건조시킨 다음, DME/2 M Na2CO3 (3:1) 중에 용해시키고, 4-클로로-3-니트로피리딘 (2.0 당량)에 이어 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열한 다음, EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 유기상을 제거하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. EtOAc로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-메틸-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민을 35％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 231.1 (MH+) LC Rt = 1.47 분.
6-에틸-N,N-디-BOC-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00385
THF (0.09 M) 중 6-메틸-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민의 용액에 BOC2O (2.2 당량), Et3N (2.5 당량) 및 DMAP (cat.)를 첨가하였다. 5시간 후에, 용액을 농축하고, EtOAc로 용출하는 SiO2 플러그를 통해 여과하여 6-에틸-N,N-디-BOC-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민을 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 431.1 (MH+); LC Rt = 4.29 분.
6-에틸-N2,N2-디-BOC-4,4'-바이피리딘-2,3'-디아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00386
EtOH/EtOAc (1:1, 0.2 M) 중 6-메틸-N,N-디-BOC-3'-니트로-4,4'-바이피리딘-2-아민의 용액에 Pd/C (10 중량％)를 첨가하고, 반응물을 H2 풍선 하에 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 농축하여 6-에틸-N2,N2-디-BOC-4,4'-바이피리딘-2,3'-디아민을 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 401.0 (MH+); LC Rt = 2.81 분.
3-아미노-6-브로모-N-(2'-(디-BOC-아미노)-6'-메틸-4,4'-바이피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00387
방법 27에 따라 NMP (0.48 M) 중 6-메틸-N2,N2-디-BOC-4,4'-바이피리딘-2,3'-디아민 (1.0 당량), 3-아미노-6-브로모피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량), HOAt (1.0 당량)를 사용하여 3-아미노-6-브로모-N-(2'-(디-BOC-아미노)-6'-메틸-4,4'-바이피리딘-3-일)피콜린아미드 (35％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 599.1/601.1 (MH+); LC Rt = 3.69 분.
4-클로로-6-에틸피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00388
THF (0.1 M) 중 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.1 M), K2CO3 (3.0 당량) 및 Et2Zn (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시켜, NH4Cl(포화)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 DCM/MeOH (2％)로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-에틸피리딘-2-아민을 33％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 157.1 (MH+).
4-클로로-6-에틸-N,N-디-BOC-피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00389
방법 24에 따라 DCM 중 4-클로로-6-에틸피리딘-2-아민 (1.0 당량), BOC2O (2.0 당량) 및 DMAP (cat.)를 사용하여 4-클로로-6-에틸-N,N-디-BOC-피리딘-2-아민 (27％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 357.1 (MH+); LC Rt = 4.11 분.
6-에틸-N,N-디-BOC-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112009060139518-pct00390
디옥산 (0.19 M) 중 4-클로로-6-에틸-N,N-디-BOC-피리딘-2-아민 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량), KOAc (2.0 당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에서 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 플라스크를 3시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 활성화된 차콜 및 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 두꺼운 암갈색 조질 6-에틸-N,N-디-BOC-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 367.1 (상응하는 보론산에 대해 MH+).
3-아미노-N-(2'-아미노-6'-플루오로-4,4'-바이피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00391
NMP와 NH4OH (2:3, 0.05 M) 중 3-아미노-N-(2',6'-디플루오로-4,4'-바이피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드 (1.0 당량)의 용액을 마이크로파 하에 120℃에서 8분 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제하여 3-아미노-N-(2'-아미노-6'-플루오로-4,4'-바이피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 437.1 (MH+); LC Rt = 2.79 분.
5-아미노-N-(2'-아미노-6'-메틸-4,4'-바이피리딘-3-일)-3'-플루오로-2,2'-바 이피리딘-6-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00392
탈기된 디옥산 (0.03 M)의 용액에 3-아미노-6-브로모-N-(2'-(디-BOC-아미노)-6'-메틸-4,4'-바이피리딘-3-일)피콜린아미드 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), PCy3 (0.075 당량) 및 KOAc (3.0 당량)를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 상기 용액을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 물질을 진공하에 건조시킨 다음, DME/2 M Na2CO3 (3:1, 0.05M) 중에 용해시키고, 이어서 2-브로모-3-플루오로피리딘 (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 첨가하였다. 보론산 에스테르가 소비될 때까지 반응물을 오일조에서 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 EtOAc와 헥산 (1:1)으로 용출하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 생성물을 농축하고, 탈보호가 완결될 때까지 DCM/TFA (25％) 중에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하여 5-아미노-N-(2'-아미노-6'-메틸-4,4'-바이피리딘-3-일)-3'-플루오로-2,2'-바이피리딘 -6-카르복스아미드를 수득하였다. LCMS (m/z): 416.2 (MH+); LC Rt = 1.77 분.
방법 31
3-아미노-N-(4-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)-6-(티아졸-4-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00393
디옥산 (0.10 M) 중 tert-부틸 6-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카르바메이트 (1.0 당량), 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (3.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.10 당량)의 용액을 120℃에서 10분 동안 마이크로파처리하였다. 이어서, 반응물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 이어서, 탈보호가 완결될 때까지 생성물을 DCM/TFA (25％) 중에서 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 3-아미노-N-(4-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)-6-(티아졸-4-일)피콜린아미드를 14％ 수율로 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 459.1 (MH+); LC Rt = 2.49 분.
(S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(옥사졸-2-일)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00394
방법 31에 따라 디옥산 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (3.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.10 당량)를 사용하여 (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(옥사졸-2-일)피콜린아미드를 55％ 수율로 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 380.1 (MH+); LC Rt = 1.55 분.
(S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-시클로프로필피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00395
방법 31에 따라 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레이트 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)을 140℃에서 10분 동안 사용하여 (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-시클로프로필피콜린아미드를 8％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 353.1 (MH+); LC Rt = 1.59 분.
방법 32
3-아미노-N-(4-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00396
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 및 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 방법 11 (실시예 249)에 따라 커플링시켜, HPLC 정제 후에 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 다르게는, tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모-피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 2,6-디플루오로페닐보론산로 출발한 다음 방법 14에 요약된 스즈끼 절차에 따라 수득할 수 있다. tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 TBDMS 탈보호를 6 N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)을 사용하여 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 조 물질을 디클로로메탄 중 30％ TFA 중에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 정제하고 동결건조시킨 후에 3-아미노-N-(4-((3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드를 수득하였다. HPLC. LCMS (m/z): 441.2 (MH+); LC Rt = 2.03 분.
하기 화합물들을 방법 32를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009060139518-pct00397
Figure 112009060139518-pct00398
Figure 112009060139518-pct00399
Figure 112009060139518-pct00400
Figure 112009060139518-pct00401
방법 33
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00402
디옥산 (0.16 M) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3 당량), 트리스시클로헥실포스핀 (0.075 당량)의 용액을 10분 동안 아르곤 버블링에 의해 탈기시키고, 이때 Pd2(dba)3 (0.05 당량)을 첨가하였다. 유리 용기를 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축하여 두꺼운 암갈색 조 생성물을 얻고, 이를 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 457.2 (상응하는 보론산에 대한 MH+).
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00403
실시예 305의 방법 11에 따라, (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트와 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린산을 반응시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4- 일)피페리딘-3-일카르바메이트 (40％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 509.0 (MH+), LC Rt = 3.04 분.
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00404
(S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트로 출발하여, 방법 33에 따라 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 475.2 (상응하는 보론산에 대한 MH+); LC Rt = 2.16 분.
tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00405
tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모-피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트로 출발하여, 방법 33에 따라 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 587.3 (상응하는 보론산에 대한 MH+).
방법 34
(S)-5-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-피리딘-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-카르복스아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00406
3:1 디메톡시에탄/2 M Na2CO3 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 2-브로모피리딘 (1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.10 당량)의 용액을 마이크로파 하에 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 유기층을 분리하고, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 조 물질을 RP HPLC로 정제하여, 동결건조 후 N-Boc 생성물을 수득하였다. Boc 기를 25％ TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리함으로써 제거하였다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후에, RP HPLC로 정제하고 동결건조시켜 (S)-5-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2'-바이피리딘-6-카르복스아미드를 수득하였다 (12％). 유리 염기 및 HCl 염을 방법 9 (실시예 115)에 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC. LCMS (m/z): 390.2 (MH+); LC Rt = 1.11 분. HCl 염, 1H NMR (DMSOd6): δ 10.46(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.61-8.65(m, 1H), 8.44-8.47(m, 1H), 8.34(d, J=9.0Hz, 2H), 7.90-8.05(m, 3H), 7.41(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.33(m, 3H), 2.75-3.60 (m, 5H), 1.20-1.95(m, 4H).
히드록실 관능기를 함유한, 방법 34를 이용하여 제조된 화합물에 대해, 방법 32에 기재된 바와 같이 실릴 보호기를 제거한 후에 Boc를 제거하였다.
하기 화합물들을 방법 34에 따라 제조하였다:
Figure 112009060139518-pct00407
Figure 112009060139518-pct00408
Figure 112009060139518-pct00409
Figure 112009060139518-pct00410
Figure 112009060139518-pct00411
Figure 112009060139518-pct00412
Figure 112009060139518-pct00413
Figure 112009060139518-pct00414
Figure 112009060139518-pct00415
　　　
실시예 751
3-아미노-N-(4-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure 112009060139518-pct00416
실시예 49의 방법 2에 따라 메탄올 (0.1 M 용액) 중 20 wt％ Pd/C를 함유한 3-아미노-N-(4-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 사용하였다. Boc 보호된 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 조 물질을 디클로로메탄 중 30％ TFA에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후에, 3-아미노-N-(4-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로-3-히드록시페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 정제용 HPLC로 수득하였다. LCMS (m/z): 459.2 (MH+); LC Rt = 2.10 분.
메틸 3-아미노-6-시클로헥실피콜리네이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00417
THF (1.5 당량) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), 시클로헥실 아연 브로마이드 0.5 M 용액과 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.05 당량)의 용액을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 H2O (100 mL), NaCl (포화) (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성물을 헥산/EtOAc의 Isco 0-65％ 구배를 사용하는 실리카 상에서 정제하여 메틸 3-아미노-6-시클로헥실피콜리네이트 (98％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 235.2 (MH+); LC Rt = 1.89 분.
3-아미노-6-시클로헥실피콜린산의 합성
Figure 112009060139518-pct00418
THF 중 메틸 3-아미노-6-시클로헥실피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 0.5 M의 농도에서 1 M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후에, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 저온 H2O (3 x 20 mL)로 헹구어 3-아미노-6-시클로헥실피콜린산 (18％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 221.0 (MH+); LC Rt = 4.1 분
메탄올 30 mL 중 (3R,5R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-플루오로피페리딘 (1 당량)의 용액에 이소프로판올 (4 당량) 중 3.8 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하고, 이때 이것을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 120 mL로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=2:1)로 정제하여 (3R,5R)-벤질 3-플루오로-5- 히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (94％)를 수득하였다. LC/MS (m/z): 254.2 (MH+).
(3S,5R)-벤질 3-아지도-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00419
디클로로메탄 14 mL 중 (3R,5R)-벤질 3-플루오로-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 트리에틸 아민 (3 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 디에틸 에테르 120 mL로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 NMP 16 mL 중에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (3.0 당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 200 mL 및 헥산 100 mL로 희석시키고, 물, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:3)로 정제하여 표제 화합물 (90％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 251.1 (MH+-28).
(3S,5R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00420
피리딘 11 mL와 수산화암모늄 1.5 mL의 혼합물 중 (3S,5R)-벤질 3-아지도-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 1 M 트리메틸포스핀 (3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 에탄올 100 mL 중에 다시 용해시키고, 농축하여 수산화암모늄을 완전히 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 12 ml 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 12 mL를 첨가하였다. THF 6 mL 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 EtOAc 150 mL로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물 (95％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 253.1 (MH+-100).
tert-부틸 (3S,5R)-5-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00421
메탄올 28 mL 중 (3S,5R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로피 페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 10％ Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 H2 분위기에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 고체를 페이퍼 라이닝된 뷰흐너 깔대기 상의 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올 33 mL 중에 용해시키고, DIPEA (2.5 당량) 및 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 150 mL로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:1 중 5％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (90％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 341.1 (MH+). HPLC: Rt: 2.115 분.
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00422
실시예 49의 방법 2에 따라, tert-부틸 (3S,5R)-5-플루오로-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 311.1 (MH+).
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00423
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트와 3-아미노-6-브로모피콜린산을 커플링시켜, 컬럼 크로마토그래피 후에 tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-플루오로피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (m/z): 509.1/511.1 (MH+).
시스 (+/-)-1-벤질 3-메틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00424
디클로로메탄 중 시스 (+/-)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-3-카르복실산 (1.0 당량), 메탄올 (20 당량) 및 EDC (1.3 당량)의 용액에 0.25 M의 농도에서 0℃에서 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온될 때까지 48시간 동안 교반한 후에, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 H2O (3x), 1N HCl, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척한 후에, 용액을 MgSO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 시스 (+/-)-1-벤질 3-메틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 293.1 (MH-Boc+); LC Rt = 4.09 분
시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00425
THF 중 시스 (+/-)-1-벤질 3-메틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액을 0.08 M의 농도에서 0℃에서 냉각시킨 다음, LiCl (2.3 당량) 및 나트륨 보로히드리드 (2.3 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온될 때까지 20시간 동안 교반한 후에, pH를 1 M 시트르산으로 pH 4-5까지 산성화시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후에, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 여과하고 진공하에 제거하여, 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 발포성 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 265.0 (MH-Boc+); LC Rt = 3.37 분.
시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00426
디클로로메탄 중 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량), 이미다졸 (1.1 당량), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (1.1 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)의 용액을 0.1 M의 농도에서 18시간 동안 교반하고, 이때 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 직접 정제하여 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 379.0 (MH-Boc+); LC Rt = 5.95 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)-메틸)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00427
방법 17에 따라 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-((tert- 부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 탈보호시켜 시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 344.1 (MH+).
시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00428
실시예 1의 방법 1에 따라 시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트 및 4-클로로-3-니트로피리딘을 사용하여 시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 467.0 (MH+); LC Rt = 4.02 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00429
실시예 49의 방법 2에 따라, 시스 (+/-)-tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 437.2 (MH+); LC Rt = 3.86 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(히드록시메틸)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00430
실시예 305의 방법 11에 따라, 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트와 6-브로모-3-아미노피콜린산을 커플링시켰다. RP HPLC로 정제한 다음, 생성물 분획을 실온에서 밤새 0.1％ TFA 아세토니트릴/물 용액 중에서 방치하여, 실릴기를 제거하였다. 이후 동결건조시켜, 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(히드록시메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하고, 스즈끼 반응에 직접 사용하였다. LCMS (m/z): 521.0/523.1 (MH+); LC Rt = 2.58 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-3-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(히드록시메틸)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00431
실시예 305의 방법 11에 따라, 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트와 6-브로모-3-플루오로피콜린산을 커플링시켰다. RP HPLC로 정제한 다음, 생성물 분획을 실온에서 밤새 0.1％ TFA 아세토니트릴/물 용액 중에서 방치하여, 실릴기를 제거하였다. 이후 동결건조시켜, 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-(6-브로모-3-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(히드록시메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하고, 스즈끼 반응에 직접 사용하였다. LCMS (m/z): 524.0/526.0 (MH+); LC Rt = 2.90 분.
시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00432
테트라히드로푸란 중 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량), 퍼플루오로부탄술포닐플루오라이드 (2 당량), 트리에틸아민-HF (4 당량) 및 트리에틸아민 (6 당량)의 용액을 0.16 M의 농도에서 36시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50x)로 희석하여, 용액을 1 N HCl, NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (25-40％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르 복실레이트 (45％ 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z): 267.1 (MH+); LC Rt = 4.23 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00433
방법 17에 따라 시스 (+/-)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 탈보호시켜 시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 233.1 (MH+).
시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00434
실시예 1의 방법 1에 따라 시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)피페리딘-3-일카르바메이트 및 4-클로로-3-니트로피리딘을 사용하여 시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 355.1 (MH+); LC Rt = 2.41 분.
시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(플루오로메틸)피페리딘- 3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00435
실시예 49의 방법 2에 따라, 시스 (+/-)-tert-부틸 5-(플루오로메틸)-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 환원시켜 시스 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(플루오로메틸)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 325.1 (MH+); LC Rt = 2.27 분.
tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00436
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링시켜 tert-부틸 (3R,4R)-1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 510.0/512.0 (MH+); LC Rt = 4.51 분.
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5- (tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00437
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트와 6-브로모-5-플루오로피콜린산을 커플링시켜 tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(6-브로모-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 624.1/626.1 (MH+).
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00438
실시예 305의 방법 11에 따라, tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트 및 6-브로모-3-아미노피콜린산을 커플링시켜 tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(3-아미노-6-브로모피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피페리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 621.1/623.2 (MH+).
(3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00439
디클로로메탄 (0.13 M) 중 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 트리에틸아민 (1.5 당량)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+), LC Rt = 3.81 분.
(3aR,7aS)-벤질 2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00440
피리딘 (0.16 M) 중 (3R,4R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 마이크로파 하에 10분 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 농축하여 거의 건조시키고, 형성 고체를 여과하여 목적 생성물을 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100％)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 더 여과하여 생성물을 75％의 총 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 277.1 (MH+), LC Rt = 2.33 분.
(3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00441
디클로로메탄 (0.13 M) 중 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 트리에틸아민 (1.5 당량)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+), LC Rt = 3.81 분.
(3aS,7aR)-벤질 2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00442
거울상이성질체 화합물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 (3S,4S)-벤질 3- (tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 (3aS,7aR)-벤질 2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트를 62％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 277.1 (MH+), LC Rt = 2.33 분.
(3aR,7aS)-5-벤질 3-tert-부틸 2-옥소테트라히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3,5(2H,6H)-디카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00443
디클로로메탄 (0.09 M) 중 (3aR,7aS)-벤질 2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 BOC2O (1.1 당량), 트리에틸아민 (1.1 당량) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공하에 농축하고, 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 백색 고체를 75％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 277.2 (MH+), LC Rt = 3.43 분.
(3aS,7aR)-5-벤질 3-tert-부틸 2-옥소테트라히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3,5(2H,6H)-디카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00444
거울상이성질체 화합물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 (3aS,7aR)-벤질 2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 (3aS,7aR)-5-벤질 3-tert-부틸 2-옥소테트라히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3,5(2H,6H)-디카르복실레이트를 90％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 277.2 (MH+), LC Rt = 3.43 분.
(3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00445
방법 17에 따라, (3aR,7aS)-5-벤질 3-tert-부틸 2-옥소테트라히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3,5(2H,6H)-디카르복실레이트의 Cbz 기를 제거하고, 생성된 아민을 방법 1에 따라 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시켜 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 황색 발포체로서 89％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 365.1 (MH+), LC Rt = 1.79 분.
(3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00446
거울상이성질체 화합물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 (3aS,7aR)-5-벤질 3-tert-부틸 2-옥소테트라히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3,5(2H,6H)-디카르복실레이트 (1.0 당량)를 사용하여 (3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 88％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 365.1 (MH+), LC Rt = 1.79 분.
(3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로-옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00447
실시예 49의 방법 2에 따라, EtOH와 EtOAc (1:1, 0.15 M) 중 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘- 3(2H)-카르복실레이트를 환원시켜 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 >95％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 335.0 (MH+), LC Rt = 1.68 분.
(3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00448
거울상이성질체 화합물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 (3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 97％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 335.0 (MH+), LC Rt = 1.68 분.
(3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00449
DMF (0.3 M) 중 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린산 (1.2 당량), EDC (1.2 당량) 및 HOAt (1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여액에 EtOAc를 첨가하고, 유기 용액을 추출하고 (3회), Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. 조 물질을 EtOAc와 헥산 혼합물로 연화처리하고, 침전물을 여과하여 순수한 생성물을 46％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 567.0 (MH+), LC Rt = 3.03 분.
(3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00450
거울상이성질체 화합물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 (3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 사용하여 (3aS,7aR)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복 실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 567.0 (MH+), Rt = 2.86 분.
(3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2-플루오로-5-(이소프로필카르바모일)페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112009060139518-pct00451
DMF (0.3 M) 중 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 3-아미노-6-(2-플루오로-5-(이소프로필카르바모일)페닐)피콜린산 (1.2 당량), EDC (1.2 당량) 및 HOAt (1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여액에 EtOAc를 첨가하고, 유기 용액을 추출하고 (3회), Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 시럽을 얻었다. 조 물질을 EtOAc와 헥산 혼합물로 연화처리하고, 침전물을 여과해 내어 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2-플루오로-5-(이소프로필카르바모일)페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z): 634.3.
방법 35
3-아미노-N-(4-((3R,4S)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-일)-피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00452
MeOH (0.06 M) 중 (3aR,7aS)-tert-부틸 5-(3-(3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-옥소헥사히드로옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카르복실레이트의 용액에 Cs2CO3 (0.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 완결 시까지 조 물질을 TFA 및 DCM (25％ TFA) 중에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 동결건조시켜, 백색 분말을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 441.1 (MH+), LC Rt = 1.95 분.
하기 화합물들을 방법 35를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009060139518-pct00453
Figure 112009060139518-pct00454
실시예 755
(S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-5-이소펜틸페닐)피콜린아미드의 합성
Figure 112009060139518-pct00455
실시예 49의 방법 2에 따라 (S,Z)-tert-부틸 1-(3-(3-아미노-6-(2-플루오로-5-(3-메틸부트-1-에닐)페닐)피콜린아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 를 사용하여, 25％ TFA/CH2Cl2로 Boc 탈보호 후에 (S)-3-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-플루오로-5-이소펜틸페닐)피콜린아미드 (35％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 477.3 (MH+); LC Rt = 2.91 분.
실시예 756
Pim1 ATP 고갈 검정법
PIM1의 활성은 키나제-촉매화 포스포릴을 펩티드 기질에 전달하는 것으로부터 생성되는 ATP 고갈을 정량화하는 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 이용하여 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05％ BSA) 중의 10 ㎕의 5 nM Pim1 키나제 및 80 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후에, 검정 완충액 중 10 ㎕의 40 μM ATP를 첨가하였다. 최종 검정 농도는 2.5 nM PIM1, 20 μM ATP, 40 μM BAD 펩티드 및 2.5％ DMSO였다. 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 다음, 20 ㎕의 키나제글로 플러스(KinaseGlo Plus) (프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응액을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터(Victor)2 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim1 ATP 고갈 검정법에 의해 시험하고, 하기 실시예 763에 나타 낸 바와 같은 IC50 값을 나타내는 것을 알아냈다. IC50 (최대 억제 농도의 1/2)는 시험관내 이의 표적의 50％ 억제를 위해 필요한 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
실시예 757
Pim2 ATP 고갈 검정법
PIM2의 활성은 키나제-촉매화 포스포릴을 펩티드 기질에 전달하는 것으로부터 생성되는 ATP 고갈을 정량화하는 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 이용하여 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05％ BSA) 중의 10 ㎕의 10 nM Pim2 키나제 및 20 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후에, 검정 완충액 중 10 ㎕의 8 μM ATP를 첨가하였다. 최종 검정 농도는 5 nM PIM2, 4 μM ATP, 10 μM BAD 펩티드 및 2.5％ DMSO였다. 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 다음, 20 ㎕의 키나제글로 플러스 (프로메가 코포레이션) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응액을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터2 (퍼킨 엘머) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim2 ATP 고갈 검정법에 의해 시험하고, 하기 실시예 763에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타내는 것을 알아냈다.
실시예 758
Pim3 ATP 고갈 검정법
PIM3의 활성은 키나제-촉매화 포스포릴을 펩티드 기질에 전달하는 것으로부터 생성되는 ATP 고갈을 정량화하는 루시퍼라제-루시페린 기재의 ATP 검출 시약을 이용하여 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05％ BSA) 중의 10 ㎕의 10 nM Pim3 키나제 및 200 μM BAD 펩티드 (RSRHSSYPAGT-OH)를 각 웰에 첨가하였다. 15분 후에, 검정 완충액 중 10 ㎕의 80 μM ATP를 첨가하였다. 최종 검정 농도는 5 nM PIM3, 40 μM ATP, 100 μM BAD 펩티드 및 2.5％ DMSO였다. 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 다음, 20 ㎕의 키나제글로 플러스 (프로메가 코포레이션) 용액을 첨가하여 중단시켰다. 중단된 반응액을 10분 동안 인큐베이션하고, 남아있는 ATP를 빅터2 (퍼킨 엘머) 상에서 발광을 통해 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Pim3 ATP 고갈 검정법에 의해 시험하고, 하기 실시예 763에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타내는 것을 알아냈다.
실시예 759
Flt3 알파스크린(AlphaScreen) 검정법
Flt3의 활성은 키나제-촉매화 포스포릴을 펩티드 기질에 전달하는 것으로부터 생성되는 포스포릴화된 펩티드 기질의 양을 정량화하는 균질 비드 기재의 시스템을 이용하여 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 검정 완충액 (50 mM HEPES, pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.05％ BSA, 1 mM DTT) 중의 10 ㎕의 300 pM Flt3 키나제 및 700 μM ATP를 각 웰에 첨가한 다음, 검정 완충액 중 10 ㎕의 500 nM SHC 펩티드 (비오틴-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)를 첨가하였다. 최종 검정 농도는 150 pM Flt3, 350 μM ATP, 250 nM SHC 펩티드 및 2.5％ DMSO였다. 반응을 2.5시간 동안 수행한 다음, 10 ㎕ 60 mM EDTA를 첨가함으로써 중단시켰다. 검출 완충액 (50 mM Tris pH 7.5, 0.01％ 트윈-20) 중 25 ㎕의 1.2 ㎍/ml PY20 항체, 48.4 ㎍/ml 단백질 A 알파 스크린 비드 및 48.4 ㎍/ml 스트렙타비딘 코팅된 알파 스크린 비드를 중단된 반응물에 첨가하였다. 중단된 반응물을 암실에서 밤새 인큐베이션하였다. 포스포릴화된 펩티드를 산소 음이온 개시된 화학발광/형광 캐스케이드를 통해 엔비젼(Envision) 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)를 이용하여 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 Flt3 알파 검정법에 의해 시험하고, 하기 실시예 762에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타낸다는 것을 알아냈다.
실시예 760
KDR 알파스크린 검정법
KDR의 활성은 키나제-촉매화 포스포릴을 펩티드 기질에 전달하는 것으로부터 생성되는 포스포릴화된 펩티드 기질의 양을 정량화하는 균질 비드 기재의 시스템을 이용하여 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰 당 0.5 ㎕로 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 검정 완충액 (50 mM HEPES, pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.1％ BSA, 0.01％ 트윈-20, 1 mM DTT) 중의 10 ㎕의 2 μM VEGF5 펩티드 (비오틴-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2)를 각 웰에 첨가한 다음, 검정 완충액 중 10 ㎕의 250 pM KDR 키나제 및 2 μM ATP를 첨가하였다. 최종 검정 농도는 125 pM KDR, 1 μM ATP, 1 μM VEGF5 펩티드 및 2.5％ DMSO였다. 반응을 2시간 동안 수행한 다음, 중단/검출 완충액 (50 mM Hepes, pH=7.5, 10mM EDTA, 0.1％ BSA, 0.01％ 트윈-20) 중 25 ㎕의 0.24 ㎍/ml PY20 항체, 96.8 ㎍/ml 단백질 A 알파 스크린 비드 및 96.8 ㎍/ml 스트렙타비딘 코팅된 알파 스크린 비드를 첨가함으로써 중단시켰다. 중단된 반응물을 암실에서 밤새 인큐베이션하였다. 포스포릴화된 펩티드를 산소 음이온 개시된 화학발광/형광 캐스케이드를 통해 엔비젼 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)를 이용하여 검출하였다. 상기 실시예의 화합물을 KDR 알파 스크린 검정법에 의해 시험하고, 하기 실시예 762에 나타낸 바와 같은 IC50 값을 나타낸다는 것을 알아냈다.
실시예 761
세포 증식 검정법
HEL 92.1.7 세포 (ATTC No. TIB-180, 악성 말초 혈액으로부터 유래된 적백혈병 세포주), MV4-11 세포 (ATCC No. CRL-9591, 인간 급성 단핵구성 백혈병 세포주) 및 PC3 세포 (ATCC No. CRL-1435, 인간 전립선 선암종 세포주)를 10％ FBS, 나트륨 피루베이트 및 항생물질로 보충된 RPMI1640 중에서 배양하였다. 검정 당일에 세포를 상기 동일한 배지 중에 바깥쪽 웰은 비워두고 96웰 조직 배양 플레이트 내에 웰 당 1000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다.
KMS11 (인간 골수종 세포주)을 10％ FBS, 나트륨 피루베이트 및 항생물질로 보충된 IMDM 중에 배양하였다. 검정 당일에 세포를 상기 동일한 배지 중에 바깥쪽 웰은 비워두고 96웰 조직 배양 플레이트 내에 웰 당 2000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. MM1.s (인간 골수종 세포주)를 10％ FBS, 나트륨 피루베이트 및 항생물질로 보충된 RPMI1640 중에서 배양하였다. 검정 당일에 세포를 상기 동일한 배지 중에 바깥쪽 웰은 비워두고 96웰 조직 배양 플레이트 내에 웰 당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다.
DMSO 중에서 공급되는 시험 화합물은 목적하는 최종 농도의 500배로 DMSO에 희석시킨 후에, 배양 배지에 최종 농도의 2배로 희석시켰다. 2x 화합물의 동일 부피를 96웰 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션시켰다.
3일 후에 플레이트를 실온으로 평형화시키고, 동부피의 세포적정-성장 시약(CellTiter-Glow Reagent) (프로메가)을 배양 웰에 첨가하였다. 플레이트를 간단한게 교반하고, 발광 신호를 루미노메터로 측정하였다. DMSO 만으로 처리된 세포 대 대조군 화합물로 처리된 세포에서 나타난 신호의 억제율을 계산하고, 이를 사용하여 실시예 763에 나타낸 바와 같이 시험 화합물에 대한 EC50 값 (즉, 세포에서 최대 효과의 50％를 얻기 위해 필요한 시험 화합물의 농도)을 측정하였다.
실시예 762
시험관내 PKCε 검정법
시험관내 PKCε 검정법은 인비트로겐(InVitrogen)으로부터 구입한 10 nM 최 종 농도의 인간 전장 PKCε 효소를 사용하여 진행하였다. 서열 ERMRPRKRQGSVRRRV-OH를 갖는 펩티드 기질을 최종 농도 40 uM로 및 ATP를 20 uM로 사용하였다. 지질 활성화제, 0.05 mg/ml 포스파티딜세린 및 0.005 mg/ml 디아실글리세롤은 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다. 반응 완충액은 20 mM Hepes pH 7.4, 5 mM MgCl2, 및 0.03％ 트리톤(Triton) X-100으로 구성되었다. 2 내지 3시간의 반응 시간 후에, 검정법 판독은 프로메가로부터 구입한 키나제글로 플러스 시약으로 현상시켰다. 상기 실시예의 대표적인 화합물을 PKCε 검정법에 의해 시험하고, 하기 나타낸 바와 같은 IC50을 나타냄을 밝혀냈으며, 여기서 (+)는 IC50이 25 μM 이상임을 나타내고, (++)는 IC50이 10 μM 이상 25 μM 미만임을 나타내고, (+++)는 IC50이 1 μM 이상 10 μM 미만임을 나타내고, (++++)는 IC50이 1 μM 미만임을 나타낸다.
Figure 112009060139518-pct00456
Figure 112009060139518-pct00457
Figure 112009060139518-pct00458
Figure 112009060139518-pct00459
Figure 112009060139518-pct00460
Figure 112009060139518-pct00461
실시예 763
본 발명의 화합물의 IC50 및 EC50 활성
실시예 756 (Pim1 ATP 고갈 검정법), 실시예 757 (Pim2 ATP 고갈 검정법) 및 실시예 758 (Pim3 ATP 고갈 검정법)의 절차를 이용하여, 상기 실시예의 화합물의 IC50 농도는 하기 표에 나타낸 바와 같이 측정되었으며, 여기서 (+)는 IC50이 25 μM 이상임을 나타내고, (++)는 IC50이 10 μM 이상 25 μM 미만임을 나타내고, (+++)는 IC50이 1 μM 이상 10 μM 미만임을 나타내고, (++++)는 IC50이 1 μM 미만임을 나타낸다.
실시예 761 (세포 증식 검정법)의 절차를 이용하여, 상기 실시예의 화합물의 EC50 농도는 하기 표에 나타낸 바와 같이 HEL 92.1.7, MV4-11 세포 및 PC3 세포에서 측정되었으며, 여기서 (+)는 EC50이 10 μM 초과임을 나타내고, (++)는 EC50이 5 μM 초과 10 μM 이하임을 나타내고, (+++)는 EC50이 1 μM 초과 5 μM 이하임을 나타내고, (++++)는 EC50이 1 μM 이하임을 나타낸다.
Figure 112009060139518-pct00462
Figure 112009060139518-pct00463
Figure 112009060139518-pct00464
Figure 112009060139518-pct00465
Figure 112009060139518-pct00466
Figure 112009060139518-pct00467
Figure 112009060139518-pct00468
Figure 112009060139518-pct00469
Figure 112009060139518-pct00470
Figure 112009060139518-pct00471
Figure 112009060139518-pct00472
Figure 112009060139518-pct00473
Figure 112009060139518-pct00474
Figure 112009060139518-pct00475
설명 실시양태가 설명되고 기재된 경우, 다양한 변화가 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 그 안에서 만들어질 수 있음을 인지할 것이다.
　　　

Claims (23)

  1. 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 II>
    Figure 112014104690043-pct00477
    상기 식 중,
    Y는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 치환기는 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 또는 아릴에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 III>
    Figure 112014104690043-pct00478
    상기 식 중,
    Z3은 CR2 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IV>
    Figure 112014104690043-pct00479
    상기 식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, -CN, -NO2 및 -NHR3으로 이루어진 군에서 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 부분 포화 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노 및 아실옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소, -CO-R4 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, Y가 치환된 또는 비치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014104690043-pct00480
    Figure 112014104690043-pct00481
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    Figure 112014104690043-pct00530
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 암 치료를 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 아폽토시스를 유발하는 작용제; 리보자임; 효소; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 또는 방사성핵종과 접합된 모노클로날 항체; 인터페론 및 인터류킨; 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유발하는 작용제; 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 및 혈관신생 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 암 치료를 위한 1종 이상의 추가 작용제를 더 포함하는 조성물.
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