EA025520B1 - N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ - Google Patents

N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA025520B1
EA025520B1 EA201171454A EA201171454A EA025520B1 EA 025520 B1 EA025520 B1 EA 025520B1 EA 201171454 A EA201171454 A EA 201171454A EA 201171454 A EA201171454 A EA 201171454A EA 025520 B1 EA025520 B1 EA 025520B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
pyrrolo
pyrrolidin
pyridin
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201171454A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171454A1 (ru
Inventor
Джеймс Д. Роджерс
Стейси Шепард
Аргириос Г. Арванитис
Хайшэн Ван
Льюис Сторейс
Беверли Фолмер
Лисинь Шао
Вэньюй Чжу
Джозеф П. Гленн
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42543342&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025520(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA201171454A1 publication Critical patent/EA201171454A1/ru
Publication of EA025520B1 publication Critical patent/EA025520B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к N-(гетеро)арилпирролидиновым производным формулы Iкоторые являются JAK-ингибиторами, такими как селективные ингибиторы JAK1, применяемыми для лечения заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.

Description

Изобретение относится к И-(гетеро)арилпирролидиновым производным формулы I, а также к их композициям и способам применения, которые являются ингибиторами 1ΆΚ, такими как селективные ингибиторы 1ΛΚ1. применяемые для лечения связанных с 1ΛΚ заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, например, воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также рак.
Уровень техники
Протеинкиназы (ПК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост, выживание и дифференциацию клеток, формирование органов и морфогенез, образование новых сосудов, восстановление и регенерацию тканей, среди всего прочего. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов), тем самым, модулируя клеточную активность субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в нормальных органах/тканях, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли во множестве человеческих болезней, включая рак. Подвид протеинкиназ (также называемый онкогенные протеинкиназы) при дисрегулировании могут вызывать образование и рост опухолей, а также способствуют сохранению и развитию опухолей. Таким образом, онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых больших и наиболее привлекательных групп белковых целей для вмешательства при раке и разработке лекарственных средств.
Семейство Янус-киназ (1ΆΚ) играет роль в цитокинзависимом регулировании пролиферации и функционировании клеток, вовлеченных в иммунную реакцию. В настоящее время существует четыре известных члена семейства 1ΛΚ у млекопитающих: 1ΛΚ1 (также известная как Янус-киназа-1), 1ΛΚ2 (также известная как Янус-киназа-2), 1ΛΚ3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцит; 1ΛΚ1; Ь-ΙΛΚ и Янус-киназа-3) и ΤΥΚ2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). Белки 1ΆΚ варьируют в размере от 120 до 140 кДа и содержат семь сохраненных доменов 1ΆΚ гомологии ИН); одним из них является домен функциональной каталитической киназы, а другим является домен псевдокиназы, потенциально служащий в качестве регулирующей функции и/или служащий в качестве места соединения для 8ΤΆΤ.
Блокирование трансдукции сигнала на уровне 1ΆΚ киназ может иметь перспективу для разработки способов лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, миелопролиферативных заболеваний и рака человека, не говоря уже о других. Ингибирование 1ΆΚ киназ также, очевидно, дает терапевтические преимущества пациентам, страдающим от иммунных заболеваний кожи, таких как псориаз, и гиперчувствительности кожи. Следовательно, идет активный поиск ингибиторов Янус-киназ или родственных киназ, и в нескольких публикациях описаны эффективные классы соединений. Например, определенные ингибиторы 1ΛΚ, включающие пирролопиридин и пирролопиримидины, описаны в Публикации заявки на патент США № 2007/0135461, поданной 12 декабря 2006.
Таким образом, постоянно существует необходимость в новых или улучшенных агентах, которые ингибируют киназы, такие как Янус-киназы, для разработки новых и более эффективных лекарственных средств для лечения рака и других заболеваний. Композиции и способы, описанные здесь, отвечают указанным выше нуждам и другим целям.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении представлены, среди прочих, соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли или Ν-оксиды, отличающиеся тем, что
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[б]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-б]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидиновое кольце, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, 3-оксо-3,4-дигидропиразинозое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-б]пиримидиновое кольцо, тиено[3,2-Ь]пиридиновое кольце, тиено[2,3-с]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазоло[5,4-б]пиримидиновое кольцо, тиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н- 1 025520 циклопента[Ь]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-с]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, тиено[3,2-с]пиридиновое кольцо и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридиновое кольцо, каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, 8(=О)ЫКеКг, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( О)\КеК'. -\КеК/ -\КсС( О)К4;
каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена.
В настоящем изобретении далее представлены фармацевтические; композиции, содержащие соединение формулы I, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую сэль или Ν-оксид, и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также представлены способы модулирования активности 1АК1, включающие контакт 1АК1 с соединением формулы I, описанным выше, или его фармацевтически приемлемой солью или Ν-оксидом.
В настоящем изобретении также представлены способы лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного здесь, или его фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида.
В настоящем изобретении также представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или Ν-оксидь, описанные здесь, для применения в способах лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа.
В настоящем изобретении также представлены соединения формулы I, описанные здесь, или их фармацевтически приемлемые соли или Ν-оксиды, для применения в способах модулирования 1АК1.
В настоящем изобретении также представлено применение соединений формулы I, описанных здесь, или их фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов в целях получения лекарственных средств для применения в способах модулирования 1АК1.
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент США № 61/180622, поданной 22 мая 2009 г., и № 61/225092, поданной 13 июля 2009 г., которые обе полностью включены в настоящее описание посредством ссылок.
Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления изобретения представлено ниже с помощью рисунков и описания. Другие характеристики, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и рисунков, и из формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
В различных местах данной спецификации заместители соединений в соответствии с настоящим изобретением описаны в группах или в интервалах. Необходимо отметить, что настоящее изобретение включает каждое отдельное подсочетание членов таких групп и интервалов. Например, термин С1-6 алкил предназначен для индивидуального описания метила, этила, С3 алкила, С4 алкила, С5 алкила и С6 алкила.
Также подразумевается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. В настоящем описании стабильным называют соединение, которое достаточно устойчивое, чтобы перенести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси, и предпочтительно может быть включено в состав эффективного терапевтического агента.
Также необходимо отметить, что определенные характеристики настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте осуществления изобретения. И наоборот, различные характеристики настоящего изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть представлены отдельно или в любом подходящем подсочетании.
Термин η-членное, где η является целым числом, обычно описывает количество атомов, образующих кольцо, в группе, где количеством атомов., образующих кольцо является η, например, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклоалкильного кольца, а 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
Для соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых переменные указаны более одного раза, каждая переменная может быть разной группой, независимо выбранной из группы, определяющей переменную. Например, если описана структура, имеющая две К группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две К группы могут представлять разные группы, независимо выбранные из группы, определенной для К. В другом примере, если необязательный множественный заместитель обозначен в виде:
- 2 025520
то заместитель К может присутствовать р количество раз в кольце, и К может быть разными группами в каждом случае. Понятно, что каждая К группа может замещать любой атом водорода, присоединенный к атому кольца, включая один или оба атома водорода (СН2)П. Далее, в представленном выше примере, если определение переменной О включает атомы водорода, как, например, если О является СН2, ΝΗ, и т.д., любой пх:авающий заместитель, такой как К в указанном выше примере, может замещать любой атом водорода в переменной О. а также атом водорода в любом не изменяющемся компоненте кольца.
Для соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых переменная содержится более одного раза, каждая переменная может быть разными группами, независимо выбранными из группы, определяющей переменную. Например, если описана структура, содержащая две К группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две К группы могут представлять различные группы, независимо выбранные из группы, определенной для К.
В настоящем описании фраза в некоторых случаях замещенный означает незамещенный или замещенный. В настоящем описании, термин замещенный означает, что атом водорода убирают и замещают заместителем. В настоящем описании, фраза замещенный оксо означает, что два атома водорода удалены от атома углерода и замещены кислородом, связанным двойной связью с атомом углерода. Понятно, что замещение в данном атоме ограничено валентностью.
В настоящем описании термин Сп-т алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2триметилпропил, н-гепгил, н-октил и подобные.
В настоящем описании термин Сп-т алкилен, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкильной связующей группе, содержащей от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены ими, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,2-диил, 2-метилпропан-1,3диил и подобные.
В настоящем описании Сп-т алкенил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильнсй группе, содержащей одну или более двойных связей углерод-углерод, и от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и подобные.
В настоящем описании Сп-т алкенилен, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкенильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании Сп-т алкинил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных связей углерод-углерод и от п до т атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничены ими, этинил, пропин1-ил, пропин-2-ил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании Сп-т алкинилен, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкинильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиниленовая группа содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т алкокси, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин карбокси, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=О)ОН.
В настоящем описании термин Сп-т-алкоксикарбонил- (Сп-т алкил)амино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -^алкил)-С(=О)О(алкил), где каждый алкил независимо содержит от п до т атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т-алкоксикарбониламино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NΗ-С(=О)О(алкил), где алкил содержит от п до
- 3 025520 т атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т алкоксикарбонил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=О)О-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т алкилкарбонил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=О)-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании, термин Сп-т-алкилкарбсниламино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -КНС(=О)-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин ди-Сп-т-алкилкарбониламино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -К(алкил)С(=О)-алкил, где каждая алкильная группа независимо содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах, каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин амино относится к группе формулы -ΝΗ2.
В настоящем описании термин Сп-т алкиламино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NН(алкил), где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода.
В настоящем описании термин ди-Сп-т-алкиламино, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -Щалкил)2, где каждая алкильная группа независимо содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин карбамил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -ί'.'(=Ο)ΝΗ2.
В настоящем описании термин Сп-т алкилкарбамил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=Ο)-NН(алкил), где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин ди-Сп-т-алкилкарбамил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы С(=О)-Щалкил)2, где каждая алкильная группа независимо содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т-алкилтио, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -δ-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т-алкилсульфинил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -§(=О)-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т-алкилсульфонил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -§(=О)2-алкил, где алкильная группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин карбонил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к -С(=О)- группе, которая является двухвалентной группой с одним атомом углерода, далее связанной с атомом кислорода с двойной связью.
В настоящем описании термин циано, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -ΟΝ, где атомы углерода и азота связаны вместе тройной связью.
В настоящем описании термины гало и галоген, применяемые отдельно или в сочетании с другими терминами, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
В настоящем описании Сп-т галоалкокси, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-галоалкил, где галоалкил группа содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примером галоалкоксигруппы является -ОСР3.
В настоящем описании термин Сп-т галоалкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей от п. до т атомов углерода и от одного атома галогена до 2х+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, где х является чис- 4 025520 лом атомов углерода в алкильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомами галогена являются атомы фтора. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примером галоалкильной группы является -СР3.
В настоящем описании термин Сп-т фторированный алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к Сп-т галоалкилу, где атомы галогена выбран из фтора. В некоторых вариантах осуществления изобретения фторированным Сп-т галоалкилом является фторметил, дифторметил или трифторметил.
В настоящем описании термин Сп-т циклоалкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к не ароматической циклической углеводородной группе, которая может в некоторых случаях содержать одну или более алкениленовых групп в качестве части структуры кольца, и которая содержит от п до т атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группы могут включать моноили полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спиро колец) кольцевые системы. Также в определение циклоалкила включены группы, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные циклопентана, циклопентена, циклогексана и подобные. Термин циклоалкил также зключает предмостиковые циклоалкильные группы и спироциклоалкильные группы. В настоящем описании предмостиковые циклоалкильные группы включают не ароматические циклические углеводородные группы, содержащие по крайней мере один предмостиковый углерод, такие как адамантан-1-ил. В настоящем описании, спироциклоалкильные группы включают не ароматические углеводородные группы, содержащие по крайней мере два кольца, конденсированные на одном атоме углерода, такие как спиро[2,5]октан и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной группой является С3-7 моноциклическая циклоалкильная группа. Один или более образующих кольцо атомов углерода циклоалкильной группы могут быть окислены с получением карбонильных связей. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норканил, адамантил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной группой является адамантан-1-ил.
В настоящем описании термин Сп-т циклоалкил-Со-р алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкиленциклоалкил, где циклоалкильная часть содержит от п до т атомов углерода, а алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная часть содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной частью является С3-7 моноциклическая циклоалкильная группа.
В настоящем описании термин Сп-т гетероциклоалкил, Сп-т гетероциклоалкильное кольцо или Сп-т гетероциклоалкильная группа, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к не ароматическому кольцу или кольцевой системе, которая может в некоторых случаях содержать одну или более алкениленовых групп, как часть структуры кольца, которая содержит, по крайней мере, один гетероатом в кольце, независимо выбранный из азота, серы и кислорода, и которая содержит от п до т атомов углерода в кольце. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно- и полициклическими (например, содержащими 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спиро колец) кольцевыми системами. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной группой является моноциклическая или бициклическая группа, содержащая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Также в определение гетероциклоалкила включены группы, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим кольцом, например, 1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолин и подобные. Гетероциклоалкильные группы также могут включать предмостиковые гетероциклоалкильные группы и спирогетероциклоалкильные группы. В настоящем описании предмостиковые гетероциклоалкильные группы включают гетероциклоалкильные группы, содержащие, по крайней мере, один предмостиковый атом, такие как азадамантан-1-ил и подобные. В настоящем описании спирогетероциклоалкильные группы включают гетероциклоалкильные группы, содержащие по крайней мере два кольца, конденсированные на одном атоме, такие как [1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декан-Н-ил] и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до 20 атомов, образующих кольцо, от 3 до 10 атомов, образующих кольцо или от около 3 до 8 атомов, образующих кольцо. Атомы углерода или
- 5 025520 гетероатомы в кольце (кольцах) гетероциклоалкильной группы могут быть окислены с получением карбонильной или сульфонильной группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизирован. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной частью является С2-7 моноциклическая гетероциклоалкильная группа.
В настоящем описании термин Сп-т гетероциклоалкил-Со-р алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная часть содержит от п до т атомов углерода и алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная часть содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной частью является С2-7 моноциклическая гетероциклоалкильная группа.
В настоящем описании термин Сп-т арил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, содержащей 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной группе, содержащей от п до т атомов углерода в кольце, такой как, но не ограниченной ими, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, анараценил, фенантренил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода, от около 6 до 10 атомов углерода или около 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа является моноциклической или бициклической группой.
В настоящем описании термин Сп-т арил-Со-р-алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-арил, где арильная часть содержит от п до т атомов углерода, а алкиленсвая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильной частью является фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа является моноциклической или бициклической группой. В некоторых вариантах осуществления изобретения арилалкильной группой является бензил.
В настоящем описании термин Сп-т гетероарил, Сп-т гетероарильное кольцо или Сп-т гетероарильная группа, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, содержащей 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной группе, содержащей один или более гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, и содержащей от п до т атомов углерода в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является моноциклической или бициклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил, имидазо[1,2-Ь]тиазолил или подобные. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(ах) гетероарильной группы могут быть окислены с получением карбонильной или сульфонильной группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизирован, при условии, что ароматическая природа кольца сохраняется. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода.
В настоящем описании, термин Сп-т гетероарил-Со-р-алкил, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-гетероарил, где гетероарильная часть содержит от п до т атомов углерода в кольце, а алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная часть является моноциклической или бициклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода.
В настоящем описании термин Сп-т конденсированный гетероциклоалкилгетероарил относится к группе, содержащей гетероарильную группу, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, содержащей от п до т атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения С||-т конденсированный гетероциклоалкилгетероарил содержит 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 5-12, 5-10 или 6-9 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения Сп-т конденсированным гетероциклоалкилгетероарилом является 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8,8- 6 025520 диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил или подобные.
В настоящем описании термин Сп-т конденсированный циклоалкилгетероарил относится к группе, содержащей гетероарильную группу, конденсированную с ииклоалкильной группой, содержащей от п до т атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца формулы I через гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения Сп-т конденсированный циклоалкилгетероарил содержит 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 5-12 или 5-10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения Сп-т конденсированным циклоалкилгетероарилом является 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил или подобные.
В настоящем описании термин Сп-т конденсированный циклоалкиларил относится к группе, содержащей арильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой, содержащей от п до т атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца формулы I через арильную группу. В некоторых вариантах, Сп-т конденсированный циклоалкиларил имеет 616, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 или 6-10 атомов углерода.
В настоящем описании, термин Сп-т конденсированный гетероциклоалкиларил откосится к группе, содержащей арильную группу, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, содержащей от п до т атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через арильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения Сп--т конденсированный гетероциклоалкиларил содержит 6-16, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 или 6-10 атомов углерода.
В настоящем описании присутствие термина бициклическая перед наименованием группы означает, что группа имеет два конденсированных кольца.
В настоящем описании присутствие термина моноциклическая перед наименованием группы означает, что группа имеет одно кольцо.
Если не указано иначе, место присоединения заместителя обычно находится в последней части наименования (например, арилалкил присоединен через алкиленовую часть группы).
В настоящем описании, где Аг обозначен как тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, и т.д., кольцо может быть присоединено в любом положении кольца, при условии, что валентность атома в месте присоединения не превышена. Наоборот, в некоторых вариантах осуществления изобретения точное место присоединения четко указано в наименовании (например, тиазол-2ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил и пиримидин-4-ил). Например, местом присоединения для тиазол-2-ила является 2 положение кольца.
В настоящем описании фраза фармацевтически приемлемое применяется для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, по мнению специалиста в медицине, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.
В настоящем описании выражения температура окружающей среды и комнатная температура имеют значения, общепринятые в данной области техники, и относятся в основном к температуре, например температуре реакции, которая равна практически температуре в комнате, в которой проводят реакцию, например, температуре от около 20 до около 30°С.
В настоящем описании, термин контакт относится к взаимодействию указанных групп в ш νίΐΓΟ системе или ш νίνο системе. Например, контакт 1АК с соединением согласно изобретению включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему 1АК, а также, например, введение соединения согласно изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, включающий 1АК.
В настоящем описании термины индивидуум или пациент, применяемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно, мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, коров, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно к человеку.
В настоящем описании фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, которая ожидается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке.
В настоящем описании термин лечить или лечение относится к одному или более виду (1) профилактики заболевания; например, профилактике заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен, но еще не испытывает заболевания, состояния или расстройства, или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания; (2) ингибированию заболевания; например, ингибированию заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчению заболевания; например, облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т.е., реверсии патологии и/или симптоматики) такому как снижение тяжести заболевания.
В настоящем изобретении представлено кроме прочего, соединение формулы I
- 7 025520
или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид, отличающийся тем, что
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бекзо[']оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-']пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-']пиримидиновое кольцо, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь] пиридиновое кольцо, 8-оксо-2,3-игидротиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, 3-оксо-3,4дигидропиразиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-']пиримидиновое кольцо, тиено[3,2Ь]пиридиновое кольцо, тиено[2,3-с]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазсло[5,4-']пиримидиновое кольцо, тиено[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 2,3-диглдрофуро[2,3-Ь]пиридиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-с]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, 8-оксо-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридиновое кольцо, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридиновое кольцо, тиено[3,2-с]пиридиновое кольцо и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридиновое кольцо, каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, 8( ΟΙΝΗΊΑ. -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( Ο)ΝΗΊΑ. -ΝΚΊΕ АК С (=О) НА каждый Ка, КЬ, Кс, К'1. Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
Понятно, что в некоторых случаях валентность каждого атома в замещенных группах не превышена.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Υ является Ν.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Υ является СН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ является водородом или фтором. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ является водородом. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ является фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, С1-6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С7-14 конденсированного циклоалкиларила, бициклического С6-14 конденсированного гетероциклоалкиларила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, Ομ6 моноциклического гетероарила, С1.9 бициклическсго гетероарила и бициклического С2-14конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых з некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является фенилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является С1.6 моноциклическим гетерсарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является С1-9 бициклическим гетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является бициклическим С2-и конденсированным гетероциклоалкилгетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах, Аг является бициклическим С2-и конденсированным циклоалкилгетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[']оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-']пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-й] пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридинового кольца, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
- 8 025520
В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[4]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь] пиридин-2-ила, оксазол[5,4-4]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[4]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-4]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридинового кольца, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназоликового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4 -дигидропиразинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах, Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[4]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-4]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[4]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-4]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридинового кольца, 8оксо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридинового кольца, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь] пиридинового кольца, оксазол[4,5Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4-дигидропиразинового кольца, хиноксалинового кольца, оксазол[5,44]пиримидинового кольца, тиено[3,2-Ь]пиридинового кольца, тиено[2,3-с]пиридинового кольца, тиофенового кольца, тиазоло[5,4-4]пиримидинового кольца, тиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинового кольца, 6,7-дигидро-5Н-циклопента [Ь]пиридинового кольца, фуро[3,2-с]пиридинового кольца, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинового кольца, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинового кольца, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинового кольца, тиено[3,2-с]пиридинового кольца и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах, Аг выбран из фенила, тиазол2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2ила, бензо[4]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-4] пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-4]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-с]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-4]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-с]пиридин-6-ила, 2 ,3-дигидротиено [3,2-с] пиридин6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8( О)МСН; -ΝΗΊΥ -С(-О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( О)\Н4С -\КсС( =О)К4
В некоторых вариантах, каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С3-6 галоалкила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н и С1-6 алкила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, С1-6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С7-14 конденсированного циклоалкиларила, бициклического С6-14 конденсированного гетеро- 9 025520 циклоалкиларила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклическсго С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -3Ка, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, 8(=О)ЫКеКг, -МСН; -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ХКеКг, -МКС (=О) К';
каждый Ка, КЬ, Кс, К'1. Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, С1-6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С7-14 конденсированного циклоалкиларила, бициклического С6-14 конденсированного гетероциклоалкиларила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -3Ка, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, 3(=ί))ΝΚΊΥ -МПС -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С ( О)МПП -МКсС( О)1П каждый Ка, КЬ, Кс, К', Ке и Кг независимо выбран из Н, Ομ6 алкила, Οι_6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Οι_6 моноциклического гетероарила, Οι_8 бициклического гетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -3Ка, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, 3( О)МПП -МПС -С(=О)Кь, -С(=О)ОКь, -С( О)МПС -Ν^ϋ (=О) К';
каждый Ка, КЬ, Кс, К', Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, С1-6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкмла, С1-6 галоалкила, -ОКа, -ЗКа, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, -3( О)МПС -МПС -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)МСС и МКсС( О)1С;
каждый Ка, КЬ, Кс, К', Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, С1-6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -ЗКа, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ, -3(=О)МПС -МПС -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)МСС и МСС( О)1С;
каждый Ка, КЬ, Кс, К', Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила, С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[']оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-']пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-']пиримидинового кольца, 2,3- 10 025520 дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 8,8диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолиновогс кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С 1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, 8( О)\ИеИ'. -\КК'. -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С( О)\КК и \КС( =О)К4; и каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -ΝΚΊΕ; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -ЖеКг; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и С1-6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -МПЕ; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами; и каждый К1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
- 11 025520
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[б]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-б]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидинового кольца, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, δ,δдиоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4-дигидропиразинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, 8(=О)ЫКеКг, -ΝΗΊΕ -С(=О)КЬ, -С (=О)ОКЬ, -ΟϋιΝΟ' и \КС( =О)К4; и каждый Ка, КЬ, Кс, К4, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин2-ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -ΝΡ/Ρ?; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и А'РеР'; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и С1-6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С1-6галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и А'РеР'; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[б]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-б]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]
- 12 025520 пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[й]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-й]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 3,3-диоксо2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4-дигидропиразинового кольца, хиноксалинового кольца, оксазол[5,4-й]пиримидинового кольца, тиено[3,2-Ь]пиридинового кольца, тиено[2,3-с]пиридинового кольца, тиофенового кольца, тиазоло[5,4-й]пиримидинового кольца, тиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинового кольца, 6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридинового кольца, фуро[3,2-с]пиридинового кольца, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинового кольца, 3-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинового кольца, 3,3-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2с]пиридинового кольца, тиено[3,2-с]пиридинового кольца и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -ЗКа, -3(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, 8(=Ο)ΝΚ6Κγ, -ΝΉΙΥ -С(=О)КЬ, -С (=О)ОКЬ, -С( Ο)ΝΗΊ+ и N1 С1О1К; и каждый Ка, КЬ, Кс, К1. Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[й]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4b] пиридин-2-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 3,3-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено [2,3-с]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-с]пиридин-6-ила, 2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ила, 3-оксо-2,3-дигидротиено[3, 2-с]пиридин-6-ила, 3,3-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2c] пиридин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -ЗКа, -3(=О)КЬ, -3(=О)2КЬ и -ΝΉΚ; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[й]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 3-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 3,3-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, тиено[3, 2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-с]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-с]пиридин-6-ила, 2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ила, 3-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, 3,3-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с] пиридин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
- 13 025520 каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, Οι_6 галоалкила, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -\КеК'; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и С1-6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[й]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4b] пиридин-2-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3-оксо-3,4дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, тиено[3, 2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-с]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-с]пиридин-6-ила, 2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2c] пиридин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, -ОКа, -§Ка, -§(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -\КеК'; и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X является циано или фтором;
Υ является СН или Ν;
Ζ является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[й]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4b] пиридин-2-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь] пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2ила, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-й]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-с]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-с]пиридин-6-ила, 2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ила, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2c] пиридин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
каждый К1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1а
или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1Ь
или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1с
- 14 025520
или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы И
1(1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1е
1е или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы II
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 11а, ПЪ, Пе, па, Пе, ПТ, Пд, ПЬ, Ш, Щ, Пт, 11п или По:
- 15 025520 или их фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, где каждая буква η является целым числом от 0 до 5; а т является целым числом от 0 до 2; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом и X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом и X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором и X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 11р, Пд или 11г
или их фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, где каждая буква η является целым числом от 0 до 5; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом, а X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом, а X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором и X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 111а или 111Ь:
или их фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, где каждая буква η является целым числом от 0 до 5, а т является целым числом от 0 до 2; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых из представленных выше вариантов, т равно 1 или 2. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом, а X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является водородом, а X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Ζ является фтором, а X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными К1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными К1 группами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбран из:
3-[1-(б-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
- 16 025520
3-[1-(б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроле [2, З-ό.] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,3-сЯ]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3—(1—[4—(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3[4- (7Н-пирроло [2, 3 — сЯ] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3 [4-(7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло [2,3—с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
3-[1-(5-хлор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло [2,3—с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
- (1- [ 1,3]оксазол[ 4,5-е]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4 (7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4 (7Н-пирроло [2,3 — сЯ] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3— (1—[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4 (7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
- [ 1- (6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3 ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1- (6-фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3ил] -3- [4- (7Н-пирроло [2,3-сЯ] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 [ 1- (7Н-пирроло [2, 3 — сЯ] пиримидин-2-ил) пирролидин-3- 17 025520 ил]пропаннитрила;
3-[1- (7-метил-7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-2-ил)пирролидин3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[5,4-6]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(5-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1- (4-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3—[1—(5,7-дифтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил)-3 [4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(1-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3 [4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(1-оксидо-2г 3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-ил)-1Н- 18 025520 пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил]пропаннитрила;
3-(З-фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6ил) пирролидин-3-ил] -3- [3- (7Н-пирроло [2,3-с1] пиримидин-4-ил) -ΙΗпиррол-1-ил] пропаннитрила;
3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3—Ь]пиридин-бил) пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2ил) пирролидин-3-ил] -3- [4- (7Н-пирроло [2,3-с1] пиримидин-4-ил) -ΙΗпиразол- 1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-хлор-2- (3 — {2-циано-1- [4 - (7Н-пирроло [2,3-с1] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила;
2-(3-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метилтио)бензонитрила;
2- (3-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] этил)пирролидин-1-ил)-6(метилсульфонил)бензонитрила;
3- [1-(8-хлорхинолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(З-гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н- 19 025520 пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3—[1— (б-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4 (7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2г З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [ 1- (5-бром-1, З-тиазол-2-ил) пирролидин-3-ил] -3- [4- (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2- хлор-б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)никотинонитрила;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилбензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-фторбензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метоксибензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б(трифторметил)бензонитрила;
2-бром-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)бензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-3-фторбензонитрила;
- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2т З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)изофталонитрила;
- 20 025520
6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-2,3-дифторбензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-3,5,б-трифторбензонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
3- хлор-5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,5,6трифторизоникотинонитрила;
3-{1-[З-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[4_(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3[1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]пропаннитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила;
2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
2-(3- {2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридина;
2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазол[5,4-Ь]пиридина; и
3- [1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или их фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбран из
5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил(пирролидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4карбонитрила;
5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-6карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н- 21 025520 пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-Зкарбонитрила;
4-бром-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила;
4-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
2-(3-{(1К)-2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиррол-! -ил] этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-5-карбонитрила;
5- (3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиррол-1-ил] этил} пирролидин-1-ил) -1,3-тиазол-4-карбонитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила;
4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидина;
4- (1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-ΙΗпиразол- 4 -ил) -7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидина;
3- [1- (5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] пропаннитрила;
3-[1-(б-бром-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(5,б-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2ил]пирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3(1-(5-амино-6-хлор-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3- 22 025520 ил)пропаннитрила;
Ν-(2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-хлор-5фторпиридин-3-ил) формамида,*
3-{1-[6-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2 гЗ-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3- [1-(6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4(метоксиметил)никотинонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] этил}пирролидин-1-ил)-4(метоксиметил)никотинонитрила;
4- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-метоксипиримидин-5карбонитрила;
3- (4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (1-(6-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3ил)пропаннитрила;
2- (3-(1-(4- (7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрила;
3- {1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 [1-[1, 3]тиазоло[5,4-ά]пиримидин-5-илпирролидин-3ил]пропаннитрила;
2- (3-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] этил}пирролидин-1-ил)-4(дифторметил)никотинонитрила;
3- (4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (1-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3ил)пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3
- 23 025520 (1-(3-амино-б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила;
б-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-метилникотинонитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(бифторметил)пиримидин-5карбонитрила;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)бензонитрила;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(метоксиметил)бензонитрила;
4-(3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила;
2- (3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
3- (3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
4- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила;
3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила;
2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
4- (1—{1—[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3 —Ь]пиридин-6 ил)пирролидин-3-ил]-2-фторэтил]-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина;
2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила;
3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил]э тил}пирролидин-1-ил)фт алонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2г З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н- 24 025520 пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрила;
2- хлор-4- (3 - {2-циано-1- [4 - (7Н-пирроло [ 2 , 3—<3 ] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-1-ил ] этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила;
3- [1-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
5-(3—{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)-4(метилсульфонил)никотинонитрила;
3- {1-[3 г5-дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(1-[3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- (1-{3,5-дифтор-б-[(2,2,2-трифторэтил)-сульфонил]пиридин2-ил}пирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
4- [1-(1-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2ил]пирролидин-3-ил}-2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
— (1 —[3-фтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[2,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-3ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4- (1фторэтил)никотинонитрила;
3— < 3—{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-ил)-1Н- 25 025520 пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)пиразин-2карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-6-(метоксиметил)пиразин-2карбонитрила;
6-бром-З-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2карбонитрила;
3- (3-{2-циано—1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-б-этилпиразин-2карбонитрила;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2карбонитрила;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2карбонитрила;
З-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2карбонитрила;
3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
5-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил[пирролидин-1-ил)-1, З-тиазол-4-карбонитрила;
3-[1-(2-меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
Ν-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)- 26 025520
1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-Ν,Νдиметилсульфонамида;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-14-метилпиридин-2карбоксамида;
4- (3- { 2-циано-1- [4- (7Н-пирроло [2, 3-Ь] пиримидин-4-ил) -1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ν,Ы-диметилпиридин-2карбоксамида;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-ΊΗпиразол-! -ил] этил) пирролидин-1-ил) -КГ-фенилпиридин-2карбоксамида;
3- [1- 1,2, 3-дигидрофуро [2,3-Ь] пиридин-6-ил) пирролидин-3-ил] 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3(1-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-илпирролидин-З-ил)пропаннитрила;
3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)- 1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-ΊΗпиразол-! -ил] этил)пирролидин-1-ил)-1,3-бензоксазол-7карбонитрила;
3- [1-(7-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-метокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3(1-(7-этоксибензо[Ь]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3- 27 025520 (1- (7-(дифторыетокси)бензо[ά]оксазол-2-ил)пирролидин-3ил)пропаннитрила;
3-[1-(4-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-с]пиридин-7карбонитрила;
6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-с]пиридин-7карбонитрила;
1,1-диоксида 6- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3
ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила;
1,1-диоксида 6- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3
ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила;
6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2с]пиридин-7-карбонитрила;
6- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3, 2с]пиридин-7-карбонитрила;
6- (3— {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-!-ил ] этил[пирролидин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-7карбонитрила;
6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-7карбонитрила;
6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7карбонитрила; и
1,1-диоксида 6- ( (35)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2, 3
ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила, или его фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
- 28 025520 соединением является 6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрил или его фармацевтически приемлемая соль или Νоксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является трифторацетат или фосфат.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли и Ν-оксиды описанных здесь соединений. В настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или щелочной группы в ее соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновая кислота и подобные. Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением включают обычные не токсичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот.
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную группу, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительнее не водная среда, такая как простой эфир этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АЦН). Список подходящих солей можно найти в КеиипдЮп '8 РЬагтасеийса1 8аепсе5, 171Н ей., Маск РиЬНвЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра., 1985, р. 1418 и 1оигпа1 οί РЬагтасеийса1 8аепсе, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Описанные здесь соединения могут быть асимметричными (например, содержать один или более стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены в объем, если не указано иначе. Описанные здесь соединения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны в данной области техники, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, С=N двойных связей и подобных также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры охвачены настоящим изобретением. Цис и транс геометрические изомеры описанных здесь соединений могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Если соединение, способное к стереоизомерии или геометрической изомерии, обозначено в структуре или наименовании без ссылки на конкретные К/8 или цис/транс конфигурации, полагают, что все такие изомеры включены в объем.
Разделение рацемических смесей соединений может быть проведено множеством методов, известных в данной области техники. Примеры методов включают фракционную перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая оптически активна, солеобразующей органической кислоты. Подходящие разделяющие агенты для методов фракционной перекристаллизации включают, например, оптически активные кислоты, такие как Ό и Ь формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8 и К формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и подобные.
Разделение рацемических смесей также может проводиться элюированием колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий растворитель для элюирования композиции может быть определен специалистом в данной области техники.
Описанные здесь соединения также включают таутомерные формы. Таутомерные формы получают заменой одинарной связи соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются местом изомерного протонирования, имеющие ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон - енольные пары, амид имидокислотные пары, лактам - лактимовые пары, амид имидокислотные пары, енамин - иминовые пары и кольцевидные формы, где протон может занимать два или более положения гетероциклической системы, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2, 4-триазол, 1Ни 2Н- изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть пространственно замкнутыми в одной форме подходящим замещением.
Описанные здесь соединения также могут включать все изотопы составляющих их атомов. Изотопы включают такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
- 29 025520
Термин соединение в настоящем описании включает все стереоизомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур или представленных химических наименований, если не указано иначе.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в смеси с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением и их соли практически выделены. Под практически выделены понимают, что соединение, по крайней мере, частично или полностью выделено из среды, в которой его получали или определяли. Частичное разделение может включать, например, композиции, насыщенные соединением в соответствии с настоящим изобретением. Практическое выделение может включать композиции, содержащие по крайней мере около 50%, по крайней мере около 60%, по крайней мере около 70%, по крайней мере около 80%, по крайней мере около 90%, по крайней мере около 95%, по крайней мере около 97% или по крайней мере около 99% к массе соединения в соответствии с настоящим изобретением или его соли или Νоксида.
Способы
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются ингибиторами .ТАК, и большинство соединений являются селективными ингибиторами 1АК1. Селективным ингибитором 1АК1 является соединение, которое ингибирует активность 1АК1, предпочтительнее, по сравнению с ингибированием активности других Янус-киназ. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением преимущественно ингибируют 1АК1 по сравнению с одной или более из 1АК2, 1АК3 и ΤΥΚ2. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения ингибируют 1АК1 преимущественно к 1АК2 (например, имеет место соотношение 1С50 1АКШАК2 >1).
1АК1 играет центральную роль во множестве сигнальных путей цитокина и фактора роста которые, при разрегулировании, могут вызвать болезненные состояния или способствовать их появлению. Например, уровни ИЛ-6 (1Ь-6) повышены при ревматоидном артрите, заболевании, при котором, предположительно, он оказывает неблагоприятное действие (Ропекса, ТЕ. е! а1., АШоиптипПу РеПетук, 8:538-42, 2009). Так как сигналы ИЛ-6, по крайней мере, частично идут через 1АК1, предполагается, что антагонизм к ИЛ-6, прямо или косвенно через ингибирование 1АК1, приносит клиническую пользу (ОиксЫп, Ό., Ν., е! а1. ЕтЬо I 14: 1421, 1995; §то1еи, 1. δ., е! а1. Ьапсе! 371: 987, 2008). Более того, при некоторых видах рака, 1АК1 мутирует, вызывая конститутивный нежелательный рост и выживание опухолевых клеток (МиШдЬап СО, Ргос Ν;·ιΐ1 Асаб δα и δ А.106:9414-8, 2009; Р1ех Е., е! а1Э Ехр Меб. 205:751-8, 2008). При других аутоиммунных заболеваниях и видах рака повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют 1АК1, также могут способствовать заболеванию и/или связанным с ним симптомам. Поэтому пациенты с такими заболеваниями могут получить пользу от ингибирования 1АК1. Селективные ингибиторы 1АК1 могут быть эффективны, одновременно позволяя избежать ненужных и потенциально нежелательных побочных эффектов ингибирования других 1АК киназ.
Селективные ингибиторы 1АК1, относительно других 1АК киназ, могут давать множество терапевтических преимуществ по сравнению с менее селективными ингибиторами. Что касается селективности против 1АК2, множество важных цитокинов и факторов роста дают сигнал через 1АК2 включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Рагдапак Е, е! а1. Се11. 93:385-95, 1998). Еро является ключевым фактором роста для производства красных клеток крови; следовательно, недостаток Ерозависимых сигналов может вызвать снижение количества красных клеток крови и анемию (КаикЬапкку К, ΝΕ1Μ 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример 1АК2-зависимого фактора роста, играет центральную роль в контроле пролиферации и созревании мегакариоцитов - клеток, из которых образуются тромбоциты (КаикЬапкку К, ΝΕ1Μ 354:2034-45, 2006). По существу, пониженный Тро сигнал будет снижать количество мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и снижать циркулирование тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может вызвать нежелательное и/или неконтролируемое кровотечение. Пониженное ингибирование других янус-киназ, таких как 1АК3 и Тук2, также может быть желательно, так как было установлено, что люди с отсутствием функциональной версии этих киназ страдают от множества болезней, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммуноглобулина Е (Мшед15Ы, Υ, е! а1. ИптипПу 25:745-55, 2006; МассЫ Р, е! а1. №!иге. 377:65-8, 1995). Поэтому ингибитор 1АК1 с пониженным сродством к другим 1АК, будет иметь значительные преимущества перед менее селективным ингибитором с точки зрения снижения побочных эффектов, включающих подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с активностью янус-киназы заболевания или расстройства у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения, его соли или его Ν-оксида, в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтической композиции из любого из указанных выше веществ. Связанное с 1АК заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которые прямо или косвенно связаны с экспрессией или активностью 1АК, включая чрезмерную экспрессию и/или аномальные уровни активности. Связанное с 1АК заболевание также может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено модулированием активности 1АК. В некоторых вариантах
- 30 025520 осуществления изобретения связанным с 1АК заболеванием является связанное с 1АК1 заболевание.
Примеры связанных с 1АК заболеваний касаются заболеваний, относящихся к иммунной системе, включая, например, отторжение трансплантатов органов (например, отторжение аллографта и заболевание графт против хозяина).
Другие примеры связанных с 1АК заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, юношеский артрит, псориазный артрит, диабет I типа, красная волчанка, псориаз, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, тяжелая миастения, иммуноглобулин-нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения аутоиммунным заболеванием является аутоиммунное буллезное воспаление кожи, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).
Другие примеры связанных с 1АК заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, экземный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит и риниты. Другие примеры связанных с 1АК заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус ЭпштейнаБарр (ВЭБ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, ЛТКВ 1, вирус ветряной оспы (ВВО) и папилломавирус человека (ПВЧ).
Другие примеры связанных с 1АК заболеваний включают заболевания, связанные с ремоделированием хряща, например, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альгодистрофия, синдром Титце, костная артропатия, эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь Мзелени, болезнь Хандигоду, дегенерация в результате фибромиальгии, системная красная волчанка, склеродерма или анкилозирующий спондилоартрит.
Другие примеры связанных с 1АК заболеваний включают врожденную деформацию хряща, включая наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии (например, микротию, энотию и метафизарную хондродисплазию).
Другие примеры связанных с 1АК заболеваний или состояний включают кожные заболевания, такие как псориаз (например, обычный псориаз), атопический дерматит, кожную сыпь, раздражение кожи, сенсибилизацию кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые лекарственные средства, при местном нанесении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение или последовательное введение по крайней мере одного ингибитора 1АК в соответствии с настоящим изобретением вместе с агентом, вызывающим сенсибилизацию, может помочь при лечении такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание кожи лечат местным нанесением, по крайней мере, одного ингибитора 1АК в соответствии с настоящим изобретением.
В других вариантах осуществления изобретения связанным с 1АК заболеванием является рак, включающий такие виды, которые характеризуются твердыми опухолями (например, рак простаты, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастельмана, лейомиосаркома шейки матки, меланома и т.д.), гематологический рак (например, лимфома, лейкемия, такая как острая лимфобластная лейкемия, острая миелогенная лейкемия (ОМЛ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как Т-клеточная лимфома кожи (ТКЛК) и В-клеточная лимфома кожи. Примеры ТКЛК включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные здесь ингибиторы 1АК, а также другие ингибиторы 1АК, такие как описаны в заявке США № 11/637545, могут применяться для лечения видов рака, связанных с воспалением. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак связан с воспалительной болезнью кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительной болезнью кишечника является язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительной болезнью кишечника является болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления изобретения связанным с воспалением видом рака является связанный с колитом рак. В некоторых вариантах осуществления изобретения связанным с воспалением видом рака является рак толстой кишки или рак ободочной или прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечная стромальная опухоль (ЖКСО), аденокарцинома, рак тонкого кишечника или рак прямой кишки.
Связанные с 1АК заболевания также могут включать заболевания, характеризуемые экспрессией мутированной 1АК2, такой, которая имеет, по крайней мере, одну мутацию в домене псевдокиназы (например, 1АК2У617Р).
Связанные с 1АК заболевания также включают миелопролиферативные расстройства (МПР), такие как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), первичный миелофиброз (ПМФ), хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая миеломоноцитная лейкемия (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), системный мастоцитоз (СМ) и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения миелопролиферативным заболеванием является первичный миелофиброз (ПМФ) или миелофиброз после истинной полиците- 31 025520 мии/эссенциальной тромбоцитемии (МФ Пост-ИП/ЭТ).
В настоящем изобретении также представлены способы лечения псориаза или других кожных заболеваний путем введения местной композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
В настоящем изобретении также представлен способ лечения дерматологических побочных эффектов других лекарственных средств путем введения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Например, множество фармакологических агентов вызывают нежелательные аллергические реакции, которые могут проявляться как угревая сыпь или родственный дерматит. Примеры фармацевтических агентов, которые вызывают такие нежелательные побочные эффекты, включают противораковые лекарственные средства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и подобные. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться системно или местно (например, локализовано в места дерматита) в сочетании с (например, одновременно или последовательно) фармацевтическим агентом, вызывающим нежелательный побочный эффект. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться местно вместе с одним или более другими лекарственными средствами, где другие лекарственные средства при местном нанесении без соединения в соответствии с настоящим изобретением вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или похожие кожные расстройства. Следовательно, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают местные композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением и другой фармацевтический агент, который может вызывать дерматит, кожные расстройства или нежелательные побочные эффекты.
Другие связанные с ЯАК заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и синусы, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и подобные), воспалительную миопатию, такую как миокардит и другие воспалительные заболевания.
Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения ишемическиреперфузионных повреждений или заболеваний или состояний, связанных с воспалительным ишемическим событием, таким как удар или остановка сердца. Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения вызванного эндотоксином болезненного состояния (например, осложнений после шунтирования или хронических эндотоксических состояний, вызывающих хроническую сердечную недостаточность). Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения анорексии, кахексии или утомляемости, возникающих вследствие заболевания раком или связанных с ним. Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения рестеноза, склеродермита или фиброза. Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Ои'1еу, А. С. еЯ а1. Вюсйет. Я. 2005, 390 (РЯ 2):427-36 и §гЯгат, К. еЯ а1. Я. ΒίοΙ. Сйет. 2004, 279(19): 19936-47. ЕриЬ 2004 Маг 2. Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения болезни Альцгеймера.
Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и септический шок.
Описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения подагры и увеличения размера простаты вследствие, например, доброкачественной гипертрофии простаты или доброкачественной гиперплазии простаты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные здесь ингибиторы ЯАК также могут применяться для лечения синдрома сухого глаза. Термин синдром сухого глаза в настоящем изобретении относится к болезненным состояниям, приведенным в недавнем официальном докладе, сделанном на Симпозиуме, посвященном синдрому сухого глаза (Όγυ Еуе \Уогк5Йор (ΌΕ^δ)), где было определено, что под сухим глазом понимают разнообразные заболевания слезного аппарата и глазной поверхности, что приводит к симптомам дискомфорта, нарушению зрения и нестабильности слезной пленки с возможностью повреждения поверхности глазного яблока. Это сопровождается увеличением осмолярности слезной пленки и воспалением поверхности глазного яблока. Ьетр, Тйе ОейпЯЯюп ап' С1а551ЙсаЯЯоп οί Эгу Еуе Э|5еа5е: КерогЯ οί ОеПпйюп ап' С1а551ЙсаЯюп δиЬсοтт^ЯЯее οί Яп1егпа11опа1 Эгу Еуе ХУогкзйор, Тйе Оси1аг ЗигГасе, 5(2), 75-92 Аргй 2007. В некоторых вариантах осуществления изобретения синдром сухого глаза выбран из заболеваний с симптомами сухости глаз, связанных с дефицитом слезной жидкости (АЭОЕ) или расстройствами, связанными с испарением слезной жидкости или из их соответствующих комбинаций.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения конъюнктивита, увеита (включая хронический увеит), хориодита, ретинита, циклитита, склерита, эписклерита и ирита; лечения воспаления или боли, связанных с трансплантацией роговицы, ^АδIК (лазерной кератопластикой ш 5Йи), фоторефракционной кератэктомией или ^АδΕК (лазерным субэпителиальным кератомилезом); ингибирования потери зрительной активности, связанной с трансплантатом роговицы, ^АδIК, фоторефракци- 32 025520 онной кератэктомией или ЬЛ§ЕК; или ингибирования отторжения трансплантата у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно, соединение в соответствии с настоящим изобретением, а также другие ίΑΚингибиторы, такие как описаны в заявке США № 11/637545, могут применяться для лечения респираторной дисфункции или недостаточности, связанной с вирусной инфекцией, такой как грипп и ОРВИ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, описанные во многих представленных здесь вариантах, для применения в способе лечения любого заболевания или расстройства, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы I, такого как описано в любом представленном здесь варианте, для приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения любого заболевания или расстройства, описанного здесь.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, описанные во многих представленных здесь вариантах, для применения в способе модулирования ίΑΚ1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида, таких как описаны в любом представленном здесь варианте, в целях приготовления лекарственного средства для применения в способе модулирования ίΑΚ 1.
Комбинированные терапии
Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические, противовоспалительные агенты, стероиды, иммунодепрессанты, а также инигбиторы Всг-АЫ, Ρΐΐ3, КАР и РАК киназы, такие как, например, описаны в νθ 2006/056399 или другие агенты могут применяться в сочетании с соединениями, описанными здесь, для лечения связанных с ίΑΚ заболеваний, расстройств или состояний. Один или более дополнительных фармацевтических агентов могут вводиться пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических агентов включают ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и подобные.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Всг-Αόΐ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли рода и видов, описанных в патенте США № 5521184, νθ 04/005281 и заявке США № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Р11-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в νθ 03/037347, νθ 03/099771 и νθ 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов ΚΑΡ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в νθ 00/09495 апй νθ 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов ΡΑΚ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в νθ 04/080980, νθ 04/056786, νθ 03/024967, νθ 01/064655, νθ 00/053595 и νθ 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления изобретения одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с одним или более другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, особенно для лечения пациентов, устойчивых к иматинибу иди другим ингибиторам киназы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более ингибиторов ίΑΚ в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с химиотерапевтическими агентами для лечения рака, такого как множественная миелома, и могут улучшать реакцию на лечение по сравнению с реакцией на только химиотерапевтический агент, без обострения их токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, применяемых для лечения множественной миеломы, например, включают, без ограничений, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и Велькаде (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, применяемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы Всг-ΑΜ, Р11-3. ΚΑΡ и ΡΑΚ киназы. Аддитивный или синергетический эффект является желательным эффектом сочетания ингибитора ίΑΚ в соответствии с настоящим изобретением с дополнительным агентом. Более того, резистентность клеток множественной миеломы к агентам, таким как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с ингибитором ίΑΚ в соответствии с настоящим изобретением. Агенты могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящим изобретением в единой или непрерывной лекарственной форме, или агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в сочетании, по крайней мере, с одним ингибитором ίΑΚ, где дексаметазон вводят попеременно, а не непрерывно.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения сочетания одного или более ингибиторов ίΑΚ в соответствии с настоящим изобретением с другими терапевтическими агентами, могут вво- 33 025520 диться пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является флуоцинолон ацетонид (Кейкей®) или римексолон (АЬ-2178, Уехо1, А1соп).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является циклоспорин (Кек(ак1к®).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероидом является триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон или флуметолон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из Эейуйгех™ (Нойек ЬаЬк), Сйатй (Орко), гиалуроната натрия (УЕтей ЬапйЫо/ТКВ СйешеФа), циклоспорина (8ТРЕТ-603, 8шоп Тйегареийск), АКС101 (Т) (тестостерон, Агдепйк), АСК1012(Р) (Агдепйк), экабета натрия (8еп_|и-151а), гефарната (8ап1еп), 15-(к)-гидроксиэйкозатетраенольной кислоты (15(8)НЕТЕ), цевилемина, доксициклина (АЬТУ-0501, А1асгйу), миноциклина, Юекйзп™ (ΝΡ50301, Ыаксей Рйагшасеийса1к), циклоспорина А (№уа22007. №уадай), окситетрациклина (Пигатусш, МОЫ1901, ЬапйЬю), СР101 (28,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[6-[(3-йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-Х-метилоксолан2-карбамила, Сап-Рйе Вюрйагта), воклоспорина (ЬХ212 или ЬХ214, Ьих Вюкаепсек), АКС 103 (Адепйк), КХ-10045 (синтетического аналога резолвина, Кеко1уух), ΌΥΝ 15 (Этапник Тйегареийск), ривоглитазона (ЭЕО11, Эайсй1 8апко), ТВ4 (КедепеКх), ОРН-01 (ОрЫайшк Мопасо), РС8101 (Репсог 8аепсе), КЕУ 1-31 (Еуо1и(ес), Ьасййп (8еп)и), ребамипида (О(кика-№уагйк), ОТРЕТ-551 (О1йега), РА1-2 (Ишуегкйу оГ Реппку1уата апй Тетр1е Ишуегкйу), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (АМ8981, №уагйк), этабоната лотепреднола, ритуксимаба, тетранатрия диквафозола (ΙΝ8365, 1и8рйе), КЕ8-0611 (К1кке1 Рйагшасеийса1к), дегидроэпиандростерона, анакинра, эфализумаба, микофенолята натрия, этанерцепта (ЕтЬге1®), гидроксихлороквина, NСX267 (ТоггеуРшек Тйегареийск) или талидомида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является антиангиогенный агент, холинергический агонист, модулятор рецептора ТКР-1, блокатор кальциевого канала, секретагог муцина, стимулятор МИС1, ингибитор кальцинейрина, кортикостероид, агонист рецептора Р2Υ2, агонист мускаринового рецептора, другой ингибитор 1АК, ингибитор Всг-АЬ1 киназы, ингибитор Р11-3 киназы, ингибитор КАР киназы и ингибитор РАК киназы, такой как, например, описаны в \УО 2006/056399. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является производное тетрациклина (например, миноциклин или доксициклин).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительными терапевтическим агентами являются смягчающие глазные капли (также известные как искусственные слезы), которые включают, но не ограничены ими, композиции, содержащие поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400) или карбоксиметилцеллюлозу. Искусственные слезы могут помочь лечению сухих глаз, компенсируя пониженную влажность и смазывающую способность слезной пленки. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является муколитическое лекарственное средство, такое как Ν-ацетилцистеин, которое может взаимодействовать с мукопротеинами и, следовательно, снижать вязкость слезной пленки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент включает антибиотик, противовирусное средство, противогрибковое средство, анестетик, противовоспалительные агенты, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные и противоаллергические агенты. Примеры подходящих лекарственных средств включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофолоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его производные (рифампины); циклосерин; беталактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамин или азалидный антибиотик.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
При применении в качестве лекарственных средств соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены хорошо известными в данной области техники способами, и могут вводиться множеством способов, в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от области, подлежащей лечению.
Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и через слизистые оболочки, включая интраназальное, вагинальное и ректальное введение), легочное (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая применение небулайзера; внутритрахеальное или интраназальное введение), пероральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное или инъекции или вливания; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное
- 34 025520 введение. Парентеральное введение может быть в виде отдельной болюсной дозы или может быть, например, непрерывным с перфузионным насосом.
Фармацевтические композиции и составы для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители на водной, порошковой или масляной основе, загустители и тому подобные вещества, могут быть необходимы или желательны. Также могут применяться презервативы, перчатки и тому подобные покрытия. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для перорального введения. В других вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для местного введения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями). При получении композиций в соответствии с настоящим изобретением активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в такой носитель в виде, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих вплоть до 10% к массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение может быть измельчено до подходящего размера частиц до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, оно может быть измельчено до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение хорошо растворимо в воде, размер частиц может быть скорректирован измельчением для получения практически однородного распределения в композиции, например, около 40 меш.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть измельчены известными способами, такими как влажное измельчение с получением частиц, пригодных для получения таблеток и других типов композиций. Тонкоизмельченные (до наночастиц) препараты соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, см. Международную заявку на патент № \УО 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и вкусовые добавки. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отложенное выделение активного ингредиента после введения пациенту, с применением способов, известных в данной области техники.
Композиции могут быть составлены в стандартных лекарственных формах, где каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), более предпочтительно, от около 100 до около 500 мг, активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве однородных доз для человека и других млекопитающих, где каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанное на оказание желаемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком спектре доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Должно быть понятно, однако, что количество соединения для конкретного введения обычно определяется терапевтом согласно имеющимся обстоятельствам, включая состояние заболевания, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобные факторы.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения в соответствии с настоящим изобретением. Если такая предварительная композиция называется гомогенной, это значит, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован в композиции так, чтобы композицию можно было легко разделить на равно эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную композицию затем делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента в соответствии с настоящим изобретением.
Таблетки или пилюли в соответствии с настоящим изобретением могут быть покрыты или другим образом сформованы, чтобы получить лекарственную форму, обладающую преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний дозированный и внеш- 35 025520 ний дозированный компонент, где последний имеет форму оболочки по отношению к первому. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который противостоит распаду компонента в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить нетронутым в двенадцатиперстную кишку или замедляет его выделение. Множество материалов может применяться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, включая полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, сиропы со вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, конопляное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляций или инсуфляций включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции вводят перорально или назально через дыхательные пути для местного или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено к маске на лицо или к аппарату для дыхания с перемежающимся положительным давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию подходящим образом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, зависит от того, что вводят, от цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.д. При терапевтическом применении, композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, остановки симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы зависят от подлежащего лечению болезненного состояния, а также от мнения лечащего клинициста, основанного на таких факторах как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента, и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в виде описанных выше фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными способами стерилизации или путем стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизованы, где лиофилизованные препараты объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Значение рН препарата соединения обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно, от 5 до 9, и наиболее предпочтительно, от 7 до 8. Следует иметь в виду, что использование некоторых из вышеизложенных наполнителей, носителей или стабилизаторов приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтические дозы описанных здесь соединений могут варьировать в зависимости от, например, конкретного применения, для которого проводят лечение, способа введения соединения, здоровья и состояния пациента и мнения лечащего терапевта. Пропорция или концентрация соединения в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от множества факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типовые дозы составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза зависит от таких переменных, как тип и продолжительность развития болезни или расстройства, общего состояния здоровья конкретного пациента, относительной биологической эффективности выбранного соединения, композиции наполнителя и способа введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-реакция, полученных в системах тестирования ίη νίΐτο или на животных моделях.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммунодепрессанты, примеры которых перечислены выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид, вводят в виде офтальмологической композиции. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида и офтальмологически приемлемого носителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является жидкая композиция, полутвердая композиция, вставка, пленка, микрокапсулы или наночастицы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является жидкая композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является полутвердая композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является местная композиция. Местные композиции включают, но не ограни- 36 025520 чены ими, жидкие и полутвердые композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является местная композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения местная композиция содержит водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическую композицию местно наносят на переднюю часть глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в мешочек. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция стерилизована. Стерилизация может быть проведена путем стерилизующей фильтрацией раствора, или нагреванием раствора в готовой к использованию ампуле. Офтальмологические композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут содержать фармацевтические наполнители, подходящие для приготовления офтальмологических препаратов. Примеры таких наполнителей включают консерванты, буферные агенты, хелатирующие агенты, антиоксиданты и соли для регулирования осмотического давления.
В настоящем описании, термин офтальмологически приемлемый носитель относится к любому материалу, который может содержать и выделять соединение или его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид, и которое совместимо с глазом. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологически приемлемым носителем является вода или водный раствор или суспензия, но также могут быть масла, которые применяют для получения мазей, и полимерные матрицы, которые применяют в глазных вставках. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицией может быть водная суспензия, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид. Жидкие офтальмологические композиции, включая мази и суспензии, могут иметь вязкость, которая подходит для выбранного способа введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция имеет вязкость в интервале от около 1000 до около 30000 сП.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологические композиции могут дополнительно содержать одно или более поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, регуляторов тоничности, консервантов (например, ЭДТК, ВАК (хлорид бензалкония), хлорит натрия, перборат натрия, поликватерний-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-гуар, гиалуроновая кислота и гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобные. Добавки в композиции могут включать, но не ограничены ими, хлорид натрия, бикарбонат натрия, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и перборат натрия.
Водные офтальмологические композиции (растворы или суспензии) обычно не содержат физиологически или офтальмологически опасных составляющих. В некоторых вариантах осуществления изобретения в композиции применяют очищенную или деионизированную воду. Значение рН может быть доведено добавлением любых физиологически и офтальмологически приемлемых рН корректирующих кислот, оснований или буферов до интервала от около 5,0 до 8,5. Офтальмологически приемлемые примеры кислот включают уксусную, борную, лимонную, фосфорную, хлористоводородную и подобные, и примеры оснований включают гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия, трометамин, трисгидроксиметиламинометан и подобные. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид аммония и смеси указанных выше кислот и оснований.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают образование или подачу депо терапевтического агента для контакта с внешней поверхностью глаза. Депо относится к источнику терапевтического агента, который медленно вымывается слезами или другими механизмами очистки глаза, что поддерживает непрерывную, устойчивую высокую концентрацию терапевтического агента в жидкости на внешней поверхности глаза при однократном введении. Не ограничиваясь определенной теорией, можно считать, что абсорбция и проникновение могут зависеть как от концентрации растворенного лекарственного средства, так и от длительности контакта внешней ткани с жидкостью, содержащей лекарственное средство. Так как лекарственное средство удаляется при выведении глазной жидкости и/или при абсорбции в ткань глаза, следующая порция лекарственного средства поступает (например, растворяется) в пополняемую глазную жидкость из депо. Следовательно, применение депо может облегчить поступление в ткани глаза малорастворимых терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения депо можно оставлять вплоть до восьми часов или более. В некоторых вариантах осуществления изобретения формы офтальмологических депо включают, но не ограничены ими, водные полимерные суспензии, мази и твердые вставки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является устройство доставки на основе масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит петролейную или ланолиновую основу, к которой добавляют активный ингредиент, обычно в количестве от 0,1 до 2%, и наполнители. Обычно основы включают, но не ограничены ими, минеральное масло, вазелин и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления изобретения мазь наносят в виде полоски на нижнее веко.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является офтальмологическая вставка. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая
- 37 025520 вставка является биологически инертной, мягкой, биоразлагаемой, вязкоэластичной, стабильной к стерилизации после контакта с терапевтическими агентами, резистентной к инфекциям, переносимым по воздуху бактериями, биоразлагаемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит офтальмологически приемлемую матрицу, например, полимерную матрицу. Матрица обычно является полимером, и терапевтический агент обычно диспергирован в нем или связан с полимерной матрицей. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент медленно выделяется из матрицы при растворении или гидролизе ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер является биоразлагаемым (растворимым), и скорость растворения может контролировать скорость выделения терапевтического агента, диспергированного в нем. В другой форме полимерной матрицей является биоразлагаемый полимер, который разрушается при гидролизе с выделением терапевтического агента, связанного с ним или диспергированного в нем. В других вариантах осуществления изобретения матрица и терапевтический агент могут быть окружены дополнительным полимерным покрытием для дальнейшего контроля выделения. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит биоразлагаемый полимер, такой как поликапролактон (ПКЛ), сополимер этилена/винилацетата (ЭВА), полиалкилцианоакрилат, полиуретан, найлон или поли(й1-лактид-со-гликолид) (ПЛГА) или сополимер любого из них. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент диспергируют в материале матрицы, или диспергируют в мономерной композиции, применяемой для получения материала матрицы, до полимеризации. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество терапевтического агента составляет от около 0,1 до около 50%, или от около 2 до около 20%. В других вариантах осуществления изобретения биоразлагаемую или биоразрушаемую полимерную матрицу применяют так, чтобы израсходованную вставку не было необходимости удалять. При разложении или растворении биоразлагаемого или биоразрушаемого полимера выделяется терапевтический агент.
В других вариантах осуществления изобретения офтальмологическая вставка содержит полимер, включая, но не ограничиваясь теми, что описаны в УадЬ, е1 а1., Ро1утегк икей ίη оси1аг йокаде £огт апй йгид йейуегу кукЛетк, Аман ί. РЬагт., страницы 12-17 (Лаш 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), акрилатного или метакрилатного полимера или сополимера (например, семейства полимеров Еийгадй® от КоЬт или Эедикка), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоаминовых) дендримеров, поли(диметилсилоксана), полиэтиленоксида, поли(лактид-со-гликолида), поли(2-гидроксиэтилметакрилата), поли(винилового спирта) или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит Се1£оат® К. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставкой является конъюгат полиакриловой кислоты 450 кДа-цистеина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является офтальмологическая пленка. Полимеры, подходящие для такой пленки, включают, но не ограничены ими, описанные в публикации УадЬ, е1 а1., Ро1утегк икей ίη оси1аг йокаде £огт апй йгид йейуегу кукЛетк, Аман ί. РЬагт., страницы 12-17 (Лаш 2008). В некоторых вариантах осуществления изобретения пленкой являются мягкие контактные линзы, которые сделаны из сополимеров Ν,Ν-диэтилакриламида и метакриловой кислоты, поперечно сшитой с диметакрилатом этиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция содержит микросферы или наночастицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы содержат желатин. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы впрыскивают в задний сегмент глаза, в сосудистую оболочку, в склеру, интравитреально или субретинально. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы или наночастицы содержат полимер, включающий, но не ограниченный ими, описанные в публикации УадЬ, е1 а1., Ро1утегк икей ίη оси1аг йокаде £огт апй йгид йейуегу кук1етк, Аман ί. РЬагт., страницы 12-17 (Лип. 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимером является хитозан, поликарбоновая кислота, такая как полиакриловая кислота, частицы альбумина, сложные эфиры гиалуроновой кислоты, полиитаконовая кислота, поли(бутил)цианоакрилат, поликапролактон, поли(изобутил)капролактон, поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) или поли(молочная кислота). В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы или наночастицы содержат твердые липидные частицы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция содержит ионообменную смолу. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменной смолой является неорганический цеолит или синтетическая органическая смола. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменная смола включает, но не ограничена ими, описанные в публикации УадЬ, е1 а1., Ро1утегк икей ίη оси1аг йокаде £огт апй йгид йейуегу кукЛетк, Аман ί. РЬагт., радек 12-17 (Лат 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменной смолой является частично нейтрализованная полиакриловая кислота.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является
- 38 025520 водная полимерная суспензия. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент или полимерный суспендирующий агент суспендируют в водной среде. В некоторых вариантах осуществления изобретения водные полимерные суспензии могут быть составлены так, чтобы они сохраняли ту же или практически ту же вязкость в глазу, которую они имели до введения в глаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения они могут быть составлены так, чтобы при контакте со слезной жидкостью возникало повышенное гелеобразование.
В изобретении также представлена фармацевтическая композиция для местного нанесения на кожу, включающая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит эмульсию масло-в-воде и терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульсия содержит воду, масляный компонент и эмульгатор.
В настоящем описании термин эмульгатор включает, в одном аспекте, вещество или смеси веществ, которые поддерживают элемент или частицу в суспензионном состоянии в жидкой среде. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор способствует образованию эмульсии при смешении масляной фазы с водой. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор включает одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент присутствует в количестве от около 10% до около 40% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из вазелина, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и силиконовых масел.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит окклюзионный агент.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент присутствует в количестве от около 2% до около 15% к массе композиции.
В настоящем описании термин окклюзионный агент относится к гидрофобному агенту или смесям гидрофобных агентов, образующим окклюзионную пленку на коже, которая снижает потерю воды через кожу (трансэпидермальную потерю воды, ТЕ^Ь) путем предотвращения испарения воды с рогового слоя.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит одно или более веществ, выбранных из жирных кислот (например, ланолиновой кислоты), жирных спиртов (например, ланолинового спирта), углеводородных масел и восков (например, вазелина), многоатомных спиртов (например, пропиленгликоля), силиконов (например, диметикона), стеринов (например, холестерина), растительного или животного жира (например, масла какао), растительного воска (например, карнаубского воска) и сложного эфира воска (например, пчелиного воска).
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент включает одно или более веществ, выбранных из жирных спиртов ланолиновой кислоты, ланолинового спирта, вазелина, пропиленгликоля, диметикона, холестерина, масла какао, карнаубского воска и пчелиного воска.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит вазелин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит белый вазелин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит загуститель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель присутствует в количестве от около 2% до около 8% к массе композиции.
В настоящем описании термин загуститель относится к веществу или смеси веществ, которые повышают вязкость и/или консистенцию композиции или улучшает реологию композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из жирных спиртов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из С12-20 жирных спиртов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из С16-18 жирных спиртов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит смягчитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель присутствует в количестве от около 5% до около 15% к массе композиции.
- 39 025520
В настоящем описании термин смягчитель относится к агенту, который смягчает или успокаивает кожу или успокаивает раздраженную внутреннюю поверхность.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлых минеральных масел и триглицеридов со средней цепью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вода присутствует в количестве от около 35% до около 65% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор присутствует в количестве от около 1% до около 9% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает стабилизатор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор присутствует в количестве от около 0,05% до около 5% к массе композиции.
В настоящем описании термин стабилизатор относится к веществу или смеси веществ, которые улучшают стабильность фармацевтической композиции и/или совместимость компонентов композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор предотвращает агломерацию эмульсии и стабилизирует капли в эмульсии масло-в-воде.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизирующий агент содержит ксантановую камедь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает растворитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель присутствует в количестве от около 10% до около 35% к массе композиции.
В настоящем описании термин растворитель относится к жидкому веществу или смеси веществ, способных растворять соединения в соответствии с настоящим изобретением или другие вещества в композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворителем является жидкое вещество или смесь жидких веществ, в которой соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль обладает достаточной растворимостью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 0,5% до около 2,0% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 0,5% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 1% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 1,5% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве, выбранном от около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 и 2,0% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: воду; масляный компонент; эмульгатор; растворитель; стабилизатор; и от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: от около 35% до около 65% воды к массе композиции;
- 40 025520 от около 10% до около 40% масла к массе композиции; от около 1% до около 9% эмульгатора к массе композиции; от около 10% до около 35% растворителя к массе композиции; от около 0,05% до около 5% стабилизатора к массе композиции; и от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из вазелинов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и диметиконов;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей; и стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и стабилизатор содержит ксантановую камедь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:
от около 35% до около 65% воды к массе композиции;
от около 2% до около 15% окклюзионного агента к массе композиции;
от около 2% до около 8% загустителя к массе композиции;
от около 5% до около 15% смягчителя к массе композиции;
от около 1% до около 9% эмульгатора к массе композиции;
от около 0,05% до около 5% стабилизатора к массе композиции;
от около 10% до около 35% растворителя к массе композиции; и от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: окклюзионный агент содержит вазелин;
загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из одного или более жирных спиртов;
смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов; и растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: окклюзионный агент содержит белый вазелин;
загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта;
смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
стабилизатор содержит ксантановую камедь; и растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает противомикробный консервант.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант присутствует в количестве от около 0,05% до около 3% к массе композиции.
В настоящем описании фраза противомикробный консервант относится к веществу или смеси веществ, которые ингибируют рост микробов в композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант содержит одно
- 41 025520 или более веществ, независимо выбранных из алкилпарабенов и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант содержит одно или более веществ, независимо выбранных из метилпарабена, пропилпарабена и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также содержит хелатирующий агент.
В настоящем описании фраза хелатирующий агент относится к соединению или смеси соединений, которые обладают способностью образовывать сильные связи с ионами металла.
В некоторых вариантах осуществления изобретения хелатирующий агент включает эдетат динатрий.
В настоящем описании % к массе композиции означает концентрацию компонента в композиции, рассчитанную в массовых процентах, то есть масса компонента к массе композиции. Например, 1% мас./мас., компонента А = [(масса компонента А) / (общая масса композиции)] х 100.
В настоящем описании % к массе композиции в пересчете на свободное основание соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли означает, что % мас./мас. рассчитывают на основе массы свободного основания соединения в соответствии с настоящим изобретением к общей массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения компоненты присутствуют в точно обозначенных интервалах (например, термин около не присутствует). В некоторых вариантах осуществления изобретения около означает плюс или минус 10% от значения.
Понятно, что некоторые компоненты фармацевтических композиций, описанных здесь, могут обладать множеством функций. Например, данное вещество может действовать как эмульгатор и стабилизатор. В некоторых таких случаях функция данного компонента может считаться единственной, хотя его свойства позволяют множественную функциональность. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый компонент композиции содержит разные вещества или смеси веществ.
В настоящем описании термин компонент означает одно вещество или смесь веществ.
В настоящем описании термин жирная кислота относится к алифатической кислоте, которая насыщена или ненасыщена. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирной кислотой является смесь различных жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирная кислота содержит от около восьми до около тридцати атомов углерода в среднем. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирная кислота содержит от около 12 до 20, 14-20 или 16-18 атомов углерода в среднем. Подходящие жирные кислоты включают, но не ограничены ими, цетиловую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, эруциновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолевую кислоту, каприновую кислоту, каприловую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, гидроксистеариновую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, цетостеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, сесквиолеиновую кислоту, сескви-9-октадекановую кислоту, сесквиизооктадекановую кислоту, бегеновую кислоту, изобегеновую кислоту и арахидоновую кислоту или их смеси.
В настоящем описании, термин жирный спирт относится к алифатическому спирту, который насыщен или ненасыщен. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирным спиртом является смесь различных жирных спиртов. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирный спирт содержит от около 12 до около 20, от около 14 до около 20 или от около 16 до около 18 атомов углерода в среднем. Подходящие жирные спирты включают, но не ограничены ими, стеариловый спирт, лауриловый спирт, пальмитиловый спирт, цетиловый спирт, каприловый спирт, каприлиловый спирт, олеиловый спирт, линолениловый спирт, арахидоновый спирт, бегениловый спирт, изобегениловый спирт, селахиловый спирт, химиловый спирт и линолеиловый спирт или их смеси.
В настоящем описании, термин полиалкиленгликоль, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к полимеру, содержащему оксиалкиленовые мономерные единицы или сополимер различных оксиалкиленовых мономерных единиц, где алкиленовая группа содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. В настоящем описании, термин оксиалкилен, применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкилен-. В некоторых вариантах, полиалкиленгликолем является полиэтиленгликоль.
В настоящем описании термин, сорбитовый эфир жирной кислоты включает продукты, полученные из сорбитана или сорбита и жирных кислот и, как вариант, полимер на основе этиленгликоля, содержащий сорбитовые эфиры и полиэтоксилированные сорбитовые эфиры. В некоторых вариантах осуществления изобретения сорбитовым эфиром жирной кислоты является полиэтоксилированный сорбитовый сложный эфир.
В настоящем описании, термин сложный сорбитовый эфир относится к соединению или смеси соединений, полученных этерификацией сорбитола и по крайней мере одной жирной кислоты. Жирные кислоты, применяемые для получения сорбитовых эфиров, включают, но не ограничены ими, описанные здесь.
Подходящие сложные сорбитовые эфиры включают, но не ограничены ими, серию 8рап™ (от
- 42 025520 ишсцета). которая включает §рап 20 (сорбитана монолаурат), 40 (сорбитан монопальмитат), 60 (моностеарат сорбитана), 65 (сорбитана тристеарат), 80 (моноолеат сорбитана) и 85 (триолеат сорбитана). Другие подходящие сложные сорбитовые эфиры перечислены в публикации К.
С. Коуе апй Ρ. ί. §Ье8ку, НапйЬоок о£ ркагтасеийса1 схспркпК (2006), 51Н ей., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
В настоящем описании, термин полиэтоксилированный сложный сорбитовый эфир относится к соединению или смеси соединений, полученных этоксилированием сорбитового эфира жирной кислоты. Полиоксиэтиленовая часть соединения может находиться между сложноэфирной группой и сорбитановой группой. В настоящем описании, термин сложный сорбитовый эфир относится к соединению или смеси соединений, полученных этерификацией сорбита и, по крайней мере, одной жирной кислоты. Жирные кислоты, применяемые для получения полиэтоксилированных сложных эфиров сорбитана, включают, но не ограничены ими, описанные здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 2 до около 200 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 2 до около 100 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 80 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 40 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 20 оксиэтиленовых единиц. Подходящие полиэтоксилированные сложные сорбитовые эфиры включают, но не ограничены ими, серию Туееп™ (от Итдета), которая включает Туееп 20 (ПОЭ(20) сорбитана монолаурат), 21 (ПОЭ(4) сорбитана монолаурат), 40 (ПОЭ(20) сорбитана монопальмитат), 60 (ПОЭ(20) моностеарат сорбитана), 60К (ПОЭ(20) моностеарат сорбитана), 61 (ПОЭ(4) моностеарат сорбитана), 65 (ПОЭ(20) сорбитана тристеарат), 80 (ПОЭ(20) моноолеат сорбитана), 80К (ПОЭ(20) моноолеат сорбитана), 81 (ПОЭ(5) моноолеат сорбитана) и 85 (ПОЭ(20) триолеат сорбитана). В настоящем описании аббревиатура ПОЭ относится к полиоксиэтилену. Количество после аббревиатуры ПОЭ относится к числу повторяющихся оксиэтиленовых единиц в соединении. Другие подходящие полиэтоксилированные сорбитовые эфиры жирных кислот перечислены в публикации К. С. Коуе апй Ρ. ί. Зкезку, НапйЬоок о£ ркагтасеийса1 ехс1р1ей8, (2006), 51Н ей., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэтоксилированным сложным эфиром сорбитана является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэтоксилированным сложным сорбитовым эфиром является полисорбат 20.
В настоящем описании термин глицериновые эфиры жирных кислот относится к моно-, ди- или триглицеридам жирных кислот. Глицериновые эфиры жирных кислот могут быть в некоторых случаях замещены группами сульфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемыми солями. Подходящие жирные кислоты для получения глицериновых эфиров жирных кислот включают, но не ограничены теми, что описаны здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицериновым эфиром жирной кислоты является моноглицерид жирной кислоты, содержащий от 12 до 18 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицериновым эфиром жирной кислоты является стеарат глицерина.
В настоящем описании термин триглицериды относится к триглицериду жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения триглицеридами являются триглицериды со средней цепью.
В настоящем описании, термин алкиленгликоль относится к группе формулы -О-алкилен-, где алкиленовая группа содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленгликолем является пропиленгликоль (1,2-пропандиол).
В настоящем описании термин полиэтиленгликоль относится к полимеру, содержащему этиленгликолевые мономерные единицы формулы -О-СН2-СН2-. Подходящие полиэтиленгликоли могут содержать свободные гидроксильные группы на каждом конце молекулы полимера или могут содержать одну или более гидроксильных групп, этерифицированных низшим алкилом, например, метильной группой. Также подходят производные полиэтиленгликолей, содержащие этерифицируемые карбоксигруппы.
Полиэтиленгликолями, применяемыми в соответствии с настоящим изобретением, могут быть полимеры с любой длиной цепи или молекулярной массой, и они могут иметь разветвление. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 9000. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 5000. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 900. В некоторых вариантах, средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет около 400. Подходящие полиэтиленгликоли включают, но не ограничены ими, полиэтиленгликоль-200, полиэтиленгликоль300, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-600 и полиэтиленгликоль-900. Число после дефиса в наименовании показывает среднюю молекулярную массу полимера.
Фармацевтические композиции, представляющие собой эмульсию (крем) типа масло-в-воде можно
- 43 025520 получить путем использования верхнеприводной мешалки с лопастями с высоким и низким сдвигом. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции можно синтезировать согласно следующей методике:
1) фазу, содержащую часть противомикробного консерванта можно приготовить путем смешения части противомикробного консерванта с частью растворителя;
2) затем фазу, содержащую стабилизатор, получают смешением стабилизатора с частью растворителя;
3) затем масляную фазу получают смешением смягчителя, эмульгатора, окклюзионного агента и загустителя. Масляную фазу нагревают до 70-80°С для плавления и образования однородной смеси;
4) затем водную фазу получают смешением очищенной воды, остатка растворителя и хелатирующего агента. Фазу нагревают до 70-80°С;
5) водную фазу со стадии 4, фазу с противомикробным консервантом со стадии 1 и соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с получением смеси;
6) фазу со стабилизатором со стадии 2 затем добавляют к смеси со стадии 5;
7) масляную фазу со стадии 3 затем объединяют со смесью со стадии б и перемешивают мешалкой с лопастью с высоким сдвигом с образованием эмульсии;
8) наконец, может быть добавлен дополнительный противомикробный консервант к эмульсии со стадии;
7) перемешивание продолжают, и затем продукт охлаждают при перемешивании мешалкой с лопастью с низким сдвигом.
Синтез
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая соли и Ν-оксиды, могут быть получены с применением способов, известных в органическом синтезе, и могут быть синтезированы с применением любого из множества возможных схем синтеза.
Реакции получения соединений в соответствии с настоящим изобретением могут проводиться в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть практически нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения реакций, например, при температурах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в растворителе или смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.
Получение соединений в соответствии с настоящим изобретением может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп может быть легко определена специалистом в данной области техники. Сведения о химии защитных групп можно найти, например, в публикации \Уи15 ап' Огеепе, РгоЯесЯКе Огоир5 ш ОгдапЯс 8упЯйе515, 41й е'., Яойп \УПеу & §оп5: Νον Яег5еу, (2007), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Реакции могут отслеживаться любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно отслеживать с помощью спектроскопии, такой как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасной спектроскопии, спектрометрии (например, УФ-видимой), масс-спектрометрии или методов хроматографии, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Соединения формулы I, где X является циано, могут быть получены способами, аналогичными тем, которые изображены на схеме I. Соответственно защищенный пиразол-4-ил-пирроло [2,3-']пиримидин или пиррол-3-ил-пирроло[2,3-']пиримидин формулы (а) подвергают взаимодействию с защищенным алкеном формулы (Ь) в реакции присоединения по Михаэлю в присутствии конденсирующего агента. Защитными группами, Р1 и К, могут быть любые подходящие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, защитные группы для аминов, указанные в публикации \Уи15 ап' Огеепе, РгоЯесЯКе Огоир5 ш Огдашс 8упЯйе515, 41й е'., Яойп \УПеу & §оп5: Νν Яег5еу, страницы 696-887 (и, в частности, страницы 872-887) (2007), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах Р1 является 2-(триметилсилил)этоксиметил (8ЕМ). В некоторых вариантах осуществления изобретения К защитной группой является группа, которая может быть селективно удалена в присутствии Р1 защитной группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения К защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил (СЬ/). Конденсирующим агентом может быть любой подходящий конденсирующий агент, применяемый в реакции присоединения по Михаэлю, включая, но не ограничиваясь ими, галогенид тетраалкиламмония, гидроксид тетраалкиламмония, гуанидин, амидин, гидроксид, алкоксид, силикат, фосфат щелочного металла, оксид, третичный амин, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрофосфат щелочного металла, фосфин или соль карбоновой кислоты с щелочным металлом. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсирующим агентом является тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, 1,5-диаза- 44 025520 бицикло(4,3,0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2.2)октан, гидроксид трет-бутиламмония, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, фосфат трикалия, силикат натрия, оксид кальция, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрофосфат калия, трифенилфосфин, триэтилфосфин, ацетат калия или акрилат калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсирующим агентом является 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ΌΒυ). Реакция присоединения по Михаэлю соединения формул (а) и (Ь) может проводиться в подходящем растворителе (например, ацетонитриле).
С продукта реакции присоединения по Михаэлю (с) затем можно снять защиту с удалением К защитной группы с получением пирролидинового основания (ά). Например, если К является ВОС, защитную группу можно удалить обработкой НС1 в диоксане, если К является СЬ/, защитную группу можно удалить в условиях гидрирования (например, газообразный водород в присутствии 10% палладия на угле). Затем пирролидиновое основание (ά) можно подвергнуть взаимодействию с ароматической группой формулы Αγ-Χ1 с получением арилпирролидина формулы (е). Подходящие уходящие группы для X1, включают, но не ограничены ими, хлор, бром, фтор, -О8О2СРз и тио (δΗ). Реакция может проводиться в присутствии основания (такого как третичный амин, например, диизопропилэтиламин) в растворителе, таком как Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), диоксан или этанол (ЕЮН) при повышенной температуре (например, от 60 до 135°С). Затем с соединения формулы (е) можно снять защиту с получением соединения формулы I.
Соединения формулы (а) можно получить способами, аналогичными изображенным на схеме II. Соответственно, сочетание Сузуки защищенного 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидина формулы (£) (где К является водородом, алкилом или два К объединены вместе с атомами кислорода и бора с образованием, как вариант, замещенного гетероциклоалкильного кольцо, такого как пинаколовое кольцо) с защищенной или незащищенной пиррол-3-ил- или пиразол-4-илбороновой кислотой или сложным эфиром формулы (д) (например, где К' является Н или защитной группой) в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или тетракис(три(о-толилфосфин))палладия (0)) и основания (например, карбоната калия) дает желаемый исходный материал формулы (а) (см., например, пример 65 из υδ 20070135461, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки). Пиррол-3-ил-или пиразол-4-илбороновый сложный эфир или кислота могут быть защищены любой подходящей защитной группой. Также, Р1 защитной группой может быть любая подходящая защитная группа (например, диэтоксиметил (ΌΕΜ) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (δΕΜ)).
Алкен формулы (Ь) можно получить взаимодействием пирролидинового альдегида формулы (И) с реагентом Хорнера-Водсворта-Эммонса, как показано на схеме III. К защитной группой может быть любая защитная группа, представленная выше (например, ВОС или СЬ/).
Схема III
Ρ (ΜβΟ)2ΡίΟ)ΟΗ2ΟΝ р
Ш ΚΟΙΒιι ·'
К=Вос или ОНО Р=СЬ2 (Ь)
Соединения Αγ-Х1 можно получить способами, известными в данной области техники. Соединения, где Αγ является конденсированной гетероциклоалкил(гетеро)арильной группой с δ-оксо- или δ,δ- 45 025520 диоксотиоэфирной группой (ν) или (νί), могут быть получены способами, аналогичными показанным на схеме IV. Таким образом, подходящая дихлор(гетеро)арилальдегидная группа (например, соединение формулы (ί)) взаимодействует с реагентом Виттига с получением β-метоксиалкенильной группы (например, соединения формулы (ίί)), которое затем может быть гидролизовано и восстановлено с получением β-гидроксиэтановой группы (например, соединения формулы (ίίί)). Гидроксильную группу в βгидроксиэтановой группе затем можно превратить в тиогруппу (например, соединение формулы (ίν) и циклизовать с получением тиоэфира. Тиоэфир можно окислить с применением подходящего окисляющего агента (например, м-хлорпербензойной кислоты, тСРВА) с получением δ-оксотиоэфира (например, соединения формулы (ν)) и δ,δ-диоксотиоэфира (например, соединения формулы (νί)).
Схема IV
Определенные соединения формулы Аг-Х1, где Аг является конденсированным гетероарилом или арилоксазолом, могут быть получены методами, аналогичными изображенным на схеме V. Таким образом, 1-нитро-2-гидроксиларильную или гетероарильную группу формулы (ί) восстанавливают с получением 1-амино-2-гидроксиларильной или гетероарильной группы формулы (ίί), которая может быть циклизована с получением бензо[б]оксазол-2(3Н)-тиона формулы (ίίί). Определенные соединения формулы (ίίί) затем можно подвергнуть реакции с получением 2-хлор конденсированного оксазола формулы (ίν).
Схема V
В некоторых случаях соединение формулы (ίίί) может быть подвергнуто взаимодействию непосредственно с соединением формулы (ά) из схемы I способами, аналогичными изображенным на схеме VI. Таким образом, соединение формулы (ά) реагирует с соединением формулы (ίίί) в присутствии основания, такого как третичный амин (например, диизопропилэтиламин) и растворителя (например, диоксана) при повышенной температуре (например, 70°С) с последующей обработкой нитратом серебра в присутствии гидроксида аммония и этанола и снятием защиты с получением желаемого соединения.
Альтернативно, соединения формулы Аг-Х1, где Аг является конденсированным гетероарил- или арилоксазолом, могут быть получены способами, аналогичными показанным на схеме VII. Таким образом, соединение формулы (ί) подвергают взаимодействию с фенилхлортионокарбонатом и пиридином с последующим взаимодействием с ядром пирролидиновой структуры формулы (ίί) с получением соединения формулы (ίίί). Соединение формулы (ίίί) затем может быть циклизовано и лишено защиты с получением желаемого соединения формулы (ίν).
- 46 025520
Соединение формулы I, где X является фтором, может быть получено способами, показанными на схеме VIII. Таким образом, защищенный 3-карбоксипирролидин (К является защитной группой) формулы 1 восстанавливают с получением производного метилола формулы 2. Затем производное метилола окисляют реакцией окисления Сверна с получением альдегида формулы 3. Затем альдегид подвергают взаимодействию с сульфоном фторметилфенила в присутствии диизопропиламида лития (ДАЛ) с получением соединения формулы 4. Соединение формулы 4 подвергают взаимодействию с удалением группы -8О2РЬ и получением гидроксильного соединения формулы 5. Гидроксильная группа соединения формулы 5 может быть превращена в мезилатную группу (соединение формулы 6), которая затем может взаимодействовать с защищенным соединением пирроло[2,3-й]пиримидина с получением соединения формулы 7. С соединения формулы 7 затем можно снять защиту с получением пирролидинового основания формулы 8. Соединение формулы 8 затем может быть замещено соединением формулы (ά) на схеме I, соединением формулы (ά) на схеме VI или соединением формулы (ίί) на схеме VII с получением желаемого соединения формулы I. Альтернативно, соединение гидроксила формулы 5 на схеме VIII можно получить способом, показанным на схеме IX.
- 47 025520
Другие способы получения соединений формулы I показаны ниже в примерах. Примеры предназначены для более подробного описания изобретения. Примеры представлены в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Специалист в данной области техники легко распознает множество некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать с получением практически тех же результатов.
Примеры
В тексте применяются следующие аббревиатуры: NΜР (Ν-метилпирролидон), Е!ОН (этанол), НОАс (уксусная кислота), ТФК (трифторуксусная кислота), ДХМ (метиленхлорид или дихлорметан), МеОН (метанол), ЭДА (этилендиамин), ДИПЭА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), ДАЛ (диизопропиламид лития), МкС1 (мезилхлорид), ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид), НАТИ β-оксид гексафторфосфата 1-[бис(диме тиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния), ТГФ (тетрагидрофуран), ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), МС (масс-спектрометрия), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ЖХ (жидкостная хроматография), ТМС (триметилсилил), ΜеСN или АЦН (ацетонитрил), ИПА (изопропанол), Е!ОАс (этилацетат), ДМСО (диметилсульфоксид), !Ви (трет-бутил), 8ЕМ (2- (триметилсилил) этоксиметил), ч (час или часы) и мин (минута или минуты).
Пример 1. 3-[1 -(6-Хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (рацемат одного диастереомера)
Стадия 1. Бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] этил} пирролидин-1 -карбоксилат.
Бензил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилат (4,3 г, 0,017 моль, смесь Е и Ζ изомеров, полученная как описано в АО 2007/070514 Пр.742) растворяют в ацетонитриле (270 мл). Добавляют 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (5,02 мл, 0,0336 моль), затем 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2- (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (5,6 г, 0,017 моль, получен как описано в АО 2007/070514, Пр.65). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, а остаток повторно растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают 1н. НС1, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% этилацетат в гексане с получением диастереомера 1 (элюирован первым) (3,5 г, 36%) и диастереомера 2 (элюирован вторым) (2,5 г, 25%). ЖХМС (М+Н)+: 572,2.
Стадия 2. 3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ла] пропаннитрил.
Бензил 3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (3,5 г, 6,1 ммоль) (диастереомер 1 из примера 1, стадия 1) растворяют в 100 мл метанола и добавляют каталитическое количество 10% Рб-С. Смесь встряхивают под 50 ф/д2 водорода в течение 24 ч. Затем смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 438,2.
Стадия 3. 3-[1-(6-Хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (150 мг, 0,27 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (49,0 мг, 0,329 ммоль) в этаноле (1,2 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (96 мкл, 0,55 ммоль) нагревают в закрытой пробирке на масляной бане при 85°С в течение одного часа. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием градиентом от 0-100% этилацетат в гексане дает продукт (49 мг, 27%). ЖХМС (М+Н)+: 550,0.
Стадия 4. 3-[1 -(6-Хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-[1 -(6-Хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (15 мг, 0,027 ммоль) растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют 0,2 мл ТФК. Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (1 мл) и добавляют 0,2 мл ЭДА.
Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюирование градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ИН4ОН) дает продукт (7 мг, 61%). Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,66 (с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 3,43-3,16 (м, 4Н), 3,11-2,99 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 2. 3-[1 -(6-Хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (два различных выделенных энантиомера)
- 48 025520
Стадия 1. 3-[1- (6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (150 мг, 0,27 ммоль, из примера 1, стадия 2) и 2,6-дихлорпиридин (48,7 мг, 0,329 ммоль) в ΝΜΡ (1,6 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (96 мкл, 0,55 ммоль) нагревают до 135°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Очистку флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-80% этилацетат в гексане, дает указанное в заголовке соединение (28 мг, 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,45 (дт, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,57-3,46 (м, 3Н), 3,39-3,29 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1Н), 3,13-3,01 (м, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,82-1,69 (м, 1Н), 0,95-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 549,1.
Этот рацемический продукт разделяют на его энантиомеры хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1од1е8 С1йга1се1 О1-Н, 5μ, 30x250 мм, 45% ЕЮН/Гексан, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 40,7 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 51,6 мин), с которых снимают защиту отдельно на стадии 2.
Стадия 2а. 3-[1 -(6-Хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1).
3-[1 -(6-Хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1 со стадии 1) перемешивают в растворе, содержащем 1: 1 ТФК/ДХМ (2 мл) в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюирование с градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,44 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,46 (дт, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,13-3,02 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 419,1.
Стадия 2Ъ. 3-[1 -(6-Хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2) проводят по методике стадии 2а, с применением энантиомера 2 со стадии 1: !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 9,59 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,46 (дт, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,14-3,02 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 419,1.
Пример 3. 3-[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделяют два различных энантиомера)
Стадия 1. 3-[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и 3-(1-(4-хлорпиримидин-2ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (181 мг, 0,331 ммоль, получен по методике примера 1, стадия 2) и 2, 4-дихлорпиримидина (59 мг, 0,40 ммоль) в 1,4-диоксане (1,1 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (115 мкл) нагревают до 70°С в течение 110 мин. Смесь концентрируют, затем очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-5% метанолом в ДХМ с получением двух региоизомерных продуктов. Реакцию повторяют в том же масштабе, заменяя этанолом (1,1 мл) 1,4-диоксан и нагревают до 80°С в течение 1 ч. Продукты из этой партии подвергают такой же хроматографии и объединяют с продуктами из предыдущей партии. 3-[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил: 1Н ЯМР (500 МГц, а6-ЭМ8О, 90°С): δ 8,81 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 4,85 (дт, 1Н), 3,80 (уш.с, 1Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,53 (уш.с, 1Н), 3,42-3,25 (м, 4Н), 3,032,90 (м, 1Н), 1,83-1,69 (м, 2Н), 0,89-0,84 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 550,1.
- 49 025520
Разделение 3-[1 -(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1о§1е8 СЫга1рак 1А, 5μ, 20x250 мм, 40% ЕЮН/Гексан, 10 мл/мин) дает энантиомер 1 (элюирован первым, время удержания 26,5 мин), 42 мг, 9%; и энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 32,7 мин), 37 мг, 8%.
Разделение изомера [3-(1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3 -']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрила] хиральной ВЭЖХ (СЫга1 Тсскпо1од1С5 СЫга1се1 О1-Н, 5μ, 30x250 мм, 45% ЕЮН/Гексан, 22 мл/мин) дает энантиомер 1 (элюирован первым, время удержания 32,6 мин), 12 мг, 2,6%; и энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 39,6 мин), 12 мг, 2,6%.
Стадия 2а. 3-[1 -(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1).
3-[1 -(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (42 мг, 0,076 ммоль, пример 3, стадия 1, энантиомер 1) растворяют в 3 мл 20% ТФК/ДХМ. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют 0,3 мл ЭДА. После завершения реакции снятия защиты применяют препаративную-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% NН4ОН) для очистки продукта (18 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-ЭМ3О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,08 (д, 0,5Н), 8,02 (д, 0,5Н), 7,61 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,51-6,45 (м, 1Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 3,90-2,81 (м, 7Н), 1,79-1,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Стадия 2Ь. 3-[1 -(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2).
Энантиомер 2 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила из примера 3, стадия 1 (37 мг) лишают защиты и очищают как описано на стадии 2а (17 мг, 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-ЭМ3О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,08 (д, 0,5Н), 8,02 (д, 0,5Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 4,87-4,78 (м, 1Н), 3,88-2,78 (м, 7Н), 1,79-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 4а. 3-[1 -(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер).
3-[1 -(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (12 мг, 0,022 ммоль, энантиомер 1 из примера 3, стадия 1) растворяют в 20% ТФК/ДХМ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют 0,3 мл ЭДА. После завершения реакции используют препаративную-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΙ 1.,О11) для очистки продукта (6 мг, 65%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 10,03 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,47 (дт, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,10 (дкв, 1Н), 3,00 (дд, 1Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 4Ь. 3-[1-(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер).
Энантиомер 2 3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила из примера 3, стадия 1 (12 мг) лишают защиты и очищают как описано в примере 4а (8 мг, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 10,24 (уш.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 6,82-6,78 (м, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,47 (дт, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,163,05 (м, 1Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 5. Трифторацетат 3-[1-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-'] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. 3-[1-(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3 - [4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3 -'] пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (151 мг, 0,345 ммоль, из примера 1, стадия 2) и 2,4-дибром-1,3тиазола (126 мг, 0,518 ммоль) в ΝΜΡ (0,50 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,12 мл) нагревают до
- 50 025520
135°С в микроволновой печи в течение 50 мин. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-60% этилацетат в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (66 мг, 32%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,47 (дт, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,51-3,33 (м, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 2,04-1,77 (м, 2Н), 0,95-0,90 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 599,0, 601,0.
Стадия 2. Трифторацетат 3-[1-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
3-[1 -(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0167 ммоль) растворяют в 20% ТФК/ДХМ и перемешивают в течение 2 ч. Растворители выпаривают, остаток повторно растворяют в 1 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. После определения завершения реакции, препаративнуюВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК) применяют для очистки продукта, который получают в виде соли трифторацетата (6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ 12,63 (уш.с, 1Н), 9,00 (уш.с, 1Н), 8,84 (уш.с, 1Н), 8,55 (уш.с, 1Н), 7,91 (уш.с, 1Н), 7,79 (уш.с, 1Н), 7,15 (уш.с, 1Н), 4,96-4,79 (м, 1Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,54-3,19 (м, 4Н), 3,09-2,90 (м, 1Н), 1,821,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 469,0, 470,9.
Пример 6. 3-{1-[4-(Диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил
3-[1 -(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (11 мг, 0,020 ммоль, рацемический, из примера 3, стадия 1) смешивают с 2,0 М диметиламина в ТГФ (0,10 мл). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч и затем концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в метаноле и добавляют 0,2 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 9,72 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 4,44 (дт, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,74 (ддд, 1Н), 3,45 (дддд, 1Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 2,98 (дд, 1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,74-1,63 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 42 9,1.
Пример 7. 3-{1-[4-(Изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил
3-[1 -(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (7 мг, 0,01 ммоль; рацемический, из примера 3, стадия 1) смешивают с 2-пропанамином (0,011 мл, 0,127 ммоль) в 0,1 мл ТГФ. Смесь нагревают до 70°С в течение четырех дней. После удаления растворителя с продукта снимают защиту перемешиванием в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, затем выпаривают растворитель и перемешивают с 0,2 мл ЭДА в метаноле. Препаративную-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) применяют для очистки продукта (1 мг, 18%). ЖХМС (М+Н)+: 443,2.
Пример 9. 3-[1-( 1,3-Бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделяют два различных энантиомера)
- 51 025520
Стадия 1. Разделение энантиомеров диастереомера 1 бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата.
Бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (4,2 г, 7,3 ммоль, из примера 1, стадия 1, диастереомер 1) разделяют на энантиомеры хиральной ВЭЖХ (СШта1 Тес1то1още5 СШта1се1 ΟΙ-Η, 5μ, 30x250 мм, 45% ΕΐΟΗ/Гексан, 20 мл/мин) с получением 1,6 г энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 46,1 мин) и 1,6 г энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 57,5 мин). С каждого снимают защиту отдельно по методике стадии 2.
Стадия 2а. 3 -Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1).
Бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (1,6 г, 2,8 ммоль, энантиомер 1, со стадии 1) растворяют в метаноле (60 мл) и добавляют каталитическое количество 10% Ρά-С. Смесь встряхивают под водородом (50 ф/д2) в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют и растворитель удаляют ротационным испарением с получением продукта (1 г, 80%). ЖХМС (М+Н)+: 438,2.
Стадия 2Ь. 3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2).
Снятие защиты с энантиомера 2 (со стадии 1) бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,8 ммоль) проводят как описано на стадии 2а, за исключением того, что гидрирование проходит в течение 4 ч. ЖХМС (М+Н)+: 438,1.
Стадия 3а. 3-[1-( 1,3-Бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1).
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0228 ммоль, энантиомер 1, со стадии 2а) и 2-хлорбензоксазол (4,2 мг, 0,027 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,20 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (8,0 мкл, 0,046 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΟ): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,026,95 (м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,29 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Стадия 3Ь. 3-[1-(1,3-Бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2).
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0228 ммоль; энантиомер 2, со стадии 2Ь) и 2-хлорбензоксазол (4,2 мг, 0,027 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,20 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (8,0 мкл, 0,046 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΟ): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,13 (дт, 1Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,68-3,61 (м, 1Н), 3,53-3,28 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,791,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,0.
Пример 10. 3-[1 -(5-Хлор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору 5-хлор-1,3-бензоксазоле-2-тиола (0,50 г, 2,7 ммоль, ЛИпсН) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,59 мл, 8,1 ммоль), затем каплю ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с об- 52 025520 ратным холодильником в течение 30 мин, и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного продукта (17 мг) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль; энантиомер 2 из примера 9, стадия 2Ь) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют, затем перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ЭМ8О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,54-3,28 (м, 4Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 459,0, 461,0.
Пример 11. 3-(1-[1,3]Оксазол[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор 3-аминопиридин-4-ола (0,250 г, 2,27 ммоль, ВоксЬе 8с1еиййс) и О-этилдитиокарбоната калия (0,400 г, 2,50 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником. Когда определяют завершение реакции, смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разделяют между 1н. НС1 и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в толуоле (6 мл) и добавляют тионилхлорид (0,365 мл, 5,01 ммоль), затем ДМФ (3 мкл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного продукта (14 мг) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл), вместе с 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом (20,0 мг, 0,0457 ммоль, энантиомер 2 из примера 9, стадия 2Ь) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50%ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ЭМ8О): δ 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 4,88 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,58-3,30 (м, 4Н), 3,04-2,93 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 12. 3-(1-[1,3]Оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор 2-аминопиридин-3-ола (0,250 г, 2,27 ммоль, А14псН) и О-этилдитиокарбоната калия (0,400 г, 2,50 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревают до 120°С в микроволновой печи в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяют между 1н. НС1 и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в толуоле (6 мл) и добавляют тионилхлорид (0,365 мл, 5,01 ммоль), затем ДМФ (3 мкл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного продукта (14 мг) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль; энантиомер 2, из примера 9, стадия 2Ь) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН) дает продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, 46-ЭМ8О): δ 12,08 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 4,88 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,58-3,31 (м, 4Н), 3,04-2,92 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 13а. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
- 53 025520
К раствору 3-аминопиридин-2-ола (0,500 г, 4,54 ммоль, 3В 8шепййс) в ТГФ (4 мл) добавляют тиокарбонилдиимидазол (1,21 г, 6,81 ммоль). После определения завершения реакции ТГФ удаляют в вакууме. Продукт разделяют между этилацетатом и 1н. НС1 в достаточной степени для доведения рН до 45. Водную часть два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Суспензию оксазол[5,4-Ь] пиридин-2(1Н)-тиона (0,65 г, 4,3 ммоль) полученную по этой методике в толуоле (13 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,94 мл, 12,9 ммоль) и каплей ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем растворитель удаляют роторным выпариванием. Этот неочищенный продукт (0,018 г) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,020 г, 0,046 ммоль, энантиомер 2 из примера 9, стадия 2Ь) в 1,4-диоксане (0,2 мл), содержащий Ν,Ν-диизопропилэтиламин (32 мкл, 0,183 ммоль) нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. При охлаждении продукт очищают с применением слоя двуокиси кремния, сначала элюируя этилацетатом, затем метанолом. Метаноловый элюент концентрируют с получением около 30 мг неочищенного материала с желаемым соединением в качестве основного компонента. С продукта снимают защиту последовательным перемешиванием с 20% ТФК в ДХМ в течение 2 ч, выпариванием растворителя, затем перемешиванием с ЭДА в метаноле. Очистка препаративнойВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ХН4ОН) дает продукт (5 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ЭМ8О): δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7.79 (дд, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4.80 (дт, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,24 (м, 4Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,73-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 13Ь. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору 3-аминопиридин-2-ол (0,500 г, 4,54 ммоль, 3В 8аепййс) в ТГФ (4 мл) добавляют тиокарбонилдиимидазол (1,21 г, 6,81 ммоль). После определения завершения реакции ТГФ удаляют в вакууме. Продукт разделяют между этилацетатом и 1н. НС1 в достаточной степени для доведения рН до 45. Водную часть два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Суспензию оксазол[5,4-Ь] пиридин-2(1Н)-тиона (0,65 г, 4,3 ммоль) полученную таким образом в толуоле (13 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,94 мл, 12,9 ммоль) и каплей ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и затем растворитель удаляют ротационным испарением. Этот неочищенный продукт (0,018 г) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,020 г, 0,046 ммоль, энантиомер 1 из примера 9, стадия 2а) в 1,4-диоксане (0,2 мл), содержащем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (32 мкл, 0,183 ммоль) нагревают до 70°С в течение 1,5 ч и затем растворитель выпаривают. Защиту снимают перемешиванием с 20% ТФК/ДХМ в течение 2 ч, затем выпариванием и перемешиванием с ЭДА (0,3 мл) в метаноле в течение 1 ч. Очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН) с получением продукта (5 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6ОМ8О): δ 12.10 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 4,87 (дт, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,57-3,30 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,781,68 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 13с. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион (1,17 г, 7,68 ммоль, получен по методике примера 33, стадия 4)
- 54 025520 и 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (2,80 г, 6,40 ммоль из примера 15, стадия 3) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревают до 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт восстанавливают в этаноле (40 мл) и обрабатывают нитратом серебра (3 г, 15 ммоль) и водным гидроксидом аммония (6 мл) порциями в течение 20 ч. В реакционную смесь добавляют воду, 1н. №ЮН и насыщенный раствором соли. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Слои фильтрата разделяют. Водную часть экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН/ДХМ с получением продукта в виде беловатой пены (2,84 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,83 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,52 (дт, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,82 (ддд, 1Н), 3,67-3,44 (м, 4Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,06-1,74 (м, 2Н), 0,97-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 556,1.
Стадия 2. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
3-(1-[1,3]Оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (5,35 г, 9,63 ммоль, полученный на стадии 1) перемешивают в 2:1 смеси ДХМ и ТФК (60 мл) в течение 6 ч. Растворители удаляют ротационным испарением. Неочищенный остаток растворяют в метаноле (50 мл), содержащем ЭДА (5,15 мл, 77,0 ммоль) и перемешивают в течение ночи. После удаления растворителя продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-15% МеОН/ДХМ (3,59 г, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,72 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56 (дт, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,80 (ддд, 1Н), 3,60 (ддд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,03-1,76 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 14. 3-[1-(6-Метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 6-Метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион.
3-Амино-5-метилпиридин-2-ол (0,21 г, 1,7 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют 1,1'тиокарбонилдиимидазол (0,48 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют водой, обрабатывают 1н. НС1 для доведения рН до интервала 4-5. Затем продукт экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением продукта, применяемого без дальнейшей очистки на следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: ш//=167.0.
Стадия 2. 2-Хлор-6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин. К раствору 6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,23 г, 1,4 ммоль) в толуоле (6,0 мл) добавляют тионилхлорид (0,36 мл, 5,0 ммоль), затем каталитическую каплю ДМФ. Смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. ЖХМС (М+Н)+: 168,9, 170,9.
Стадия 3. 3-[1-(6-Метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль, энантиомер 2, из примера 9, стадия 2Ь) и 2-хлор6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин (15,4 мг, 0,0914 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют, затем последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 мин. Продукт очищают препаративнойВэЖх/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-БМ8О) : δ 12,11 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,55-3,30 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н),
2,30 (с, 3Н), 1,77-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 440,1.
Пример 15. 3-[1-(6-Фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
- 55 025520
Стадия 1. трет-Бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,00 М трет-бутоксида калия в ТГФ (190 мл, 0,19 моль) при 0°С добавляют раствор диэтилцианометилфосфоната (30,0 мл, 0,185 моль) в ТГФ (400 мл) по каплям. Баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до КТ в течение приблизительно двух ч. Смесь повторно охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор трет-бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилата (35,00 г, 0,1757 моль, Абе818) в ТГФ (300 мл). Баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 16 ч. Смесь затем разбавляют этилацетатом и водой, водный раствор экстрагируют двумя порциями этилацетата, объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии (39 г, 100%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,65 (дд, 1Н, транс), 6,38 (т, 1Н, цис), 5,41 (дд, 1Н, транс), 5,37 (дд, 1Н, цис), 4,30-2,68 (м, 10Н), 2,21-2,00 (м, 2Н), 1,84-1,65 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата (39 г, 180 ммоль) и 4-(1Нпиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (55 г, 180 ммоль, полученного как описано в \УО 2007/070514, Пр.65) в ацетонитриле (500 мл) добавляют 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (26 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение трех дней. Большую часть растворителя удаляют ротационным выпариванием до разделения реакционной смеси между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Продукт экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Флэшхроматография на колонке (на 2,5 кг силикагеля) с применением 7,5% изопропанол/25% этилацетат/ 67,5% гексана в качестве элюента дает 27,73 г чистого диастереомера 1 (элюирован первым). Повторная обработка на колонке смешанных фракций, элюируя градиентом от 5% изопропанол/5% этилацетат/90% гексан до 10% изопропанол/50% этилацетат/40% гексан дает 9,84 г дополнительного продукта (диастереомер 1). Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1од1е8 СЫга1се1 ОЭ-Н. 5μ, 30x250 мм, 20% Е1ОН/Гексан, 22 мл/мин). Желаемый энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 22,9 мин) собирают (17,3 г, 18%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,84 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н),
6.78 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,37 (дт, 1Н), 3,76-2,80 (, м9Н), 1,85-1,52 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,95-0,87 (м, 2Н), 0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 538,1.
Стадия 3. 3 -Пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил.
К раствору трет-бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (8,9 г, 16 ммоль) (со стадии 2, диастереомер 1, энантиомер 2) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане (32 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между 500 мл 1н. №ГОН и этилацетатом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом четыре раза. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют с получением продукта виде желтого твердого вещества (7,12 г, 98%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,84 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н),
6.79 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,38 (дт, 1Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 2,98-2,77 (м, 4Н), 2,73 (дд, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,38 (м, 1Н), 0,95-0,87 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 438,1.
Стадия 4. 3-Амино-5-фторпиридин-2-ол.
Смесь 5-фтор-3-нитропиридин-2-ола (73 мг, 0,46 ммоль; получен по методике, описанной в \УО 2006/114706), и железа (130 мг, 2,3 ммоль) в этаноле (1,0 мл), уксусной кислоте (0,76 мл), воде (0,38 мл) и конц. НС1 (1 капля) нагревают до 100°С в течение 20 мин. После охлаждения до КТ, раствор разбавляют водой (10 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток затем обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до почти рН 7, и продукт экстрагируют 6x40 мл 20% изопропанол/ДХМ. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, а продукт применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: 129,0.
Стадия 5. 3-[1-(6-Фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-Амино-5-фторпиридин-2-ол (24 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ТГФ (0,66 мл) и по каплям добавляют дихлорид карбонотио (21 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов, затем растворитель удаляют в вакууме с получением темно-коричневого масла. Добавляют 1,4-диоксан (0,50 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41 мг, 0,094 ммоль, один энантиомер, со стадии 3). Смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч с получением желаемого пиридилоксазола, а также тиомочевины. Растворитель удаляют в вакууме и со смеси снимают защиту перемешиванием последовательно в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, выпариванием растворителя и перемешиванием в растворе 0,4 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 мин. Про- 56 025520 дукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ): δ 12,11 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,61-7,57 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 4,87 (дт, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,67-3,29 (м, 5Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 444,0.
Пример 16. 3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (21 мг, 0,048 ммоль из примера 15, стадия 3) и 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин (16 мг, 0,058 ммоль, получен как описано в Вюогдатс апй Μοάίοίηαΐ СНсшМгу Ьейегк, 16(22), 5778-5783; 2006) растворяют в ΝΜΡ (0,1 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,23 ммоль). Смесь нагревают до 135°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Смесь концентрируют, обрабатывают 1:1 ТФК/ДХМ в течение 2 ч, снова концентрируют и перемешивают в растворе метанола (1 мл), содержащем 0,2 мл ЭДА, в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΟ): δ 12,12 (уш.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,46-3,22 (м, 4Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 1,77-1,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Пример 17. 3-[1-(7-Метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-Хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К раствору 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (27 мг, 0,16 ммоль, получен, как описано в Вюогдатс апй Мейю1па1 СНетМгу Ьейегк, 16(22), 5778-5783 (2006)) в ДМФ (0,15 мл) добавляют карбонат калия (67 мг, 0,48 ммоль), затем йодид метила (10 мкл, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают в герметично закрытой пробирке при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и ацетонитрилом, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 050% этилацетат в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (13 мг, 47%). ЖХМС (М+Н)+: 167,90, 169,9.
Стадия 2. 3-[1-(7 -Метил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3- [4-(7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4 -ил)-Ш-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (26 мг, 0,060 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 2-хлор-7-метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин (12,0 мг, 0,0716 ммоль) растворяют в ΝΜΡ (0,050 мл) и добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (42 мкл, 0,24 ммоль). Смесь нагревают до 135°С в течение 60 мин в микроволновой печи. После удаления растворителя остаток перемешивают последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют, затем перемешивают в растворе в 1,0 мл метанола, содержащем 0,2 мл ЭДА в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). !Η ЯМР (400 МГц, й6ГОМ8О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,46-3,27 (м, 4Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 1,77-1,59 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 439,1.
Пример 18. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-й]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К дегазированной смеси 5-амино-6-хлорпиримидин-4-ола (227 мг, 1,56 ммоль, Ма1п\) и триэтила- 57 025520 мина (1,09 мл, 7,80 ммоль) в этаноле (15,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (51 мг), и смесь встряхивают под 50 ф/д2 водорода в течение двух часов. Смесь фильтруют и концентрируют с получением продукта. ЖХМС (М+Н)+: 112,1.
Стадия 2. 3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(4-гидроксипиримидин-5-ил)пирролидин-1-карботиоамид.
5-Аминопиримидин-4-ол (52,4 мг, 0,203 ммоль) растворяют в пиридине (0,55 мл) и добавляют фенил хлортионокарбонат (33 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе (1,7 мл) и триэтиламине (141 мкл, 1,01 ммоль) и добавляют 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (75 мг, 0,17 ммоль; из примера 15, стадия 3). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 7 0°С. Растворители удаляют в вакууме, и продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) (15 мг, 15%). ЖХМС (М+Н)+: 591,1.
Стадия 3. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-й]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}-И-(4-гидроксипиримидин-5-ил)пирролидин-1-карботиоамида (15 мг, 0,025 ммоль) в этаноле (0,50 мл), обрабатывают нитратом серебра (17,2 мг, 0,10 ммоль) и раствором гидроксида аммония (24 мкл). Смесь затем нагревают до 60°С в течение одного часа. После завершения реакции смесь разбавляют ацетонитрилом, фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают последовательно 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют, затем перемешивают с 1,0 мл МеОН, содержащего 0,2 мл ЭДА, в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). ЖХМС (М+Н)+: 427,0,
Пример 19. 3-[1 -(5-Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
2-Амино-4-фторфенол (24 мг, 0,19 ммоль, Ма1п\) растворяют в ТГФ (0,67 мл) и добавляют карбонотиодихлорид (21 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов, затем концентрируют с получением темно-коричневого масла. Остаток повторно растворяют в 1,4-диоксане (0,50 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41,0 мг, 0,0937 ммоль, из примера 15, стадия 3). Смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч, затем при 80°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием, последовательно, в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, затем концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΟ): δ 12,12 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,78 (ддд, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,53-3,28 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,0.
Пример 20. 3-[1 -(4-Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-Амино-3-фторфенол.
Хлорид олова, дигидрат (0,724 г, 3,18 ммоль) добавляют к раствору 3-фтор-2-нитрофенола (0,100 г, 0,636 ммоль, δνπΟιιοδΙ) в ТГФ (5,0 мл) и воде (5,0 мл) и смесь нагревают до 80°С в течение 40 мин. При охлаждении до КТ, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь затем фильтруют для удаления нерастворимого материала, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют, концентрируют и получают продукт, который применяют без дальнейшей очистки (65 мг, 80%). ЖХМС (М+Н)+: 128,0.
Стадия 2. 3-[1 -(4-Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-фпиримидин- 58 025520
-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
Раствор 2-амино-3-фторфенола (24 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (0,67 мл) обрабатывают карбонотиодихлоридом (21 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1,4-диоксане (0,50 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41,0 мг, 0,0937 ммоль; из примера 15, стадия 3). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи и затем концентрируют. Неочищенный продукт перемешивают последовательно в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют, и перемешивают в растворе 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6ЭМ8О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,06-6,95 (м, 3Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,56-3,31 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,1.
Пример 21. 3-[1 -(7-Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-Амино-6-фторфенол
К 2-фтор-6-нитрофенолу (8упЦиек1) (2,4 г, 15 ммоль) в ТГФ (70 мл) и воде (70 мл) добавляют дихлорид олова (14,6 г, 76,4 ммоль). Смесь затем нагревают при 80°С в течение 2 ч. ТГФ удаляют в вакууме. Добавляют раствор насыщ. Ν;·ιΗίΌ3, затем ЕЮЛс. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Слои фильтрата разделяют, и водную часть экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля и концентрируют. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% этилацетатом в гексане (230 мг, 12%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 6,56 (ддд, 1Н), 6,51 (ддд, 1Н), 6,41 (ддд, 1Н); 19Р ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ-141,27 (дд, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 128,1.
Стадия 2. 7-Фторбензо[й]оксазол-2(3Н)-тион
ρ
К раствору 2-амино-6-фторфенола (8,2 г, 64 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют карбонотиодихлорид (6,15 мл, 80,6 ммоль) по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. ТГФ выпаривают в вакууме и остаток разделяют между водой и этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, й6-ЭМ8О): δ 14,1 (уш.с, 1Н), 7,28 (ддд, 1Н), 7,17 (ддд, 1Н), 7,06 (дд, 1Н); 13С ЯМР (500 МГц, й6-ЭМ8О) : δ 180,12 (с), 144,43 (д), 134,88 (д), 134,17 (д), 126,15 (д), 110,80 (д), 106,85 (д); ЖХМС (М+Н) + : 169,9.
Стадия 3. 3-[1-(7-Фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (1,0 г, 2,3 ммоль, получен по методике примера 15, стадия 3) добавляют к смеси 7-фторбензо[й]оксазол-2(3Н)-тиона (0,773 г, 4,57 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,59 мл, 9,14 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 16 ч, затем до 80°С в течение 1,5
- 59 025520 часов. Диоксан удаляют в вакууме и заменяют этанолом (12 мл). Добавляют нитрат серебра (0,776 г, 4,57 ммоль) и раствор гидроксида аммония (29% в воде, 1,35 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом, и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Слои разделяют, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя сначала 0-100% этилацетатом в гексане, затем градиентом от 0-5% метанола в этилацетате (1,0 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,84-6,76 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 4,51 (дт, 1Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,68-3,45 (м, 4Н), 3,32-3,10 (м, 2Н), 2,99 (дд, 1Н), 2,07-1,80 (м, 2Н), 0,97-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 573,1.
Стадия 4. 3-[1 -(7-фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
3-[1-(7 -Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (1,0 г, 1,7 ммоль) растворяют в ДХМ (33 мл) и добавляют ТФК (8,3 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (33 мл) и добавляют ЭДА (2,2 мл, 0,033 моль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-5% метанолом в этилацетате (500 мг, 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ОМ8О): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 6,91 (ддд, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,57-3,30 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,1.
При желании, конечный продукт может быть очищен далее ВЭЖХ/МС (С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ХН4ОН), заморожен и лиофилизирован с получением исходного соединения. Далее, соединение может быть превращено в соль фосфорной кислоты по следующей методике: свободное основание растворяют в кипящей с обратным холодильником смеси 3:1 МеОН:СН2С12 в концентрации приблизительно 27 мг/мл. Добавляют один эквивалент Н3РО4, растворенный в небольшом количестве ИПА. Нагревание заканчивают, и смесь охлаждают до КТ, затем объем растворителя понижают роторным выпариванием до тех пор, пока смесь не станет мутной. Смесь затем перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество отделяют фильтрацией и затем сушат в вакууме при 50-60°С в течение ночи.
Пример 22. 3-[1-(5,7-дифтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Получают согласно способу, как описано в примере 20, стадия 2, начиная с 2-амино-4,6-дифторфенола (Аро11о 8^ηΐί&), с тем исключением, что замещение проводят при 60°С в течение ночи, затем при 80°С в течение 3 ч: Ή ЯМР (400 МГц, й6-ПМ8О): δ 8,88 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (дт, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,58-3,30 (м, 4Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 461,0.
Пример 23. 3-{1-[2-(Метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (51 мг, 0,12 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 4-хлор-2(метилтио)пиримидина (22,5 мг, 0,140 ммоль, Л1йпсИ) в 1,4-диоксане (0,20 мл), и содержащий Ν,Νдиизопропилэтиламин (40 мкл, 0,233 ммоль) нагревают до 70°С в течение одного часа. Смесь концентрируют и снимают защиту перемешиванием последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, концентрируют, затем перемешивают с 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ХН4ОН). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ОМ8О): δ 12,12 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (уш.с, 1Н), 7,61
- 60 025520 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,19 (уш.с, 1Н), 4,81 (дт, 1Н), 3,94-2,32 (10Н), 1,74-1,57 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+ : 432,0.
Пример 24. 3-{1-[2-(Метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-'] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
3-{1-[2-(Метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (6,1 мг, 0,014 ммоль, из примера 23) растворяют в ДХМ (1,0 мл) и охлаждают до -10°С. По каплям добавляют м-хлорпербензойную кислоту (3,2 мг, 0,014 ммоль) в ДХМ. Смесь медленно нагревают до КТ в течение 3 ч. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-ΌΜδΟ): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30 (д, 0,5Н), 8,24 (дд, 0,5Н), 7,61 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,54 (уш.т, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 3,96-2,82 (м, 7Н), 2,80 (с, 1,5Н), 2,73 (д, 1,5Н), 1,81-1,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 448,0.
Пример 25. 3-{1-[2-(Метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-'] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору т-хлорпербензойной кислоты (8,2 мг, 0,036 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при -5°С добавляют 3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (7,5 мг, 0,017 ммоль, из примера 23) в ДХМ (0,6 мл), по каплям. Смесь медленно нагревают до 0°С, затем баню удаляют и смесь перемешивают при КТ в течение 50 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Ή ЯМР (400 МГц, '6-ΌΜ8Ο): δ 12,14 (уш.с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,34 (д, 0,5Н), 8,28 (д, 0,5Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 4,89-4,80 (м, 1Н), 3,96-3,30 (6Н), 3,32 (с, 1,5Н), 3,25 (с, 1,5Н), 3,02-2,84 (м, 1Н), 1,82-1,59 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 464,0.
Пример 26. 3-{1-[6-(Метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-Хлор-6-(метилсульфонил)пиридин.
м-Хлорпербензойную кислоту (326 мг, 1,46 ммоль) в ДХМ (35 мл) охлаждают до -5°С. По каплям добавляют 2-хлор-6-(метилтио)пиридин (101 мг, 0,633 ммоль, получен по методике, описанной в Я. Огд. Сйет., 67(1), 234-237; 2002) в ДХМ (5,0 мл). Смесь нагревают до 0°С медленно, затем баню удаляют, и смесь, после достижения КТ, перемешивают в течение еще 2 ч. Затем реакционный раствор промывают насыщенным NаΗСΟз, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением продукта (120 мг, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (дд, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 3,26 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 191,9, 194,0.
Стадия 2. 3-{1-[6-(Метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (21 мг, 0,048 ммоль; из Примера 15, стадия 3) и 2-хлор-6(метилсульфонил)пиридина (10 мг, 0,053 ммоль) в этаноле (0,050 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (17 мкл, 0,096 ммоль) нагревают в герметично закрытой пробирке с применением масляной бани с температурой 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 ч, затем концентрируют и перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 мин. Продукт очищают препаративнойВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ^Η). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-ЭМ8О): δ 12,10 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,13
- 61 025520 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 1Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 3,00-2,87 (м, 1Н), 1,75-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 463,0.
Пример 27. 3-{1-[2-(Метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Получают по методике примера 2 6, с применением 4-хлор-2-(метилтио)пиридина (получен по методике, описанной в ТефаЪейгоп, 62(26), 6166-6171, 2006) в качестве исходного материала на стадии 1 и проводят реакцию замещения на стадии 2 при 120°С в течение 1 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ 12,11 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,04 (уш.с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,70-6,65 (м, 1Н), 4,87-4,77 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 1Н), 3,50-3,22 (м, 5Н), 3,19 (с, 3Н), 3,06-2,89 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 463,1.
Пример 28. 3-[1-(1 -Оксидо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2,6-Дихлор-3-[2-метоксивинил]пиридин.
К раствору хлорида (метоксиметил)(трифенил)фосфония (9,97 г, 29,1 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют 1,0М трет-бутоксида калия в ТГФ (29,1 мл, 29,1 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, по каплям добавляют раствор 2,6-дихлорникотинальдегида (3,01 г, 17,1 ммоль, АИпсН) в ТГФ (22 мл). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при КТ в течение 1 ч.
Реакцию гасят добавлением воды и продукт экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-10% этилацетат в гексане с получением продукта в виде смеси олефиновых изомеров (3,1 г, 80%). 1Н ЯМР, 1:1 смесь олефиновых изомеров (300 МГц, СПС13): δ 8,34 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,94 (д, 1Н), 5,53 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 204,0.
Стадия 2. 2-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)этанол.
2,6-Дихлор-3-[2-метоксивинил]пиридин (3,1 г, 14 ммоль) растворяют в ТГФ (41 мл) и добавляют 4,0 М хлороводорода в воде (12 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным NаΗСО3, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением светло-желтого масла. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (51 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют боргидрид натрия (0,517 г, 13,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония, метанол удаляют ротационным выпариванием, затем оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-50% этилацетатом в гексане с получением бесцветного масла (1,47 г, 56%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 7,62 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 3,92 (кв, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 192,0.
Стадия 3. 2-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)этантиол.
К раствору 2- (2,6-дихлорпиридин-3-ил)этанола (0,500 г, 2,60 ммоль) и трифенилфосфина (1,02 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют диэтилазодикарбоксилат (615 мкл, 3,90 ммоль). Через 10 мин, добавляют тиоуксусную кислоту (279 мкл, 3,90 ммоль). Смесь перемешивают в течение двух часов при КТ. Реакционную смесь разбавляют гексаном и белый осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный неочищенный тиоацетат очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-10% этилацетата в гексане. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 7,96 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 3,13 (дд, 2Н), 2,98 (дд, 2Н), 2,34 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 250,0.
Тиоацетат перемешивают в течение ночи в растворе ацетилхлорида (4 экв.) в метаноле (20 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде вязкого масла (320 мг, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,57 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,82 (кв, 2Н), 1,39 (т, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 208,0.
- 62 025520
Стадия 4. 6-Хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид и 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксид.
2-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)этантиол (0,25 г, 0,85 ммоль) растворяют в ДМФ (8,7 мл). Раствор дегазируют потоком азота через раствор в течение 15 мин. Затем раствор охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 68 мг, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасят добавлением воды (80 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (100 мл).
Органический слой промывают водой (3х), насыщенным раствором соли (1х), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-30% этилацетата в гексане с получением продукта в виде светло-желтого масла (150 мг, 92%). ЖХМС (М+Н)+: 172,0.
м-Хлорпербензойную кислоту (110 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляют к раствору 6-хлор2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридина (71 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (21 мл) при 0°С. Прозрачный раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным раствором №282О3, затем насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением сульфона (17 мг, 22% выход), затем изменения элюент до 5% метанола в этилацетате с получением сульфоксида (29 мг, 41% выход).
6-Хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид: 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,80 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 3,91-3,76 (м, 1Н), 3,46-3,28 (м, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 188,1.
6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксид: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,75 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,3 6 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 204,0.
Стадия 5. 3-[1-(1 -Оксидо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (21 мг, 0,048 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид (10,0 мг, 0,0533 ммоль) растворяют в этаноле (0,050 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (17 мкл, 0,1 ммоль). Смесь нагревают в герметично закрытой пробирке с применением масляной бани при 120°С в течение 5,5 ч. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси 1:1 ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1,5 часов, затем снова концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл метанола, содержащего 0,2 мл ЭДА, и перемешивают в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ^4ОН). !Н ЯМР (400 МГц, б6-ПМ8О): δ 12,04 (уш.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,56 (дд, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,49-2,78 (10Н), 1,72-1,55 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 459,1.
Пример 29. 3-[1 -(2,3-Дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору 3-[1-(1 -оксидо-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил (36 мг, 0,061 ммоль, получен по методике примера 28) в изопропиловом спирте (1,0 мл) добавляют индий (21 мг, 0,18 ммоль) и хлорид 2,2-диметилпропаноила (45 мкл, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором №2СО3, трижды экстрагируют ДХМ, и объединенные экстракты концентрируют досуха. Остаток растворяют в смеси 1: 1 ТФК/ДХМ и перемешивают в течение 1,5 ч, и затем растворители удаляют в вакууме. Остаток перемешивают в смеси 1,5 мл метанола и 0,2 мл ЭДА в течение 30 мин. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ИН4ОН). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ИМ§О): δ 12,11 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 4,79 (дт, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,44-3,25 (м, 5Н), 3,23-3,14 (м, 2Н), 3,13-3,06 (дд, 2Н), 2,92-2,80 (м, 1Н), 1,75-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,2.
Пример 30. 3-[1-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
- 63 025520
Получен по методике примера 28, стадия 5 с применением 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (21 мг, 0,048 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксида (10,7 мг, 0,0528 ммоль, из примера 28, стадия 4) в этаноле (0,050 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (17 мкл, 0,1 ммоль) за исключением того, что время реакции замещения составляет 2,5 ч. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,78 (дд, 1Н), 3,58-3,22 (м, 7Н), 3,11 (дд, 2Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 1,78-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 475,0.
Пример 31. 3-(3-Фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделено четыре стереоизомера)
Стадия 1. Трет-бутил 3-[2-циановинил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,00 М трет-бутоксида калия в ТГФ (6,4 мл, 6,4 ммоль) при 0°С добавляют раствор диэтил цианометилфосфоната (1,01 мл, 6,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям. Баню удаляют, а реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Смесь повторно охлажадют до 0°С и по каплям добавляют раствор трет-бутил 3-фтор-3-формилпирролидин-1-карбоксилата (1,29 г, 5,94 ммоль, получен как описано в И82007/0037853) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до КТ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой, водный раствор экстрагируют этилацетатом три раза, а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на колонке с элюированием градиентом 0-60% этилацетата в гексане дает цис- и транс-олефины, объединенные и применяемые на следующей стадии (950 мг, 66%).
!Н ЯМР транс-олефин (300 МГц, СПС13): δ 6,66 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 3,81-3,30 (м, 4Н), 2,27-1,94 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). 19Р ЯМР транс-олефин (300 МГц, СПС13): δ -158,3 (м, ΙΡ). !Н ЯМР цис-олефин (300 МГц, СОС13): δ 6,45 (ддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 3,92-3,34 (м, 4Н), 2,44-2,02 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). 19Р ЯМР цисолефин (300 МГц, СОС13): δ -151,9 (м, 1Р).
Стадия 2. трет-Бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] этил}-3 -фторпирролидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил 3-[2-циановинил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилат (0,95 г, 4,0 ммоль) (в виде смеси олефиновых изомеров) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин (1,2 г, 4,0 ммоль, получен как описано в \УО 2007/070514, Пр. 65 или И82007/135461) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (0,59 мл, 4,0 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают флэшхроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 5% ИПА/5% этилацетат/90% гексан до 10% ИПА/50% этилацетат/40% гексан. Диастереомер 1 (элюирован первым) (0,92 г, 42%) и диастереомер 2 (элюирован вторым) (0,91 г, 41%). 1Н ЯМР диастереомер 1 (400 МГц, СЭС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,81-6,78 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 3,84-3,34 (м, 7Н), 3,08 (дт, 1Н), 2,37-2,13 (м, 1Н), 1,93 (дт, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,95-0,89 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); 19Р ЯМР диастереомер 1 (400 МГц, СОС13): -158,8 (м, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 556,2. !Н ЯМР диастереомер 2 (400 МГц, СПС13): δ 8,86 (с, 0,5Н), 8,85 (с, 0,5Н), 8,39 (с, 0,5Н), 8,37 (с, 0,5Н), 8,35 (с, 0,5Н), 8,30 (с, 0,5Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 6,816,77 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,87 (ддд, 1Н), 3,83-3,38 (м, 6Н), 3,34 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 2,34-2,18 (м, 1Н), 2,07-1,79 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 0,96-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); 19Р ЯМР диастереомер 2 (400 МГц, СПС13): δ -157,6 (м, 1Р); ЖХМС (М+Н)+: 556,2.
Стадия 3а. 3-(3-Фторпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
К раствору трет-бутила 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,200 г, 0,360 ммоль) (диастереомер 1 со стадии 2) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 4,0 М хлороводорода в 1,4-диоксане (0,70 мл, 2,8 ммоль) и перемешивают при КТ до завершения реакции. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между 1н. №ЮН и этилацетатом, слои разделяют, и водную часть экстрагируют дополнительными тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Стадия 3Ь. 3-(3-Фторпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
Следуют методике, описанной для стадии 3а, применяя трет-бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-3-фторпирролидин- 64 025520
1-карбоксилат (0,480 г, 0,864 ммоль) (диастереомер 2 со стадии 2). ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Стадия 4а. 3-(3-Фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,042 г, 0,27 ммоль, из примера 33, стадия 4) и 3-(3фторпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,100 г, 0,219 ммоль, со стадии 3а) в 1,4-диоксане (2 мл), содержащем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (153 мкл, 0,878 ммоль) нагревают до 70°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток восстанавливают в этаноле (2 мл) и полученную суспензию обрабатывают нитратом серебра (0,149 г, 0,878 ммоль) и водным гидроксидом аммония (0,5 мл), и перемешивают при КТ в течение ночи. В реакционную смесь добавляют воду и 1н. №ЮН. затем перемешивают в течение 15 мин и потом фильтруют. Фильтрат трижды экстрагируют этилацетатом, и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. С продукта снимают защиту перемешиванием с 25% ТФК/ДХМ в течение 3 ч, затем выпариванием растворителей и перемешиванием остатка с избытком ЭДА в метаноле. После завершения снятия защиты продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН) с получением очищенного рацемата (20 мг, 20%), часть которого разделяют на энантиомеры хиральной ВЭЖХ (колонка РЬепотепех Ьих-се11и1о8е-1, 5μ, 20x250 мм, 70% ЕЮН/Гексан, 8 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 26,9 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 31,7 мин). 1Н ЯМР (300 МГц, 46-ЭМ8О): δ 12,11 (уш.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,43 (ддд, 1Н), 4,14-3,55 (м, 5Н), 3,50 (дд, 1Н), 2,50-2,25 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н); 19Р ЯМР (300 МГц, 46-ЭМ8О): δ -159,6; ЖХМС (М+Н)+: 444,0.
Стадия 4Ь. 3-(3-Фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Следуют методике, описанной для стадии 4а, применяя продукт со стадии стадии 3Ь. Продукт обрабатывают хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров (колонка РЬепотепех Ьих-се11и1о8е-1^, 20x250 мм, 60% ЕЮН/Гексан, 10 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 18,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 25,7 мин). 1Н ЯМР (300 МГц, 46ОМ8О): δ 12,12 (уш.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н),
7,19 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,44 (ддд, 1Н), 4,12-3,30 (м, 6Н), 2,54-2,26 (м, 2Н); 19Р ЯМР (300 МГц, 46ОМ8О): δ -160,2; ЖХМС (М+Н)+: 444,0.
Пример 32. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделены два энантиомера и один диастереомер)
Стадия 1. трет-Бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил]-1Нпиррол-1 -ил}этил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Раствор трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата (0,480 г, 2,16 ммоль, получен по методике примера 15, стадия 1) и 7-(диэтоксиметил)-4-(1Н-пиррол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (0,72 г, 2,2 ммоль, получен по методике \УО 2007/070514 Пр.500) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывают 1, 8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (0,323 мл, 2,16 ммоль) и перемешивают в течение 5 дней. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, и продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 50-90% этилацетата в гексане с получением разделенных диастереомеров. Диастереомер 1 (элюирован первым): 279 мг, 25%. Диастереомер 2 (элюирован вторым): 352 мг, 32%. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) диастереомер 1: δ 8,78 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,12-4,03 (м, 1Н), 3,80-3,63 (м, 3Н), 3,60-3,38 (м, 3Н), 3,34-3,20 (м, 1Н), 3,17-3,05 (м, 1Н), 2,89 (д, 2Н), 2,91-2,78 (м, 1Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,68-1,52 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,23 (т, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 509,1. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) диастереомер 2: δ 8,78 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,53 (уш.д, 1Н), 7,00-6,79 (м, 3Н), 6,77 (с, 1Н), 4,17-4,05 (м, 1Н), 3,79-3,28 (м, 7Н), 3,09-2,80 (м, 4Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 1,79-1,60 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 9Н), 1,23 (т, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 509,1.
Стадия 2а. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору трет-бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил]-1Нпиррол-1-ил}этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,12 ммоль, диастереомер 1 со стадии 1) в 1,4диоксане (2 мл) добавляют 4,00 М хлороводорода в 1,4-диоксане (0,24 мл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Растворитель удаляют ротационным выпариванием и лишенный защиты продукт, 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил, применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 307,1.
- 65 025520
К раствору 3-аминопиридин-2-ол (2,00 г, 18,2 ммоль, 3В 8шепййс) в ТГФ (40 мл) добавляют тиофосген (1,52 мл, 20 ммоль). Добавляют воду, и рН доводят до 4-5. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Твердый материал растирают с простым эфиром в течение ночи и продукт отфильтровывают и сушат на воздухе.
(6,25 г, 41,1 ммоль) оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона, полученного таким образом, смешивают с толуолом (100 мл) и обрабатывают тионилхлоридом (9,0 мл, 120 ммоль) и несколькими каплями ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении до КТ и выстаивании в течение ночи образуется осадок, который выделяют фильтрацией и сушат на воздухе. Этот неочищенный продукт (23 мг) и 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (0,036 г) в 1,4-диоксане (0,6 мл), содержащем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (82 мкл, 0,47 ммоль), нагревают до 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток восстанавливают в этаноле (0,8 мл), а полученную суспензию обрабатывают нитратом серебра (0,040 г, 0,23 ммоль) и раствором гидроксида аммония (36 мкл). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разделяют на воду и этилацетат. Слои разделяют, и водную часть экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН). Часть этого продукта очищают хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1од1ек СЫга1рак 1А, 5μ, 20x250 мм, элюируют 45% ЕЮН/Гексаном) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 47,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 53,4 мин). 1Н ЯМР (300 МГц, й6-ЭМ8О) энантиомер 1: δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 4,57 (дт, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,23 (м, 4Н), 2,99-2,83 (м, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1. Ή ЯМР (300 МГц, с'..-1)\18О) энантиомер 2: δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 4,59 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 3,56-3,24 (м, 4Н), 3,01-2,85 (м, 1Н), 1,75-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Стадия 2Ь. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил.
Следуют методике со стадии 2а, применяя диастереомер 2 со стадии 1 в качестве исходного материала с получением продукта в виде рацемата. 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ЭМ8О): δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 4,60 (дт, 1Н), 3,80-3,73 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,39-3,23 (м, 3Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,312,20 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,0.
Пример 33. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил фосфат (один энантиомер превращают в соль)
Стадия 1. 4-(1Н-Пиррол-3 -ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-']пиримидин. Смесь 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидина (12,9 г, 45,4 ммоль) (получен по методике ЛО 2007/070514, пример 65) и [1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол-3ил]бороновой кислоты (Ргопйег 8шепййс) (10,4 г, 38,9 ммоль) и карбонат натрия (4,36 г, 41,2 ммоль) в
1,2-диметоксиэтане (100 мл) и воде (35 мл) дегазируют продуванием потока азота в течение 20 мин. Затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2,25 г, 1,94 ммоль), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. В процессе реакции также медленно удаляют защитную группу Т1Р8. В момент остановки реакции исходные материалы практически израсходованы, однако снятие защиты Т1Р8 еще не закончено. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, и продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 10-50% этилацетата в гексане. Защищенный Т1Р8 материал также собирают (3,8 г, 21%), в дополнение к желаемому 4-(1Н-пиррол3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидину (7 г, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,93 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). ЖХМС (М+Н)+: 315,2.
Стадия 2. трет-Бутил 3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат.
К смеси 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил }-7Н-пирроло[2,3-']пиримидина
- 66 025520 (7,69 г, 24,4 ммоль) и трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата в виде смеси олефиновых изомеров (5,70 г, 25,7 ммоль, получен по методике примера 15, стадия 1) в ацетонитриле (70 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (3,66 мл, 24,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем объем понижают наполовину в вакууме, и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 4,5 ч. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт очищают флэшхроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом, сначала 0-65% В в А, (А: 5% изопропанол/5% этилацетат/90% гексан, В: 10% изопропанол/50% этилацетат/40% гексан), до начала элюирования второго диастереомера, затем быстро поднимают до 90% В в А. Собирают первый элюированный диастереомер (диастереомер 1) (4,45 г, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) диастереомер 1: δ 8,82 (с, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,803,65 (м, 1Н), 3,57-3,38 (м, 3Н), 3,33-3,20 (м, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,80 (м, 3Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,63-1,52 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+ : 537,3. Ή ЯМР (500 МГц, а6ΌΜδΟ, 90°С) диастереомер 2: δ 8,69 (с, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,47 (дт, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,43 (ддд, 1Н), 3,30 (дд, 1Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,73 (дкв, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 0,86 (м, 2Н), 0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 537,3.
Стадия 3. 3 -Пирролидин-3 -ил-3-[3 -(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил] пропаннитрил.
К раствору трет-бутил 3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (4,45 г, 8,29 ммоль) (диастереомер 1 со стадии 2) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют 4М хлороводород в 1,4-диоксане (31 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством диоксана. Влажное твердое вещество разделяют между 1н. ΝαΟΗ и этилацетатом. Водную часть экстрагируют дополнительно два раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют (3,6 г, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,81 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,15-4,03 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 2,86 (д, 2Н), 2,82-2,61 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); (М+Н)+: 437,3.
Стадия 4. Оксазол[5,4-Ъ]пиридин-2(1Н)-тион.
Продукт получают, как описано в 1. Огд. СЬет. 1995, 60(17), 5721-5725. К смеси 3-аминопиридин-2ола (3В §с1епййс Согрогайоп) (10,12 г, 91,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С на ледяной бане добавляют карбонотиодихлорид (7,71 мл, 101 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Добавляют воду, и рН доводят до интервала 4-5. Продукт получают экстрагированием этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки. !Н ЯМР (300 МГц, с1.-1)\15О) : δ 14,08 (уш.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н); (М+Н)+: 152,9.
Стадия 5. 3-(1-[1,3]Оксазол[5,4-Ъ]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3 -[3-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3 -а] пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (1,2 г, 2,7 ммоль, со стадии 3) и оксазол[5,4-Ъ]пиридин-2(1Н)тиона (0,50 г, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,96 мл, 5,5 ммоль) нагревают до 70°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и заменяют этанолом (20 мл) и добавляют нитрат серебра (1,4 г, 8,2 ммоль) и раствор гидроксида аммония (3,8 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют воду, 1н. №ЮН и этилацетат в реакционную смесь, и твердые вещества отфильтровывают, промывая этилацетатом, и слои фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-10% этилацетат в гексане (930 мг, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,83 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,91-3,81 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,98 (д, 2Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,91-1,74 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 555,2.
Стадия 6. Фосфат 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ъ]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила.
Раствор рацемического 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ъ]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (0,93 г, 1,7 ммоль, получен на стадии 5) в ДХМ (30 мл) и ТФК (10 мл) перемешивают в течение 2,5 ч. Растворители выпаривают, и остаток перемешивают с раствором гидроксида аммония в метаноле в течение 16 ч. Растворитель снова выпаривают. Остаток разделяют между водой и 10% ИПА в СНС13. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют два раза 10% ИПА в СНС13. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (РЬепотепех Ьих-се11и1о8е-1, 5μ,
- 67 025520
20x250 мм, 80% этанол/гексан, 10 мл/мин), с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 19,3 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 24,1 мин). Энантиомер 1 получают удалением растворителя в вакууме, в количестве 314 мг. Этот продукт растворяют в горячем изопропаноле и добавляют один эквивалент фосфорной кислоты. Сразу же выпадает осадок, и смесь медленно охлаждают до температуры окружающей среды при перемешивании. Продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе, затем дальше сушат при 60°С в вакууме (289 мг, 33%). ЯМР (300 МГц, '6-БМ3О): δ 11,97 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 4,59 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,56-3,40 (м, 3Н), 3,30 (дд, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Пример 34. 3-[1-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Нпирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделены два энантиомера)
3-Пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (80 мг, 0,18 ммоль, из примера 33, стадия 3) и 6-хлор-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-1,1-диоксид (37 мг, 0,18 ммоль, полученный, как описано в примере 28, стадия 4) растворяют в этаноле (190 мкл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (64 мкл, 0,37 ммоль). Смесь в закрытой пробирке нагревают на масляной бане при 120°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 0-5% метанола в этилацетате с получением рацемического продукта. Рацемический продукт разделяют хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТссИпо1о§1С8 СЫга1рак АБ-Н, 5μ, 20x250 мм, элюируя 80% ЕЮН/гексан, 8 мл/мин) с выделением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 35,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 55,6 мин).
После удаления растворителя в вакууме, с каждого энантиомера снимают защиту отдельно перемешиванием последовательно в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 ч, растворитель удаляют и затем перемешивают в 1,5 мл метанола с 0,2 мл ЭДА в течение 30 мин. Продукты очищают препаративной ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН в Н2О, содержащим О, 15% КНдОН).
Энантиомер 1: (6 мг, 6%). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-БМ3О): δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56 (дт, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,57-3,22 (м, 7Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 2,94-2,81 (м, 1Н), 1,71-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,1.
Энантиомер 2: (4 мг, 4%). 1Н ЯМР (400 МГц, '6-БМ3О): δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56 (дт, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,57-3,22 (м, 7Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 2,94-2,81 (м, 1Н), 1,71-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 474,1.
Пример 35. 3-[1-(1-Оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1 Н-пиррол-1 -ил]пропаннитрил
Смесь 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,053 ммоль, из примера 33, стадия 3) и 6-хлор-2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-1-оксида (10,0 мг 0,0533 ммоль, полученного как описано в примере 28, стадия 4) в этаноле (56 мкл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (19 мкл) нагревают до 120°С в течение 1,5 ч в микроволновой печи. Смесь концентрируют в вакууме. Сырую смесь растворяют в 1:1 ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1,5 ч и затем концентрируют снова. Остаток растворяют в 1,5 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА. После перемешивания в течение 30 мин и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% КНдОН) получают 3 мг (12%) продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, '6-БМ3О) : δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 4,56 (тт, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,56-2,98 (м, 9Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 1,73-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 458,1.
Пример 36. Трифторацетат ±3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
- 68 025520
Стадия 1. 3,5-Дихлор-1-метилпиразин-2(1Н)-он.
Гидрохлорид (метиламино)ацетонитрила (2,55 г, 23,9 ммоль) растворяют в хлороформе (38,93 мл, 486,5 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют оксалилхлорид (6,07 мл, 71,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи и переливают в другую колбу, растворитель удаляют ротационным выпариванием. Реакционную массу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 ЕЮАс/гексан с получением продукта. МС: [М+1]: 179. 1Η ЯМР (СБС13): 7,25 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н).
Стадия 2. ±3-[1-(6-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (50,00 мг, 0,1142 ммоль, полученный, как описано в примере 15, стадии 1-3, без хирального разделения на стадии 2) смешивают с 3,5-дихлор-1-метилпиразин-2(1Н)-оном (32,00 мг, 0,1788 ммоль) и растворяют в 0,5 мл 1,4-диоксана. Реакционную массу нагревают при 100°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остатки очищают хроматографией на силикагеле, используя ЕЮАс и 5% ΜеΟΗ/ΕЮАс, с получением продукта. МС: [М+1]: 580.
Стадия 3. Трифторацетат ±3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]3-[4 -(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
Продукт со стадии 2 растворяют в 0,50 мл ДХМ в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в 2,0 мл метанола и добавляют 16М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль. Смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом \Уа1ег5 Ρϊ;κΙίοη-Είη\ и колонкой §иийге С18 (1x100) мм; элюируют градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,1% ТФК), 30 мл/мин; МС: [М+1]: 450. !Н ЯМР ((ΊλΟΙ)) : δ 8,95 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,60-4,2 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 1,76 (м, 2Н).
Пример 37. Трифторацетат ±3-[1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. ±3-[1 -(4-Метил-3 -оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-[1-(6-Хлор-4-метил-3 -оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из примера 36, 27 мг, 0,046 ммоль) растворяют в 1,00 мл изопропилового спирта и 1,00 мл метанола с бикарбонатом натрия (12 мг, 0,14 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе. Затем добавляют 10% палладий на угле (Ρά-С) (10:90, палладий : уголь, 15,0 мг, 0,0141 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода всю ночь, и в конце этого времени ЖХМС показывает смесь 1:1 исходного вещества и продукта. В реакционную смесь добавляют дополнительное количество 10% палладия на угле (10:90, палладий:уголь, 15,0 мг, 0,0141 ммоль) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 48 ч, и к этому времени ЖХМС не показывает присутствия исходного вещества. Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток используют в следующей реакции без очистки. МС: [М+1]: 546.
Стадия 2. Трифторацетат ±3-[1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
Продукт со стадии 1 растворяют в 0,50 мл ДХМ в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч и затем раствори- 69 025520 тель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в 2,00 мл метанола, добавляют 16М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом УаЛегк и колонкой 8ιιηΓίΐΌ С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим
0,1% ТФК), 30 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 415; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1]: 416; Ή ЯМР (СП3ОП): δ 8,94 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,70-4,5 (м, 4Н), 3,43 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 38. Трифторацетат ±3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила
Стадия 1. 2,3-Дихлоризоникотинальдегид.
Ν,Ν-Диизопропиламин (1,14 мл, 8,11 ммоль) растворяют в ТГФ в одногорлой круглодонной колбе (15,00 мл, 184,9 ммоль). Затем раствор охлаждают до -78°С и добавляют 1,60 М раствор н-бутиллития в гексане (4,64 мл, 7,43 ммоль). Реакции дают нагреться до 0°С и снова охлаждают до -78°С. В реакционную смесь добавляют 2,3-дихлорпиридин (1,00 г, 6,76 ммоль) в ТГФ (5,00 мл, 61,6 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, добавляют ДМФ (1,046 мл, 13,51 ммоль) и перемешивают при -78°С еще 30 мин, затем дают нагреться до 0°С. ТСХ-анализ (20% ЕЮАс/гексан) не показывает присутствие исходного вещества. ЖХМС показывает пик М+1+СН3ОН. ЯМР-анализ показывает наличие альдегидного протона, хотя большая часть продукта закристаллизовалась, а ЯМР чувствительнее к составу некристаллических веществ. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 25% этилацетатом в гексане. Ή ЯМР (СОС13): δ 10,49 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н).
Стадия 2. 2,3-Дихлоризоникотинальдоксим.
2.3- Дихлоризоникотинальдегид (0,50 г, 2,8 ммоль) растворяют в метаноле (10,0 мл, 247 ммоль) с бикарбонатом калия (0,35 г, 3,5 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,22 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 дней. ЖХМС показывает отсутствие исходного материала и наличие, в основном, двух изомеров оксима. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой; органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. МС: [М+1]: 191.
Стадия 3. 2,3-Дихлоризоникотинонитрил.
2.3- Дихлоризоникотинальдоксим (0,617 г, 0,00323 моль) растворяют в пиридине (6,0 мл, 0,074 мол) в одногорлой круглодонной колбе. Добавляют по каплям метансульфонил хлорид (1,0 мл, 0,013 моль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают водой, затем 0,5н. НС1, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением продукта. Ή ЯМР (СЭС13) : δ 8,48 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н).
Стадия 4. ±3-Хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)изоникотинонитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (100,00 мг, 0,22851 ммоль, полученный, как описано в примере 15, стадии 1-3, без хирального разделения на стадии 2) смешивают с 2,3-дихлоризоникотинонитрилом (57,99 мг, 0,3352 ммоль) и затем растворяют в ΝΜΓ (0,60 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остатки очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом и 5% раствором метанола в этилацетате с получением продукта. МС: [М+1]: 574.
Стадия 5. Трифторацетат ±3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)изоникотинонитрила.
3-Хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (25, 00 г, 43,54 ммоль) растворяют в ДХМ (0,50 мл, 7,8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, и затем растворитель удаляют ротационным
- 70 025520 выпариванием. Остаток растворяют в метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) и добавляют 16 М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом ¥а!ег8 Ргасйоп-Ьшх и колонкой §иийге С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК, 3 0 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 443; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1] : 444; !Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 8,96 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,70-4,00 (м, 4Н), 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 39. Трифторацетат ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил) пиридин-3,4-дикарбонитрила
Стадия 1. ±2-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] этил } пирролидин-1 -ил) пиридин-3,4 -дикарбо нитрил.
3-Хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (65,0 мг, 0,113 ммоль, из примера 38, стадия 4) растворяют в ΝΜΡ (0,8 мл, 8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют цианид цинка (39,9 мг, 0,340 ммоль) и цинк (22,2 мг, 0,340 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (28,9 мг, 0,0566 ммоль) и затем нагревают при 130°С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, что в реакционной массе содержится, главным образом, смесь продукта и дехлорированного исходного вещества в соотношении 1:1. Реакционную смесь фильтруют, и продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом ¥а1ег§ Ргасйоп-Ыих и колонкой §цийге С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК, 30 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 564; МС: [М+1] т/ζ: 565.
Стадия 2. Трифторацетат ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила.
Продукт со стадии 1 растворяют в ДХМ (0,50 мл, 7,8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) и добавляют 16 М раствор аммиака в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч и растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток очищают препаративной хроматографией. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом ¥а1ег§ Ргас(юп-Ыих и колонкой §ипйге С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК, 30 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 434; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1]: 435; 1Н ЯМР (СБ3ОБ): δ 9,00 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н).
Пример 40. ±2-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил) -6-(метилтио)бензонитрил
Стадия 1. 2-Фтор-6-(метилтио)бензонитрил /
р
К находящемуся при 0°С раствору 2,6-дифторбензонитрила (0,20 г, 1,4 ммоль) в ДМФ (2 мл, 20 ммоль) добавляют метилмеркаптид натрия (0,13 г, 1,7 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем фильтруют и очищают препаративной ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН при скорости 5 мл/мин) с получением 41 мг светло-желтого твердого вещества (выход 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13):
- 71 025520 δ 7,55 (1Н, м); 7,07 (1Н, м); 6,96 (1Н, т); 2,59 (3Н, с). ЖХМС (М+1): 168.
Стадия 2. 2-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)-6-(метилтио)бензонитрил.
Раствор 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,075 г, 0,17 ммоль, полученный, как в примере 15, стадии 13, без хирального разделения на стадии 2), 2-фтор-6-(метилтио)бензонитрила (0,040 г, 0,24 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (60 мкл, 0,3 ммоль) в смеси (фторид 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3ия)/трифторборан (1:1) (0,15 д, 0,66 ммоль) нагревают при 120°С в течение 3,2 ч, затем при 150°С в течение 2 ч. Продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ при скорости 5 мл/мин) с получением 30 мг 2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метилтио)бензонитрила (А, выход 30%). ЖХМС (М+1): 585.
мг А перемешивают в 1 мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 ч. Концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 ч. Продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ при скорости 5 мл/мин) с получением 3,5 мг белого твердого вещества. 1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ) : δ 12,1 (1Н, уш.); 8,85 (1Н, с); 8,65 (1Н, с); 8,0 (1Н, с); 7,6 (1Н, м); 7,18 (1Н, м); 6,98 (1Н, м); 6,6 (2Н, м); 4,81 (1Н, м); 3,68 (1Н, м); 3,6-3,2 (5Н, м); 2,9 (1Н, м); 2,5 (3Н, с); 1,62 (2Н, уш.).ЖХМС (М+1): 455.
Пример 41. ±2-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил
Раствор 15 мг А (из примера 40, стадия 2, 26 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (0,018 г, 0,080 ммоль) в ДХМ (1 мл, 20 ммоль) перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют МеОН и ДМФ. Смесь очищают ЖХМС с получением 5 мг твердого белого вещества. Затем с полученного соединения снимают защитную δΕΜ-группу путем перемешивания в 1мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 ч. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ при скорости 5 мл/мин) с получением 4,1 мг белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ) : δ 12,13 (1Н, с); 8,88 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,41 (1Н, с); 7,61 (1Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,35 (1Н, м); 7,19 (1Н, м); 6,98 (1Н, м); 4,82 (1Н, м); 3,67 (1Н, м); 3,6-3,2 (5Н, м); 2,92 (1Н, м); 2,5 (3Н, с); 1,63 (2Н, м). ЖХМС (М+1): 487.
Пример 42. ±3-[1-(8-Хлорхинолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил
Раствор 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,020 г, 0,000046 моль, полученный, как описано в примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на стадии 2) и 2,8-дихлорхинолина (0,020 г, 0,00010 моль) в этаноле (0,020 мл, 0,00034 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (20,0 мкл, 0,000115 моль) нагревают при 120°С в течение 1,3 ч. Сырой продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ при скорости 5 мл/мин) с получением 16 мг. ЖХМС (М+1): 599.
Затем с полученного соединения удаляют защитную δΕΜ-группу путем перемешивания в 1мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 ч. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ при скорости 5 мл/мин) с получением 9,7 мг (выход 45%). 'Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 12,1 (1Н, уш.); 8,9 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,42 (1Н, с); 8,15 (1Н, д); 7,65 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,15 (1Н, т); 7,0 (1Н, м); 6,95 (1Н, д); 4,85 (1Н, м); 3,85 (1Н, уш.); 3,75 (1Н, уш.); 3,45 (2Н, м); 3,40-3,26 (2Н, м); 2,98 (1Н, м); 1,7 (2Н, уш.). ЖХМС (М+1): 469.
Примеры 43-46 в нижеприведенной таблице получают обычным способом, как описано для примера 42, за исключением того, что для примера 45, в качестве исходного вещества используют единствен- 72 025520 ный энантиомер 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила, который получают, как описано в примере 15, стадии 1-3. Кроме того, для примеров 43 и 44, конечный продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК) с получением трифторуксусной соли родительского соединения.
Пример. Структура Название Солевая форма МС (М+Н)
43 ода ν-ν чА? Η Трифторацетат 3—[1— (3- гидроксихиноксалин- 2-ил)пирролидин-3- ил]-3-[4-(7Н- пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)- ΙΗ-пиразол-1- ил!пропаннитрила 2ТФК 452
44 / ό-ό, Ν-Ν С1 νΑή. ιι 2 χ> Ν Η Трифторацетат 3-[1-(8- хлорхиназолин-2- ил)пирролидин-3- ил]-3-[4-дан- пирроло [2,3- ά]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1- ил]пропаннитрила 2ТФК 470
45 мЗ/ 0ν—С·-^ Ό Ό С1 (АгЧ Ον ' Η 3- [1- (6-хлор-1- оксидопиридин-2- ил)пирролидин-3- ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1- ил]пропаннитрил 435
46 ,Ν ....... ΟΟνΆ Ν-Ν Γ ν'Ο-Ά Ν Η 3- [ 1-(8- фторхиназолин-2- ил)пирролидин-3- ил]-3-[4-(7Н- пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1- ил]пропаннитрил 454
- 73 025520
Номер примера ХН ЯМР
43 (РМ5О-06): δ 8, 9 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,60 (1Н,
с); 7,95 (1Н, м) ; 7,6 (1Н, м) ; 7,29 (1Н, уш.); 7,06
(1Н, м) ; 7,00 (1Н, 3,4-2,8 <7Н, уш.); м) ; 1,6 7,0 (2Н, уш.) (2Н, уш.) 4,80 (1Н , м) ;
44 (РМЗО-бб): δ 12,2 (1Н уш.); 9,23 (1Н, м); 9, 01
(1Н, с); 8,82 (1Н, с) ; 8,55 (1Н, с); 7,87 <1Н м) ;
7,79 (2Н, м) ; 7,20 (Н, м); 7,19 (1Н, м); 4,95 (1н,
м) ; 4, 0 <1Н, 2, 97 (1Н, м); м) ; 1,75 3,79 (2Н, (1Н, м) ; 3, 6- уш.) 3,3 <4Н, уш. ) ;
45 (ОМ5О-36): δ 12, 1 (1Н уш.); 8,90 (1Н, с); 8,68
(1Н, с); 8,41 (1Н, С) ; 7,60 (1Н, м) ; 7,18 <2Н , м) ;
7,0 (1Н, м) ; б, 81 (1Н, м) ; 4,79 (1Н , м); 3,7 (2Н,
м) ; 3,50 <2Н, (2Н, уш.) м) ; 3, 25 (2Н, м) ; 2,81 (1Н, м) 1, 6
46 (БМ5О-06) : δ 12,1 (1Н, уш.); 9,23 (1Н, уш.); 8,89 (1Н, с); 8,65 (1Н, с); 8,41 <1Н, с); 7,64 (1Н, м); 7,58 <2Н, м) ; 7,18 (1Н, м); 6,99 (1Н, м); 4,87 (1Н, м) ; 4,0 (1Н, м); 3,77 (1Н, м) ; 3,5-3,3 (4Н, уш.); 2,95 <1Н, м); 1,7 <2Н, уш.)
Пример 47. Трифторацетат ^)-3-[^)-1-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила
^)-3-[^)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (175 мг, 0,400 ммоль; из примера 15, стадия 3) (свободное основание) и 2,5-дибром-1,3-тиазол (2 90 мг, 1,2 ммоль) смешивают в изопропиловом спирте (2,2 мл, 29 ммоль). Затем добавляют 4-метилморфолин (130 мкл, 1,2 ммоль). Смесь нагревают при 80°С. Через 16 ч ЖХМС показывает, что в реакции присутствует соединение с М+Н 599/601. Промежуточное соединение выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом ναΙΟΓδ Ргас1юп-Ып\ и колонкой διπιΠπο С18 (30x100) мм; элюируют 37% раствором ΘΗ^Ν в воде, содержащем 0,1% ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 54% на 6 мин; 60 мл/мин; время удержания 5,6 мин. Растворитель удаляют сублимацией и получают 101 мг соединения, с которого затем снимают защиту с помощью ТФК и далее ΝΗ4ΟΗ. Снятие защиты включает следующее: Соединение растворяют в 1 мл ДХМ при 21°С и добавляют 1 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор концентрируют для удаления ТФК. Остаток растворяют в 1 мл ацетонитрила или метанола и добавляют 15,0 М раствор гидроксида аммония в воде (0,25 мл). Раствор перемешивают при 21°С в течение 2-18 ч.
После того, как ЖХМС показывает, что защита снята полностью, раствор концентрируют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом ναΙΟΓδ РгасйопЫп\ и колонкой διπιΠίΌ С18 (19x100) мм; 30 мл/мин; элюируют 12% раствором ^^Ν в воде, содержащим 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 30% на 6 мин; детектор устанавливают на т/ζ 471; время удержания 5,5 мин (3 партии). Затем растворитель удаляют сублимацией и, получают соединение в виде соли ТФК (47 мг). Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12,8 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 7,84 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,17 (с, 1Н); 4,88 (м, 1Н); 3,64 (м, 1Н); 3,22-3,42 (м, 5Н); 2,96 (м, 1Н); 1,71 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 469.
Пример 48. Трифторацетат 2-хлор-6-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила
- 74 025520
Раствор (38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (92 мг, 0,21 ммоль; из примера 15, стадия 3), ΝΜΓ (1,5 мл, 16 ммоль), 4-метилморфолина (69 мкл, 0,63 ммоль) и 2-хлор-6-фторбензонитрила (65 мг, 0,42 ммоль) нагревают при 90°С в течение 50 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС показывает около 80% завершения реакции и ожидаемый продукт [М+Н] 573. Промежуточное соединение выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Аа!егв Ргасйоп-Ьшх и колонкой 8ипйге С18 (30x100) мм; элюируют 49% раствором СΗзСN в воде, содержащем 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 67% к 6 мин; 60 мл/мин; время удержания 5,3 мин. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой ΝΗ4ΟΗ (см. общий способ для примера 47). Продукт выделяют препаративной ЖХ/МС с инструментом Аа!егв Ргасйоп-Ыпх и колонкой 8ипйге С18 (19x100) мм; 30 мл/мин; элюируют 29% раствором СΗзСN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 47% на 6 мин; время удержания 5,1 мин. Растворитель удаляют сублимацией и получают соединение в виде соли ТФК, 24 мг, твердое белое вещество. 1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12,8 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,82 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 7,77 (с, 1Н); 7,37 (т, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 6,74 (д, 1Н); 4,87 (м, 1Н); 3,21-3,74 (м, 6Н); 2,91 (м, 1Н); 1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443.
Пример 49. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила
2-Бром-6-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил (20,0 мг, 0,0324 ммоль, полученный так, как описано в примере 48) перемешивают в ΝΜΓ (0,75 мл, 7,8 ммоль). Затем добавляют цианид цинка (57,0 мг, 0,486 ммоль). Затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (37,4 мг, 0,0324 ммоль) и раствор продувают азотом (подавая азот подповерхностно). Пробирку герметизируют и нагревают при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь обрабатывают 5% раствором NаΗСОз и ЕЮАс и фильтруют. Промежуточное соединение выделяют препаративной ЖХМС с инструментом Аа!егв Ргасйоп-Ыпх и колонкой 8иийге С18 (30x100) мм; элюируют 46% раствором СΗзСN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин, далее градиентом до концентрации 64% на 6 мин; 60 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 564; время удержания 5,3 мин. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой гидроксидом аммония (см. общий способ для примера 47). Продукт выделяют препаративной ЖХМС с инструментом Аа!егв Ргасйоп-Ыпх и колонкой 8ипйге С18 (19x100) мм; элюируют 24% раствором СΗзСN в воде, содержащим 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 42% на 6 мин; 30 мл/мин; время удержания 5,5 мин. Растворитель удаляют сублимацией и получают белую твердую соль ТФК. ЖХМС (М+Н)+: 434,1. 1Η ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12,4 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н);
7.69 (с, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 3,2-3,8 (м, 6Н); 2,93 (м, 1Н);
1.69 (м, 2Н).
Пример 50. Трифторацетат 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрила
6-Хлор-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрил (7,0 мг, 0,011 ммоль, полученный аналогично способу, описанному в примере 51) растворяют в метаноле (1,0 мл, 25 ммоль) и добавляют 6 мг 10% палладия на угле. Перемешивают при 21°С. Баллон с водородом присоединяют к колбе и пропускают водород в течение 0,5 ч. ЖХМС показывает желаемый продукт с [М+Н] 608, побочный амин с [М+Н] 612, другие побочные продукты восстановления и следовые количества исходного вещества. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Аа!егв Ргасйоп-Мпх и колонкой 8ипйге С18 (19x100) мм; элюируют градиентом раствора СΗзСN в воде, содержащим 0,1%ТФК, начиная с концентрации 51% и до концентрации 69% на 6 мин; 30 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 608; время удержания 5,0 мин. Затем с соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой ΝΗ4ΟΗ (см. общий способ для примера 47). Продукт выделяют препаративной
- 75 025520
ВЭЖХ/МС с инструментом \Уа1ег5 РгасБоп-Ыпх и колонкой §ипйге С18 (19х 100) мм; элюируют градиентом раствора СΗзСN в воде, содержащим 0,1% ТФК, начиная с концентрации 30% и до концентрации 48% на 6 мин; 30 мл/мин; время удержания 4,1 мин. ЖХМС (М+Н)+: 478.
Пример 51. Трифторацетат 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] этил } пирролидин- 1-ил)пиразин-2 -карбо нитрила
(3§)-3-[(3§)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (38 мг, 0,087 ммоль; из примера 15, стадия 3) растворяют в ΝΜΡ (0,7мл, 7 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (3,0Е1 мкл, 0,17 ммоль). Добавляют 3-хлорпиразин2-карбонитрил (18 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивают при 80°С в течение 20 мин (или при 21°С в течение 16 ч). ЖХМС показывает довольно высокую степень превращения в ожидаемый промежуточный продукт и [М+Н]: 541. Промежуточный продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом \Уа1ег5 РгасЯюп-Ыих и колонкой 5ипПге С18 (30x100) мм; элюируют 44% раствором СΗзСN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин; затем градиентом до концентрации 62% на 6 мин; 60 мл/мин; время удержания 4,9 мин. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой ΝΗ^Η (см. общий способ для примера 47). Продукт выделяют препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег5 РгасЯЯоп-Ыих и колонкой §ипйге С18 (19x100) мм; 30мл/мин; элюируют 20% раствором СΗзСN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин; далее градиентом до концентрации 38% на 6 мин. После удаления растворителя сублимацией получают твердое вещество желтого цвета - трифторацетат соединения. 1Η ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'6): δ 12,7 (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,36 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 7,14 (с, 1Н); 4,89 (м, 1Н); 3,92 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,61 (м, 2Н); 3,40 (м, 1Н); 3,29 (м, 1Н); 2,91 (м, 1Н); 1,71 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 411.
Примеры 52-69.
Примеры в нижеприведенной таблице получены в соответствии со способами, описанными для примеров 47-51.
Пример, Структура Название М+Н
52 Трифторацетат 2- (3-{2- 409
циано-1-[4-(7Н-
Ν- // т> λ сч пирроло[2, З-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1-
А ил]этил}пирролидин-1-
\= /
N Н ил)бензонитрила
53 Трифторацетат 2-((35)-3- 423
Λν- ,сч { (15)-2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2, З-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1-
Ν- ζ
<' N ил]этил]пирролидин-1-ил)-
N Н б-метилбензонитрила
54 Ζ Трифторацетат 2- ( (35)-3- 427
{ (15)-2-циано-1-[4-(7Н-
Ν- // т> 'Ч Л сч пирроло[2, 3-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1-
V-,
\ N ил]этил]пирролидин-1-ил)-
N Н б-фторбензонитрила
- 76 025520
55 ΛνΊ ν-4 <Ζ2Η Ν=< > Ν Η η Трифторацетат 2- ( (35)-3- { (15)-2-циано-1-[4-(7Η- пирроло[2,З-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1-ил)- б-метоксибензонитрила 439
Ν ΟΝ /~ОМе
56 >Ν Трифторацетат 2- ( (35)-3- 477
Ν-4 Ό *~Ν ί { (15)-2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1-ил)-
Ν' Η 6-
(трифторметил)бензонитрила
57 Трифторацетат 2-бром-6- 487
N-7 Ν=< > Ή *~Ν ι А ((35)-3-((15)-2-циано-1- [4-(7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-
Ν Η ил]этил}пирролидин-1-
ил)бензонитрила
58 0Ν Трифторацетат 2- ( (35)-3- 427
/'Ν' Ύ> { (15)-2-циано-1-[4-(7Н-
/ ‘-Ν ΟΝ пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-
Ν-/ <' Λ-» Ν=\ > Ν Η Ρ'^Γ 4 ил)-1Н-пиразол-1-
=/ ил]этил}пирролидин-1-ил)- 3-фторбензонитрила
59 гем Трифторацетат 2- ( (35)-3- 434
/'Ν' ν> { (15)-2-циано-1-[4-(7Н-
^Ν ΟΝ пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-
Ν-\ (/ Υί\ ΝΟ-/ 4 ил)-1Н-пиразол-1-
Ν=Ο Ν Η \= =/ ил]этил}пирролидин-1- ил)изофталонитрила
60 ΧΝ Трифторацетат β- ( (35)-3- { (15)-2-циано-1-[4-(7Η— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1-ил)- 2,3-дифторбензонитрила 445
ΟΝ Ρ
Ν-Ζ ^Ν ί
Ν- < 3> Ν Η
61 ^ΟΝ Трифторацетат 2- ( (35)-3- 463
τ> ΟΝ { (15)-2-циано-1-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-
Ν // /= ил)-1Н-пиразол-1-
N=4 N Н \= =< Ρ ил]этил}пирролидин-1-ил)- 3,5,б-трифторбензонитрила
62 ΟΝ Трифторацетат 2- ( (35)-3- 410
/'Ν' Ή *~~Ν ΟΝ { (15)-2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-
Ν- </ “V 4 ил)-1Н-пиразол-1-
\ N =7 3 Ν Η \= =/ ил]этил}пирролидин-1- ил)никотинонитрила
63 ΧΝ Трифторацетат 6-((5)-3- 462
Λτ ((5)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-
Ή / ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил)-2-
N Ν Η οΛ ~\ ΟΝ цианоэтил)пирролидин-1- ил)-2-хлор-5-
фторникотинонитрила
64 ί ^ΟΝ Трифторацетат З-хлор-5- 444
/'Ν^ Ό ''Ν ΟΝ ( (35)-3-((15)-2-циано-1- [4- (7Н-пирроло[2,3-
ΝΑ Ν=\ > Ν Η /“ Ν— У С| ά]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1-
ил)изоникотинонитрила
- 77 025520
65 ν-4 <ζ_Κ Ν=Υ > Ν Η Трифторацетат 3- ( (35)-3- { (15)-2-циано-1-[ 4 — (7Η— пирроло[2,3-ά]пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1-ил)- 2,5,6- трифторизоникотинонитрила 464
*~Ν Ν= ΟΝ >ρ Ρ
66 Г ΧΝ Трифторацетат (35)-3- 471
<ζΝ'ΝΛ ΥΛ { (35)-1-[З-фтор-4-
Λ ί? Ρ (трифторметил)пиридин-2-
Ν-< <Ζ2Η Ν=\ > Ν Η Λ /-СР3 ил]пирролидин-3-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ- пиразол- 1-ил]пропаннитрила
67 СМ Трифторацетат (35)-3- [4- 439
Λν τ> (7Н-пирроло[2,3-
‘'Ν Ρ ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
ν-4 Ζ/ Ул пиразол-1-ил]-3-[(35)-1-
Ν=\3 Ν Η > Ρ Υ Ρ (3,5,б-трифторпиридин-2- ил)пирролидин-3-
ил]пропаннитрила
68 εΝ Трифторацетат 3- ( (35)-3- 410
Υ ΟΝ { (15)-2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-
ά Ν Η σ ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}пирролидин-1- ил)пиридин-2-карбонитрила
69 у Трифторацетат 2-хлор-6- 444
Лу' ν-4 <ζΖΗ Ν=Υ > Υ ''Ν ? ( (35)-3-( (15)-2-циано-1- [4-(7Н-пирроло[2, 3- ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ- пиразол- 1 -
Ν Η С1 ΟΝ ил]этил}пирролидин-1-
ил)никотинонитрила
Пример ХН ЯМР
54 Υ ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ϋ6) : δ 12,6 (с, ΙΗ) ; 9, 00 (С,
ΙΗ) ; 8,83 (с, ΙΗ) ; 8,54 (С, ΙΗ) ; 7,78 (с, ΙΗ) 7,42
(м, ΙΗ) ; 7,14 (с, ΙΗ) ; 6, 59 (μ, 2Η) ; 4,88 (μ , ΙΗ) ;
3,73 (μ, ΙΗ) ; 3,22-3,69 (μ, 5Н); 2,93 (μ, ΙΗ) 1, 69
(μ, 2Η)
56 ΧΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-Ο6) : δ 12,6 (с, ΙΗ) ; 8, 98 (С,
ΙΗ) ; 8,80 (с, ΙΗ) ; 8,52 (С, 1Н); 7,75 (С, ΙΗ) 7,56
(τ, ΙΗ) ; 7,12 (μ, 3Η) ; 4,88 (μ, ΙΗ) ; 3,75 (μ , ΙΗ) ;
3,59 (μ, 3Η) ; 3,39 (μ, ΙΗ) ; 3,29 (μ, ΙΗ) ; 2, 92 (μ,
ΙΗ) ; 1,68 (μ, 2Η)
57 :Η ЯМР (300 МГц, ΟΜ5Ο-Ό6) : δ 12,5 (с, ΙΗ) ; 8, 96 (С,
ΙΗ) ; 8,79 (с, ΙΗ) ; 8,51 (С, 1Н); 7,74 (С, ΙΗ) 7,30
(τ, ΙΗ) ; 7,10 (с, ΙΗ) ; 7,03 (Д, ΙΗ) ; 6, 80 (Д , ΙΗ) ;
4,86 (μ, ΙΗ) ; 3,71 (μ, ΙΗ) ; 3,21-3,64 (μ, 5Η) 2, 91
(μ, ΙΗ); 1,67 (μ, 2Η)
58 4Η ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ϋ6) : δ 12,5 (с, ΙΗ) ; 8, 97 (С,
ΙΗ) ; 8,79 (с, ΙΗ) ; 8,50 (С, ΙΗ) ; 7,73 (с, ΙΗ) 7,37
(μ, 2Η) ; 7,10 (с, ΙΗ) ; 6, 81 (тд, ΙΗ) ; 4, 87 (μ , ΙΗ) ;
3,5-4,0 (μ, 4Η) ; 3,30 (м, 2Η) ; 2,87 (μ, ΙΗ) , 1, 63 (μ,
2Η)
59 Υ ЯМР (300 МГц, ΟΜ5Ο-Ο6) : δ 12,5 (ο, ΙΗ) ; 8, 95 (с,
ΙΗ) ; 8,78 (с, ΙΗ) ; 8,50 (С, ΙΗ) ; 7,82 < Д, 2Η) 7,72
(с, ΙΗ) ; 7,08 (с, ΙΗ) ; 6, 83 (τ, ΙΗ) ; 4,94 (μ , ΙΗ) ;
4,02 (μ, ΙΗ) ; 3,88 (μ, 3Η) ; 3,31 (μ, 2Η) ; 2, 92 (μ,
ΙΗ); 1,77 (μ, ΙΗ); 1,64 (μ, ΙΗ)
60 Υ ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο-ϋ6) : δ 12,7 (с, ΙΗ) ; 9, 01 (с,
ΙΗ) ; 8,84 (с, ΙΗ) ; 8,54 (С, ΙΗ); 7,79 (С, ΙΗ) ; 7,37
(μ, ΙΗ) ; 7,15 (с, ΙΗ) ; 6, 65 (μ, ΙΗ) ; 4, 90 (μ ΙΗ) ;
3,87 (μ, ΙΗ) ; 3,74 (μ, 3Η) ; 3,32 (μ, 2Η) ; 2, 86 (μ,
ΙΗ) ; 1,63 (μ, 2Η)
- 78 025520
Пример 70. Фосфат 2-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил } пирролидин-1 -ил) [1,3] оксазоло [5,4-Ь] пиридина
Стадия 1. трет-Бутил (38)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (38)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (СЬет-1трех; 2,5 г, 12 ммоль) в 54 мл ТГФ охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1,0М раствор ВН3 в ТГФ (14 мл, 14 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение 4 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное восстановление до спирта. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят осторожным добавлением 1н. НС1. Добавляют ЕЮАс и фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором №НСОэ, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта в виде бесцветного масла, 2,15 г. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э): δ 3,7-3,2 (м, 5Н), 3,1 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,7 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (Е1): 146,0 (М-1Ви + 2Н), 128,1 (М-О1Ви).
- 79 025520
Стадия 2. Трет-бутил (38)-3-формилпирролидин-1-карбоксилат Оксалилхлорид (1,4 мл, 16 ммоль) растворяют в 28 мл ДХМ и этот раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют ДМСО (1,8 мл, 26 ммоль). К этому раствору добавляют раствор трет-бутил (38)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,15 г, 10,7 ммоль) в 28 мл ДХМ, а затем в течение 20 мин добавляют 4-метилморфолин (5,9 мл, 53 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 20 мин, затем нагревают до 0°С в течение 1 ч, и к этому времени тонкослойная хроматография (ТСХ) показывает полное окисление до альдегида. Реакцию гасят добавлением воды и СНС13, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СНС13. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем 1н. НС1, затем насыщенным раствором NаΗСΟз, насыщенным раствором №С1, сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки, 2,1 г. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,68 (с, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н). МС (Е1): 144,1 (М-Ши + 2Н), 126,0 (М-ОШи).
Стадия 3. трет-Бутил (38)-3-[2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил]пирролидин-1-карбоксилат.
Ν,Ν-Диизопропиламин (1,62 мл, 11,59 ммоль) добавляют к 9,89 мл ТГФ и этот раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,60 М н-бутиллития в гексане (6,59 мл, 10,54 ммоль). Реакцию выдерживают при -78°С в течение 5 мин, затем нагревают до 0°С за 15 мин, затем снова охлаждают до -78°С. К этому раствору добавляют раствор фторметилфенилсульфона (2,02 г, 11,59 моль) в 14 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживают 20 мин, затем добавляют раствор трет-бутил (38)-3-формилпирролидин-1карбоксилата (2,1 г, 10,0 ммоль) в 14 мл ТГФ. Реакцию выдерживают при -78°С в течение 1,5 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакцию гасят при -78°С путем добавления насыщенного раствора ΝΚ-ιΟ и экстрагируют этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, и сушат над М§8О4. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают (колонка, предварительно заполненная 120 г 8Ю2, 85 мл/мин; элюируют градиентом от 0-65% этилацетата в гексане за 25 мин) с получением желаемого продукта, 2,96 г. Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) : δ 7,91 (м, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 5,06 (м, 0,5Н), 4,91 (м, 0,5Н), 4,31 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н). М8 (Е1): 318,1 (М-1Би + 2Н), 300,0 (М-ОШи), 274,1 (М-ВОС + Н).
Стадия 4. трет-Бутил (38)-3- (2-фтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил (38)-3-[2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил]пирролидин-1-карбоксилат (2,96 г,
7,93 ммоль) растворяют в 290 мл метанола и добавляют №-ьНРО4 (6,8 г, 48 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -5°С добавляют натрий-ртутную амальгаму (10% Ν;·ι) (11 г, 48 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -5°С от 1 до 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Перемешивание продолжают до выпадения осадка. Осветленную метанольную фазу декантируют, а твердый осадок промывают метанолом и объединенную метанольную фазу выдерживают при 0°С. Значение рН доводят до нейтрального путем медленного добавления 1н. НС1, затем раствор упаривают в вакууме, поддерживая температуру ниже 15°С. Остаток распределяют между насыщенным раствором ЫаС1 и этилацетатом, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом снова. Объединенную этилацетатную фазу сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, 1,8 г, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (Е1): 178,0 (М-1Ви + 2Н), 160,0 (М-ОШи).
Стадия 5. трет-Бутил (38)-3-{2-фтор-1-[(метилсульфонил)окси]этил}пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил (38)-3- (2-фтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (1,80 г, 7,72 ммоль) в 35 мл ДХМ охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (657 мкл, 8,49 ммоль), а затем триэтиламин (2,15 мл, 15,4 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и СНС13, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СНС13. Объединенную органическую фазу промывают 1н. НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3, водой, затем насыщенным раствором ЫаС1, сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением в остатке сырого продукта, который очищают (колонка, предварительно заполненная 120 г 8Ю2, 85 мл/мин; элюируют гексаном в течение 2 мин, затем градиентом от 0-70% ЕЮАс в гексане в течение 12 мин, далее 70% ЕЮАс в гексане в течение 10 мин, продукт обнаруживают тонкослойной хроматографией (ТСХ), пятно проявляют КМпО4) с получением желаемого продукта, 1,6 г. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4,9-4,4 (м, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,2-1,7 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СПС13): δ -226,39 (тд, >49,5, 17,4 Гц), -227,34 (тд, 1=47,3, 19,0 Гц), -227,59 (тд, 1=47,3, 19,5 Гц). МС (Е1): 256,0 (М-1Ви + 2Н), 238,0 (МОШи).
Сиадия 6. трет-Бутил (38)-3-{2-фтор-1-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -карбоксилат.
К 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидину (1,71 г, 5,41 ммоль, полученному, как описано в ЛО 2007/070514) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 60%, 247 мг, 6,17 ммоль) и затем 4,1 мл ДМФ. После того, как газ перестанет выделяться,
- 80 025520 добавляют раствор трет-бутил (33)-3-{2-фтор-1-[(метилсульфонил)окси]этил}пирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 5,1 ммоль) в 17,1 мл ДМФ и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение (16-36) ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над М§3О4 и упаривают в вакууме с получением в остатке сырого продукта. Смесь разделяют (колонка, предварительно заполненная 120 г 3Ю2, 85 мл/мин, растворитель А = смесь гексан/ЕЮАсЛРА^зопропиламин) в соотношении 92/5/3, растворитель В = смесь гексан/ЕЮАсЛРА в соотношении 49/45/6. Элюируют градиентом 0-40% В в течение 20 мин и при концентрации 40% в течение 10 мин. Смешанные фракции объединяют и очищают аналогичным образом с получением желаемого (элюирован первым) изомера, 0,8 г. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 8,91 (с, 1Н), 8,374 (с, 1Н), 8,367 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н, 1=3,68 Гц), 6,86 (д, 1Н, 1=3,78 Гц), 5,74 (с, 2Н), 5,0-4,6 (м, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 1,9-1,6 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 0,97 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ -225,12 (тд, 1=49,5, 19,0 Гц), -225,52 (тд, 1=49,5, 19,8 Гц). МС (Е1): 531,2 (М+Н).
Стадия 7. 4-(1-{2-Фтор-1-[(33)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин.
трет-Бутил (33)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (800,0 мг, 1,507 ммоль) растворяют в 12 мл ТГФ, затем добавляют 12,0 М НС1 (1,40 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и в конце этого времени ЖХМС показывает полное снятие защитной ВОС-группы. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного раствора NаНСО3, затем твердого NаНСО3 до щелочной реакции. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд3О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. МС (Е1): 431,2 (М+Н).
Стадия 8. 2-((33)-3-{2-Фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
[1,3]Оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион (233 мг, 1,53 ммоль, полученный как описано в примере 33, стадия 4) и 4-(1-{2-фтор-1-[(33)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин (550 мг, 1,3 ммоль) смешивают в 6,0 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 2 ч, в конце этого времени ЖХМС показывает полное завершение реакции и образование промежуточного продукта гидроксипиридина тиомочевины.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, затем добавляют 7,4 мл Е1ОН и смесь перемешивают до образования суспензии тиомочевины. Эту смесь обрабатывают АдЫО3 (434 мг, 2,55 ммоль) и МН4ОН (790 мкл, 11,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и в конце этого времени ЖХМС показывает полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь фильтруют через слой целита на воронке со стеклянной пористой пластиной и промывают 20 мл диоксана и 20 мл ЕЮАс. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд3О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г 3Ю2, 40 мл/мин, элюируют ДХМ в течение 3 мин, затем элюентом постоянного состава 5% МеОН в ДХМ в течение 15 мин) с получением продукта, 592 мг. МС (Е1): 549,2 (М+Н).
Стадия 9. Трифторацетат 2-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридина.
К 2-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь] пиридину (5 92 мг, 1,07 ммоль) добавляют 5,0 мл ДХМ и 5,0 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 5,0 мл метанола и 5,0 мл МН4ОН. Через 3 0 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной 3ЕМ-группы. Растворители удаляют в вакууме и, остаток очищают обращено-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \УаЮг5 РгасЛопЬупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка \УаЮг5 ЗипИге С18, размер частиц 5 мк, (30x100) мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: ацетонитрил (0,1% ТФК), элюируют градиентом 17-37% В в течение 5 мин, скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде трис-ТФК соли, 455 мг. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 8,97 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, 1=3,88 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=5,40, 1,45 Гц), 7,58 (дд, 1Н, 1=7,64, 1,38 Гц), 7,31 (д, 1Н, 1=3,58 Гц), 7,20 (дд, 1Н, 1=7,83, 4,90 Гц), 5,09 (м, 1Н), 5,0-4,8 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н). МС (Е1): 419,1 (М+Н).
Стадия 10. Фосфат 2-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил) [1,3] оксазоло [5,4-Ь] пиридина.
- 81 025520
Трифторацетат 2-((3§)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил) [1,3]оксазоло[5, 4-Ь]пиридина (455 мг, 0,60 ммоль) распределяют между насыщенным раствором №НСО3 и раствором 3: 1 СНС13/1РА, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством растворителя. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме с получением свободного основания. К этому веществу добавляют 10 мл ΙΡΑ и 3 мл Е(ОН и реакционную смесь нагревают при 90°С с обратным холодильником до полного растворения вещества. Затем добавляют раствор Н3РО4 (61 мг, 0,63 ммоль) в 200 мкл ΙΡΑ, реакционную смесь удаляют с масляной бани и дают остыть. Во время охлаждения выпадает твердое вещество, которое отфильтровывают. Твердую соль сушат в вакууме с получением продукта в виде фосфата, 204 мг. !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6): δ 12,1 (шс, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н, .1=5,22, 1,32 Гц), 7,58 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, >7,63, 5,15 Гц), 6,96 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,81 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,47 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6): δ -223,176 (тд, >46,1, 15,9 Гц). МС (ΕΙ): 419,1 (М+Н).
Схема 1. Карбоновую кислоту 1 восстанавливают действием боргидрида в спирт 2, который затем окисляют по реакции окисления Сверна в соответствующий альдегид 3. Сульфон фторметилфенила добавляют к альдегиду 3 с получением промежуточного соединения 4, которое десульфируют в условиях восстановления, используя амальгаму натрия для получения фторсодержащего спирта 5. Затем соединение 5 превращают в мезилат 6, который добавляют к защищенному производному пиримидина; полученные диастереомеры разделяют хроматографией на силикагеле с получением единственного желаемого изомера производного Ν-ВОС-пирролидина 7. С соединения 7 снимают защиту в кислых условиях и получают промежуточное соединение 8, которое подвергают реакции с обозначенным оксазолопиридин2-тиолом по двухстадийному способу, а затем удаляют защиту в две стадии с получением конечного продукта 9 с хорошим выходом и высокой диастереомерной чистоты.
Пример 71. Фосфат 2-((3К)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил) [1,3] оксазоло [5,4-Ь] пиридина
Соединение примера 71 можно получить в соответствии со стадиями 1-10 для примера 70, заменив (3К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислотой ее (δ) изомер на стадии 1. Все последующие стадии проводятся аналогично примеру 70. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6): δ 12,1 (шс, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н, >5,22, 1,32 Гц), 7,58 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, >7,63, 5,15 Гц), 6,96 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,81 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,47 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) : δ -223,176 (тд, ί=46,1, 15,9 Гц). МС (ΕΙ): 419,1 (М+Н).
Пример 72. Трифторацетат 2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина
- 82 025520
Этот рацемический продукт можно получить в соответствии со стадиями 1-9 для примера 70, используя на стадии 1 рацемическую 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Альтернативно, следующий порядок действий можно использовать для получения рацемического продукта.
Стадия 1. трет-Бутил 3-{[метокси(метил)амино]карбонил}пирролидин-1-карбоксилат.
К 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоте (1,0 г, 4,6 ммоль) добавляют 26 мл ДМФ и затем гексафторфосфат ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,6 г, 7,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22 ммоль). Затем добавляют гидрохлорид ΝΌдиметилгидроксиламина (910 мг, 9,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, в конце этого времени ЖХМС и ТСХ показывают полное превращение в амид Вайнреба. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией (колонка, предварительно заполненная 40 г 8Ю2, 40 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% ЕЮАс в гексане в течение 20 минут) с получением желаемого продукта, 1,05 г. Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : δ 3,71 (с, 3Н), 3,7-3,3 (м, 5Н), 3,20 (с, 3Н), 2,1 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (ЕГ): 203,1 (Μ-Фи + 2Н), 185,1 (МЮСВи).
Стадия 2. трет-Бутил 3-ацетилпирролидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 3-{[метокси(метил)амино]карбонил}пирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,87 ммоль) в 11 мл ТГФ охлаждают до -78°С, затем добавляют 3,0 М раствор СИ3МдВг в эфире (3,87 мл, 11,6 ммоль). Реакцию выдерживают при -78°С в течение 1,5 ч, затем нагревают до 0°С в течение 1 ч, в конце этого времени ТСХ показывает полное превращение в кетон. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют ЕЮАс. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который используют в следующей реакции. 1Η ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : δ 3,6-3,4 (м, 3Н), 3,33 (с, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (ЕР): 158,1 (Μ-Ши + 2Н), 140,1 (Μ-ΟΦπ).
Стадия 3. трет-Бутил 3-{1-[(триметилсилил)окси]винил}пирролидин-1-карбоксилат.
Ν,Ν-Диизопропиламин (631 мкл, 4,50 ммоль) добавляют к 4,2 мл ТГФ и этот раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,60 М раствор н-бутиллития в гексане (2,81 мл, 4,50 ммоль). Реакцию выдерживают при -78°С в течение 5 мин, затем нагревают до 0°С в течение 15 мин, затем снова охлаждают до -78°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил 3-ацетилпирролидин-1-карбоксилата (800 мг, 3,75 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживают при -40°С в течение 20 мин, затем добавляют триметилхлорсилан (ΤΜδΟ) (714 мкл, 5,63 ммоль). Реакционную смесь нагревают с -40°С до -10°С за 1,5 ч, затем снова охлаждают до -40°С, гасят путем добавления насыщенного раствора соли и экстрагируют ЕЮАс. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, а затем 0,1н. ΗΟ, пока рН водной промывки не станет кислой. Органическую фазу дважды промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, 1,01 г. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,95 (с, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 0,05 (м, 9Н). МС (ЕЦ: 230,1 (Μ-Фи + 2Н).
Стадия 4. трет-Бутил 3-(фторацетил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-{1-[(триметилсилил)окси]винил}пирролидин-1-карбоксилата (847 мг, 2,97 ммоль) в 26 мл ацетонитрила добавляют фторирующий агент §е1есГР1иог® (1,38 г, 3,88 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, и в конце этого срока ЖХМС показывает превращение во фторметилкетон. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором соли и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г §Ю2, 40 мл/мин, элюируют градиентом 0-80% ЕЮАс в гексане в течение 20 минут) с получением фторметилкетона, 351 мг. 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 4,89 (д, 2Н, .1=47,4 Гц), 3,353,15 (м, 5Н), 2,10 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (ЕЦ: 176,0 (Μ-Фи + 2Н), 158,1 (МЮ1Ви).
Стадия 5. трет-Бутил 3-(2-фтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 3-(фторацетил)пирролидин-1-карбоксилата (245 мг, 1,06 ммоль) в 0,61 мл метанола охлаждают до 0°С и добавляют ΝαΒΗ.4 (28 мг, 0,74 ммоль). Реакцию перемешивают при 0°С в тече- 83 025520 ние 30 мин, затем отбирают пробу и гасят в 0,1н. НС1 в ЕЮАс, и ТСХ показывает полное восстановление кетона. Реакцию гасят путем добавления 0,1н. НС1 и ЕЛОАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЛОАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСОз, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме с получением 240 мг сырого продукта, который используют дальше без очистки. МС (Е^ : 178,0 (М-ЛВи + 2Н), 160,0 (М-ОЛВи).
Синтез завершают, выполняя оставшиеся стадии, описанные для примера 70.
Схема 2. Карбоновую кислоту 1 превращают в амид Вайнреба 2, который обрабатывают реактивом Гриньяра и получают метилкетон 3 с хорошим выходом. Кетон превращают в силиленоловый эфир 4, который затем реагирует с фторирующим агентом 8е1есЛйиог® с получением фторметилкетона 5. Восстановление соединения 5 боргидридом натрия дает фторсодержащий спирт 6, который путем последовательных реакций, показанных на схеме 1, можно превратить в рацемические соединения фторметилпирролидинов.
Пример 73. Трифторацетат 3-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил) пирролидин-3-ил)-3-(4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила
Стадия 1. 3-(1-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил.
Полугидрат 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-оксида (31 мг, 0,22 ммоль, 8Лдта-А1йгЛсЬ) суспендируют в 0,4 мл ацетонитрила и добавляют диметилсульфат (25 мкл, 0,27 ммоль). Реакцию нагревают до 55°С, при которой раствор становится гомогенным. Реакцию выдерживают при 55°С в течение 16 ч. Затем к раствору добавляют 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (98 мг, 0,22 ммоль), полученный как описано в примере 15, стадии 1-3, без хирального разделения на стадии 2) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (ТМР) (75 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 4 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЛОАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЛОАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают (колонка, заполненная 4 г 8ЛО2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-100% ЕЛОАс в гексане в течение 16 мин) и получают 31 мг продукта. МС (Е^: 554,2 (М+Н).
Стадия 2. Трифторацетат 3-[1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
К 3-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (31 мг, 0,056 ммоль) добавляют ДХМ (500 мкл) и ТФК (500 мкл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют и добавляют 500 мкл метанола и 500 мкл МН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает завершение снятия защитной 8ЕМ-группы. Растворители удаляют в вакууме, и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом УаЛегк Ρ^асЛ^оη^уηx, используя масс-направленное фракционирование (колонка УаЛегк 8ииРЛге С18, размер частиц 5 мк, (19x100) мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: ацетонитрил (0,1% ТФК), скорость потока 30 мл/мин), и получают продукт в виде соли ТФК. Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 12,61 (шс, 1Н), 11,10 (шс, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н, Л=8,2 Гц), 7,73 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,97 (м,
- 84 025520
1Н), 6,31 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,24 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,4-3,2 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н). МС (Ы): 424,0 (М+Н).
Схема 3. Пирролопиридин 1 обрабатывают диметилсульфатом с образованием промежуточного 7метокси-пирролопиридина 2, который не выделяют, а вводят во взаимодействие с соединением с пирролидиновым циклом 3 и получают следующее промежуточное соединение 4. Защитную δΕΜ-группу удаляют в две стадии и получают целевой продукт 5.
Пример 74. 5-(^)-3-{(Ю)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил)тиено [2,3-с]пиридин-4-карбонитрил
Стадия 1. 5-Хлортиено[2,3-с]пиридин-4-карбонитрил К смеси 3-тиеноацетонитрила (1,16 г, 9,42 ммоль), фосфорилхлорида (10,1 г, 65,9 ммоль) добавляют ДМФ (2,2 мл, 28 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 2,5 ч. Затем порциями добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,28 г, 18,4 ммоль) и перемешивают еще 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до КТ и полученный осадок отфильтровывают и промывают ацетоном с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (выход 26%). ЖХМС (М+Н)+: 194,9.
Стадия 2. 5-(^)-3-{(Ю)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-карбонитрил.
Смесь ^)-3-[^)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из примера 15, стадия 3; 18 мг, 0,041 ммоль), 5хлортиено[2,3-с]пиридин-4-карбонитрила (18 мг, 0,095 ммоль) и ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль) в 0,09 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Продукт очищают ЖХМС (колонка διιηΠίΌ С18 (19х100)мм), элюируя градиентом ацетонитрила в воде, содержащим 0,1%ТФК, при скорости потока 30 мл/мин) и получают 7 мг светло-желтого твердого вещества (выход 30%). ЖХМС (М+1): 596,0.
Это светло-желтое твердое вещество (7 мг) перемешивают в 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК в течение 1 ч. Смесь концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 ч. Реакционный раствор очищают ЖХМС (колонка С18 (19x100) мм), элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, при скорости потока 30 мл/мин) и получают желаемый продукт 1,6 мг (выход 8%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 4 66,1.
Пример 75. 5-(^)-3-{(Ю)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-6-карбонитрил
К раствору 1-в-тиенил)этанона (1,49 г, 11,8 ммоль) в 43 мл этанола и 13 мл воды добавляют гидро- 85 025520 хлорид Ν-гидроксиамина (1,96 г, 28,2 ммоль) и ацетат натрия (2,32 г, 28,3 ммоль). Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 100 мл холодной воды и выпавший осадок собирают с получением желаемого продукта в виде белого порошка (816 мг, 49%). ЖХМС (М+Н)+: 142,0.
Стадия 2. 5-Хлортиено[3,2-Ъ]пиридин-6-карбонитрил.
К раствору оксима 3-ацетилтиофена (0,816 г, 5,78 ммоль) в 20 мл эфира добавляют по каплям фосфорилхлорид (5,2 мл, 56 ммоль) при 10°С в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивают при 10°С в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям ДМФ (1,1 мл, 14,5 ммоль) и смесь нагревают до кипения эфира. Нагревание продолжают в течение 1 ч до тех пор, пока весь эфир не выпарится и температура смеси не достигнет 110°С. Затем добавляют порциями гидрохлорид гидроксиламина (0,800 г, 11,5 ммоль) в течение 15 мин и перемешивают еще 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до КТ и смесь выливают в смесь льда (40 г) и воды (60 г) при перемешивании. Образовавшийся желтый осадок собирают фильтрацией и сушат, получая желаемый продукт (449 мг, 40%). ЖХМС (М+Н)+: 195,0.
Стадия 3. 5-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-Ъ] пиридин-6 -карбонитрил.
Смесь (3§)-3-[(3§)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (18 мг, 0,041 ммоль; из примера 15, стадия 3), 5хлортиено[3,2-Ъ]пиридин-6-карбонитрил (18 мг, 0,095 ммоль) и ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль) в этаноле (0,1 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Продукт очищают ЖХМС (колонка Зипйге С18 19x100 мм), элюируя градиентом ацетонитрила в воде, содержащим 0,1% ТФК, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 7 мг желтого твердого вещества (выход 30%). ЖХМС (М+1): 596,2.
Желтый твердый продукт (7 мг) перемешивают в 1 мл ДХМ и 1 мл ТФК в течение 1 ч. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 ч. Реакционный раствор очищают ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 мг, выход 10%). ЖХМС (М+Н)+: 466,0.
Пример 76. 2-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил)-4-гидрокситиофен-3 -карбонитрил
Стадия 1. 2,4-Дибром-3-метилтиофен.
Суспензию цинка (1,94 г, 29,7 ммоль) в уксусной кислоте (5,20 мл, 91,4 ммоль), воде (14,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) доводят до слабого кипения и затем нагрев убирают. Далее 2,3,5-трибром-4-метилтиофен (ТС1; 10,0 г, 29,9 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляют по каплям с такой скоростью, чтобы реакционная смесь кипела. После добавления всего реагента смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до КТ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным NаΗСΟз и солевым раствором, сушат над №28О4 и концентрируют. Дистилляция сырого продукта под высоким вакуумом дает желаемый продукт в виде бесцветной жидкости (4 г, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,22 (с, 1Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия 2. 2,4-Дибром-3-(бромметилтил)тиофен.
Суспензия 2,4-дибром-3-метилтиофена (1,89 г, 7,38 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (1,42 г, 7,98 ммоль) и 2,2'-азобис(изобутиронитрила) (А1айсЬ 10,3 мг, 0,0626 ммоль) в четыреххлористом углероде (15,4 мл) нагревают до 80°С в течение 2 ч. Реакционную суспензию охлаждают до КТ. Осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДХМ. Фильтрат концентрируют до твердого вещества. Сырой материал используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. (2,4-Дибром-3-тиенил)метилацетат.
К раствору 2,4-дибром-3-(бромметил)тиофена (2,47 г, 7,38 ммоль) в 20 мл ДМФ добавляют ацетат натрия (3,02 г, 36,9 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 3 ч.
Реакционный раствор охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0 до 10% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла (1,89 г, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,57 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н); ЖХМС (Μ+№)+: 336,7.
Стадия 4. (2,4-Дибром-3-тиенил)метанол.
- 86 025520
К раствору (2,4-дибром-3-тиенил)метилацетата (1,89 г, 6,02 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды добавляют 50% водный раствор №ЮН (50:50, вода:гидроксид натрия, 0,651 мл, 18,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют 2н. Н2ЗО4 и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 15% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (1,46 г, 89%). ЖХМС (М+Н-Н2О)+: 254,9.
Стадия 5. 2,4-Дибромтиофен-3-карбальдегид.
К раствору (2,4-дибром-3-тиенил)метанола (1,46 г, 5,37 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (2,5 г, 5,9 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют эфиром и насыщенным раствором NаΗСОз. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь фильтруют через слой целита (СеШе). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (1,45 г, 100%). Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 6. 2,4-Дибромтиофен-3-карбальдоксим.
К раствору 2,4-дибромтиофен-3-карбальдегида (1,45 г, 5,37 ммоль) в 19,5 мл этанола и 5,9 мл воды добавляют последовательно гидрохлорид Ν-гидроксиамина (0,410 г, 5,91 ммоль) и ацетат натрия (0,617 г, 7,52 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и раствор разбавляют водой. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и сушат под вакуумом с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,38 г, 90%). ЖХМС (М+Н)+: 285,8.
Стадия 7. 2,4-Дибромтиофен-3-карбонитрил.
К раствору 2,4-дибромтиофен-3-карбальдоксиму (1,37 г, 4,81 ммоль) в 15 мл пиридина добавляют метансульфонилхлорид (1,5 мл, 19 ммоль). Нагревают при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором Си8О4. Органический слой дважды промывают раствором СиЗО4, затем 1н. раствором НС1 и солевым раствором, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат в гексане) с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (1,18 г, 92%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,73 (с, 1Н).
Стадия 8. 4-Бром-2-((33)-3-{(13)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил.
Смесь (33)-3-[(33)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (122 мг, 0,279 ммоль; из примера 15, стадия 3), 2,4дибромтиофен-3-карбонитрил (83,0 мг, 0,311 ммоль) и ДИПЭА (53,4 мкл, 0,307 ммоль) в тетрафторборате 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (315 мг) нагревают при 120°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают солевым раствором, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (88 мг, 50%). ЖХМС (М+Н)+: 623,0, 625,1.
Стадия 9. 2-((33)-3-{(13)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)-4-гидрокситиофен-3 -карбонитрил.
К раствору 4-бром-2-((33)-3-{(13)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (16,1 мг, 0,0258 ммоль) в ДХМ (0,50 мл) добавляют ТФК (0,50 мл). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл метанола и обрабатывают ЭДА (100 мкл, 1,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч, разбавляют метанолом и очищают ЖХМС (колонка С18 19x100 мм), элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% NΗ4ОΗ при скорости потока 30 мл/мин с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (5,7 мг, 51%). ЖХМС (М+Н)+: 431,1.
Пример 77. 4-Бром-2-((33)-3-{(13)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3 -карбонитрил
К перемешиваемой суспензии 4-бром-2-((33)-3-{(13)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3 -карбонитрила (из примера 76, стадия 8; 24,2 мг, 0,039 ммоль) в 0,2 мл ацетонитрила при КТ добавляют эфират
- 87 025520 трехфтористого бора (12,3 мкл, 0,097 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивают 2 ч. Реакционный раствор разбавляют 0,5 мл метанола и обрабатывают ЭДА (50 мкл, 0,75 ммоль). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч и разбавляют метанолом и затем очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (5,3 мг, 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-46): δ 12,1 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н); 8,67 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 4,84 (м, 1Н); 3,72-3,20 (м, 6Н); 2,96 (м, 1Н); 1,74 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 493,0; 495,0.
Пример 78. 4-Хлор-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3 -карбонитрил
Стадия 1. 4-Хлор-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил.
К раствору 4-бром-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (из примера 76, стадия 8; 21 мг, 0,034 ммоль) в пиридине (100 мкл) добавляют монохлорид меди (16,7 мг, 0,168 ммоль). Полученную смесь нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка 8иийге С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (3,2 мг, 16%). ЖХМС (М+Н)+: 579,2.
Стадия 2. 4-Хлор-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3 -карбонитрил.
Это соединение готовят аналогично способу, описанному для примера 77, используя 4-хлор-2-((38)3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил как исходный материал. ЖХМС (М+Н)+: 449,1.
Пример 79. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Стадия 1. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил.
К раствору 4-бром-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (из примера 76, стадия 8; 30,0 мг, 0,0481 ммоль) в ЯМР (0,4 мл) добавляют цианид цинка (28,2 мг, 0,240 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0)(13,9 мг, 0,012 ммоль) и раствор продувают азотом. Раствор нагревают при 150°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционный раствор разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка 8ипйге С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,1% ТФК при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (8,3 мг, 30%). ЖХМС (М+Н)+: 570,2.
Стадия 2. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 77, используя 2-((38)-3-{(18)2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил, как исходный материал. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-46) : δ 12,06 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 7,59 (с, 1Н); 7,54 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 4,80 (м, 1Н); 3,69-3,16 (м, 6Н); 2,96 (м, 1Н); 1,72 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 440,1.
Пример 80. 2-((38)-3-{2-Фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}
- 88 025520 пирролидин-1 -ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Стадия 1. 4-Бром-2-( (38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3 -карбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 76, стадия 8, используя 4-(1{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин (из примера 70, стадия 7) и 2,4-дибромтиофен-3-карбонитрил, как исходный материал. ЖХМС (М+Н)+: 616,2; 618,2.
Стадия 2. 2-((38)-3-{2-Фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 79, стадия 1, используя 4бром-2-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил, как исходный материал. ЖХМС (М+Н)+: 563,2.
Стадия 3. 2-((38)-3-{2-Фтор-1-[4- (7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 77, используя 2-((38)-3-{2фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил, как исходный материал. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Οй6): δ 8,73 (с, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,53 (д, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 4,97-4,69 (м, 3Н); 3,73 (м, 1Н); 3,55 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н); 1,72 (м, 2Н) ЖХМС (М+Н)+: 433,1.
Пример 81. 2-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил (выделены два энантиомера)
Стадия 1. 4-бром-2-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 76, стадия 8, используя 3пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]пропаннитрил (из примера 33, стадия 3) и 2,4-дибромтиофен-3-карбонитрил, как исходные вещества. ЖХМС: рассчитано для ί’38Η3,3,ΒΓΝ-Ο88ί (Μ+Η)+: т/ζ = 622,1, наблюдаемое: 624,1.
Стадия 2. 2-(3-{2-Циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 79, стадия 1, используя 4бром-2-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил, как исходное вещество. Это вещество разделяют хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1од1е5 СЫга1рак АЭ-Η, размер частиц 5мк, колонка (20x250) мм, элюируя 80% этанолом в гексане, 8 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым) и энатиомера 2 (элюирован вторым). ЖХМС (М+Н)+: 569,2.
Стадия 3. 2-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил (выделены два энантиомера).
С каждого энантиомера из последней стадии защиту снимают отдельно путем перемешивания в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 ч, удаления растворителя и последующего перемешивания в 1,5 мл метанола, содержащего 0,2 мл ЭДА, в течение 30 мин. Продукты очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ).
Энантиомер 1 ЖХМС (М+Н)+: 439,0; энантиомер 2 ЖХМС (М+Н)+: 439,1.
Пример 82. 4-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбонитрил
- 89 025520
Стадия 1. 2,4-Дихлор-1,3-тиазол-5-карбалвдегид К суспензии 2,4-тиазолидиндиона (10,0 г, 85,4 ммоль) в фосфорилхлориде (48,0 мл, 515 ммоль) при 0°С добавляют по каплям ДМФ (7,3 мл, 94 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают 1 ч. Затем смесь нагревают при 85°С в течение 1 ч перед перемешиванием при 115°С в течение 3,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь осторожно выливают на лед, медленно помешивая. Водный слой экстрагируют тремя порциями ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NаНСΟз, водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 20% этилацетет в гексане) с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (8,1 г, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 9,92 (с, 1Н); ЖХМС (М+НСО)+: 153,9.
Стадия 2. 2,4-Дихлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазол.
К смеси 2,4-дихлор-1,3-тиазол-5-карбальдегида (4,0 г, 22 ммоль) и 1,2-этандиола (3,6 мл, 64 ммоль) в безводном толуоле (50 мл) добавляют моногидрат л-толуолсульфокислоты (0,31 г, 1,6 ммоль). К колбе подсоединяют насадку Дина-Старка и смесь нагревают до кипения в течение 3,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию гасят 10% раствором №-ьСО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 30% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (4,17 г, 84%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,03 (с, 1Н); 4,10 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 225,9.
Стадия 3. 4-Хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазол.
К раствору 2,4-дихлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазола (1,0 г, 4,4 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляют по каплям 2,5 М н-бутиллития в гексане (2,28 мл, 5,69 ммоль). Полученный темный раствор перемешивают при -78°С в течение 75 мин. Реакцию гасят водой и затем вливают в солевой раствор. Водный слой экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 30% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (770 мг, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,74 (с, 1 Н), 6,18 (с, 1Н); 4,10 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 191,9.
Стадия 4. 4-Хлор-1,3-тиазол-5-карбальдегид.
К раствору 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазола (0,75 г, 3,9 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 5,0 М раствор НС1 в воде (2 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционный раствор выливают в солевой раствор и экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (0,53 г, 92%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 10,16 (с, 1 Н), 9,03 (с, 1Н).
Стадия 5. 4-Хлор-1,3-тиазол-5-карбальдоксим.
К перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (0,17 г, 2,0 ммоль) в воде (6,4 мл) добавляют порциями гидрохлорид гидроксиламина (0,14 г, 2,0 ммоль). К смеси добавляют раствор 4-хлор-1,3тиазол-5-карбальдегида (0,30 г, 2,0 ммоль) в 2 мл этанола. Смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционный раствор разбавляют водой. Образовавшийся осадок собирают и сушат под вакуумом с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (0,25 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 9,02 (с, 1 Н), 7,83 (с, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 162,9.
Стадия 6. 4-Хлор-1,3-тиазол-5-карбонитрил.
Смесь 4-хлор-1,3-тиазол-5-карбальдоксима (0,24 г, 1,5 ммоль) и уксусного ангидрида (1,2 мл, 13 ммоль) нагревают при 140°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением твердого коричневого вещества (65 мг, 30%). Сырой материал используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 7. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбонитрил (единственный энантиомер).
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 74, стадия 2, используя (3δ)3-[(3 §)-пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из примера 15, стадия 3) и 4-хлор-1,3-тиазол-5-карбонитрил, как исходные вещества. ЖХМС (М+Н)+: 416,1.
Пример 83. 5-(3-{2-Фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер)
- 90 025520
Стадия 1. трет-Бутил 3-[(Е)-2-фтор-2-(фенилсульфонил)винил]пирролидин-1-карбоксилат.
К смеси трет-бутил 3-[2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил]пирролидин-1-карбоксилата (синтезированного, как описано для примера 70 стадия 3, используя трет-бутил-3-формилпирролидин-1карбоксилат, как исходное вещество, 0,53 г, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,80 мл, 5,7 ммоль) в 7,0 мл ДХМ при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (132 мкл, 1,7 0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем дают нагреться до температуры окружающей среды. Через 4 ч добавляют другую порцию триэтиламина (2,0 экв.) и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют солевым раствором и водный слой экстрагируют ДХМ трижды. Объединенные экстракты сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0 до 40% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта (350 мг, 69%). ЖХМС (Μ+№)+: 378,1.
Стадия 2 трет-бутил 3-{2-фтор-2-(фенилсульфонил)-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат.
К смеси 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (из примера 33, стадия 1; 0,33 г, 1,0 ммоль) и трет-бутил 3-[(Е)-2-фтор-2-(фенилсульфонил)винил]пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 0,98 ммоль) в 6,0 мл ацетонитрила добавляют 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (180 мкл, 1,2 ммоль) и реакционный раствор перемешивают при 65°С в течение 36 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде 1: 1 двух диастереомеров (134 мг, 20%). ЖХМС (М+Н)+: 670,3.
Стадия 3. трет-Бутил 3-{2-фтор-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат.
Это соединение получают согласно способу, описанному для примера 70, стадия 4, используя третбутил 3-{2-фтор-2-(фенилсульфонил)-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат, как исходное вещество. Два диастереомера выделяют на колонке с силикагелем, элюируя 5-60% этилацетатом в гексане. ЖХМС (М+Н)+: 530,1.
Стадия 4. 4-[1-(2-Фтор-1-пирролидин-3-илэтил)-1Н-пиррол-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин.
К раствору трет-бутил 3-{2-фтор-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (104 мг, 0,196 ммоль) в 0,5 мл ДХМ добавляют 4,0 М ΗΟ в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1,0н. раствором ΝηΟΗ. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде коричневой липкой смолы (86 мг, 100%). ЖХМС (М+Н)+: 430,1.
Стадия 5. 5-(3-{2-Фтор-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил.
К смеси 4-[1-(2-фтор-1-пирролидин-3-илэтил)-1Н-пиррол-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (диастереомер 2 со стадии 3) (54 мг, 0,12 ммоль) и 5-бром-1,3тиазол-4-карбонитрила (29,5 мг, 0,156 ммоль) добавляют тетрафторборат 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол3-ия (0,2 мл) и ДИПЭА (32,4 мкл, 0,186 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют. Остаток разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 (19x100 мм), элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с получением желаемого продукта (20 мг, 28%). Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесЬпо1од1е8 СЫга1се1 ΟΌ-Η, размер частиц 5 μ, колонка 20x250 мм, элюируют 20% ΕΐΟΗ в гексане, 12 мл/мин). Желаемый энантиомер 1 (элюирован первым) собирают в количестве 12,7 мг (18%). ЖХМС (М+Н)+: 538,2. Другой энантиомер 2 (элюирован вторым) собирают в количестве 6,2 мг (9%). ЖХМС (М+Н)+: 538,2
Стадия 6. 5-(3-{2-Фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер).
Необходимый энантиомер 1 (из стадии 5) обрабатывают 1: 1 ТФК/ДХМ в течение 1 ч, снова концентрируют и перемешивают в растворе метанола (1 мл), содержащего 0,2 мл ЭДА в течение 30 мин. Про- 91 025520 дукт очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% ЯН4ОН) с получением нужного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 408,1.
Пример 84. Трифторацетат 4-((8)-3-((8)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)2-цианоэтил)пирролидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила
Стадия 1. (3 8)-3-[(3 8)-1 -(5-Йодпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (60,0 мг, 0,1371 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 4-хлор-5-йодпиримидином (как описано в УО 2008/079965; 48,35 мг, 0,2011 ммоль) и ДИПЭА (36,0 мкл, 0,2067 ммоль) и растворяют в NМР (0,40 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остаток очищают препаративной ЖХ с получением продукта. Этот продукт распределяют между ЕЛОАс и насыщенным раствором NаНСОз и экстракт ЕЛОАс промывают солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, концентрируют в вакууме и используют в следующей реакции. МС (Е^: 642 (М+Н).
Стадия 2. 4-((8)-3-((8)-2-Циано-1-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
В одногорлой круглодонной колбе растворяют 3-[1-(5-йодпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (32,0 мг, 0,0499 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) и добавляют цианид цинка (17,6 мг, 0,150 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (11,5 мг, 0,00998 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 4 часа, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХМС. МС (Е^ : 541 (М+Н).
Стадия 3. Трифторацетат 4-((8)-3-((8)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
С продукта из стадии 2 снимают защиту (СН2С12/ТФК; МеОН/КН4ОН), как описано в примере 1, и продукт очищают с помощью ЖХ (АЦН/вода/ТФК, как описано в примере 5). МС (Е^ : 411 (М+Н).
Пример 85. бис(Трифторацетат) 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6ил)пирролидин-3 -ил]этил} -1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина
Стадия 1. 3-[(Е)-2-Этоксивинил]-2,5, 6-трифторпиридин.
В одногорлой круглодонной колбе 3-хлор-2,5,6-трифторпиридин (Ъаг1сак1ег 8уηЛЬек^к Шс.; 1,0 г, 5,97 ммоль) растворяют в толуоле (6,7 мл) с (2-этоксиэтинил)три-н-бутилоловом (8упЛЬоп1х СогрогаЛющ 2,01 г, 5,57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (348,0 мг, 0,3012 ммоль) и затем дегазируют. Реакционну смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, и к этому времени ТСХ показывает, что большая часть исходного материала израсходована. Реакционную смесь хроматографируют, используя 3% ЕЛОАс в гексане с получением 3-[(Е)-2-этоксивинил]-2,5,6-трифторпиридина с небольшой примесью хлорида бутилолова. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1Н0, 5,35 (дд, 1Н), 4,10 (кв, 2Н), 1,30 (т, 3Н).
Стадия 2. 1-Этокси-2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этанол.
К 3-[(Е)-2-этоксивинил]-2,5,6-трифторпиридин из стадии 1 в ТГФ (26,6 мл) добавляют 5,0 М водный раствор НС1 (17 мл, 83 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение 20 ч, по истечении которых ТСХ анализ рабочей пробы (ЕЛОАс/ЫаНСОз) показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь нейтрализуют NаНСО3 и распределяют между эфиром и водой, и затем эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. ЯМР показывает, что в образце нет пиков альдегида и спектр совпадает с этилполуацеталем 1-этокси-2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этанола. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% эфиром в гексане, с получением продукта (0,75 г, 61% для двух стадий). ВЭЖХ показывает один пик. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,72 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 1,22 (м, 3Н).
Стадия 3. 2-(2,5,6-Трифторпиридин-3-ил)этанол.
1-Этокси-2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этанол (250,0 мг, 1,130 ммоль) растворяют в ТГФ (10,0 мл)
- 92 025520 в 10-мл герметично закрывающейся пробирке и добавляют 1,0 М НС1 в воде (5,0 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 90 минут, затем нейтрализуют NаΗСΟз и экстрагируют эфиром. Реакционную смесь упаривают досуха и ЯМР показывает, что продуктом является гидрат альдегида, то есть 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этан-1,1-диол.
Сырой 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этан-1,1-диол (138,0 мг, 0,7146 ммоль) растворяют в 6,0 мл изопропилового спирта в 10-мл герметично закрывающейся пробирке и добавляют тетрагидроборат натрия (16,22 мг, 0,4287 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем гасят ΝΗ4Ο и экстрагируют эфиром. Продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 2-(2,5,6трифторпиридин-3-ил)этанол (80 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,90 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н).
Стадия 4. §-[2-(2,5,6-Трифторпиридин-3-ил)этил]этантиоат.
В одногорлой круглодонной колбе 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил) этанол (0,520 г, 2,94 ммоль) растворяют в ТГФ (13,0 мл) с трифенилфосфином (0,770 г, 2,94 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С, добавляют диизопропил азодикарбоксилат (0,578 мл, 2,94 ммоль) и через 10 мин добавляют тиоуксусную кислоту (0,210 мл, 2,94 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 60 мин. ТСХ, ЖХ и ЖХМС показывают, что исходное вещество на 50% превратилось в продукт. Реакцию гасят насыщенным раствором NаΗСΟ3 и распределяют между ЕЮАс и водой, экстракт этилацетата промывают водным солевым раствором, сушат над МдЗО4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя 2% ЕЮАс в гексане и получают продукт, загрязненный небольшим количеством примесей (0,30г). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,60 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н).
Стадия 5. 5,6-Дифтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин.
В одногорлой круглодонной колбе 8-[2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этил] этантиоат (190,0 мг, 0,80773 ммоль) растворяют в ТГФ (30,0 мл) и воде (30,0 мл) и дегазируют. В реакционную смесь добавляют 1,0 М водный раствор гидроксида натрия (7,0 мл) и перемешивают при 25°С в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этантиол. Реакционную смесь перемешивают в течение двух дней и, в конце этого периода ЖХМС показывает наличие дисульфида и продукта. Реакционную смесь распределяют между эфиром и водой и эфирный экстракт промывают водным солевым раствором, сушат МдЗО4 и упаривают в вакууме. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 3% ЕЮАс в гексане, и получают продукт (13 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,29 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н).
Стадия 6. 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил] этил}-1Е-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин.
4-(1-{2-фтор-1-[(3З)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин (из примера 70, стадия 7; 31,58 мг, 0,073332 ммоль) смешивают с 5,6дифтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридином (12,7 мг, 0,0733 ммоль) и ДИПЭА (21,88 мкл, 0,1256 ммоль) и растворяют в ΝΜΡ (0,24 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 5 ч, и в конце этого времени ЖХМС показывает наличие продукта. Продукт очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как описано в примере 5) и получают очищенное вещество. МС (Е1): 584 (М+Н).
Стадия 7. бисТрифторацетат 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6ил)пирролидин-3 -ил]этил} -1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидина.
С 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Нпиразол-4-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина снимают защиту (ТФК/СН2С12; МеОН/ХН4ОН), как описано в примере 1, лишенный защиты продукт очищают препаративной ЖХ(АЦН/ТФК, как описано в примере 5, с получением продукта. МС (Е1): 454 (М+Н). 1Н ЯМР (СО3ОП): δ 8,92 (м, 1Н), 8,86 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,80 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 86. Тетракис(трифторацетат) 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-1-(5-фтор-1,1-диоксид-2,3-дигидротиено [2,3-Ъ]пиридин-6-ил) пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина
В одногорлой круглодонной колбе бис(трифторацетат) 4-(1-{2-фтор-1-[(3З)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (из примера 85; 3,0 мг, 0,0044 ммоль) растворяют в 1,0 мл метанола и добавляют 0,3 мл воды. В реакцию добавляют Охопе® (5,4 мг, 0,0088 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение ночи, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, сульфон и переокисленный сульфон. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК, как описано в примере 5) с получением тетракиса(трифторацетата) 4-( 1-{2-фтор- 1-[(3З)-1 -(5-фтор-1,1 -диоксид-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)
- 93 025520 пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина. МС(Е1) 486 (М+1). 1Η ЯМР (ΌΜδΟ-ά6): δ 12,2 (уш.с, 1Н), δ 8,82 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,90 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 1, 65 (м, 2Н).
Пример 87. бис(Трифторацетат) (3§)-3-[(3§)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил) пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. бут-3-ин-1-ил-метансульфонат.
В одногорлой круглодонной колбе 3-бутин-1-ол (0,50 мл, 6,6 ммоль) растворяют в 7,0 мл ДХМ, добавляют ДИПЭА (1,6 мл, 9,2 ммоль) и охлаждают до 0°С. В реакционную смесь добавляют метансульфонилхлорид (0,61 мл, 7,9 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч, и к этому времени ТСХ показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой, экстракт ЕЮАс промывают водой, 1н. ΗΟ, NаΗСΟз, водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме. Полученный бут-3-ин-1-ил-метансульфонат используют в следующей реакции без очистки. !Η ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 4,52 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н).
Стадия 2. §-Бут-3-ин-1-ил-этантиоат.
В одногорлой круглодонной колбе карбонат цезия (0,57 г, 1,8 ммоль) растворяют в метаноле (5,0 мл, 123 ммоль) и добавляют тиоуксусную кислоту (0,241 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют бут-3-ин-1-ил метансульфонат (0,50 г, 3,4 ммоль) в 4,0 мл метанола и перемешивают при 25°С в течение ночи; в конце этого периода ТСХ показывает наличие исходного вещества и продукта. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют 5,0 мл ДМФ и перемешивают при 25°С в течение ночи, в конце этого периода ТСХ показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой, экстракт ЕЮАс промывают водой, водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и упаривают в вакууме. Используют в следующей реакции без очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) : δ 3,01 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 2,02 (м, 1Н).
Стадия 2а. 2-Хлор-5-фтор-4-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин.
В одногорлой круглодонной колбе 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (ЕгоШ1ег ЗаемНИс, Шс.; 0,80 г, 4,8 ммоль) смешивают с гидридом натрия (60% раствор в минеральном масле, 0,23 г, 5,7 ммоль) и упаривают досуха. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 9,0 мл ТГФ, а затем 4метоксибензметанол (0,60 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем смесь распределяют между ЕЮАс и водой, экстракт ЕЮАс промывают водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4, и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс в гексане с получением продукта (1,2 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) : δ 8,20 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).
Стадия 3. 2-(Бут-3-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ол.
В одногорлой круглодонной колбе 3-бут-3-ин-1-ил-этантиоат (0,69 г, 5,4 ммоль) растворяют в 4,0 мл ДМФ с 2-хлор-5-фтор-4-[(4-метоксибензил) окси] пиримидином (1,4 г, 5,4 ммоль) и затем добавляют гидроксид лития (0,259 г, 10,8 ммоль) и 0,5 мл воды и перемешивают при 60°С в течение ночи, и в конце этого периода ВЭЖХ и ЖХМС показывают дебензилированный продукт и исходный материал. Реакция продолжается 24 ч без значительных изменений. Смесь распределяют между ЕЮАс и водой, и экстракт ЕЮАс промывают водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4, и упаривают в вакууме. Органический экстракт не содержит никакого продукта. Водный слой выпаривают досуха и промывают метанолом, затем фильтруют. Метанольные промывки выпаривают и хроматографируют, используя 1:1 ЕЮАс/гексан и ЕЮАс, как элюент, с получением продукта 2-(бут-3-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ола (0,2 г). Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7,90 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н).
Стадия 4. 5-Фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ол.
2-(Бут-3-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ол (185 мг, 0,931 ммоль) растворяют в 1,0 мл ΝΜΡ в 10мл герметично закрывающейся пробирке и нагревают при 200°С в течение 3 ч и, к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Реакционную смесь очищают препаративной ЖХ с получением 5фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ола (81 мг). ЖХМС: 172(М+1). 1Η ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 7,36 (д, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н).
Стадия 5. 5-Фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил трифторметансульфонат.
5-Фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ол (40,0 мг, 0,234 ммоль) растворяют в ДХМ (1,72 мл) и добавляют триэтиламин (48,85 мкл, 0,3505 ммоль), раствор охлаждают до 0°С и добавляют Νфенилбис(трифторметан-сульфонимид) (0,1043 г, 0,2921 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч, к этому времени ЖХМС показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную
- 94 025520 смесь пропускают через силикагель, используя 20% ЕЮАс в гексане, и получают продукт 5-фтор-2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил трифторметансульфонат, загрязненный небольшим количеством исходного реагента. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) : δ 7,55 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н).
Стадия 6. (38)-3-[(38)-1-(5-Фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,08246 г, 0,1884 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают в 10-мл герметично закрывающейся пробирке с 5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил трифторметансульфонатом (0,067 г, 0,22 ммоль) в 0,24 мл НМР, добавляют ДИПЭА (21,88 мкл, 0,1256 ммоль) и нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Продукт очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике примера 5 с получением (38)-3-[(38)-1-(5-фтор-2,3дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(Е1):591(М+1).
Стадия 7. бис (Трифторацетат) (38)-3-[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
С (3 8)-3-[(3 8)-1 -(5-фтор-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3 -4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила снимают защиту (ТФК/СН2С12; МеОН/НН4ОН) как в примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике примера 5) с получением продукта бис(трифторацетат) (38)-3[(38)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(Е1):461(М+1). 1Н ЯМР (400 МГц СЭ+ОЭ): δ 9,00 (с, 1Н), 8,90 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,20-3,40 (м, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 88. бис(Трифторацетат) (38)-3-[(38)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
Пример 89. Трифторацетат (38)-3-[(38)-1-(5,6-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-4] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. 2,3-Дифтор-6-гидразинопиридин.
В одногорлой круглодонной колбе 2,3,6-трифторпиридин (А1£а Аекаг; 0,40 мл, 4,5 ммоль) растворяют в ТГФ (5,0 мл) и добавляют гидразингидрат (0,44 мл, 9,012 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение ночи, и затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают досуха с получением 2,3-дифтор-6-гидразинопиридина, который используют в следующей реакции без очистки.
Стадия 2. 6-Бром-2,3-дифторпиридин.
В одногорлой круглодонной колбе 2,3-дифтор-6-гидразинопиридин (0,65 г, 4,5 ммоль) суспендируют в 5,0 мл хлороформа и добавляют по каплям бром (0,46 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и ловушкой для кислоты в течение 3 ч, затем гасят NаΗ8О3 и нейтрализуют NаΗСО3. Смесь распределяют между эфиром и водой, и эфирный экстракт промывают водным солевым раствором, сушат М§8О4 и упаривают в вакууме. ЯМР сырой смеси показывает, что смесь состоит из 6-бром-2,3-дифторпиридина и 2,3-дибром-5,6-дифторпиридина в соотношении 2:1. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле, используя 5% эфир в гексане, и получают продукт. 1Н ЯМР (300 МГц, СНС13): δ 7,55 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н).
Стадия 3. Трифторацетат (38)-3-[(38)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила и трифторацетат (38)-3-[(38)-1-(5,6дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (100,0 мг, 0,22851 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 6-бром-2,3-дифторпиридином (53,2 мг, 0,27421 ммоль) и ДИПЭА (50,0 мкл, 0,2870 ммоль) и растворяют в ИМР (0,62 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, два продукта (38)-3-[(38)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила. Реакционную смесь очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике примера 5) с получением двух соединений: (38)-3-[(38)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 95 025520 ил]пропаннитрил и (38)-3-[ (38)-1-(5,6-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, с которых снимают защиту (ТФК/С^С^; ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ) как в примере 1, соединения без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике примера 5) с получением (38)-3-[(38)-1-(5,6-дифторпиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3 -']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила в виде трифторацетата {т/ζ: 421 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц СП3ОП): δ 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н)} и (38)-3-[(38)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила в виде бис(трифторацетата) {т/ζ: 482, 484 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц СП3ОП): δ 9,00 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 5Н), 3,04 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н)}.
Пример 90. Трифторацетат (38)-3-{(38)-1-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. (2,6-Дихлор-5-фторпиридин-3-ил)метанол.
Раствор 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (из А1'гЯсй; 0,5 0 г, 2,4 ммоль) в 10,0 мл ТГФ охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1,0 М раствор борана в 2,8 мл ТГФ, реакции дают нагреться до 25°С и перемешивают в течение ночи. ЖХМС реакционной смеси показывает наличие исходного вещества, затем добавляют 1,0 М раствор борана в 1,5 мл ТГФ и перемешивают при 25°С в течение ночи и, к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Реакционную смесь гасят водой и 1н. ΗΟ и затем распределяют между ЕЯОАс и водой, а экстракт ЕЯОАс промывают водным солевым раствором, сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме с получением (2,6-дихлор-5-фторпиридин-3-ил)метанола. Используют в следующей реакции без очистки, т/ζ 197 (М+1).
Стадия 2. (38)-3-{(38)-1-[6-Хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (52,0 мг, 0,1188 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с (2,6-дихлор-5-фторпиридин-3-ил)метанолом (62,0 мг, 0,316 ммоль) и ДИПЭА (25,0 мкл, 0,1435 ммоль) и растворяют в ММР (0,31 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч и к этому времени ЖХМС показывает наличие некоторого продукта. Его очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике примера 5) и получают продукт (38)-3-{(38)-1-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил.
Стадия 3. Трифторацетат (38)-3-{(38)-1-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
С (3 8)-3-{(3 8)-1-[6-хлор-3 -фтор-5 -(гидроксиметил)пиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7-{ [2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила снимат защиту (ТФ^^^у ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ) как в примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике примера 5) с получением трифторацетата (38)-3-{(38)-1-[6-хлор-3фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила. МССЕЯ): 466(М+1). Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,90-4,00 (м, 7Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 91. бис(Трифторацетат) (8)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3((8)-1 -(5-амино-6-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил)пропаннитрила
Стадия 1. Трифторацетат 2-хлор-6-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновой кислоты.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пири- 96 025520 мидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (250,0 мг, 0,57128 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислотой (167,95 мг, 0,79979 ммоль) и ДИПЭА (125,0 мкл, 0,7176 ммоль) и растворяют в ИМР (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, региомерную смесь в соотношении ~5:1. Очищают препаративной ЖХ, как в примере 5, с получением продукта трифторацетата 2-хлор-6-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновой кислоты (248 мг).
Стадия 2. (3 8)-3-[(3 8)-1 -(5 -Амино-6-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3 -'] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
В одногорлой круглодонной колбе 2-хлор-6-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновую кислоту (50,0 мг, 0,08181 ммоль) растворяют в 1,0 мл ТГФ и добавляют триэтиламин (30,0 мкл, 0,2152 ммоль), затем азид дифенилфосфоновой кислоты (19,39 мкл, 0,090 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, промежуточный изоцианат: (38)-3-[(38)-1-(6-хлор-3-фтор-5-изоцианатопиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил. В реакционную смесь добавляют воду (150,0 мкл, 8,32 63 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, амин (3 8)-3-[(3 8)-1 -(5-амино-6-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) и передают на стадию снятия защиты. МС(Е1): 582 (М+1).
Стадия 3. бис(Трифторацетат) 3-[(38)-1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
С (3 8)-3-[(3 8)-1 -(5 -Амино-6-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила снимают защиту (ТФК/СН2С12; МеОН/ИН4ОН) как в примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике примера 5) с получением продукта бис(трифторацетат) 3-[(38)-1-(5-амино-6хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3- [4-(7Н-пирроло [2,3 -'] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 ил]пропаннитрила. МС(Е1): 452 (М+1). Ή ЯМР (300 МГц СП3ОП): δ 9,00 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 5Н), 3,00 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н).
Изомерный амин (3 8)-3-[(3 8)-1-(3 -амино-6-хлор-5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила бис(трифторацетат) выделяют. МС(Е1): 452 (М+1).
Пример 92. Трифторацетат Ы-(2-((8)-3-((8)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)формамида
В одногорлой круглодонной колбе 2-хлор-6-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновую кислоту (из примера 91, стадия 1; 200,0 мг, 0,32726 ммоль) растворяют в 4,5 мл ТГФ и добавляют триэтиламин (120,0 мкл, 0,8610 ммоль), а затем азид дифенилфосфоновой кислоты (77,58 мкл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, промежуточный изоцианат.
Реакционную смесь гидрируют в атмосфере водорода (1 атм) в течение 30 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, формамид и некотоое количество дехлорированного побочного продукта. Смесь очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода как в примере 5) и снимают защиту как, в примере 1, и очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) с получением обоих региомеров амида.
Трифторацетат Ы-[2-хлор-6-((38)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]формамида МС(Е1): 481 (М+1), 1Н ЯМР (300
МГц,СО3ОП): δ 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,90-4,00 (м, 7Н), 1,80 (м, 2Н); и трифторацетат Ы-[6-хлор-2-((38)-3-{2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторпиридин-3-ил]формамида МС(Е1): 481 (М+1).
Пример 93. Трифторацетат (38)-3-{(38)-1-[6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3- 97 025520 ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 6-(Этилсульфонил)-2,3-дифторпиридин в пробирке 2,3,6-трифторпиридин (0,1 мл, 1,13 ммоль) растворяют в 2,0 мл ТГФ и добавляют гидрид натрия (60% раствор в минеральном масле, 0,050 г, 1,2 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют этантиол (0,077 г, 1,2 ммоль), перемешивают при 25°С в течение 16 ч и упаривают досуха с получением 6-(этилтио)-2,3-дифторпиридина.
Остаток растворяют в 10,0 мл метанола и 5,0 мл воды и добавляют Охопе® (1,38 г, 2,25 ммоль), перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой и ЕЮАс-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над М§3О4 и упаривают в вакууме. ЖХМС показывает, главным образом, целевой продукт МС(Е1): 207 (М+1).
Стадия 2. Трифторацетат (33)-3-{(33)-1-[6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
(33)-3-[(33)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (50,0 мг, 0,1142 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 6-(этилсульфонил)-2,3-дифторпиридином (33,143 мг, 0,15996 ммоль) и ДИПЭА (25,0 мкл, 0,1435 ммоль) и растворяют в ММР (0,3 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Его очищают препаративной ЖХ, как в примере 5 с получением (3 3)-3-{(3 3)-1-[6-(этилсульфонил)-3 -фторпиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3 -'] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
Защитную ЗЕМ-группу удаляют, как в примере 1 и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) с получением трифторацетата (33)-3-{(33)-1-[6-(этилсульфонил)-3фторпиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила, загрязненного ~10% региомера. МС(Е1): 495 (М+1), 1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3,ОО): δ 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,90-4,00 (м, 9Н), 1,90 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н).
Пример 94. Трифторацетат (33)-3-[(33)-1-(6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-'] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила
В одногорлой круглодонной колбе бис(трифторацетат) (33)-3-[(33)-1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (пример 91; 60,02 мг, 0,08621 ммоль) растворяют в ТГФ (2,0 мл) и добавляют трет-бутилнитрит (15,0 мкл, 0,1135 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает присутствии продукта (3З)-3-[(3З)1-(6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и отсутствие исходного вещества. Продукт очищают препаративной ЖХ ( АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) и снимают защиту, как в примере 1, и очищают как в примере 5 с получением трифторацетата (33)-3-[(33)-1-(6-хлор-3-фторпиридин-2ил)пирролидин-3 -ил] -3 - [4-(7Н-пирроло [2,3 -'] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила. МС(Е1): 437 (М+1).
Пример 95. бис(Трифторацетат) 2-((33)-3-{(13)-2-циано-1-4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] этил} пирролидин-1 -ил)-5 -фтор-4 -(метоксиметил)никотинонитрила
Стадия 1. 2,3-Дибром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин.
В одногорлой круглодонной колбе Ν,Ν-диизопропиламин (0,09898 мл, 0,7062 ммоль) растворяют в
- 98 025520
2,14 мл ТГФ и охлаждают до -78°С. В реакционную смесь добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (0,3825 мл, 0,6120 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 минут. Затем добавляют раствор 2,3-дибром-5-фторпиридина (из Майгх 8с1епййс; 120,0 мг, 0,4708 ммоль) 2,0 мл ТГФ и перемешивают при -78°С в течение 2 ч, и добавляют бромметиловый сложный метиловый эфир (0,079 мл, 0,96 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором МН4С1 и распределяют между ЕЮАс и водой и ЕЮАс-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат (Мд§О4) и упаривают в вакууме. ЯМР показывает, в основном, продукт 2,3-дибром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин. Используют в следующей реакции без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,24 (с, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 3,02 (с, 3Н).
Стадия 2. (38)-3-{(38)-1-[3-бром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
(38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (80,0 мг, 0,1828 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 2,3-дибром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин (100,0 мг, 0,3345 ммоль) и ДИПЭА (60,0 мкл, 0,3445 ммоль) и растворяют в ΝΜΡ (0,40 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 3 ч. Остаток очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) с получением продукта (38)-3-{(38)-1-[3бром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Упаривают и распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСО3 и экстракт-ЕЮАс промывают водным солевым раствором, сушат (Мд§О4) и упаривают в вакууме (33 мг). ЖХМС(Е1): 656 (М+1).
Стадия 3. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрил.
В одногорлой круглодонной колбе (38)-3-{(38)-1-[3-бром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил} -3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] -метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (33,0 мг, 0,0503 ммоль) растворяют в ΝΜΡ (0,4 мл) и добавляют цианид цинка (17,7 мг, 0,151 ммоль) и порошок цинка (9,87 мг, 0,151 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (12,9 мг, 0,0252 ммоль), дегазируют и нагревают при 130°С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, что смесь состоит, главным образом, из продукта. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) с получением 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрила. МС(Е1): 602 (М+1).
Стадия 3. бис (Трифторацетат) 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] этил} пирролидин-1 -ил)-5 -фтор-4 -(метоксиметил)никотинонитрила.
С 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрила снимают зашиту, как описано в примере 1. Продукт без защиты очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в примере 5) с получением целевого продукта. МС(Е1): 472 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц СБ3ОБ): δ 8,95 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,70-3,80 (м, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,00-3,40 (м, 5Н).
Пример 96. трис(Трифторацетат) 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрила
Стадия 1. 2,3-дибром-4-(метоксиметил)пиридин.
В одногорлой круглодонной колбе Ν,Ν-диизопропиламин (3,550 мл, 25,33 ммоль) растворяют в 60,0 мл ТГФ и охлаждают до -78°С, добавляют 1,6 М н-бутиллития в гексане (14,51 мл, 23,22 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляют 2,3-дибромпиридин (5,0 г, 21,1 ммоль) в ТГФ (33 мл) и перемешивают при -78°С в течение 1 ч, и затем добавляют бромметиловый сложный метиловый эфир (1,895 мл, 23,22 ммоль) и перемешивают 30 мин при -78°С. ЖХМС показывает смесь 2,3дибром-4-(метоксиметил)пиридина и 2,4-дибром-3-(метоксиметил)пиридина в соотношении ~3:1. Реакцию гасят насыщенным раствором МН4С1 и распределяют между ЕЮАс и водой, и ЕЮАс-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 5% ЕЮАс в гексане, и получают продукт 2,3-дибром-4(метоксиметил)пиридин. МС: 282 (М+1). !Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,36 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,50 (с, 3Н).
Стадия 2. (3 8)-3 -{(38)-1-[3 -Бром-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7-{ [2- 99 025520 (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
(38)-3-[(38)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (600,0 мг, 1,371 ммоль; из примера 15, стадия 3) смешивают с 2,3-дибром-4-(метоксиметил)пиридином (610,0 мг, 2,17 ммоль) и ДИПЭА (235 мкл, 1,35 ммоль) и растворяют в ΝΜΓ (1,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Остаток очищают хроматографией с получением продукта (38) -3 -{(38)-1 -[3 -бром-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (391 мг). Μί’(ΕΙ): 637, 639 (М+1).
Стадия 3. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрил.
В одногорлой круглодонной колбе (38)-3-{(38)-1-[3-бром-4-(метоксиметил)-пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил (390,0 мг, 0,6116 ммоль) растворяют в 4,0 мл ΝΜΓ и добавляют цианид цинка (215 мг, 1,83 ммоль) и порошок цинка (120 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, добавляют бис(тритрет-бутилфосфин)палладия (50,0 мг, 0,09784 ммоль) и нагревают при 130°С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, что соотношение между исходным веществом и некоторым продуктом составляет ~3:1. В реакцию добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (80,0 мг, 0,156 ммоль) и нагревают при 130°С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает наличие, в основном, продукта. Смесь фильтруют и очищают хроматографией с получением продукта (190 мг). МС(Е1): 584 (М+1).
Стадия 4. трис(Трифторацетат) 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрила.
В одногорлой круглодонной колбе 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил) никотинонитрил (0,380 г, 0,651 ммоль) растворяют в 2,0 мл ДХМ и добавляют ТФК (1,0 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает, что соотношение продукта и исходного вещества ~3:1. Тогда добавляют дополнительное количества ТФК (1,0 мл, 13,0 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает только продукт. Реакционную смесь упаривают досуха и растворяют в 4,0 мл метанола, добавляют 16 М гидроксид аммония в воде (1,0 мл, 16,4 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает только продукт. Реакционную смесь упаривают и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5, с получением продукта. МС(Е1): 454 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц СП3ОП): δ 9,00 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,03 (м,1Н), 1,86 (м, 2Н).
Примеры в нижеприведенной таблице получают способом, описанным для примеров 84-96.
При- мер Структура Название М+Н
98 п Трифторацетат 4-((5)-3- ( (3)-1-(4-(7Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин- 441
,СП
4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-
х /—ОМе 2-цианоэтил)пирролидин-
И 1-ил)-б-
метоксипиримидин-5-
карбонитрила
- 100 025520
99 Трифторацетат (5)-3-(4- 509
Л-у ν 7 (7 Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ- пиразол— 1 —ил ) -3- ( (5)-1-
„к
и (6-(этилсульфонил)-3-
фтор пиридин-2-
°\ ил)пирролидин-3-
ил)пропаннитрила
100 Трифторацетат 2-((5)-3- 424
С ((3)-1-(4-(7Н-
¢- 7 о \ /СМ пирроло[2,З-ά]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-
/У 41
2-цианоэтил)пирролидин-
и 1-ил)-4-
метидникотинонитрида
101 Трифторацетат (35)-3- 465
{(35)-1-[3,5-дифтор-4-
о > Г (метоксиметил)пиридин-2- ил]пирролидин-3-у1}-3-
ζ/1 V. ,оме
\ V/-7 [4-(7Н-пирроло[2,3-
N Н \ Р ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-
ил]пропаннитрила
Пример 102. бис(Трифторацетат)(3§)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3[(3§)-1-[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 5-Амино-2-хлорпиримидин-4-тиол.
Гидросульфид натрия (1,0 г, 18 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлорпиримидин-5-амина (1 г, 6 ммоль), в 40 мл этанола в атмосфере азота. Перемешивают при 60°С в течение 2 ч. ЖХМС показывает почти полное завершение реакции и ожидаемый продукт (М+Н: 162), а также показывает некоторое количество дисульфида (М+Н: 321). Реакционную смесь упаривают, добавляют 25 мл воды и уксусную кислоту (5 мл, 90 ммоль), чтобы отрегулировать смесь до рН 3. Смесь перемешивают в течение 2 дней, фильтруют, промывают водой, сушат на воздухе и затем сушат под высоким вакуумом. Выделенный продукт (0,6 г, выход 60%), вероятно, содержит некоторое количество серы. ЖХМС: рассчитанное значение для С4Н5СШ3§ (М+Н)+: т/ζ = 161,989.
Стадия 2. 5-Хлор[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин.
5-Амино-2-хлорпиримидин-4-тиол (0,3 г, 2 ммоль) перемешивают в этилортоформиате (3 мл, 20 ммоль) в течение 2 ч при 21°С. ЖХМС показывает почти полное завершение реакции (очень слабый сигнал М+Н 172). Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток экстрагируют АЦН и фильтруют для удаления серы. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ, используя инструмент \Уа(ег8 Ргасйоп-Ьуих и колонку ХЬпйде С18 30x100 мм; 25% СН3ОН в воде (0,1%ТФК), 0,6 мин; элюируют в течение 6 мин градиентом до 45%; 60 мл/мин; детектор установлен на 220 нм; время удержания 3,7 мин. Собранные фракции упаривают досуха и получают желтое твердое вещество с 5%-м выходом. ВЭЖХ показывает продукт, поглощающий при иУтах 220 нм. ЖХМС, рассчитанное для С5Н3СШ3§ (М+Н)+: т^=171,974.
Стадия 3. бис(Трифторацетат) (3§)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3[(3§)-1-[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]пропаннитрила.
(3§)-3-[(3§)-Пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пири- 101 025520 мидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (38 мг, 0,087 ммоль; из примера 15, стадия 3) растворяют в ЯМР (0,41 мл) и 4-метилморфолине (24 мкл, 0,22 ммоль). Добавляют 5-хлор[1,3]тиазоло[5,4й]пиримидин (15 мг, 0,087 ммоль). Перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. ЖХМС показывает почти полное превращение исходного вещества в ожидаемый промежуточный продукт (М+Н, 573). Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, используя инструмент \Уа1егк Ргасйоп-Ьупх и колонку 8ипйге С18 (30x100) мм; 30% АЦН в воде (0,1%ТФК), 2,0 мин; 10 мин элюируют градиентом до 60%; 60 мл/мин; время удержания 10,9 мин. Полученные фракции продукта высушивают сублимацией с получением 20 мг соли ТФК.
Снятие защиты: вышеуказанный остаток растворяют в 0,4 мл СН2С12 при 21°С, добавляют ТФК (0,34 мл, 4,4 ммоль) и перемешивают в течение 1,2 ч. Раствор концентрируют для удаления ТФК. Остаток растворяют в 0,8 мл ацетонитрила и добавляют 15,0 М гидроксид аммония в воде (0,20 мл, 2,9 ммоль). Раствор перемешивают при 21°С в течение 3 ч. ЖХМС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, используя инструмент \Уа1егк Ргасйоп-Ьупх и колонку 8ипйге С18 19x100 мм; 9% АЦН в воде (0,1% ТФК), 2,5 мин; далее элюируют в течение 10 минут градиентом до 35%; 30 мл/мин; время удержания 11,8 мин. Собранные фракции упаривают сублимацией с получением твердого белого вещества (11 мг; предположительно бис-соль ТФК). ВЭЖХ показывает поглощение ИУтах при 228, 268, 288, и 330 нм. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6): δ 12,5 (с, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 8,95 (с, 2Н); 8,77 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 4,84 (м, 1Н); 3,86 (м, 1Н); 3,61 (м, 1Н); 3,35 (м, 4Н); 2,88 (м, 1Н); 1,64 (м, 2Н); ЖХМС: рассчитанное для С^Н^оЗ (М+Н)+: т/ζ = 443,151; наблюдаемое 443.
Пример 103. бис(Трифторацетат) 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(дифторметил)никотинонитрила
Стадия 1. 2,3-Дихлор-4-(дифторметил)пиридин.
2,3-Дихлоризоникотинальдегид (146 мг, 0,830 ммоль), перемешивают в 2-метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамине (АИпсй; 0,30 мл, 1,6 ммоль) при 21°С. Затем добавляют этанол (10 мкл, 0,2 ммоль) для катализатора НР. Через 1,5 ч ЖХМС показывает превращение исходного вещества в продукт (не ионизируют). Реакцию гасят путем добавления 5% водного раствора NаНСΟ3, затем экстрагируют ЕЮАс.
Этилацетатный слой встряхивают с 5% лимонной кислотой, чтобы удалить бис(метоксиэтил)амин. Органические экстракты упаривают досуха с получением 130 мг масла, которое медленно кристаллизуется. Продукт является достаточно чистым, чтобы использовать его без очистки. ВЭЖХ показывает поглощение при ИУтах 216 & 280 нм. РМК показывает дублет для СНР2 при -118,9 ррт. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,46 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 7,53 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1=53,8 Гц, 1Н); ЖХМС: рассчитано для С6Н4С12Р2Ы (М+Н) + : т/ζ = 197,969.
Стадия 2. (38)-3-{(38)-1-[3-Хлор-4-(дифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
В пробирку добавляют (38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (68 мг, 0,16 ммоль; из примера 15, стадия 3), NМР (0,75 мл); 4-метилморфолин (34 мкл, 0,31 ммоль), и 2,3-дихлор-4-(дифторметил)пиридин (46 мг, 0,23 ммоль). Перемешивают при 150°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС и ВЭЖХ показывают, что реакция проходит на 80% с 60% конверсией в продукт (М+Н 599). Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ, используя инструмент \Уа1егк Ргасйоп-Ьуих и колонку ХЬгИде С18 30x100 мм; 67% СН3ОН в воде (0,1% ТФК), 0,5 мин; затем 5 мин элюируют градиентом до 85%; 60 мл/мин; детектор устанавливают на 254 нм; время удержания 5,6 мин. Собранные элюаты выпаривают досуха с получением 40 мг (выход 36%; вероятно, соль ТФК). ВЭЖХ дает поглощение ИУтах 208, 226, 260, & 314 нм. ЖХМС рассчитано для СЧ ΙΜΊΙ/ΛΆΌι (М+Н)+ : т^=599,228.
Стадия 3. бис (Трифторацетат) 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-дифторметил)никотинонитрила.
(38)-3-{(38)-1-[3-Хлор-4-(дифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
(34 мг, 0,057 ммоль; 40 мг соль ТФК) перемешивают в 1,0 мл НМР. Затем добавляют цианид цинка (21 мг, 0,18 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль) и раствор продувают азотом (подповерхностно). Пробирку герметично закрывают. Раствор нагревают при 180°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС показывает, что реакция прошла на 50% с получением соедине- 102 025520 ния с М+Н 590. Реакционную смесь разбавляют МеОН и фильтруют. Продукт выделяют препаративной ЖХМС, используя инструмент УаЛегк Ρ^асЛ^оη-^упx и колонку 8ιιηΓίΐΌ С18 30x100 мм; 40% АЦН в воде (0,1% ТФК), 2,0 мин; затем 10 мин элюируют градиентом до 65%; 60 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 590 и 599; время удержания, 10, 5 и 11,8 мин. Собранные фракции упаривают досуха.
Снятие защиты: вышеописанный продукт растворяют в 0,35 мл ДХМ и ТФК (0,35 мл, 4,5 ммоль) и перемешивают в течение 1,1 ч. Раствор концентрируют для удаления ТФК. К остатку добавляют 0,8 мл ацетонитрила и 15,0 М раствор гидроксида аммония в воде (0,21 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. ЖХМС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, используя инструмент УаЛегк РгясЛюпЬупх и колонку 8ипйге С18 30т х 100 мм; 18% АЦН в воде (0,1%ТФК), 2,5 мин; затем 10 мин элюируют градиентом до 44%; 60 мл/мин; детектор устанавливают на т/ζ 460; время удержания 11,8 мин. Фракции с продуктом собирают и концентрируют сублимацией с получением 6 мг твердого белого вещества. ВЭЖХ: ИУтах 220, 266, 292 и 330нм. РМК показывает, что продуктом является двойная соль ТФК и показывает два дублета для СНР2 (при -116,8 ррт), от двух ротамеров. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 12,5 (с, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 8,46 (д, Л=5,0 Гц, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,13 (т, Л=53,8 Гц, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 6,93 (д, Л=5,0 Гц, 1Н); 4,90 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,66 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 2,90 (м, 1Н); 1,72 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для С23Н20Р2^ (М+Н)+ : т/ζ = 460, 181; наблюдаемое 460.
Пример 104-116. Примеры в нижеприведенной таблице получают способом, который описан для примеров 47-50.
Пример. Структура Название М+Н
104 Трифторацетат (3)-3-(4- 434
Ν.,.χ €, (7Н-пирроло[2,3-
4 ρ ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ-
Ν=\ > ь Ζ=Ν пиразол-1-ил)-3-((3)-1- (5-фтор-2-
N Н —ο метоксипиримидин-4-
ил)пирролидин-3-
ил)пропаннитрила
105 Трифторацетат (3)-3-(4- 434
(7Н-пирроло[2,3-
τ> у ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
//* V, пиразол-1-ил)-3-((3)-1-
N=4. 9 (3-амино-б-хлорпиридин-
N Н С1 2-ил)пирролидин-3-
ил)пропаннитрила
106 Трифторацетат 4-((3)-3- 411
(л! ((3)-1-(4-(7Н- пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-1Н-
νο \ 'Ν пиразол-1-ил)-2-
Ν Η цианоэтил)пирролидин-1-
ил)пиридазин-3-
карбонитрила
- 103 025520
107 Ν- (' Ν Трифторацетат 6-((5)-3- ( (5)-1-(4-(7Η- пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗ- пиразол-! -ил) -2- цианоэтил)пирролидин-1- ил) - 5 - фторникотинонитрила 428
σύ ΟΝ
V Ν Η г
108 Ν-„' Трифторацетат 2-((8)-3- ( (5)-1-(4-(7Н- 428
4 < пирроло[2,3-
Ν- II V У ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
\ Ν =Д \= < пиразол-1-ил)-2-
Η Ρ цианоэтил)пирролидин-1-
ил) - 5 -
фторникотинонитрила
109 χ Трифторацетат 2-((3)-3- 424
χ ( (3)—1—(4—(7Н—
Λ' ο ΟΝ пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-1Н-
Ν- =4¾ >
<' Ν пиразол-1-ил)-2-
Ν Η цианоэтил)пирролидин-1-
ил) - 5 -
метилникотинонитрила
110 Г ,ΌΝ Трифторацетат 4-((3)-3- 461
л/ Υ'δ ((3)—1—(4—(7Н—
ΟΝ пирроло[2,3-
ιίΜ *—ΟΗΡ2 ά]пиримидин-4-ил)— 1Н—
Ν= < 9 4.' пиразол-1-ил)-2-
Η цианоэтил)пирролидин-1-
ил) - 6 -
(дифторметил)пиримидин-
5-карбонитрила
- 104 025520
111 .СМ Трифторацетат 2- ( (3)-3- ( <3)-1-(4-(7Н- пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил)-2- цианоэтил)пирролидин-1- ил)-б-(дифторметил) бензонитрила 459
ΛνΛά ,см )—СНР2
Οι Ν-Λ > Ν Η '‘‘Ν ϋ
112 I .ΟΝ 2- ( (5) -3- ( (5)-1- (4- (7Н- 453
X ΎΟ пирроло[2,3-
см ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
Сь Ν-Κ > Ν Η λ ί_ пиразол-1-ил)-2-
цианоэтил)пирролидин-1- ил)-б-(метоксиметил)
бензонитрил
113 <°Ν Трифторацетат 4-(3-(1- 410
Ο (3-(7Н-пирроло[2,3-
,ΟΝ ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
Съ Ν=\ > Ν Η ο пиррол-1-ил)-2- цианоэтил)пирролидин-1- ил)пиридазин-3-
карбонитрила, рацемат
114 .СМ Трифторацетат 2-(3-(1- 409
/-Ы' τθ (3-(7Н-пирроло[2,3-
/ Χι ем ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
Оз Ν-\ > Ν Η Μ> ч пиррол-1-ил)-2-
цианоэтил)пирролидин-1- ил)никотинонитрила,
единственный энантиомер
115 .ον Трифторацетат 3-(3-(1- 410
О (3-(7Н-пирроло[2,3-
Ν- (' N N Н 'Ν см X Ν\=/Ν ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ- пиррол-! -ил) -2- цианоэтил)пирролидин-1- ил)пиразин-2-
карбонитрила,
единственный энантиомер
116 χΡ Трифторацетат 4-((35)- 404
ν> 3-(1-(4-(7Н-
Цсм пирроло[2,3-
Ν- Ν7 V-, N Н о ό]пиримидин-4-ил)— 1Н— пиразол-1-ил)-2- фторэтил)пирролидин-1-
ил)пиридазин-3-
карбонитрила,
единственный энантиомер
- 105 025520
Пример ЯМР
104 нет данных
105 ’Н ЯМР (400 МГц, ΏΜΞΟ-Ώ6) : δ 12,8 (с, 1Н) ; 9,01 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,16 (с, 1Н) ; 6,94 (д, 1Н) ; 6,63 (д, 1Н>; 4,79 (м, 1Н) ; 3,49 (м, 1Н); 3,29 (м, 5Н) ; 2,77 (м, 1Н>; 1,52 (м, 2Н)
106 ’н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Эб) : δ 12,6 (с, 1Н); 9,2 (уш.с, 1Н>; 8,98 (с, 1Н>; 8,86 (уш.с, 1Н) ; 8,52 (с, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н>; 7,24 (уш.с, 1Н) ; 7,12 (с, 1Н) ; 4,86 (м, 1Н) ; 3,76 (уш.с, 2Н) ; 3,53 (уш.с, 2Н) ; 3,40 (дд, 1Н) ; 3,26 (дд, 1Н>; 2,91 (м, 1Н) ; 1,77 (м, 1Н) ; 1,62 (м, 1Н>
107 ’н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-Эб) : δ 12,6 (с, 1Н) ; 8,99 (с, 1Н) ; 8,84 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 8,33 (т, 1Н) ; 7,87 (дд, 1Н) ; 7,78 (с, 1Н) ; 7,13 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,95 (м, 1Н>; 3,76 (м, 1Н) ; 3,56 (м, 2Н) ; 3,41 (дд, 1Н) ; 3,32 (дд, 1Н) ; 2,88 (м, 1Н) ; 1,68 (и, 2Н>
108 ’Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Э6) : δ 12, 5 (с, 1Н) ; 8, 97 (с, 1Н) ; 8,88 (с, 1Н) ; 8,51 (с, 1Н) ; 8,37 (д, 1Н) ; 8,07 (дд, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,11 (с, 1Н) ; 4,87 (м, 1Н) ; 3,86 (м, 1Н); 3,72 (и, 1Н) ; 3,67 (м, 2Н) ; 3,40 (дд, 1Н) ; 3,26 (дд, 1Н) ; 2,87 <м, 1Н) ; 1,69 (м, 2Н)
109 нет данных
110 нет данных
111 ’н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Б6): δ 12,6 (Ή ΙΗ) ; 8,99 (с~ ΙΗ) ; 8,82 (с, ΙΗ); 8,53 (с, 1Н) ; 8,17 (с, 1Н) ; 7,77 (с, 1Н) ; 7,52 (т, 1Н) ; 7,13 (с, 1Н) ; 7,07 (т, 7Г=54 Гц, 1Н) ; 6,98 (д, 2Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,73 (ы, 1Н) ; 3,60 (м, 2Н) ; 3,53 (м, 1Н) ; 3,40 (дд, 1Н) ; 3,27 (дд, 1Н) ; 2,92 (м, 1Н) ; 1,68 (м, 2Н)
112 ’Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-Б6): δ 12,1 (с~, 1Н) ; 8,81 (с7 1Н) ; 8,62 (с, 1Н>; 8,37 (с, 1Н) ; 7,54 (с, 1Н) ; 7,34 аа, 1Н) ; 6,93 (с, 1Н) ; 6,75 (д, 1Н) ; 6,71 (д, 1Н) ; 4,78 (м, 1Н) ; 4,39 (с, 2Н) ; 3,61 (м, 1Н) ; 3,51 (м, 2Н) ; 3,39 (м, 1Н) ; 3,15-3,35 (м, 2Н) ; 3,26 (с, ЗН) ; 2,85 (м, 1Н) ; 1,61 (м, 2Н)
113 нет данных
114 ’Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-О6); δ 13,2 (с, 1Н) ; 8,90 (с, 1Н) ; 8,41 (с, 1Н) ; 8,31 (дд, 1Н) ; 7,94 (м, 2Н) ; 7,38 (м, 2Н); 7,19 (с, 1Н) ; 6,72 (дд, 1Н) ; 4,68 (м, 1Н) ; 3,90 (м, 1Н) ; 3,78 (м, 1Н) ; 3,64 (м, 1Н) ; 3,51 (м, 2Н) ; 3,29 (м, 1Н) ; 2,87 (м, 1Н) ; 1,67 (м, 2Н)
115 ’Н ЯМР <300 МГц, ϋΜ3Ο-ϋ6): δ 12,9 (с“ 1Н) ; 8,78 (с? 1Н) ; 8,33 <д, 1Н>; 8,25 (с, 1Н) ; 7,93 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н) ; 7,21 (с, 1Н) ; 7,08 (с, 1Н) ; 4,61 (м, 1Н> ; 3,86 (м, 1Н) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,35-3,69 (м, ЗН); 3,23 (м, 1Н); 2,83 (м, 1Н) ; 1,64 (м, 2Н)
116 нет данных
- 106 025520
Пример 117. Трифторацетат 3-((3§)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] этил}пирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонитрила
Раствор 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (30,0 мкл, 0,17 ммоль), в 0,7 мл ΝΜΡ с 3-фторпиридин-2-карбонитрилом (А1Га Аекаг; 16 мг, 0,13 ммоль) нагревают при 130°С в течение 2 ч. ЖХМС показывает превращение в ожидаемое промежуточное соединение. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, водную фазу экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток растворяют в 5 мл МеОН/АЦН с небольшим количеством воды и очищают препаративной ЖХМС, как описано в примере 5 при рН 2 с выделением продукта. Очищенный продукт концентрируют в вакууме и проводят реакцию снятия защиты.
К остатку добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, упаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония, через 45 мин ЖХМС показывает, что защита удалена полностью. Растворители удаляют, остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5 при рН 2, пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12,8 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,4 (м, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 4,8 (м, 3Н); 3,7 (м, 1Н); 3,5 (м, 3Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н). ЖХМС, рассчитанное для ^ιΗ20ΡΝ8 (Μ+Η) + : т/ζ = 403,179, наблюдаемое 403,2.
Пример 118. Трифторацетат 2-((3§)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)никотинонитрила
Раствор, приготовленный путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Нпиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (30 мкл, 0,17 ммоль) в 0,7 мл ΝΜΡ с 2-фторникотинонитрилом (А1Га Аекаг; 16 мг, 0,13 ммоль) нагревают при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, водную фазу экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме, и очищают препаративной ЖХМС как в примере 5 при рН 2 с выделением продукта. Раствор с продуктом концентрируют в вакууме и защитную §ΕΜ-группу удаляют, как в примере 1. Растворитель упаривают и остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода, и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5 при рН 2; пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12,8 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,3 (м, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 6,7 (м, 1Н); 4,9 (м, 3Н); 3,9 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н). ЖХМС, рассчитанное для ^ιΗ20ΡΝ8 (Μ+Η)+ : т^=403,179, наблюдаемое 403,1.
Пример 119. Трифторацетат 4-(1-{1-[(3§)-1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил) пирролидин-3-ил]-2-фторэтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)- 107 025520
7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 25 мг, 0,058 ммоль) и ДИПЭА (2,0Е1 мкл, 0,12 ммоль) в 0,2 мл ΝΜΡ. К этому раствору добавляют 6-хлор-2,3дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин 1,1-диоксид (из примера 28, стадия 4; 18 мг, 0,087 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который затем растворяют в АЦН/МеОН/вода и очищают препаративной ЖХМС, при рН 2 МеОН в воде как в примере 5 с получением продукта. Пробирки с продуктом выпаривают досуха, остаток растворяют в 0,4 мл ДХМ и 0,4 мл ТФК и выдерживают 30 мин. Растворители удаляют и добавляют 0,4 мл гидроксида аммония и 0,4 мл метанола, и реакцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Растворители выпаривают досуха, остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5 при рН 2. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сР): δ 12,5 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 6,7 (д, 1Н); 4,95 (м, 1Н); 4,8 (м, 2Н); 3,75 (м, 1Н); 3,5 (м, 1Н); 3,45 (т, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 2,85 (м, 1Н); 1,65 (м, 2Н). ЖХМС рассчитано для С22Н23РЫ7О23 (Μ+Η)+: т/ζ = 468,162, наблюдаемое 468,15.
Пример 120. Трифторацетат 2-((33)-3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила
Стадия 1. 3-Хлор-2-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)изоникотинонитрил.
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(33)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 60 мг, 0,1 ммоль) и ДИПЭА (48 мкл, 0,28 ммоль) в 0,5 мл ΝΜΡ. К раствору добавляют 2,3-дихлоризоникотинонитрил (36 мг, 0,21 ммоль) и реакцию нагревают до 130°С в течение 1,5 ч. ЖХМС показывает полную конверсию в желаемый продукт, (ιη/ζ=567/569). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над Μ§ЗΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С27Н33С1РЫ8О31 (Μ+Н)' : т/ζ = 567,222, наблюдаемое 567,15.
Стадия 2. Трифторацетат 2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила.
В одногорлой круглодонной колбе 3-хлор-2-(3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (35,7 мг, 0,0629 ммоль) растворяют в 0,4 мл ΝΜΡ и добавляют цианид цинка (22,2 мг, 0,189 ммоль) и цинк (12,3 мг, 0,189 ммоль). Реакционную смесь дегазируют путем вакуумирования и пропускания Ν2 и затем добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (16,1 мг, 0,0315 ммоль). Реакционную смесь дегазируют снова и затем нагревают до 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над Μ§ЗΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который растворяют в МеОН/АЦН и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5. Элюат концентрируют в вакууме и обрабатывают 0,5 мл ДХМ и 0,2 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, упаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония и перемешивают в течение 1 ч. Растворители упаривают и остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода, и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 5. Пробирки с продуктом лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для С22Н18РХ9 (Μ+Н)6: ιη/ζ=428,175, наблюдаемое 428,10.
Пример 121. Трифторацетат 3-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)фталонитрила
- 108 025520
Стадия 1. 2-((38)-3-{2-Фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-йодбензонитрил.
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 45 мг, 0,10 ммоль) и ДИПЭА (36 мкл, 0,21 ммоль) в 0,4 мл ХМР. К раствору добавляют 2-фтор-6-йодбензонитрил (39 мг, 0,16 ммоль), и раствор нагревают до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и далее 5% МеОН/СН2С12. ЖХМС, рассчитанное для С28Н3,.1Р1Н-О8| (М+Н)+: т/ζ = 658,68, наблюдаемое 658,15.
Стадия 2. 3-((38)-3-{2-Фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил.
К раствору 2-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-йодбензонитрила (22 мг, 0,033 ммоль) в 0,764 мл АМР добавляют цианид цинка (58,1 мг, 0,495 ммоль). Реакционную смесь дегазируют за два цикла вакуумирование/(пропускание Ν2), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (38,1 мг, 0,0330 ммоль), реакцию снова дегазируют двумя циклами вакуумирование/(пропускание Ν2). Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 2 ч, затем ЖХМС показывает образование желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют для удаления твердых веществ и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5. Пробирки с продуктом выпаривают досуха и получают 3-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил. ЖХМС, рассчитанное для С11;Τ\8ί)8ί (М+Н)+ : т/ζ = 557,261, наблюдаемое 557,25.
Стадия 3. Трифторацетат 3-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)фталонитрила.
К остатку из стадии 3 добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония. Через 30 мин ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители удаляют и остаток растворяют в смеси МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта 3-((38)-3-{2-фтор1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила, в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для С^Н^Р^ (М+Н)+: т/ζ = 427,179, наблюдаемое 427,05.
Пример 122. Трифторацетат 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодоникотинонитрила
Стадия 1. 2-Хлор-4-йодоникотинонитрил.
К 2-хлор-4-йодникотинальдегиду (1,0 г, 3,7 ммоль), растворенному в 11 мл ТГФ добавляют гидроксид аммония (11 мл, 280 ммоль), затем йод (1040 мг, 4,11 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч: по мере прохождения реакции цвет раствора светлеет и в конце реакции раствор становится почти бесцветным. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакцию гасят насыщенным раствором NаΗ8Оз, экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 926 мг
- 109 025520 сырого продукта. Сырой продукт растворяют в СΗС1з/МеОН и пропускают через колонку со 120 г силикагеля, фракции с продуктом концентрируют в вакууме с получением 728 мг продукта. Очищенный продукт используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-4-йодникотинонитрил и
2-хлор-4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил.
К раствору 2-хлор-4-йодникотинонитрила (50,8 мг, 0,192 ммоль) в 0,112 мл ММР добавляют (38)-3[(3 8)-пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (56,0 мг, 0,128 ммоль; из примера 15, стадия 3), а затем ДИПЭА (31,9 мкл, 0,183 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С в нагревательном блоке в течение 3 ч. ЖХМС показывает образование главного продукта, как результат замещения йода, и дополнительного, как результат замещения хлора. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют раствором АЦН в метаноле и продукты разделяют препаративной ЖХМС, как в примере 5 с получением двух продуктов: 2-хлор-4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1ил)никотинонитрила (ЖХМС, рассчитанное для С28ΗззIN9Ο8^ (М+Η) + : т/ζ = 666,162, наблюдаемое 666,20) и 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) -4-йодоникотинонитрила (ЖХМС, рассчитанное для СЧ 1;;С1\.О51 (М+Н)+: тУ=574,227, наблюдаемое 574,20).
Стадия 3. трифторацетат 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-4-йодникотинонитрила.
2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрил растворяют в ДХМ (400 мкл) и ТФК (400 мкл). Через 1 ч ЖХМС показывает завершение реакции. Растворитель выпаривают и добавляют метанол (800 мкл) и гидроксид аммония (400 мкл), ЖХМС показывает, что защита снята. Растворитель упаривают, остаток растворяют в МеОН/АЦН, очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5 (элюируют АЦН/вода, при рН 2) с получением продукта в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-'6) : δ 12,6 (с, 1Н); 9,0 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 7,9 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 4,9 (м, 1Н); 3,9 (м, 1Н); 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для ^Η^ΓΝ (М+Η) + : т/ζ = 536,081, наблюдаемое 535,85.
Пример 123. Трифторацетат 2-хлор-4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила
С 2-хлор-4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила (из примера 122, стадия 2) снимают защиту и очищают как в примере 122, стадия 3 с получением продукта в виде соли ТФК. 1Η ЯМР (300 МГц, ОМ8О-'6): δ 12,5 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 4,9 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 1Н); 1,6 (м, 1Н); ЖХМС рассчитанное для ^2Η19ΟΝ9 (М+Η) + : т/ζ = 444,15, наблюдаемое 443,90.
Пример 124. Трифторацетат 4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила
К раствору 2-хлор-4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила (пример 123; 32 мг, 0,056 ммоль) в 1,00 мл ММР добавляют цианид цинка (2 6,2 мг, 0,223 ммоль). Смесь дегазируют за два цикла вакуумирование/(продувка Ν2), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (51,5 мг, 0,0446 ммоль), реакционную смесь снова дегазируют за два цикла вакуумирование/(продувка Ν2). Реак- 110 025520 ционную смесь нагревают до 120°С в течение 16 ч. ЖХМС показывает почти полное превращение исходного вещества в продукт. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5. Пробирки с продуктом выпаривают досуха. Продукт растворяют в 800 мкл ДХМ и 800 мкл ТФК; после выпаривания досуха добавляют 800 мкл метанола и 800 мкл гидроксида аммония. Через 45 мин ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители выпаривают, и продукт очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением (4-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 12,5 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 4,85 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,95 (м, 1Н); 1,75 (м, 1Н); 1,6 (м, 1Н); ЖХМС, рассчитанное для СиН^Ы^ (М+Н)+ : т/ζ = 435,179, наблюдаемое 434,90.
Пример 125. Трифторацетат (38)-3-[(38)-1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. (38)-3-[(38)-1-(2, 6-Дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору (38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (18,4 мг, 0,0422 ммоль; из примера 15, стадия 3) и ДИПЭА (11,0 мкл, 0,0633 ммоль) в 0,1 мл ИМР добавляют 2,6-дихлор-3-фторпиридин (1 эквивалент) и реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5, чтобы разделить два продукта: (38)-3-[(38)-1-(6хлор-5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и (38)-3-[ (38)-1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил. Фракции объединяют и выпаривают досуха с получением дихлорзамещенного продукта. ЖХМС, рассчитанное для С27Н33С12Х8О81 (М+Н)+: т/ζ = 583,192, наблюдаемое 583,05.
Стадия 2. Трифторацетат (38)-3-[(38)-1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
К (3 8)-3-[(3 8)-1-(2,6-дихлорпиридин-3 -ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу добавляют 300 мкл ДХМ и 200 мкл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, упаривают досуха, затем добавляют 300 мкл метанола и 300 мкл гидроксида аммония. Через 45 мин ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители выпаривают, и остаток растворяют в смеси МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитано для С/1С1\. (М+Н) + : т/ζ = 453,111, наблюдаемое 453,00.
Пример 126. Трифторацетат 5-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила
Стадия 1. 5-Бром-1,3-тиазол-4-карбонитрил.
К смеси 5-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (полученного, как описано в ЛО2008/057336, из 5-бром1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты от фирмы 8упСЬет; 714 мг, 3,45 ммоль) и триэтиламина (7,21 мл, 51,7 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляют по каплям трихлоруксусный ангидрид (6,30 мл, 34,5 ммол) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором ХаНСО3, экстрагируют ДХМ, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в СНС13 и пропускают через колонку с силикагелем 120 г, элюируя с получением 593 г продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) : δ 8,82 (с, 1Н).
- 111 025520
Стадия 2. 5-((38)-3-{2-Фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил.
Смесь 4-(1-{2-фтор-1-[(38)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 84,8 мг, 0,000197 моль), 5-бром-1,3тиазол-4-карбонитрила (66 мг, 0,00035 моль) и ДИПЭА (62 мкл, 0,00035 моль) в тетрафторборате 1бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ил (350 мкл, 0,0019 моль) нагревают при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и ЕЮАс, водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§804, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Затем растворяют в растворе СИСЕ, в гексане, очищают хроматографией на колонке с 4 г силикагеля и получают 29,5 мг 5-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила. ЖХМС, рассчитанное для ί’35Η33ΕΝ8088ί (Μ+Η) + : т^=539,217, наблюдаемое 539,05.
Стадия 3. Трифторацетат 5-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пирролидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила.
К пропущенному через колонку 5-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрилу добавляют 0,50 мл ДХМ и 0,50 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 2 ч, выпаривают досуха, затем добавляют 1 мл метанола и 1 мл гидроксида аммония. Смесь перемешивают в течение ночи. Растворители выпаривают, а остаток растворяют в МеОН/АЦН/воде и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 129 (МеОН/вода/ТФК). Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением 5-((38)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила в виде соли бис-ТФК (19Р ЯМР). 1Η ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) : δ 12,7 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 4,9 (м, 3Н); 3,75 (м, 1Н); 3,6 (м, 1Н); 3,5 (м, 2Н); 3,0 (м, 1Н); 1,75 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для ί’19Η18ΕΝ88 (Μ+Η)+: т/ζ = 409,136, наблюдаемое 409,00.
Пример 127. Трифторацетат 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила
Стадия 1. 2-Хлор-4-(метилтио)никотинонитрил.
2-Хлор-4-йодникотинонитрил (из примера 122, стадия 1; 209,5 мг, 0,7922 ммоль) растворяют в 1,85 мл 1,4-диоксана и добавляют метилмеркаптид натрия (61,0 мг, 0,871 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 40 ч реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§804, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 180 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в растворе СИСЕ в гексане и пропускают через колонку с 40 г силикагеля, получая 52 мг продукта. ЖХМС, рассчитанное для С7Η6С1N28 (Μ+Η)+: т^=184,994, наблюдаемое 184,90.
Стадия 2. Трифторацетат 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила.
К раствору (38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (62 мг, 0,14 ммоль; из примера 15, стадия 3) в ΝΜΡ (0,23 мл) добавляют 2-хлор-4-(метилтио)никотинонитрил (52 мг, 0,28 ммоль), затем ДИПЭА (35,1 мкл, 0,202 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 130°С на масляной бане в течение 3 ч. ЖХМС показывает почти полное завершение реакции с образованием желаемого продукта. Выделяют препаративной ЖХМС ацетон/вода при рН 2 (инструмент Аа!егв Ргасйоп-Рупх, колонка С18 20x100 мм, элюируют градиентом ацетон/вода (0,1% ТФК), 30 мл/мин). Пробирки с продуктом выпаривают почти досуха. Добавляют NаΗСОз, экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§804, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила.
К остатку добавляют ДХМ (400 мкл) и ТФК (400 мкл), реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, затем добавляют метанол (600 мкл) и гидроксид аммония (600 мкл), перемешивают всю ночь. Растворители выпаривают, а остаток растворяют
- 112 025520 в МеОН/АЦН/воде и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в примере 129. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением 2-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для ^3Η22Ν9δ (Μ+Η) + : т/ζ = 456,172, наблюдаемое 456,00.
Пример 128. 2-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилсульфонил)никотинонитрил
2-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрил (из примера 127; 30,0 мг, 0,0 658 ммоль) растворяют в метаноле (0,2 мл) и воде (0,2 мл). Добавляют Оксопе® (81,0 мг, 0,132 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды 4 ч. ЖХМС показывает почти полное окисление до сульфона (остается некоторое количество сульфоксида), чрезмерного окисления не наблюдается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ДМСО/МеОН; нерастворимые примеси удаляют фильтрацией, затем фильтрат очищают препаративной ЖХМС, как в примере 5, АЦН/вода при рН 2 с получением 2((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)4-(метилсульфонил)никотинонитрила. 1Η ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12,5 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,55 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 4,9 (м, 1Н); 4,0 (м, 1Н); 3,8 (м, 1Н); 3,7 (м, 2Н); 3,4 (м, 1Н); 3,35 (с, 3Н); 3,3 (м, 1Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для ^3Η22Ν9Ο2δ (Μ+Η)+: т/ζ = 488,162, наблюдаемое 487,90.
Пример 129. Трифторацетат (38)-3-{(38)-1-[3,5-дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 2,3,5-Трифтор-6-(метилтио)пиридин.
2,3,5,6-Тетрафторпиридин (310 мкм, 3,0 ммоль) растворяют в 2,0 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. К этому раствору постепенно добавляют метилмеркаптид натрия (227,8 мг, 3,25 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 70 мин, пока ВЭЖХ не покажет завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром (Έΐ2Ο), далее фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 424 мг сырого продукта. Этот продукт непосредственно используют в следующей стадии. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,29 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
Стадия 2. ^)-3-{^)-1-[3,5-Дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору ^)-3-[^)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (86 мг, 0,20 ммоль; из примера 15, стадия 3) в ΝΜΡ (0,32 мл) добавляют 2,3,5-трифтор-6-(метилтио)пиридин (70,1 мг, 0,391 ммоль), затем ДИПЭА (48,8 мкм, 0,280 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 3,5 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителя 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег5 Ρϊ;κΙίοη-Ε·γη\, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1ег5 διιηΡίΐΌ С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 43 мг. ЖХМС, рассчитанное для ί’28Η35Ε2Ν8Οδδί (Μ+Η)+: т/ζ = 597,239, наблюдаемое 597,30.
Стадия 3. Трифторацетат ^)-3-{^)-1-[3,5-дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}3-[4 -(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
К ^)-3-{^)-1-[3,5-Дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (43 мг, 0,072 ммоль) добавляют ДХМ (0,5 мл) и ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре
- 113 025520 окружающей среды 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл МН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной 8ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ¥а!ег8 Ргасйоп-Еупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка ¥а1ег§ §ццр1ге С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 18,9 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ЦМ8О-й6) : δ 12,58 (шс, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,40 (м, 3Н), 3,31 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,57 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для С22Н21Р2^8 (М+Н)+ : т^=467,158, наблюдаемое 466,95.
Пример 130. Трифторацетат (38)-3-{(38)-1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
(38)-3-{(38)-1-[3,5-Дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из примера 129; 45 мг, 0,096 ммоль) растворяют в 0,3 мл воды и добавляют Оксопе® (119 мг, 0,193 ммоль), раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч, и к этому времени времени ЖХМС показывает присутствие сульфоксида и сульфона, окисленного до Ν-оксида. Реакционную смесь распределяют между водой и 3:1 СНС13/1РА. Органическую фазу концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в МеОН и ДМСО (~ всего 4 мл). Смесь фильтруют для удаления нерастворимых остатков, а фильтрат очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для извлечения продукта. Продукт растворяют в 3 мл ЕЮН и добавляют 10% Рй-С (15 мг), реакционную смесь гидрируют на встряхивателе Рагг под 20 ф/д2 водорода в течение 1 ч, в конце этого времени ЖХМС показывает восстановление Ν-оксида. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме для получения сырого продукта, который очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ¥а!ег8 Ргасйоп-Еупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка ¥а!ег8 §ццр1ге С18, размер частиц 5 мкм, (30x100) мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт сульфона выделяют в виде соли ТФК, 2 мг. ЖХМС, рассчитанное для С22Н21Р2^О28 (М+Н) + : т/ζ = 499, 147; наблюдаемое 499,20.
Примеры 131-133. Примеры в нижеприведенной таблице получают обычным способом, который описан для примера 130.
Пример Структура Название МС (М+Н)
131 нДзЧЧ и X / Л Трифторацетат (33)-3- ((33)-1-{3,5-дифтор-б- [ (2,2 г2-трифторэтил)- сульфонил]пиридин-2- ил}пирролидин-3-ил)-3-[4- (7Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил] пропаннитрила 567
132 Г~Л ΰ Р « и Трифторацетат4-[1-(1- [ (35)-1-[3,5-дифтор-6- (метилсульфонил)пиридин-2- ил]пирролидин-3-ил}-2- фторэтил)-1Н-пиразол-4- ил]-7Н~пирроло[2, 3- ά] пиримидина 4 92
133 ° Трифторацетат(35)-3-( (35) - 1-[3-фтор-б- (метилсульфонил)пиридин-2- ил]пирролидин-3-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил]пропаннитрила 481
- 114 025520
Пример 134. Трифторацетат (3З)-3-{(3З)-1-[2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. 2,3,5-трифтор-6-(метилсульфонил)пиридин 2,3,5-Трифтор-6-(метилтио)пиридин (74 мг, 0,42 ммоль) растворяют в 5 мл ДХМ и добавляют м-хлорпербензойную кислоту (208 мг, 0,904 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, в конце этого времени ВЭЖХ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром (Е12О), далее фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным ЫаНЗО3, насыщенным ЫаНСО3, водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§ЗΟ4 и концентрируют в вакууме с получением 80 мг сырого продукта в виде белого твердого вещества. Продукт используют в следующей стадии без очистки.
Стадия 2. (З)-3-((З)-1-(2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил.
К раствору (3З)-3-[(3З)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,059 ммоль; из примера 15, стадия 3) в ΝΜΡ (0,096 мл) добавляют 2,3,5-трифтор-6-(метилсульфонил)пиридин (25,1 мг, 0,119 ммоль), затем ДИПЭА (14,8 мкл, 0,0851 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1,5 ч, в конце этого времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителей 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег5 Ргасйоп-Ьуих, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1ег5 ЗииР1ге С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), с получением продукта. ЖХМС, рассчитанное для С28Н35Р2Ы8О3ЗЗ1(М+Н)+: 4/ζ=629,229, наблюдаемое 629,00.
Стадия 3. Трифторацетат (3З)-3-{(3З)-1-[2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
К (З)-3-((З)-1-(2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилу добавляют 0,5 мл ДХМ и ТФК 0,5 мл. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл МН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной ЗЕΜ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег5 Ргасйоп-Ьуих, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1ег5 ЗииРче С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 14 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-а6) : δ 12,60 (шс, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,20 (м, 4Н), 3,19 (с, 3Н), 2,90 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для С22Н21Р2Ы8О2З (Μ+Н)6: т/ζ = 499,148, наблюдаемое 498,95.
Пример 136. Трифторацетат 2-((3З)-3-{(1З)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-( 1 -фторэтил)никотинонитрила
Стадия 1. 2-Хлор-4-(1-этоксивинил)никотинонитрил.
Раствор 2-хлор-4-йодникотинонитрила (из примера 122, стадия 1; 240,0 мг, 0,9075 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (398,58 мкм, 1,1798 ммоль) в 3,2 мл толуола дегазируют и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (104,9 мг, 0,09075 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μ§ЗΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 195,6 мг сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с 40 г силикагеля и по- 115 025520 лучают 143 мг продукта. 1Н ЯМР (300 МГц СОС1э) : δ 8,51 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 3,97 (кв, 2Н), 1,42 (т, 3Н).
Стадия 2. 4-Ацетил-2-хлорникотинонитрил.
2-Хлор-4-(1-этоксивинил)никотинонитрил (143 мг, 0,685 ммоль) растворяют в ТГФ (9,1 мл) и добавляют 3,0 М раствор хлористого водорода в воде (5,7 мл, 17 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 20 ч, в конце этого времени ЖХМС показывает, что процесс гидролиза идет, но не завершен. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Затем сырой продукт растворяют в растворе СНС1э в гексане и хроматографируют на колонке 18СО с 12 г силикагеля, получая 95,6 мг чистого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц СЭС1э): δ 8,76 (д, 1Н), 2,71 (с, 3Н).
Стадия 3. 4-Ацетил-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] этил} пирролидин-1 -ил)никотинонитрил.
К раствору 4-ацетил-2-хлорникотинонитрила (95 мг, 0,53 ммоль) в ММР (0,85 мл) добавляют (38)-3[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (230 мг, 0,53 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (131 мкл, 0,754 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают при 100°С на масляной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 320 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в растворе СНС1э в гексане и хроматографируют на колонке 18СО с 40 г силикагеля, получая 98,5 мг 4-ацетил-2-((38)-3-{(18)-2-циано1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)никотинонитрила. МС(Е1): 582 (М+1).
Стадия 4. 2-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол- 1-ил] этил}пирролидин-1 -ил)-4-( 1 -фторэтил)никотинонитрил.
К 4-ацетил-2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрилу (50,0 мг, 0,0859 ммоль) в 0,5 мл метанола, охлажденного до 0°С, добавляют тетрагидроборат натрия (6,50 мг, 0,172 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут. Реакцию останавливают 1 н. НС1 до кислого рН (с сильным выделением газа), затем нейтрализуют твердым ΝαΙ 1СО3 до рН 8, экстрагируют двумя порциями ЕЮАс. Фазу ЕЮАс промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и фильтруют. Фазу ЕЮАс выпаривают досуха с получением сырого спирта МС(Е1): 584 (М+1). К смеси 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)-4-(1-гидроксиэтил)никотинонитрила в ДХМ (0,89 мл) добавляют 2-метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-Ы(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамина (47,5 мкм, 0,258 ммоль), затем добавляют одну каплю этанола (9,4 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5,5 ч и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют, водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 41,3 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в МеОН/АЦН и очищают препаративной ЖХМС, как в примере 126, получая 26,6 мг очищенного фторида.
Стадия 5. Т рифторацетат 2-((3 8)-3 -{(18)-2-циано-1 - [4-(7Н-пирроло [2,3-4] пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил)никотинонитрила.
К очищенному 2-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил) никотинонитрилу добавляют 1,0 мл ДХМ и ТФК (1,0 мл, 0,02 моль), через 1 ч растворитель удаляют и добавляют 1,0 мл метанола и гидроксида аммония (1,0, 0,03 моль), затем перемешивают в течение 20 минут, а осадок после удаления растворителя растворяют в АЦН/МеОН и очищают препаративной ЖХМС с получением продукта в виде соли ТФК. МС(Е1): 456 М+1). 1Н ЯМР (300 МГц ОМ8О-46) : δ 12,5 (уш.с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,2,00-4,00 (м, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н).
Пример 138. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] этил} пирролидин-1 -ил)-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила
- 116 025520
Стадия 1. 3-Амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил.
Смесь NаСN (140 мг, 2,85 ммоль) и цианида меди (I) (255 мг, 2,85 ммоль) в безводном ДМФ (13 мл) перемешивают при 120°С в течение 20 мин при пропускании атмосферного Ν2. К полученному прозрачному раствору добавляют по каплям раствор 3,5-дибромпиразин-2-амина (АИпсЬ; 800 мг, 3,16 ммоль) в 4,8 мл ДМФ, продолжают перемешивание при 120°С. Реакционную смесь выдерживают при 120°С в течение 40 ч, после чего ЖХКС показывает полное превращение. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением 597,1 мг сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 6-Бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрил.
К раствору 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрила (587 мг, 2,95 ммоль) в ацетонитриле (29,4 мл) добавляют хлорид меди (II) (470 мг, 3,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 10 мин, затем добавляют по каплям трет-бутилнитрит (510 мкл, 4,3 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 60°С в течение 16 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между 1н. НС1 и ЕЮАс, фазы разделяют. Органическую фазу промывают двумя порциями воды, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который кристаллизуется при отстаивании. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 120 г 8Ю2, 85 мл/мин, элюируют градиентом 0-20% ЕЮАс в гексане в течение 12 мин) с получением 442 мг желаемого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,68 (с, 1Н).
Стадия 3. 3-Хлор-6-[(Е)-2-этоксивинил]пиразин-2-карбонитрил.
Раствор 6-Бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрила (220 мг, 1,01 ммоль) и (2-этоксиэтенил) три-нбутилолова (434 мкл, 1,31 ммоль) в толуоле (1,8 мл) дегазируют с Ν2 и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (67,8 мг, 0,0587 ммоль).
Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают до 100°С в течение 16 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г 8Ю2, 40 мл/мин, элюируют градиентом 0-50% ЕЮАс в гексане в течение 20 мин) с получением 134 мг продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 9,19 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 1,41 (т, 3Н); ЖХМС, рассчитанное для С9Н9С1Н3О (М+Н)+: т/ζ=210,043, наблюдаемое 209,9.
Стадия 4. 3-Хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрил.
К 3-хлор-6-[(Е)-2-этоксивинил]пиразин-2-карбонитрилу (70,5 мг, 0,303 ммоль) добавляют 1,4диоксан (8,8 мл), воду (2,2 мл) и перйодат натрия (190 мг, 0,91 ммоль), затем добавляют 4% раствор тетраоксида осмия в воде (66,7 мкл, 0,0105 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, и к этому времени ТСХ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединённую органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 12 г 8Ю2, 30 мл/мин, элюируют градиентом 050% ЕЮАс в гексане в течение 16 минут) с получением 43,2 мг продукта в виде кристаллического твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13). δ 10,12 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н).
Стадия 5. 3-Хлор-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрил.
К 3-хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрилу (31,0 мг, 0,185 ммоль) в 1,9 мл ДХМ добавляют 2метокси-Н-(2-метоксиэтил)-Н-(трифтор-Е(4)-сульфанил)этанамин (100 мкл, 0,55 ммоль), затем одну каплю этанола. Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, и к этому времени ТСХ (3: 1 гексан:Е1ОАс) показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и СНС13. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством СНС13. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением 43 мг сырого продукта. Продукт используют без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,92 (с, 1Н), 6,73 (т, 1Н).
Стадия 6. 3-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-6-(дифторметил) пиразин-2-карбонитрил.
К раствору 3-хлор-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила (30,0 мг, 0,158 ммоль) в ЧМР (257 мкл) добавляют (38)-3-[(38)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (69 мг, 0,16 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (39,5 мкл, 0,227 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до тем- 117 025520 пературы окружающей среды и распределяют между водой и ЕЛОАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЛОАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г 8Ю2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 10-90% ЕЛОАс в гексане в течение 16 мин) с получением 49 мг продукта. ЖХМС, рассчитанное для С28Н33Р2Ы10О81 (М+Н) + : т/ζ = 591,257, наблюдаемое 591,05.
Стадия 7. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила.
К 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил) пиразин-2-карбонитрилу (49 мг, 0,083 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл ИН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной 8ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом УаЛегк РгисЛЛопЬупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка УаЛегк 8ιιηΡίΐΌ С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 34 мг. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 9,00 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 4,90 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н). ЖХМС, рассчитанное для С22Н19Р2А0 (М+Н) + : т/ζ = 461,18, наблюдаемое 460,90.
Пример 139. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 3-Хлор-6-(2-оксоэтил)пиразин-2-карбонитрил 3-хлор-6-[(Е)-2-этоксивинил]пиразин-2карбонитрил (из примера 138, стадия 3; 395 мг, 1,88 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) и добавляют 3,0 М НС1 (16 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 3,5 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЕЛОАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЛОАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением 417 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей реакции, поскольку установлено, что он разлагается при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 9,91 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н).
Стадия 2. 3-Хлор-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрил.
Свежеприготовленный 3-хлор-6-(2-оксоэтил)пиразин-2-карбонитрил (90,0 мг, 0,496 ммоль) растворяют в ДХМ (5,1 мл) и добавляют 2-метокси-Х-(2-метоксиэтил)-Х-(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамин (274 мкл, 1,49 ммоль), затем добавляют по капле этанол. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, и к этому времени ТСХ и ЖХМС показывают полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и СНС13. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством СНС13. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением 109 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей стадии. Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ 8,49 (с, 1Н), 6,12 (тт, 1Н), 3,38 (м, 2Н).
Стадия 3. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил) пиразин-2карбонитрила.
К раствору 3-хлор-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрила (100 мг, 0,49 ммоль) в ИМР (400 мкл) добавляют (3 8)-3-[(3 8)-пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (110 мг, 0,24 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (61,3 мкл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1,5 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителей 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом УаЛегк Ρ^асЛ^оη-^упx, используя масс-направленное фракционирование (колонка УаЛегк 8ιιηΡίΐΌ С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 19 мг. ЖХМС, рассчитанное для
- 118 025520
С29Ηз5р2N1οΟ8^ (М+Η)4: т/ζ = 605,273, наблюдаемое 605,00.
Пример 140. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. Хлор-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил.
К 3-хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрил (из примера 138, стадия 4; 20,0 мг, 0,12 ммоль) добавляют 0,79 мл эфира. Смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1,0 М боран в ТГФ (140 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 1,5 часов, затем гасят добавлением 0,1н. ΗΟ при -78°С. Раствору дают нагреться и добавляют ЕЯОАс. Фазы разделяют и водную фазу нейтрализуют NаΗСΟз и промывают дополнительным количеством ЕЯОАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением 20 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей стадии. 1Η ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 8,78 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н).
Стадия 2. 3-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил.
К раствору 3-хлор-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила (20,0 мг, 0,106 ммоль) в ЯМР (172 мкл) добавляют (3 8)-3-[(3 8)-пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (46 мг, 0,11 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (26,5 мкл, 0,152 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют МеОН в АЦН (общее количество растворителя 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ^аЯег5 РгасЯюп-Ьупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка ^аЯег5 8ипРпе С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Очищенный продукт лиофилизуют досуха с получением 34 мг соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для ^Η^Ν^^ί (М+Щ+ : т/ζ = 571,271, наблюдаемое 571,00.
Стадия 3. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила.
К 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил) пиразин-2-карбонитрилу (12 мг, 0,02 ммоль) добавляют ДХМ (0,5 мл) и ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл ΝΗζΡΗ. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной 8ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ^аЯег5 РгасЯюпЬупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка ^аЯег5 8ипР1ге С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 4,9 мг. ЖХМС, рассчитанное для С^г^^оО (М+Η)* : т/ζ = 441,190, наблюдаемое 441,00.
Пример 141. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метоксиметил)пиразин-2-карбонитрила
3-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил (пример 140; 24,3 мг, 0,0426 ммоль) смешивают с оксидом серебра (II) (52,7 мг, 0,426 ммоль) и йодметаном (53,0 мкл, 0,852 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытом сосуде в течение 3,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через 0,45 мкм тефлоновый фильтр. Фильтр промывают метанолом, и органический фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. К сырому продукту добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре
- 119 025520 окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл ΝΗ4ΟΗ. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной δΕΜ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ναΙΟΓδ Ргасйоп-Ьуп\, используя масс-направленное фракционирование (колонка ναΙΟΓδ διπιΡίΐΌ С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 5,5 мг. ЖХМС, рассчитанное для ^Η^Ν^Ο (Μ+Η) + : т/ζ = 455,206, наблюдаемое 455,0.
Пример 142. Трифторацетат 6-бром-3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 6-Бром-3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил.
К раствору 6-бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрила (пример 138 стадия 2; 29 мг, 0,13 ммоль) в ΝΜΡ (216 мкл) добавляют (3δ)-3-[(3δ)-пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (58 мг, 0,13 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем добавляют ДИПЭА (33,1 мкл, 0,190 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ΕΐΟΑ^ фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ΕΐΟΑ^ Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г δίΟ2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-75% ΕΐΟΑс в гексане в течение 18 мин) с получением 51 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для ^Η^ΒιΝιοΟδί (Μ+Η)+: т/ζ = 619,17, наблюдаемое 618,90.
Стадия 2. Трифторацетат 6-бром-3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила.
К 6-бром-3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрилу (51 мг, 0,08 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл ΝΗ4ΟΗ. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной δΕΜ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом ναΙΟΓδ Ргасйоп-Ьуп\, используя масс-направленное фракционирование (колонка νηΙΟΓδ διπιΡίΐΌ С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 34 мг. ЖХМС рассчитанное для ^ιΗ^ΒτΝιο (Μ+Η)+: тУ=489,090, наблюдаемое 489,10.
Пример 143. Трифторацетат 3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 3-(^)-3-{(Ш)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-[(триметилсилил)этинил]пиразин-2-карбонитрил.
6-Бром-3-(^)-3-{(Ш)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил (пример 142; 40,0 мг, 0,0646 ммоль) растворяют в ДМФ (0,323 мл) и добавляют СШ (0,969 мг, 0,00509 ммоль). Реакционную смесь дегазируют путем вакуумирования и продувки азотом (три цикла), затем добавляют Εΐ3Ν (13,34 мкл, 0,09568 ммоль) и триметилсилил-ацетилен (18,2 мкл, 0,129 ммоль), после чего добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,93 мг, 0,00276 ммоль). Реакцию проводят при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную
- 120 025520 смесь обрабатывают эфиром и насыщенным водным раствором 9:1 КН4С1/ЯН4ОН, фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством эфира, объединенный раствор эфира промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г §Ю2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-75% ЕЮАс в гексане в течение 18 мин) с получением 41 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С32Н41^0О§12 (М+Н)+: ιη/ζ=637,300, наблюдаемое 637,10.
Стадия 2. 3-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрил.
3-((3§)-3-{(13)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-[(триметилсилил)этинил]пиразин-2-карбонитрил (41 мг, 0,064 ммоль) растворяют в ТГФ (51,0 мкл), этот раствор охлаждают до 0°С и добавляют воду (3,4 мкл), затем по каплям добавляют 1,0 М фторид тетра-н-бутиламмония (ТБАФ) в ТГФ (75 мкл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь нагревают от 0 до 15°С приблизительно 1 ч, и к этому времени ЖХМС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают 3 раза водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением 44 мг сырого продукта. ЖХМС рассчитанное для С29Н33^0О§1 (М+Н)+ : т/ζ = 565,261, наблюдаемое 565,00.
Стадия 3. Трифторацетат 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрила.
К 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрил (10,8 мг, 0,0191 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл КН4ОН. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, что защита удалена. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег8 Егас1юп-Еупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1ег8 ЗипИге С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 4,8 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 12,40 (шс, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,43 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,29 (м, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для С23Н19^0 (М+Н)+: т/ζ = 435,179, наблюдаемое 434,95.
Пример 144. Трифторацетат 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этилпиразин-2-карбонитрила
3-((3§)-3-{(1§)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-карбонитрил (пример 143; 33 мг, 0,058 ммоль) растворяют в ЕЮН (2,3 мл) и добавляют 10% Ρй-С (8,7 мг, 0,0082 ммоль). Реакционную смесь гидрируют на встряхивателе Ρ3ΐτ под 29 ф/д2 водорода в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение восстановления. Реакционную смесь фильтруют через 0,45 мкм тефлоновый фильтр, промывают МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения сырого продукта. К остатку добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл КН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной ЗЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом \Уа1ег8 Егас1юп-Еупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1ег8 8ипНге С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 9,8 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 12,62 (шс, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,36 (м, 3Н), 2,90 (м, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,11 (м, 3Н); ЖХМС, рассчитанное для 23423Ν10 (М+Н)+: ιη/ζ=439,211, наблюдаемое 438,95.
Пример 145. Трифторацетат 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрила
- 121 025520
Стадия 1. 3-((38)-3-{(18)-2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрил.
6-Бром-3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил (пример 142; 55,8 мг, 0,09 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,16 мг, 0,00360 ммоль) растворяют в 0,28 мл ТГФ и по каплям добавляют 2,0 М триметилалюминий в толуоле (90,0 мкл, 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3,5 ч, после чего ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 0,28 мл толуола и по каплям добавляют 71 мкл МеОН пока реакция не замедлится. Реакционную смесь повторно нагревают при 70°С в течение 10 мин, затем добавляют 2 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и продолжают нагревать при 70°С 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством эфира. Объединенный раствор эфира промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г 8Ю2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% ЕЮАс/гексан в течение 20 мин) с получением 44 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С28Н35Ц0О81 (М+Н)+: т/ζ = 555,276, наблюдаемое 555,05.
Стадия 2. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрила.
К 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрил (44 мг, 0,08 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл НН.-|ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной 8ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с помощью инструмента \Уа1егк Ргасΐίοη-Ьупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка \Уа1егк 8ипр1ге С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 25,8 мг. ЖХМС, рассчитанное для С22Н2Щ!0 (М+Н)+ : т^=425,195, наблюдаемое 425,20.
Пример 146. Трифторацетат 3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 3-Хлор-6-(1-этоксивинил)пиразин-2-карбонитрил.
Раствор 6-бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрила (пример 138, стадия 2; 39,4 мг, 0,18 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (79,2 мкл, 0,23 ммоль) в толуоле (0,64 мл), дегазируют путем вакуумирования и продувки азотом (три цикла), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,84 мг, 0,01804 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и подогревают при 100°С в течение 3 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют в вакууме с получением 119,4 мг сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г 8Ю2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-20% ЕЮАс в гексане в течение 10 мин) с получением 19 мг желаемого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,87 (с, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 1,48 (т, 3Н); ЖХМС, рассчитанное для С9Н9СШ3О (М+Н) + : т^=209,85; наблюдаемое 209,85.
Стадия 2. 6-Ацетил-3-((38)-3-{(18)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил.
К раствору 3-хлор-6-(1-этоксивинил)пиразин-2-карбонитрила (9,0 мг, 0,043 ммоль) в NМΡ (0,0806 мл) добавляют (3 8)-3 -[(3 8)-пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло
- 122 025520 [2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (22 мг, 0,050 ммоль; из примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (12,4 мкл, 0,0710 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и Е!ОАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме с получением 32,8 мг сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г 8Ю2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% Е!ОАс в гексане в течение 14 мин) с получением 22 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С29Н35^0О281 (М+Н)+: т//=583,271, наблюдаемое 583,05.
Стадия 3. Трифторацетат 3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4- (7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(1-гидроксиэтил)пиразин-2-карбонитрила.
Раствор 6-ацетил-3-((3§)-3-{(1§)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила (22 мг, 0,038 ммоль) в МеОН (219,6 мкл,) охлаждают до 0°С добавляют тетрагидроборат натрия (2,86 мг, 0,0755 ммоль). Реакцию проводят при 0°С течение 10 мин, после чего ТСХ показывает полное восстановление кетона. Реакцию останавливают, добавляя по капле 1н. НС1 до кислого рН (~3), затем реакционную смесь нейтрализуют постепенным добавлением твердого NаНСО3 до рН 8. Реакционную смесь экстрагируют двумя порциями Е!ОАс и получившийся органический раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме для получения сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С113 \·ΟΑι (М+Н)+: т//=585,287, наблюдаемое 585,05. К этому продукту добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл МН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной §ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Аа!егк Ргасйоп-Ьупх, используя масснаправленное фракционирование (колонка Аа!егк §ипРле С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 5,2 мг. Υ ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ ЯМР (300 МГц, С123ОП) : δ 8,98 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 4,77 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,42 (м, 3Н); ЖХМС, рассчитанное для С23Н23^0О (М+Н)+: т/ζ = 455,206, наблюдаемое 454,95.
Пример 147. Трифторацетат 3-фтор-5-((3§)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] этил } пирролидин-1 -ил)пиридин- 2 -карбо нитрила
К раствору 4-(1 -{2-фтор-1-[(3 §)-пирролидин-3 -ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (3,0Е1 мкл, 0,17 ммоль) в NΜР (0,7 мл) добавляют 3-хлорпиразин-2-карбонитрил, реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и Е!ОАс, фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для С26Н33Р^Ок1 (М+Н)+: ιη/ζ=534„256„ наблюдаемое 534,15. Сырой продукт обрабатывают 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл МН4ОН. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление §ЕМ-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Аа!егк Ргас!юп-Ьупх, используя масс-направленное фракционирование (колонка Аа!егк §ипРпе С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 13,4 мг. ЖХМС, рассчитанное для С21Н20Р^ (М+Н)+: т/ζ = 403,179, наблюдаемое 404,10.
Пример 148. 3-{1-[2-(Этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (рацемат)
- 123 025520
Стадия 1. 4-Хлор-2-(этилсульфонил)пиридин.
К раствору 2,4-дихлорпиридина (0,20 мл, 1,8 ммоль) и этантиола (0,14 мл, 1,8 ммоль) в 1 мл 1,4диоксана добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,074 г, 1,8 ммоль), одной порцией. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют воду, и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и растворитель удаляют ротационным выпариванием.
Продукт частично очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом 0-10% этилацетата в гексане. Продукт растворяют в 10 мл ДХМ, обрабатывают м-хлорпербензойной кислотой (0,28 г, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Смесь промывают раствором МаНСО3, слой ДХМ сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане с получением продукта (48 мг, 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 8,65 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 3,44 (кв, 2Н), 1,32 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 206,0.
Стадия 2. 3-{1-[2-(Этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 4-хлор-2-(этилсульфонил)пиридин (15 мг, 0,073 ммоль) и 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (32 мг, 0,073 ммоль, из примера 33, стадия 3) в ХМР (0,20 мл) и 4-метилморфолин (16 мкл) нагревают до 120°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. У сырого продукта снимают защиту путем перемешивания в 50% ТФК/ДХМ в течение 1 ч, упаривают и затем перемешивают с избытком ЭДА в метаноле. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащем 0,15% ХН4ОН, охлаждают и лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (11 мг, 31%). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,06 (уш.с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,54 (тд, 1Н), 3,63 (дд, 1Н), 3,52-3,22 (м, 7Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,76-1,59 (м, 2Н), 1,10 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 476,1.
Пример 149. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (с выделением как рацемической смеси, так и отдельных энантиомеров)
Стадия 1. 5-Бром-1,3-тиазол-4-карбонитрил.
К смеси 5-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида, полученному как описано в ЛО2008/057336 из 5-бром1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (8упСЬет; 2,75 г, 13,3 ммоль) и триэтиламина (9,26 мл, 66,4 ммоль) в 50 мл ДХМ, добавляют по каплям трихлоруксусный ангидрид (7,28 мл, 39,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора МаНСО3, экстрагируют ДХМ, сушат над М§8О4, концентрируют и очищают над силикагелем (элюируют градиентом 0-20% ЕЮАс в гексане) с получением продукта (2,19 г, 87%). ЖХМС (М+Н)+: 190,9/188,9.
Стадия 2. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил.
5-Бром-1,3-тиазол-4-карбонитрил (24 мг, 0,13 ммоль) и 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (51 мг, 0,12 ммоль, из примера 33, стадия 3) смешивают с тетрафторборатом 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ил (0,15 г, 0,66 ммоль) и добавляют 4-метилморфолин (14 мкл, 0,13 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч, затем охлаждают до КТ, распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором соли, слой насыщенного раствора соли экстрагируют ЕЮАс три раза. Объединенные органические экстракты сушат
- 124 025520 над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают на колонке флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением продукта (27 мг, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) : δ 8,82 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,284,16 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,68-3,41 (м, 5Н), 3,20-3,02 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,09-1,73 (м, 2Н), 0,99-0,85 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 545,2.
У части продукта снимают защиту, чтобы получить рацемат на следующей стадии 3.
Часть (20 мг) этого 8ЕΜ-защищенного продукта разделяют на его энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1 ТесНпо1од1ев СЫга1рак 0Ό-Η: 5 мкМ, 30x250 мм, элюируя 45% ЕЮШ55% гексан, 15 мл/мин; энантиомер 1: время удержания 41,8 мин; энантиомер 2: время удержания 47,4 мин). С каждого энантиомера снимают защиту и выпаривают, как в стадии 4 и 5.
Стадия 3. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (рацемическая смесь).
Рацемическую смесь 5-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила (7,0 мг, 0,013 ммоль) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, перемешивают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в 1,0 мл МеОН, добавляют 0,2 мл ЭДА и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ40Η, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (3,5 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) : δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,54-3,37 (м, 3Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,02-2,91 (м, 1Н), 1,801,63, (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: т^=415,0.
Стадия 4. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер 1).
5-(3-{2-Циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (6,0 мг, 0,011 ммоль; пик 1 из стадии 2) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют. Остаток повторно растворяют в 1 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ40Η, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (2,5 мг, 54%). 1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,663,59 (м, 1Н), 3,54-3,36 (м, 3Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,80-1,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 415,0.
Стадия 5. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер 2).
5-(3-{2-Циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (6,0 мг, 0,011 ммоль; пик 2 из стадии 2) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл МеОН, добавляют 0,2 мл ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ40Η, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (2,5 мг, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,66-3,60 (м, 1Н), 3,54-3,38 (м, 3Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,81-1,62 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 415,0.
Пример 150. 3-[1 -(2-Меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 3-[1 -(2-Меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (150 мг, 0,34 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 2,4-дихлорпиримидин (61 мг, 0,41 ммоль) растворяют в 0,30 мл 1,4-диоксана и добавляют ДИПЭА (119 мкл, 0,686 ммоль). Раствор нагревают до 100°С в течение 30 мин. Смесь концентрируют, добавляют 1,0 мл этанола, затем дигидрат гидросульфида натрия (82 мг, 0,9 ммоль). Суспензию перемешивают при КТ в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество дигидрата гидросульфида натрия (31 мг, 0,34 ммоль) и перемешивают при КТ еще 3 дня. Смесь разбавляют ацетонитрилом и фильтруют. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% МЩОН, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания, 75 мг. ЖХМС (М+Н)': 548,1.
Стадия 2. 3-[1 -(2-Меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-фпиримидин- 125 025520
-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
3-[1 -(2-Меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (19 мг, 0,024 ммоль) растворяют в смеси (1:1) ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1 ч при КТ, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА, реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ЫН4ОН, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания. 1Н ЯМР (400 МГц, ОЫЗО-а6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (уш.д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,01 (уш.д, 1Н), 4,82 (уш.м, 1Н), 4,002,73 (м, 7Н), 1,79-1,47 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 418,0.
Пример 151. Ы-[4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] -Ν,Ν-диметилсульфоамид (единственный энантиомер)
Стадия 1. 3-[1 -(2-Аминопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,100 г, 0,228 ммоль, из примера 15, стадия 3) и 4-хлорпиримидин-2-амина (0,031 г, 0,24 ммоль, ЗупСЬет) в 0,1 мл метанола и ДИПЭА (0,1 мл, 0,6 ммоль) нагревают при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, водную фазу экстрагируют три раза. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт используют без дальнейшей очистки на следующей стадии (120 мг, 99%). ЖХМС (М+Н)': 531,2.
Стадия 2. Ы-[4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] -Ν,Ν-диметилсульфонамид.
3-[1 -(2-Аминопиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20 мг, 0,04 ммоль) растворяют в 0,20 мл ДХМ и добавляют ДИПЭА (13 мкл, 0,075 ммоль), а далее диметилсульфамоил хлорид (4,0 мкл, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют дополнительное количество диметилсульфамоил хлорида (2,0 мкл, 0,019 ммоль), недолго перемешивают, затем концентрируют. Остаток перемешивают с 50% ТФК в ДХМ в течение 1 ч, концентрируют, затем повторно растворяют в метаноле и обрабатывают избытком ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания. 1Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) (ротамеры): δ 8,82 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49-8,45 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,67 и 7,54 (каждый, как д, вместе = 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,21 и 6,03 (каждый, как д, вместе = 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 4,042,95 (м, 7Н), 2,81-2,77 (Ъг синглеты, вместе 6Н), 2,00-1,77 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 508,1.
Пример 152. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид (единственный энантиомер)
Стадия 1. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота.
-пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (250 мг, 0,57 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 4-хлорпиридин-2карбоновую кислоту (135 мг, 0,857 ммоль) смешивают в этаноле (1,2 мл) и ДИПЭА (0,20 мл, 1,14 ммоль) и нагревают до 120°С в герметично закрывающейся пробирке в течение 2 ч, через час добавляют дополнительное количество 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,135 г, 0,857 ммоль), чтобы завершить реакцию. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом МеОН/Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН. Элюированные фракции выпаривают с получением продукта в виде карбоксилата аммония (150 мг, 47%). ЖХМС (М+Н)+: 559,2.
Стадия 2. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил) -Ν -метилпиридин-2 -карбоксамид.
- 126 025520
4-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (20 мг, 0,036 ммоль) растворяют в 1 мл ДХМ. Добавляют ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль), затем Ы,М,№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1ил)уроний гексафторфосфат (0,020 г, 0,054 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. После чего добавляют 2 М метиламин в ТГФ (36 мкл, 0,072 ммоль). Реакция продолжается 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. С сырого продукта снимают защиту путем перемешивания в смеси ДХМ/ТФК 2:1 в течение 3 ч; продукт упаривают и затем перемешивают в смеси 1,4 мл метанола и 0,1 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12,10 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,66-8,59 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,17-7,14 (м,1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 4,88-4,76 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,48-3,19 (м, 5Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,79 (д, 3Н), 1,75-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 442,0.
Пример 153. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Н,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамид (единственный энантиомер)
Получают, как описано в примере 152, стадия 2, заменяя метиламин на 2 М диметиламин в ТГФ (36 мкл, 0,072 ммоль). !Η ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12,05 (уш.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,10-7,98 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,54-6,46 (м, 1Н), 6,42 (дд, 1Н), 4,79-4,69 (м, 1Н), 3,61-2,78 (м, 7Н), 2,89 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 1,67-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Пример 154. 4-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил) -Ν-фенилпиридин-2-карбоксамид (единственный энантиомер)
Получают, как в примере 152, стадия 2, заменяя метиламин на анилин (6,5 мкл, 0,072 ммоль). 1Η ЯМР (300 МГц, С1®С)Щ: δ 8,68 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 4,89-4,76 (м, 1Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,553,17 (м, 5Н), 3,16-3,01 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 504,1.
Пример 155. 3-[1-(2,3-Дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 3-[1 -(2,3-Дигидрофуро [2,3'-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (86,6 мг, 0,198 ммоль, из примера 15, стадия 3) смешивают с ΝΜΡ (0,20 мл, 2,1 ммоль), ДИПЭА (53,0 мкл, 0,305 ммоль) и добавляют 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил трифторметансульфонат (который получают, как описано в Ογ§. Ьей. 2006, 8(17), 3777-3779; 50,0 мг, 0,152 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют. Продукт очищают на колонке флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением очищенного продукта (16 мг, 17%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н),
7,28 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,43 (тд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 2Н),
- 127 025520
3,55-3,38 (м, 1Н), 3,38-3,26 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,12 (т, 2Н), 3,09-2,99 (м, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 1Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 557,2.
Стадия 2. 3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-[1 -(2,3-Дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (8 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ, затем продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ИН4ОН с получением продукта (3 мг, 49%). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 12,08 (уш.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,79 (тд, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,64 (дд, 1Н), 3,43-3,12 (м, 5Н), 3,04 (т, 2Н), 2,93-2,81 (м, 1Н), 1,74-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+ : 427,2.
Пример 156. 3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1-тиено[2,3-Ь]пиридин6-илпирролидин-3-ил)пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 3-[1-(1 -оксид-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,140 г, 0,320 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-1-оксид (50,0 мг, 0,266 ммоль, из примера 28, стадия 4) растворяют в 0,20 мл этанола и добавляют ДИПЭА (83,6 мкл, 0,480 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 125°С в течение 100 мин. ЖХМС показывает, что исходное вещество превратилось в желаемый продукт более, чем на 60%. Смесь концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя вначале градиентом 0-100% этилацетата в гексане, затем 5% МеОН в этилацетате с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (46 мг, 29%). ЖХМС (М+Н)+: 589,2.
Стадия 2. 3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3- (1-тиено[2,3-Ь]пиридин-6илпирролидин-3 -ил)пропаннитрил.
3-[1-(1 -Оксид-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (15,0 мг, 0,0255 ммоль) нагревают при 140°С в уксусном ангидриде (0,50 мл, 5,3 ммоль) в течение 3 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в смеси (1:1) ТФК/ДХМ, перемешивают при КТ в течение 1 ч и снова концентрируют. Остаток перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,0 мл МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ИН4ОН с получением очищенного продукта (3 мг, 26%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) : δ 9,16 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 4,49 (тд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 3,513,38 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,18-3,03 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,72 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 441,1.
Пример 157. бис(Трифторацетат) 3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил) пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-Хлор-5, 6-дигидро-7Н-циклопента[Ь]пиридин-7-он Периодинан Десса-Мартина (0,550 г,
1,30 ммоль) добавляют в раствор 2-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-7-ола (полученный, как описано в УО2006/103511; 0,200 г, 1,18 ммоль) в ДХМ (5 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч, затем промывают 1н. №ОН, сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Продукт используют без дальнейшей очистки (180 мг, 91%). Ή ЯМР (400 МГц в СПС13 и СП3ОП): δ 7,64 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 3,06-2,96 (м, 2Н), 2,74-2,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 168,1.
Стадия 2. 2-Хлор-7,7-дифтор-6, 7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин.
2-Метокси-Н-(2-метоксиэтил)-Х-(трифтор-Х(4)-сульфинил)этанамин (0,3 мл, 1,5 ммоль) добавляют в раствор 2-хлор-5,6-дигидро-7Н-циклопента[Ь]пиридин-7-она (0,071 г, 0,42 ммоль) в 0,8 мл ДХМ и 4
- 128 025520 мкл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней. Добавляют этилацетат и воду, слои разделяют, водную фазу экстрагируют двумя дополнительными порциями этилацетата. Объедиенные экстракты сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Затем очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя градиентом 10-50% этилацетата в гексане с получением продукта в виде бесцветного кристаллического вещества (26 мг, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,64 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,74-2,58 (м, 2Н); 19Р ЯМР (300 МГц, СПС13): δ-92,88 (т); ЖХМС (М+Н)+: 190,1/192,0.
Стадия 3. би(Трифторацетат) 3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4- (7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
Раствор 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,11 ммоль, из примера 15, стадия 3) и 2-хлор-7,7дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина (0,026 г, 0,14 ммоль) в 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3ия тетрафторборате (0,3 мл), содержащем 4-метилморфолин (0,038 мл, 0,34 ммоль), нагревают при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, водную фазу экстрагируют 3 раза. Экстракты сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток перемешивают с ТФК:ДХМ (1:1 ) в течение 2 часов и затем концентрируют. Смесь растворяют в метаноле и добавляют избыток ЭДА. После перемешивания в течение 16 ч твердое вещество, которое содержится в реакционной смеси, отфильтровывают, а фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,1% ТФК с получением продукта в виде соли ТФК (2 мг, 2%). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-46): δ 12,69 (уш.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,17 (уш.с, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,88 (тд, 1Н), 3,77 (дд, 1Н), 3,54-3,23 (м, 6Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,85-2,77 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 1Н), 1,78-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 461,2.
Пример 158. 3-[1 -(7-Фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделен единственный энантиомер)
Смесь 7-фторбензол[4]оксазол-2(3Н)-тиона (0,076 г, 0,45 ммоль, полученного, как в примере 21), 3пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]пропаннитрила (0,150 г, 0,240 ммоль, из примера 33, стадия 3) и ДИПЭА (250 мкл, 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 80°С в течение 3 ч. Диоксан удаляют в вакууме и заменяют 1 мл этанола. Добавляют нитрат серебра (0,0817 г, 0,481 ммоль) и раствор гидроксида аммония (0,2 мл). После перемешивания в течение ночи смесь фильтруют и промывают метанолом. После выпаривания остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. После выпаривания фракций, которые содержат продукт, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1н. №ОН, сушат №28О4 и выпаривают снова. С продукта снимают защиту путем перемешивания в 25% ТФК/ДХМ в течение 3 ч, затем выпаривают и перемешивают с избытком ЭДА в метаноле в течение ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом МеОН в Н2О, содержащим ХН4ОН, с получением продукта в виде свободного основания. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 9,37 (уш.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 4,22 (тд, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,85 (ддд, 1Н), 3,65 (ддд, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,16-3,04 (м, 1Н), 2,98 (арр д, 2Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,74 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 442,2. Рацемическую смесь разделяют на энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка РЬепотепех Ьих Се11и1о8е-1: 5мкм, 21,2 ж 250 мм, элюируя 45% ЕЮН/55% гексан, 20 мл/мин (энантиомер 1: время удержания 17,8 мин; энантиомер 2: время удержания 20,1 мин). После удаления растворителя энантиомеры растворяют по отдельности в АЦН/Н2О и лиофилизуют. Пик 1 (элюирован первым): 1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-46, 90°С): δ 11,71 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,17-7,09 (м, 3Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,69 (ддд, 1Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 1,84-1,69 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 442,2. Пик 2 (элюирован вторым): Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-46): δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,96-6,89 (м, 3Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,54-3,10 (м, 4Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 1,73-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 442,2.
Пример 159. Трифторацетат 3-[1-(7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила (единственный энантиомер)
- 129 025520
Стадия 1. 2-Амино-6-бромфенол.
2-Бром-6-нитрофенол (АЯ'гЯсй, 0,25 г, 1,1 ммоль) растворяют в ТГФ (6,4 мл), воде (6,4 мл) и добавляют дигидрат хлорид олова (1,3 г, 5,7 ммоль). Смесь нагревают до 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем этилацетат. Нерастворимый материал отфильтровывают. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют с получением желаемого продукта в виде почти белого кристаллического вещества, которое используют в дальнейшем без очистки (200 мг, 93%). ЖХМС (М+Н)+: 188,0/190,0.
Стадия 2. 7-Бромбензо[']оксазол-2(3Н)-тион.
Тиокарбонил-дихлорид (0,122 мл, 1,60 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2-амино-6бромфенола (0,20 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) при 0°С. Смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а твердое вещество используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н) + : т//=229, 9/231, 9.
Стадия 3. 3-[1-(7-бром-1,3 -бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 7-бромбензо[']оксазол-2(3Н)-тиона (0,105 г, 0,457 ммоль), ДИПЭА (0,159 мл, 0,914 ммоль) и
3-пирролидин-3-ил-3-[ 4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила (0,10 г, 0,23 ммоль; из примера 15, стадия 3) в 1,4-диоксане (0,20 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют. Очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (47 мг, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,55 (тд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3,69-3,45 (м, 4Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,25-3,09 (м, 1Н), 3,00 (дд, 1Н), 2,07-1,77 (м, 2Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 633,1/635,1.
Стадия 4. Трифторацетат 3-[1-(7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила.
Раствор 3-[1-(7-бром-1,3 -бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (10 мг, 0,016 ммоль) в 1:1 ТФК/ДХМ перемешивают в течение 1 ч при КТ, концентрируют, затем перемешивают в 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА, до полного снятия защиты. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,1% ТФК, с дальнейшей лиофилизацией и получением продукта в виде соли ТФК (5,8 мг, 59%). Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-'6): δ 12,45 (уш.с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 4,90 (тд, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,70-2,86 (м, 6Н), 1,81-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : т/ζ = 503, 0/505, 1.
Пример 160. 2-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил (единственный энантиомер)
Смесь 3-[1-(7-бром- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (22 мг, 0,035 ммоль, из примера 159, стадия 3), цианида цинка (8,2 мг, 0,069 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (8,0 мг, 0,0069 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 60 мин. Добавляют дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (24 мг, 0,020 ммоль) и нагревают при 120°С на масляной бане в течение 2 ч. Смесь затем разбавляют ЕЮАс, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют. Сырой продукта перемешивают с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 ч, концентрируют, затем перемешивают в течение 15 мин с 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% Ч^ОН, с получением продукта в виде свободного основания (9 мг, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-'6): δ 8,89 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,87 (тд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 3,61-3,26 (м, 4Н), 3,06-2,89 (м, 1Н), 1,82- 130 025520
1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 450,1.
Пример 161. 3-[1-(7-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 7-гидорксибензо[й]оксазол-2(3Н)-тион.
Смесь 3-аминобензен-1,2-диола (полученного, как описано в ΑΟ2007/071434: 0,5 г, 4 ммоль) и Оэтил дитиокарбонат калия (0,80 г, 5,0 ммоль) в этаноле (5,2 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем при КТ в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют разбавленную ΗΟ, продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над №2δΟ4, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта (80 мг, 12%) используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата. 1Н ЯМР (400 МГц, ί’Ό3,ΟΌ): δ 7,04 (т, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,64 (дд, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 167,9.
Стадия 2. 3-[1-(7-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
7-Гидроксибензо[й]оксазол-2(3Н)-тион (0,080 г, 0,48 ммоль) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил (0,17 г, 0,38 ммоль, из примера 15, стадия 3) в 1,4-диоксане (1 мл, 10 ммоль) нагревают при 80°С в течение нескольких часов до полного расходования исходных веществ. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют 1 мл этанола. Добавляют нитрат серебра (0,065 г, 0,38 ммоль) и раствор ΝΗ4ΟΗ (0,12 мл), реакция продолжается 16 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Экстракты фильтруют для удаления нерастворимого осадка, высушивают сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Перед стадией снятия защиты сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ. Стадию снятия защиты выполняют с помощью ТФК:ДХМ (1:1) в течение 2 ч, затем выпаривают и перемешивают с избытком ЭДА в метаноле в течение 1 часа. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, с получением продукта в виде свободного основания (12 мг, 7%). !Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йб): δ 8,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,51-3,19 (м, 4Н), 3,02-2,91 (м, 1Н), 1,79-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 441,0.
Пример 162. 3-[1-(7-Метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 7-Метокси-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тион.
Смесь 2-амино-6-метоксифенола (получают, как описано в ЕР333176; 1,2 г, 8,6 ммоль) и О-этил дитиокарбоната калия (1,7 г, 11 ммоль) в этаноле (11 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до КТ и далее охлаждают в бане со льдом. К реакционной смеси добавляют разбавленную ΗΟ. Белый осадок выделяют фильтрацией, далее промывают водой. Полученное вязкое вещество очищают азеотропной отгонкой с бензолом (700 мг, 45%). 1Η ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йб): δ 13,86 (уш.с, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 3,93 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Стадия 2. 3-[1-(7-Метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,11 ммоль; из примера 15, стадия 3) и 4-метокси-1,3бензоксазол-2(3Н)-тиона (0,031 г, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл, 8 ммоль) нагревают при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом (0,6 мл). Добавляют нитрат серебра (0,019 г, 0,11 ммоль) и раствор гидроксида аммония (0,036 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь фильтруют через шприцевой тефлоновый фильтр, промывая водой. Метанол испаряют
- 131 025520 в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза. Объединенные экстракты сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% NН4ΟН. Стадию снятия защиты с продукта выполняют с помощью перемешивания с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, затем удаляют растворители, потом перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ЧН-ОН, с получением продукта в виде свободного основания (10 мг, 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 4,85 (тд, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,67-3,59 (м, 1Н), 3,52-3,29 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,79-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 455,1.
Пример 163. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[й] оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-Этокси-6-нитрофенол.
Азотную кислоту (3,89 мл, 60 ммоль) добавляют по каплям к 2-этоксифенолу (АЫпсЬ, 5,00 мл, 39,4 ммоль) в воде (20 мл) и диэтиловом эфире (49 мл). Полученную смесь доводят до точки кипения эфира и затем дают остыть до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве ДХМ и гексана, а нерастворимую часть удаляют флэшхроматографией на колонке с силикагелем. Продукт элюируют градиентом 20-50% хлороформа в гексане с получением твердого вещества оранжевого цвета (1,36 г, 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 10,73 (уш.с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 1,50 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 183,9.
Стадия 2. 2-Амино-6-этоксифенол.
К суспензии 2-этокси-6-нитрофенола (1,36 г, 7,42 ммоль) в воде (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляют дитионит натрия (~85%, 9,58 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 30 мин до обесцвечивания. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор соли и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют (1,01 г, 89%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) : δ 6,58 (т, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 4,04 (кв, 2Н), 1,39 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 154,1.
Стадия 3. 7-Этокси-1,3-бензоксазол-2 (3Н)-тион.
Получают из 2-амино-6-этоксифенола (1,01 г, 6,59 ммоль), как описано в примере 162, стадия 1 (1 г, 77%). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 13,86 (уш.с, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 196,1.
Стадия 4. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[й]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил.
К 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (0,070 г, 0,16 ммоль, из примера 15, стадия 3) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 7-этокси-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тион и раствор нагревают при 80°С в течение 3,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом (1 мл). Добавляют нитрат серебра (0,014 г, 0,080 ммоль) и раствор гидроксида аммония (50 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Дополнительно добавляют нитрат серебра (0,019 г, 0,11 ммоль) и раствор гидроксида аммония (50 мкл) и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляют 1н. №ОН, затем добавляют этилацетат. Двухфазную смесь фильтруют и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют через небольшой слой силикагеля, затем концентрируют. У продукта снимают защиту перемешиванием с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 ч. Затем выпаривают и перемешивают с ЭДА (0,1 мл) в небольшом количестве МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% NН4ΟН, с получением продукта в виде свободного основания. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) : δ 8,68 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,03 (дт, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 1Н), 3,60-3,03 (м, 5Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,41 (т, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 469,2.
Пример 164. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-(дифторметокси) бензо[й]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил (единственный энантиомер)
- 132 025520
Стадия 1. 2-(Дифторметокси)-6-нитрофенол.
К раствору 2-(дифторметокси)фенола (полученного, как описано в патенте США 4512984; 0,90 г,
5.6 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты при 0°С добавляют по каплям белую азотную кислоту (65%, 0,43 мл,
6.7 ммоль). Затем реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ма28О4, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 20-50% СНС13 в гексане с получением продукта в виде желтого сиропа (250 мг, 22%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 10,77 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,67 (т, 1Н).
Стадия 2. 2-Амино-6-(дифторметокси)фенол.
Получают из 2-(дифторметокси)-6-нитрофенола (0,25 г, 1,2 ммоль), как описано в примере 163, стадия 2 (170 мг, 79%). Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 6,67 (т, 1Н), 6,63-6,60 (м, 2Н), 6,50-6,47 (м, 1Н); 19Р ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ -83,03 (й); ЖХМС (М+Н)+: 176,1.
Стадия 3. 7-(Дифторметокси)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тион.
Получают из 2-амино-6-(дифторметокси)фенола (0,17 г, 0,97 ммоль), как описано в примере 162, стадия 1 (120 мг, 57%). Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.) : δ 14,14 (уш.с, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,167,11 (м, 2Н); 19Р ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.) : δ -82,65 (й); ЖХМС (М+Н)+: 218,0.
Стадия 4. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-(дифторметокси)бензо [й]оксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил)пропаннитрил.
Получают из 7-(дифторметокси)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тиона (из стадии 3) как описано в примере 163, стадия 4. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) : δ 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н) 6,99 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,57-3,26 (м, 4Н), 3,04-2,91 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 491,2.
Пример 165. 3-[1-(4-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-Аминобензен-1,3-диол.
1,0 М трибромид бора в ДХМ (12 мл, 12 ммоль) медленно добавляют по каплям в раствор 2,6диметоксианилина (АНа Аекаг, 0,5 г, 3 ммоль) в ДХМ (5 мл) при -45°С под азотом. Смесь перемешивают, доведя до КТ, в течение 3 дней. Смесь охлаждают на бане со льдом и по капле добавляют воду. Для доведения рН до 5-6 добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют ДХМ. Водный слой, который содержит продукт, выпаривают с получением твердой смеси. Твердые вещества суспендируют в этаноле и отфильтровывают. Раствор этанола используют в следующей стадии. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 6,68 (т, 1Н), 6,37 (д, 2Н).
Стадия 2. 4-Гидроксибензо[й]оксазол-2 (3Н)-тион.
Раствор 2-аминобензен-1,3-диола (0,37 г, 3,0 ммоль) и О-этил дитиокарбоната калия (0,59 г, 3,7 ммоль) в этаноле (3,8 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до КТ. Разбавленную НС1 добавляют к реакционной смеси и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Ма28О4, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетатом в гексане с получением продукта (300 мг, 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) : δ 7,04 (т, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 4,92 (уш.с, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 168,0.
Стадия 3. 3-[1-(4-Гидрокси-1,3-бензоксазол1-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Смесь 3 -пирролидин-3 -ил-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,080 г, 0,18 ммоль, из примера 15, стадия 3) и 4-гидроксибензо [й]оксазол-2(3Н)-тиона (0,046 г, 0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл, 10 ммоль) и ДИПЭА (избыток) нагревают до 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом (1 мл). Добавляют нитрат серебра (0,031 г, 0,18 ммоль) и гидроксид аммония (0,057 мл, 1,5 ммоль), и реакционную смесь
- 133 025520 перемешивают в течение 16 ч. 1н. ΝηΟΗ добавляют в реакционную смесь и затем фильтруют через шприцевой тефлоновый фильтр (^НаИпап), промывая метанолом. Растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют трижды. Объединенные экстракты сушат над Ν^δΟ^ декантируют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, элюент выпаривают. Продукт перемешивают с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпаривают, затем перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до полного снятия защиты. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, с получением продукта в виде свободного основания (5 мг, 6%). Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,82-6,77 (м, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,50-3,25 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,79-1,62 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: тУ=441,1.
Пример 166. 3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. Метил 2-тиоксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-карбоксилат.
Получают из метил 3-амино-2-гидроксибензоата (Αροΐΐο, 1,0 г, 6,0 ммоль), как описано в примере 162, стадия 1 (830 мг, 66%). Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) :δ 7,73 (дд, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 210,0.
Стадия 2. 7-(Гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тион 1,0 М гидрид диизобутилалюминия в гексане (4,1 мл, 4,1 ммоль) добавляют к раствору метил 2-тиоксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-карбоксилата (0,430 г, 2,06 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С. Через 2 ч добавляют еще одну порцию 1,0 М гидрида диизобутилалюминия в гексане (4,1 мл, 4,1 ммоль) и реакционной смеси дают остыть до КТ. Добавляют насыщенный раствор сегнетовой соли и этилацетата и перемешивают до разделения слоев. Водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над Nа2δΟ4, декантируют и концентрируют (320 мг, 86%). ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Стадия 3. 3-{1-[7-(Гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ц] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
Смесь 7-(гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-тиона (0,32 г, 1,8 ммоль) и 3-пирролидин-3-ил-3-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,64 г, 1,5 ммоль, из примера 15, стадия 3) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревают при 80°С в течение 24 ч. Желаемый продукт с защитной δΕΜ-группой выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,1% ТФК. Элюент, содержащий желаемый продукт, подщелачивают 1н. ΝηΟΗ и экстрагируют этилацетатом. У продукта снимают защиту путем перемешивания с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпаривания растворителей и перемешивания с ЭДА (0,1 мл) в МеОН до снятия защиты. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, получая его в виде свободного основания (10 мг, 2%). 1Η ЯМР (300 МГц, СОЮП): δ 8,68 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,19-7,08 (м, 2Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,93-4,79 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,62-3,49 (м, 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,15-3,04 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 455,2.
Пример 169. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)фуро [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 5-Йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил.
Ν-Йодсукцинимид (22 г, 0,10 моль) добавляют к раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрила (10,0 г, 0,0666 моль, Куап δαοπΙίΓΚ) в 1,2-дихлорэтане (200 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество Ν-йодсукцинимида (11,2 г, 0,0500 моль) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с метанолом с получением продукта в виде белого порошка (16,4 г, 89%). Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) : δ 12,29 (уш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 4,28 (с,
- 134 025520
3Н); ЖХМС (М+Н)+: 277,0.
Стадия 2. 4-Гидрокси-5-йод-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил.
Йодтриметилсилан (2,1 мл, 14 ммоль) добавляют к раствору 5-йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (2,0 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Продукт растирают с ДХМ всю ночь, фильтруют и промывают эфиром с получением продукта (1,69 г, 89%). Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 11,56 (уш.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 262,9.
Стадия 3. 4-Г идрокси-2-оксо-5-[(триметилсилил)этинил] -1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил.
Раствор 4-гидрокси-5-йод-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (1,18 г, 4,50 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) дегазируют. Добавляют триэтиламин (0,942 мл, 6,76 ммоль), затем добавляют (триметилсилил)-ацетилен (0,955 мл, 6,76 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (0,190 г, 0,271 ммоль) и йодид меди (I) (69 мг, 0,36 ммоль). Смесь дегазируют снова, затем перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь адсорбируют на силикагеле. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-15% метанола в ДХМ с получением продукта в виде соли триэтиламина (890 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6)^ 10,01 (д, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 2,95 (дд, 6Н), 1,03 (т, 9Н), 0,14 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 233,1.
Стадия 4. 6-Оксо-5, 6-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Метансульфокислоту (0,64 мл, 9,9 ммоль) добавляют к раствору 4-гидрокси-2-оксо-5-[(триметилсилил)этинил]-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила-ТЭА (1,32 г, из стадии 3) в 25 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем нагревают при 40°С в течение 8 ч и при 35°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-10% метанола в ДХМ с получением желаемого продукта (150 мг, 23%). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) : δ 12,77 (уш.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 161,1.
Стадия 5. 7-Цианофуро[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфонат.
6-Оксо-5,6-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (10,0 мг, 0,062 ммоль) и Ν-фенилбис/грифторметансульфонимид) (27,9 мг, 0,078 ммоль) растворяют в ацетонитриле (0,35 мл) и добавляют триэтиламин (17 мкл, 0,12 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 40 мин. Растворитель удаляют в вакууме и продукт используют непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: 293,0.
Стадия 6. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)фуро [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (40,0 мг, 0,092 ммоль, из примера 15, стадия 3) растворяют в NМΡ (0,20 мл) и 4-метилморфолине (14 мкл, 0,12 ммоль) и добавляют сырой 7-цианофуро[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфонат (18 мг, 0,062 ммоль, который получили на стадии 5). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и этилацетате. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом 3 раза. Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением желаемого продукта. Продукт обрабатывают ДХМ:ТФК (1:1) в течение 1,5 ч, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА для полного снятия защиты. Для очистки продукта используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ.-ОН (5,9 мг, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) : δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,87 (тд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,58 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 1,79-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 450,2.
Пример 170. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил} пирролидин- 1 -ил)фуро [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил (рацемат)
К раствору трет-бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил]-1Нпиррол-1-ил}этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,62 г, 0,98 ммоль, рацемический диастереомер 1 из примера 32, стадия 1) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4 М НС1 в 1,4-диоксане (6,9 мл, 28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают с помощью препаративной ВЭЖХ/МС с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,17 г, 56%). ЖХМС (М+Н)+: 307,1. Часть этого продукта (28 мг, 0,092 ммоль) растворяют в ЯМБ (0,20 мл) и 4метилморфолине (14 мкл, 0,12 ммоль). Добавляют сырой 7-цианофуро[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфонат (18 мг, 0,0 62 ммоль, из примера 169, стадия 5). Реакционную смесь нагревают при 60°С в
- 135 025520 течение 1 ч. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ПН4ОН, с получением продукта в виде свободного основания (5,5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) : δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 2,93-2,81 (м, 1Н), 1,79-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 449,2.
Пример 171. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил) -2,3 -дигидротиено [3,2-с] пиридин-7 -карбонитрил 1,1 -диоксид (рацемат)
Стадия 1. 2-(Бензилокси)-5-йод-4-метоксиникотинонитрил.
Смесь 5-йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (3,7 г, 13 ммоль, из примера 169, стадия 1), оксида серебра (I) (3,4 г, 15 ммоль) и бензилхлорида (2,00 мл, 17,4 ммоль) в толуоле (74 мл) нагревают при 107°С в течение 4,5 ч. Добавляют дополнительное количество бензилхлорида (1,54 мл, 13,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до КТ и фильтруют. Растворитель удаляют из фильтрата в вакууме, продукт растирают с диэтиловым эфиром, кипятят с толуолом, затем сушат под вакуумом с получением белого вещества (4,30 г, 87%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,43 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 4,35 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 367,0.
Стадия 2. 2-(Бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)-4-метоксиникотинонитрил.
2,5 М н-Бутиллитий в гексане (4,85 мл, 12,1 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2(бензилокси)-5-йод-4-метоксиникотинонитрила (3,7 г, 10 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С. Реакцию поддерживают при -78°С в течение 1,5 ч, после чего по каплям вводят 1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксид (1,25 г, 10,1 ммоль, А1бпсН) в ТГФ (5,0 мл). Смеси дают остыть до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют концентрированную НС1 (1,85 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Для корректировки рН до 7 добавляют насыщенный раствор NаНСО3. Добавляют немного воды и продукт экстрагируют Е!ОАс трижды. Экстракты объединяют, сушат над №28О4 и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-70% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого белого вещества (1,62 г, 56%). Υ ЯМР (300 МГц, СПС13) : δ 8,00 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,417,30 (м, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 3,77 (дд, 2Н), 2,77 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 285,1.
Стадия 3. 2-[6-(Бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил 4-метилбензенсульфонат.
К раствору 2-(бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)-4-метоксиникотинонитрила (1,21 г, 4,26 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют триэтиламин (0,652 мл, 4,68 ммоль), затем п-толуолсульфонил хлорид (0,811 г, 4,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (52 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество п-толуолсульфонил хлорида (0,243 г, 1,28 ммоль) и реакция продолжается еще 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого белого вещества (1,36 г, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,86 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,44-7,30 (м, 3Н), 7,14 (д, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 4,18 (с, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+ : 438,9.
Стадия 4. §-{2-[6-(Бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил}этантиоат.
Раствор 2-[6-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил 4-метилбензенсульфоната (1,36 г, 3,10 ммоль) в 30 мл ацетонитрила и 30 мл ДМФ обрабатывают тиоцетатом калия (0,50 г, 4,4 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над №28О4, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане (698 мг, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) : δ 7,93 (с, 1Н), 7,51-7,27 (м, 5Н), 5,46 (с, 2Н), 4,36 (с, 3Н), 3,03 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,30 (с, 3Н); ЖХМС (М+Н)+: 343,1.
Стадия 5. 6-(Бензилокси)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
К раствору 8-{2-[6-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил} этантиоата (0,698 г, 2,04 ммоль) в 90 мл метанола добавляют раствор гидроксида аммония (30 мл, 400 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого вещества. Теоретическая масса подразумевается, и продукт в дальнейшем используется без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,98 (с, 1Н), 7,48-7,25 (м, 5Н), 5,43 (с, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,36-3,27 (м, 2Н);
- 136 025520
ЖХМС (М+Н)+: 2 68,9.
Стадия 6. 6-Гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Раствор ацетилхлорида (0,43 мл, 6,1 ммоль) в 90 мл метанола перемешивают в течение 1,5 ч, затем к раствору добавляют 6-(бензилокси)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (0,547 г, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней, растворитель удаляют в вакууме. Теоретическая масса подразумевается, и продукт в дальнейшем используется без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7,37 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 179, 1.
Стадия 7. 6-Хлор-2,3-дигидротиено[ 3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
6-Гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (70 мг, 0,39 ммоль) нагревают в фосфорилхлориде (2 мл, 20 ммоль) до 110°С в течение 1 ч. Избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ и промывают 0,1н. №ОН. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Экстракты объединяют со слоем ДХМ. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют с получением твердого кристаллического вещества бежевого цвета (34 мг, 44%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,14 (с, 1Н), 3,59 (дд, 2Н), 3,41 (дд, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 197,0/199,0.
Стадия 8. 6-Хлор-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид.
К раствору 6-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила (34 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют м-хлорпербензойную кислоту (88 мг, 0,38 ммоль). Реакцию нагревают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 0,2н. №ОН и этилацетатом. Добавляют твердый №С1 для разделения слоев. Водную фазу экстрагируют этилацетатом трижды и экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт используют на стадии 9 без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 8,78 (с, 1Н), 3,71 (дд, 2Н), 3,47 (дд, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 228,9/230,8.
Стадия 9. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил 1,1 -диоксид (рацемат).
-Пирролидин-3 -ил-3 -[3 -(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (66 мг, 0,11 ммоль, из примера 33, стадия 3) и 6-хлор-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (из стадии 8) растворяют в 0,5 мл ДМФ. Добавляют 4метилморфолин (0,037 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт перемешивают с 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 ч, выпаривают и перемешивают с 0,4 мл ЭДА в 4 мл метанола до снятия защиты. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% КН4ОН, с получением продукта в виде свободного основания (15 мг, 28%). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,99 (уш.т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,97-6,91 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,90-3,79 (м, 1Н), 3,77-3,14 (м, 8Н), 2,93-2,78 (м, 1Н), 1,80-1,57 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 499,2.
Пример 172. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (единственный энантиомер)
м-Хлорпербензойную кислоту (4,74 мг, 0,0212 ммоль) в ДХМ (0,14 мл) добавляют к раствору 6-(3{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила (3,3 мг, 0,0070 ммоль, из примера 173) в ДХМ (0,60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают с доведением до КТ в течение 1,5 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% КН4ОН, с получением продукта в виде свободного основания (800 мкг, 22%). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 12,09 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,87 (тд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,63 (м, 4Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,33-3,23 (м, 1Н), 3,233,13 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 500,0.
Пример 173. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил) -2,3 -дигидротиено [3,2-с] пиридин-7 -карбонитрил (единственный энантиомер)
- 137 025520
Стадия 1. 2,4-Дихлор-5-йодникотинамид.
К 2,4-дихлор-5-йодникотиновой кислоте (которую получают, как описано в Еигореап 1оигпа1 о£ Огдатс Сйеш181гу, (7), 1371-1376; 2001; 2,95 г, 7,33 ммоль) в 20 мл бензола добавляют оксалил хлорид (1,24 мл, 14,6 ммоль), затем добавляют каталитическое количество ДМФ (10 мкл). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 34 мл ТГФ и газообразный аммиак барбатируют через смесь в течение 5 мин. Суспензию хорошо герметизируют и перемешивают еще 20 мин. Затем растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество растворяют в 200 мл ДХМ и 75 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане для очистки продукта (1,64 г, 70%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1; и СП3ОП): δ 8,67 (с, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 316,9/318,9.
Стадия 2. 2,4-Дихлор-5-йодникотинонитрил.
К смеси 2,4-дихлор-5-йодникотинамида (2,43 г, 7,67 ммоль) и ДХМ (122 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (10,7 мл, 76,7 ммоль), затем трихлоруксусный ангидрид (14,0 мл, 76,7 ммоль). После добавления раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Смесь разбавляют дополнительно водой при этой температуре и перемешивают в течение 30 мин, пока она не растворится в этилацетате. Двухфазную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого желтого вещества (1,94 г, 84%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,88 (с, 1Н).
Стадия 3. 2,4-Дихлор-5-[(2)-2-этоксивинил]никотинонитрил.
Смесь 2,4-дихлор-5-йодникотинонитрила (1,94 г, 6,49 ммоль) и (2-этоксиэтенил) три-н-бутилолова (2,58 г, 7,14 ммоль) в толуоле (16 мл) дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (750 мг, 0,649 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 020% этилацетата в гексане (590 мг, 37%). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9,26 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 4,09 (кв, 2Н), 1,37 (т, 3Н).
Стадия 4. 2,4-Дихлор-5-(2-оксоэтил)никотинонитрил.
Раствор 2,4-дихлор-5-[(2)-2-этоксивинил]никотинонитрил (0,670 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) и 4,0 М НС1 в воде (2,75 мл, 11,0 ммоль) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, вливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагируют ДХМ. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэшхроматографию, элюируя градиентом 50-100% этилацетата в гексане с получением продукта в виде масла (500 мг, 84%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 9,83 (уш.т, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н).
Стадия 5. 2,4-Дихлор-5-(2-гидроксиэтил)никотинонитрил 1,0 М диизобутилалюминий гидрид в ДХМ (2,4 мл, 2,4 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору 2,4-дихлор-5-(2-оксоэтил) никотинонитрила (500 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -78°С. Когда ТСХ и ЖХМС покажут, что реакция завершена, реакционную смесь гасят, добавляя воду при -78°С, затем реакции дают нагреться до КТ. Добавляют насыщенный раствор сегнетовой соли и смесь перемешивают до разделения слоев. Продукт экстрагируют ДХМ трижды. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 50-100% этилацетата в гексане (120 мг, 23%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 8,49 (с, 1Н), 3,93 (дд, 2Н), 3,04 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 216,9/218,9.
Стадия 6. 6-Хлор-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
2,4-Дихлор-5-(2-гидроксиэтил)никотинонитрил (0,060 г, 0,28 ммоль) и трифенилфосфин (0,109 г, 0,415 ммоль) растворяют в ТГФ (2,12 мл). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют диэтилазодикарбоксилат (65,3 мкл, 0,415 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляют тиоуксусную кислоту (29,6 мкл, 0,415 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем 2 ч при КТ. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде масла. Раствор этого продукта в 1,5 мл метанола обрабатывают ацетилхлоридом (59 мкл, 0,829 ммоль), перемешивают при КТ в течение 7 ч, затем выдерживают в морозильнике в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают в течение 10 мин в метаноле (6,0 мл) и растворе гидроксида аммония (0,50 мл, 3,7 ммоль). Растворитель удаляют в вакууме
- 138 025520 и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют трижды этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением твердого белого вещества, которое используют непосредственно на стадии 7 (11 мг, 10%). ЖХМС (М+Н)+: 196,9/199,0.
Стадия 7. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Смесь 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (24 мг, 0,056 ммоль, из примера 15, стадия 3) и 6-хлор-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила (11 мг, 0,028 ммоль) в ΝΜΡ (100 мкл) и ДИПЭА (9,7 мкл, 0,056 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 135°С в течение 15 мин. Добавляют дополнительное количество 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (18 мг, 0,042 ммоль) и реакционную смесь нагревает в микроволновой печи при той же температуре в течение еще 10 мин. Затем реакционную смесь растворяют водой, экстрагируют этилацетатом 4 раза, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, затем 0-5% метанола в этилацетате (10 мг, 60%). 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,356 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,45 (тд, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,923,82 (м, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,65-1,63 (м, 12Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 598,2.
Стадия 8. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (10,0 мг, 0,0167 ммоль) растворяют в ДХМ (1,5 мл) и добавляют 0,8 мл ТФК. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА, затем перемешивают в течение 30 мин. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, с получением продукта в виде свободного основания (5,4 мг, 69%). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9,42 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,46 (тд, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,81-3,70 (м, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 3,31-3,19 (м, 3Н), 3,14-2,98 (м, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 4 68,0.
Пример 174. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (выделены одиночные энантиомеры )
Стадия 1. 7-Циано-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфонат.
Раствор 6-гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (24 мг, 0,13 ммоль, из примера 171, стадия 6) и Ы-фенилбис(трифторметансульфонимид)(60 мг, 0,168 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и триэтиламине (0,038 мл, 0,2 7 ммоль) нагревают при 50°С в течение 3 ч, затем перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и продукт используют без дальнейшей очистки на стадии замещения. ЖХМС (М+Н)+: 311,0.
Стадия 2. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (одиночные энантиомеры выделены).
-Пирролидин-3 -ил-3 -[3 -(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (59 мг, 0,14 ммоль, из примера 33, стадия 3) добавляют к раствору 7циано-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0,13 ммоль) в 4-метилморфолине (45 мкл, 0,41 ммоль) и ДМФ (2 мл). Раствор нагревают при 60°С в течение 45 мин. Для очистки аддукта с защитными δΕΜ-группами используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ. Элюент удаляют в вакууме. Защитную δΕΜ-группу удаляют путем перемешивания в 25% ТФК в ДХМ, с последующим выпариванием и перемешиванием с избытком ЭДА в метаноле. Продукт со снятой защитой очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Η2Ο, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ. Используют хиральную ВЭЖХ для разделения рацемического продукта на одиночные энантиомеры (Ρΐ^ηοπκΐ'κχ Ьи\ Се11и1о8е-1: 5 мкм, (21,2x250) мм, элюируя смесью 30% ΕΐΟΗ/70% гексан, 16 мл/мин). Пик 1 (элюирован первым, время удержания 17,6 мин) и Пик 2
- 139 025520 (элюирован вторым, время удержания 37,1 мин) выпаривают отдельно. Пик 1: (2,1 мг, 3%), Пик 2: (2,3 мг, 3%). Пик 1: Ή ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,59 (с, 1Н), 7,88 (уш.м, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,50 (тд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,81 (ддд, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 3Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 1,87 (ра, 1Н), 1,76 (дкв, 1Н); ЖХМС (М+Н)+ : 467,1. Пик 2: Ή ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,58 (с, 1Н), 7,88 (уш.м, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,49 (тд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,80 (ддд, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 3Н), 3,10 (дд, 1Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 1,87 (рд, 1Н), 1,76 (дкв, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 467,1.
Пример 175. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-с] пиридин-7-карбонитрил (одиночный энантиомер)
Стадия 1. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Смесь 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (56 мг, 0,13 ммоль, из примера 15, стадия 3), 7-циано-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0,13 ммоль, из примера 174, стадия 1) и 4метилморфолина (42 мкл, 0,39 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревают при 60°С в течение 3 ч. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% NΗ4ΟΗ (33 мг, 43%). ЖХМС (М+Н)+: 598,2.
Стадия 2. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-с] пиридин-7-карбонитрил.
м-Хлорпербензойную кислоту (0,017 г, 0,074 ммоль) добавляют к раствору 6-(3-{2-циано-1-[4-(7{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с] пиридин-7-карбонитрила (33 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают 0,1н. №ЮН. Органический слой сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в уксусном ангидриде (0,5 мл, 5 ммоль), затем нагревают при 140°С в течение 24 ч, при 150°С в течение 2 ч, затем при 160°С -2ч, затем в микроволновой печи нагревают при 200°С в течение 70 минут. Затем удаляют растворитель в вакууме. Сырую реакционную смесь распределяют между 0,1н. №ЮН и этилацетатом. Водную часть экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ, выпаривают и перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до снятия защитной ЗЕΜ-группы. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% МН4ОН (6 мг, 23%). Ή ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-а6): δ 12,03 (уш.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,86-4,76 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 3,42-3,16 (м, 2Н), 2,93-2,79 (м, 1Н), 1,74-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 466,2.
Пример 176. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил} пирролидин- 1 -ил)тиено [3,2-с] пиридин-7-карбонитрил (рацемат)
Стадия 1. 6-Хлортиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
К раствору 6-хлор-2, 3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила (72 мг, 0,37 ммоль, полученного, как в примере 171, стадия 7) в 10 мл ДХМ при 0°С добавляют м-хлорпербензойную кислоту (0,11 г, 0,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Далее реакционную смесь разбавляют
- 140 025520
ДХМ и промывают 0,1н ШОК Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом и объединяют с раствором ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в уксусном ангидриде (3 мл) и нагревают при 140°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в ацетоне (2,0 мл), добавляют 1,0 М карбонат натрия в воде (2,0 мл). Смесь нагревают при 40°С в течение 3,5 ч. Ацетон удаляют в вакууме, продукт из водной фазы экстрагируют трижды ДХМ. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-30% этилацетата в гексане с получение продукта в виде твердого белого вещества, которое используют в следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9,03 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 195,0.
Стадия 2. 6-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-с] пиридин-7-карбонитрил.
Смесь 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-']пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,059 ммоль; из примера 33, стадия 3), 6-хлортиено[3,2с]пиридин-7-карбонитрила (23 мг, 0,059 ммоль) и 4-метилморфолина (0,019 мл, 0,18 ммоль) в 0,3 мл ДМФ нагревают при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ в течение 1 ч, выпаривают, затем перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,5 мл метанола. После снятия защиты продукт очищают препаративной ВЭЖХ/ МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ-ΡΗ (11 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'6): δ 11,96 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 4,60 (тд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,77-3,68 (м, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,95-2,82 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 4 64,9.
Пример 177. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (одиночный энантиомер)
Стадия 1. 5-(2-Аминоэтил)-2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрил.
Азид натрия (330 мг, 5,1 ммоль) добавляют к раствору 2-[6-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил 4-метилбензолсульфоната (1,5 г, 3,4 ммоль, полученного, как в примере 171, стадия 3) в 15 мл ДМФ. Смесь нагревают при 60°С в течение 85 мин. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой дважды промывают водой, дважды насыщенным NаΗСΟ3, снова водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия с получением масла светло-желтого цвета. Масло растворяют в смеси ТГФ (27 мл) и воды (3,0 мл), добавляют трифенилфосфин (0,99 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, а растворитель удаляют в вакууме. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% метанола в ДХМ, содержащим 1% триэтиламина, с получением продукта в виде масла светло-желтого цвета (780 мг, 80%). 1Η ЯМР (300 МГц, СОС13) : δ 7,96 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,41-7,27 (м, 3Н), 5,46 (с, 2Н), 4,32 (с, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 284,0.
Стадия 2. 6-(Бензилокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил.
Раствор 5-(2-аминоэтил)-2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрила (0,78 г, 2,8 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывают раствором гидроксида аммония (40 мл, 600 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 6 дней. Удаляют растворитель в вакууме с получением продукта в виде твердого белого вещества (700 мг, 100%). ЖХМС (М+Н)+: 252,1.
Стадия 3. 6-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Готовят раствор ацетилхлорида (0,50 мл, 7,0 ммоль) в метаноле (100 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Этот раствор смешивают с 6-(бензилокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрилом (0,59 г, 2,3 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде белого порошка, предположительно теоретическая масса. ЖХМС (М+Н)': 162,1.
Стадия 4. 6-Хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
Раствор 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила (0,38 г, 2,4 ммоль) в фосфорилхлориде (12 мл, 130 ммоль) нагревают при 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ и выливают на дробленый лед. Медленно добавляют твердый NаΟΗ к охлажденному раствору, чтобы довести рН до 6-7. Раствор экстрагируют трижды ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ с получением про- 141 025520 дукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (230 мг, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ) : δ 8,31 (уш.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 3,02 (дт, 2Н); (М+Н)+: 180,0/182, 1.
Стадия 5. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
-Пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,14 г, 0,32 ммоль, из примера 15, стадия 3), 6-хлор-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (0,045 г, 0,25 ммоль) и 4-метилморфолин (0,083 мл, 0,75 ммоль) смешивают в ΝΜΡ (0,10 мл), реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 15 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом смеси гексан:ΕΐΟΑс:ΜеΟΗ от (100:0:0) до (0:98:2) с получением желаемого продукта (20 мг, 14%). ЖХМС (М+Н)+: 581,1.
Стадия 6. 6-(3-{2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил.
6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (12 мг, 0,021 ммоль) обрабатывают оксидом марганца (IV) (12 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (0,37 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем нагревают при 68°С в течение 16 ч.
Добавляют дополнительное количество оксида марганца (IV) (18 мг, 0,21 ммоль) и продолжают нагревать при этой температуре в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, промывают метанолом. Фильтрат концентрируют и, остаток перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ в течение 1 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток перемешивают в 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, с получением продукта в виде свободного основания (2,2 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙ)) : δ 8,68 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,87-3,69 (м, 3Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,08-2,96 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 449,1.
Пример 178. 6-(^)-3-{2-Фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (одиночный энантиомер)
Раствор 6-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксида (из примера 171, стадия 8; 0,015 г, 0,065 ммоль) и 4- (1-{2-фтор-1-[ ^)-пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (из примера 70, стадия 7; 0,02 0 г, 0,046 ммоль) в 1 мл ДМФ, содержащего 4-метилморфолин (15 мкл, 0,14 ммоль) нагревают при 80°С в течение 2 часов. Сырую реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой.
Водный слой трижды экстрагируют этилацетом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. С продукта снимают защиту путем перемешивания в растворе ТФК и ДХМ (1:1) в течение 1 ч, выпаривают и затем перемешивают с избытком этилендиамина в метаноле в течение 20 мин. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н2О, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ, с последующей лиофилизацией и с получением продукта в виде свободного основания. !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 10,01 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,04-4,69 (м, 2Н), 4,57-4,40 (м, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,863,65 (м, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,24(т, 2Н), 3,16-2,98 (м, 1Н), 2,03-1,72 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 493,2.
Пример А. Анализ янус-киназы ίη νί/го.
Соединения настоящего изобретения испытывают на ингибирующую активность в отношении мишеней янус-киназы в соответствии со следующим анализом ίη νίΐΐΌ, описанном в публикации Рагк ек а1., Лпа1уИса1 ВюскетМгу, 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой янус-киназы ΙΆΚ1 (а.а. 837-1142), ΙΛΚ2 (а.а. 828-1132) и ΙΛΚ3 (а.а. 781-1124) с Ν-концевой Ηίδ-меткой экспрессируют в системе бакуловирус в клетках насекомых и очищают. Каталитическую активность ΙΛΚ1, ΙΆΚ2 или ΙΛΚ3 оценивают путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживают с помощью гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (ΗΤΚΡ).
- 142 025520
Величину 1С50к соединений измеряют для каждой киназы в реакциях объемом 40 мкл, содержащих энзим, АТФ и 500 нМ пептид в 50 мМ Трис-буфере (рН 7,8) со 100 мМ №С1, 5 мМ ДТТ (дитиотреитол) и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А (БСА, бычий сывороточный альбумин). Концентрация АТФ в реакциях составляет 90 мкМ для Лак1, 30 мкМ для Лак2 и 3 мкМ для Лак3 в условиях Кт (константы Михаэлиса). Для 1 мМ 1Ско измерений концентрация АТФ в реакциях равна 1 мМ. Реакции проводят при комнатной температуре в течение одного часа, затем обрывают добавлением 20 мкл 45мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 300 нМ стрептавидина-аллофикоцианина ^А-АРС), 6 нМ Еи-Ру20 в аналитическом буферном растворе (Регкт Е1тег, ВокЛоп, МА). Привязывание к меченому европием антителу происходит в течение 40 минут, сигнал НТКР замеряют на сканирующем спектрофотометре для прочтения планшетов Рикюп (Ре^к^η Е1тег, ВокЛоп, МА).
Соединения настоящего изобретения испытывают на ингибирующую активность в отношении мишеней янус-киназы ЛАК1 и ЛАК2 в соответствии с анализом Примера А (эксперименты проводят при Кт или 1 мМ, как указано). Данные представлены ниже в табл. А-Е. Символ + указывает, что 1С50<50 нМ; символ ++ указывает, что 1С50>50 и <100 нМ; и символ +++ указывает, что 1С50>100 и <500 нМ.
Таблица А
К
Пример №. Н= Соле - вая форма Условия анализа ЛАК1 1СМ (нМ) Отношение ЛАК2/ЛАК1 1СМ
(рац) УХ, Кт + 3
2, Стадия 2а XX, Кт + 7.3
2, Стадия 2Ь УХ, Кт + 3.7
3, Стадия 2а XX Кт + 2.3
3, Стадия 2Ь XX Кт + 8.5
4а XX чАм^С! Кт + 8.8
- 143 025520
- 144 025520
- 145 025520
46 Ν=\ Ρ 1 мМ + 3.7
47 X Ν^Β Вг ТФК 1 мМ + 6.9
48 К ТФК 1 мМ + >30
49 к ТФК 1 мМ + 10.2
50 к ТФК 1 мМ + 15.4
51 Νχ ТФК 1 мМ + 6.8
52 К ТФК 1 мМ + 2
53 к ТФК 1 мМ + >7.7
54 и ТФК 1 мМ + 4.6
55 56 57 58 59 к. сХсрз X с» сЧ -<_сы р V/ *у СИ N0— ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК 1 мМ 1 мМ 1 мМ 1 мМ 1 мМ + + + + + >8 >10 37 8 6.5
60 гр Р ТФК 1 мМ + 6.6
61 Р ТФК 1 мМ + 6.4
62 А/™ •о ТФК 1 мМ + 7.1
63 ά р νΗ а'Ьн ТФК 1 мМ + 7.3
- 146 025520
- 147 025520
9 1В XI 'С N С1 2ΤΦΚ 1 мМ + 7.0
92 °чРх<!гА-''р XI Ν С1 ΤΦΚ 1 мМ + >12.5
93 ΎΊ г- ΤΦΚ 1 мМ + 5,3
94 ΤΦΚ 1 мМ + 17.9
ΛΛα
95 итр 2ΤΦΚ 1 μΜ + 16.4
II Ν
96 3ΤΦΚ 1 μΜ + 16.3
1 Ν
98 %Х ТР ΤΦΚ 1 μΜ + >9.1
99 'де ΤΦΚ 1 μΜ + 7,6
100 2ΤΦΚ 1 μΜ + >7.4
ιΐι Ν
101 Ν^γρ 1,5ΤΦ 1 μΜ + 4.0
.‘ггчА^сч К
Ρ
104 Π Ρ ΤΦΚ 1 μΜ + 5.9
Η >Ν —ο
105 \ ни2 ΤΦΚ 1 μΜ + 3.0
Ρ
С1
106 Ή__χ0Ν ΤΦΚ 1 μΜ + 12.6
Ο
107 δ ρ ΤΦΚ 1 μΜ + 4.8
Ρ
\ ΟΝ
108 X ΕΝ ΤΦΚ ΙμΜ + 5,7
Я
Ρ
109 < ΕΝ ΤΦΚ 1 μΜ + 5.0
Α
102 Ν ΤΦΚ ί μΜ + 12.8
- 148 025520
- 149 025520
138 Λ Ό Ρ ΤΦΚ 1 мМ + 17.5
139 ΤΦΚ 1 мМ + 10.7
140 ΤΦΚ 1 мМ + 17.4
141 Λ <μ~ ΤΦΚ 1 мМ -1- 16.2
142 Λ Ό ΤΦΚ 1 мМ + 14.2
143 м ο ΤΦΚ 1 мМ + >4.5
144 Α ΤΦΚ 1 мМ + >6.9
145 Λ Κϊ- ΤΦΚ 1 мМ + >11.1
146 Ά™ ΤΦΚ 1 мМ + >4.8
147 150 151 152 153 154 Λ ίθ ААзн оСл ΝΗ502ΝΜβ2 ρΜ ν'^’^ΟΟΝΗΜθ ίΑΝ А^^СОШег Αχ ΧχΧχ/4ΟΟΝΗΡΜ ΤΦΚ 1 мМ ΙμΜ ΙμΜ ΙμΜ 1 мМ 1 мМ + + + + + + 3.3 3.2 12.5 6.7 >11.1 >11.8
155 ο 1 мМ -Η- 5.3
156 ο ΙμΜ + 8.0
157 дач Ρ 2 ΤΦΚ 1 мМ + >5.3
159 ο Вг ΤΦΚ 1 мМ + 12.9
160 ΟΝ 1 мМ + >11,4
- 150 025520
161 Ρ он 1 мМ + 24.7
162 ^з Ρ ОМе 1 мМ + 7.7
163 Ρ ΟΕΙ 1 мМ + 3.3
164 0 X ОСНР2 1 мМ + 10.9
165 ^з 5 1 мМ + 7.1
166 ? он ΙμΜ + >8.7
169 эр ΟΝ 1 мМ + >13,3
172 ЭР ΟΝ <τ° 1 мМ + 20.0
173 η ΟΝ ^5 1 мМ + >27.3
175 ‘гЛД'з ΟΝ 1 Μ Μ + 15.4
177 Λ+Ν 4 I η ΟΝ 1 Μ Μ + >5.4
Таблица В
- 151 025520
Пример № К= Солевая форма Условия анализа ЙАК1 1С,0 (нМ) Отношение ЛАК2/ЛАК1 1С»
31, Стадия 4а, энантиомер 1 Ν-Ч ) -Α 1 мМ ++ 5.6
31, Стадия 4а, энантиомер 2 У 7, О 1 мМ ++ 5.1
31, Стадия 4Ь, энантиомер 1 N-4 # ЧЛ У 7, 0 1 мМ +++ >2.5
31, Стадия 4Ъ, энантиомер 2 Ν-Ч ) 0 Ζ“Ν ‘гр'о 1 мМ +++ 0.8
Таблица С
Пример № К= Солевая форма Условия анализа ЛАК1 1С,» (нМ) Отношение .1ΛΚ2/ΊΛΚ1 1СИ
32, Стадия 2а, энантиомер 1 Ν-Ч # У /-Ν тЛо Кт + 3.7
32, Стадия 2а, энантиомер 2 νΧ ? ЧА >Ν 7, 0 Кт + 5.7
32, Стадия 2Ъ (рацемат) Ν-Ч # Η /^Ν 'гС'о Кт ++ 0.2
33 Ν-Ч # ,Л >Ν 7, 0 Н3РО4 1 мМ + 34
34, энантиомер 1 χς> •г. ν 0 1 мМ + 5.6
- 152 025520
34, энантиомер 2 О 1 мМ + 13.8
35 А® О 1 мМ + 4.2
81 энантиомер 1 N0_/ΟΝ 1 мМ + 40.0
81 энантиомер 2 ΝΟ_/ΟΝ 1 мМ + 8.1
114, энантиомер 1 ΤΦΚ 1 мМ + 4.9
115, энантиомер 1 ΤΦΚ 1 мМ + 9.3
113, (рацемат) ΤΦΚ 1 мМ + 8.7
148-рац 3Χ„ 1 мМ + 4.0
149-рац 1 мМ + 14.5
149-1 Ν°νΝ 1ίΛ5Ζ 1 мМ + 9.9
149-2 1 мМ + 4,5
158-1 Ρ 1 мМ + 22,5
158-2 Ε 1 мМ + 19.0
170-рац χ^γ-ο ΟΝ 1 мМ + 4.5
171-ран ον 0 ΙμΜ + 21.9
174-1 ΟΝ 1 мМ + 28,5
174-2 ΟΝ 1 мМ + 11.1
176-рац νΉλ ΟΝ 1 мМ + 53,3
- 153 025520
ТаблицаΌ
К
Пример № К= Солевая форма Условия анализа ЛАК1 1СМ (нМ) Отношение ДАК2ЛГАК1 1СИ
70 <35- энантиомер) σγ Н;РО4 1 мМ + 15
71 (ЗК- энантиомер) σγ Н5РО4 1 мМ + 5.9
80 У 1 мМ + 12.1
85 χχ> 2ТФК 1 мМ + 5.3
86 ϊ». 4ТФК 1 мМ + 13.0
132 Ύ- Ое§-~ О ТФК 1 мМ + 8.9
117 Ν Υ ТФК 1 мМ + 3.7
118 & ТФК 1 мМ + 2.8
119 ο*% ο ТФК 1 мМ + 7.6
120 Ν, -Υ ТФК 1 мМ + 3.5
121 ТФК 1 мМ + 4.4
126 у ТФК 1 мМ + 5.9
178 «25. сы 0 1 мМ + 31.8
Таблица Е
- 154 025520
Пример № К= Солевая форма Условия анализа ДАК11С50 (нМ) Отношение ϋΑΚ2/ϋΑΚ1 1С?0
83 1 мМ + 113
Пример В. Клеточный анализ.
Линии раковых клеток, зависимые от цитокинов и, следовательно, от сигнальной трансдукции •ГАК/8ТАТ, для роста, можно высевать при плотности 6000 клеток в каждую ячейку (96-ячейчной пластины) в среде КРМ1 1640, содержащей 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения можно добавлять к клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубировать в течение 72 ч при температуре 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11ТПегС1о (Рготеда) с последующим количественным анализом ТорСоип! (Регкш Е1тег, ΒοκΙοη, МА). Потенциальные неспецифичные эффекты соединений измеряют параллельно, используя линию клеток необработанных янус-киназ с аналогичным считыванием показаний анализа. Все эксперименты, как правило, выполняют дважды.
Вышеуказанные линии клеток можно использовать для анализа влияния соединений на фосфорилирование янус-киназ или таких потенциально нижележащих субстратов, как белки 8ТАТ, Ак!, 8йр2 или Егк. Эти эксперименты можно выполнять после голодания цитокинов в течение целой ночи и затем краткой предварительной инкубации с соединением (2 ч или менее) и стимуляции цитокинов в течение примерно 1 ч или меньше. Затем белки извлекают из клеток и анализируют с помощью способов, известных в данной области, включая вестерн-блоттинг или иммуноферментный анализ (ИФА или ЕЫ8А), используя антитела, которые могут различать фосфорилированный и общий белок. В этих экспериментах нормальные или раковые клетки можно использовать для исследования активности соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительных заболеваний. Например, что касается последних, то такие цитокины, как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΡΝ можно использовать, чтобы стимулировать активацию янус-киназы, что в результате приводит к фосфорилированию белка(-ов) 8ТАТ и потенциально к транскрипционным факторам (оцениваемым технологией массивов или технологией с|РСВ) или получению и/или выделению таких белков, как 1Ь-17. Способность соединений ингибировать эти промежуточные эффекты цитокинов можно измерять с помощью способов, известных в данной области.
Соединения настоящего изобретения можно проверить на клеточных моделях, предназначенных для оценивания их эффективности и активности против мутантных янус-киназ, например, мутации 1АК2У617Р, обнаруженной при миелопролиферативных заболеваниях. В этих экспериментах часто используют цитокин-зависимые клетки гематологических линий (например, ВаР/3), в которых янус-киназы дикого типа или мутантные янус-киназы эктопически экспрессированы (публикация Липек, С, е! а1. №(иге 434:1144-1148; публикация 81аегк, 1., е! а1. ДВС 280:41893-41899). Конечные показатели включают влияния соединений на выживаемость клеток, пролиферацию и фосфорилированные янус-киназы, белки 8ТАТ, Ак! или Егк.
Определенные соединения, описанные здесь, оценивают или можно оценить по их активности ингибировать пролиферации Т-клеток. Такой анализ можно считать дополнительным анализом пролиферации, активированной цитокином (то есть янус-киназой), а также упрощенным анализом подавления иммунитета или ингибирования иммунной активности. Ниже кратко описано, как можно выполнять такие эксперименты. Моноядерные клетки периферической крови (МКПК) получают из образцов цельной крови человека, используя способ разделения Нсо11 Нурадие, а Т-клетки (фракцию 2000) можно получать из МКПК путем отстаивания. Свежевыделенные Т-клетки человека можно сохранять в культивируемой среде (КРМ1-растворе 1640 с 10% ФБС, 100% ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С в течение двух дней. Для анализа пролиферации клеток, стимулирован- 155 025520 ных 1Ь-2, Т-клетки вначале обрабатывают фитогемагглютином (ФГЛ) при конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После промывки фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), 6000 клеток/ячейка высеивают на 96-ячеечный планшет и обрабатывают соединениями при различных концентрациях в культивируемой среде в присутствии 100 ед/мл. 1Ь-2 человека (РгоЗрес-Тапу ТссЬпоСспс; Кс1юуо1, 1кгас1). Планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 72 ч, а индекс пролиферации оценивают с помощью люминесцентных реагентов Сс11ТЬсг-01о, придерживаясь предложенного протокола производителя (Рготсда; Майкоп, XVI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность ш νί\Ό.
Соединения, описанные здесь, можно оценивать с помощью ксенотрансплантантных моделей, в которых опухолевые клетки человека пересаживают иммунодефицитным мышам. Например, онкогенный вариант клеточной линии плазмоцитомы ГНА-6 можно использовать для подкожного заражения мышей тяжелым комбинированным иммунодефицитным синдромом (ЗСГО) (Вигдсг, К., с! а1. Нста1о1 ί. 2:42-53, 2001). Затем животных-опухоленосителей случайным образом можно разделить на группы, которым вводят лекарства, или вводят не лекарственные средства, и различные дозы соединений можно вводить обычными способами, включая оральное, внутрибрюшинное введение или непрерывное вливание, используя вживляемые насосы для вливаний. Рост опухоли отслеживают с помощью акушерского циркуля. Кроме того, образцы опухоли можно собирать в любое время после начала лечения для проведения анализа, как описано выше (пример В), чтобы оценить влияния соединения на активность янус-киназы и нижележащих белков сигнальных путей. Кроме того, избирательность соединения (-й) можно оценить, используя опухолевые ксенотрансплантантные модели, которые активируются другими известными киназами (например, Всг-АЬ1) такими, как модель К5 62 для опухоли.
Пример Ό. Реакция кожной гиперчувствительности замедленного типа у мышей.
Соединения настоящего изобретения также можно проверить на эффективность (ингибирования мишеней янус-киназы) на тестовой модели реакции кожной гиперчувствительности замедленного типа у мышей, индуцируемой Т-клетками. Реакция кожной гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у мышей считается надежной моделью клинических проявлений контактных дерматитов и других Тлимфоцит-зависимых иммунологических нарушений кожи, таких как псориаз (1ттипо1 То'ау. 1998 1ап; 19(1) : 37-44). У мышиной ГЗТ много общих характеристик с псориазом, в том числе иммунный инфильтрат, сопровождающийся увеличением воспалительных цитокинов и гиперпролиферацией кератиноцитов. Кроме того, многие классы веществ, которые являются эффективными при лечении псориаза в клинике, являются также эффективными ингибиторами реакции ГЗТ у мышей (Адсйк АсЬопк. 1993 1ап;38(1-2):116-21).
В 0 и 1 день у лабораторных белых мышей (популяции Ва1Ь/с) повышают чувствительность путем местного действия на их бритые брюшки антигена 2,4-динитро-фторбензола (ДНФБ). На пятый день толщину ушей измеряют обычным микрометром. Результаты этих измерений записывают и используют в качестве исходных. Затем оба уха животных подвергают контрольному заражению путем местного введения ДНФБ в количестве 20 мкл раствора (10 мкл на внутренней ушной раковине и 10 мкл - на внешней) при концентрации 0,2%. Через 24 и 72 ч после заражения толщину ушей измеряют снова. Лечение с помощью тестируемого соединения проводят в течение фаз повышения чувствительности и проверки иммунной реакции (после заражения) (с первого по седьмой день) или перед и во время фазы проверки иммунной реакции (обычно во второй половине дня с четвертого по седьмой день). Лечение с помощью тестируемого соединения (при различных концентрациях) проводят либо системно, либо локально (местное применение лечения ушей). На эффективность тестируемого соединения указывает снижение опухоли на ухе, по сравнению с ситуацией без лечения. Если соединение вызывает уменьшение опухоли на 20% и более, то оно считается эффективным. В некоторых экспериментах мышей подвергают заражению, но не повышают чувствительность (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации сигнальной системы 1АК-3ТАТ) тестируемого соединения можно подтвердить с помощью иммунно-химического анализа. Активация сигнальных путей 1АК-3ТАТ приводит к образованию и транслокации функциональных транскрипционных факторов. Кроме того, приток иммунноцитов и повышенная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечить уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, которые можно исследовать и оценить количественно. Зафиксированные формалином и запарафиненные образцы уха (собранные после фазы проверки на иммунную реакцию в модели ГЗТ) подвергают иммунногистохимическому исследованию, используя антитела, которые специфически взаимодействуют с фосфорилированными 3ТАТ3 (клон 58Е12, Сс11 31дпа1шд ТссЬпо1одюк). Мышиные уши обрабатывают тестируемым соединением, плацебо или дексаметазоном (клинически эффективным для лечения псориаза) или оставляли без лечения в модели ГЗТ для сравнения. Тестируемые соединения и дексаметазон могут привести к аналогичным транскрипционным изменениям - качественным и количественным, также и тестируемые соединения, и дексаметазон могут уменьшить число инфильтрующих клеток. Как системное применение, так и местное введение тестируемых соединений может давать ингибирующие эффекты, то есть уменьшать число инфильтрующих клеток и ингибировать транскрипционные изменения.
Пример Е. противовоспалительное действие ш νί\Ό Соединения настоящего изобретения можно
- 156 025520 оценивать на моделях с грызунами или без грызунов, предназначенных для воспроизведения реакции на отдельную или сложную опухоль. Например, модели артрита грызунов можно использовать для оценивания терапевтического потенциала соединений, вводимых с профилактической или лечебной целью. Такие модели включают, но, не ограничиваются ими, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит крыс и коллаген/антитело-индуцированный артрит. Аутоиммунные заболевания включают, но, не ограничиваются ими, рассеянный склероз, сахарный диабет Ι типа, увеоретинит, тиреодит, миастению гравис, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, чувствительность дыхательных путей (астму), туберкулез кожи или колит, которые можно также использовать для оценивания терапевтического потенциала описанных здесь соединений. Эти модели хорошо известны в научно-исследовательском сообществе и знакомы специалистам в данной области (публикация СоНдап, ТЕ. е1 а1, СиггеШ Ργοϊο^18 ш [ттипоШду, Уо1 3., \УПеу ΡΐΌ88.; публикация ХУтуагй, Ρ.Ο. апй ^ШоидЬЬу, Э.А., МеЫой8 ш Мо1еси1аг Вю1оду: Уо1. 225, ЫЛаттаЬоп Ργοϊο^Κ, Нитапа ΡΐΌ88, 20 03).
Пример Р. Животные модели для лечения синдрома сухости глаз, увеита и конъюнктивита.
Лекарственные средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей синдрома сухости глаз, хорошо знакомым специалистам в этой области, включая, но, не ограничиваясь ими, модели конканавалина А (СопА) слезной железы кролика, модели скополамина, вводимого мышам (подкожно или трансдермально), модели ботулизма слезной железы мыши или любой из множества аутоиммунных спонтанных моделей грызунов, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, NΟ^-δСI^. МКЬ/1рг или ΝΖΕ/ΝΖν) (публикации ВагаЫпо е1 а1., Е\рептеп1а1 Еуе Ке8еагск 2004, 79, 613-621 и Зскгайег е1 а1., Оеуе1ортеп1а1 ОрЫа1то1оду, Кагдег 2008, 41, 298-312, каждая из которых включена в настоящее описание путем ссылки в полном объеме).
Конечные критерии оценки в этих моделях могут включать гистопатологию глазных желез или глаза (роговицы и т.д.) и, возможно, классический тест Ширмера (ЗсЫгтег) или его модифицированные версии (ВагаЫпо е1 а1.), где измеряют количество выделенных слез. Действие средства можно оценить путем введения средств разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания.
Средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей увеита, хорошо знакомых специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваются ими, экспериментальные модели аутоиммунного увеита (ЭАУ) и модели индуцированного эндотоксином увеита (ЭИУ). Экспериментальные модели аутоиммунного увеита можно выполнять на кроликах, крысах или мышах, и они могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из антигенов сетчатки можно использовать для повышения чувствительности животных к соответствующему иммуногену, после чего глаза животных можно заразить аналогичным антигеном. Модель увеита, индуцированного эндотоксином, является более сильной и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах.
Конечные критерии оценки для обеих моделей могут включать осмотр глазного дна, гистопатологию, помимо всего прочего. Эти модели рассматриваются в публикации διηίΐΐι е1 а1. ДттипоЫду апй Се11 Вю1оду 1998, 76, 497-512, включенной в настоящее описание путем ссылки в полном объеме). Действие средства оценивают путем введения средств разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Некоторые модели, приведенные выше, могут также вызывать склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или воспаление радужной оболочки, и поэтому используются при исследовании потенциального действия соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Средства также можно оценивать с помощью одной или нескольких доклинических моделей конъюнктивита, хорошо знакомым специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваясь, модели грызунов, где используют морских свинок, крыс или мышей. Модели с морскими свинками включают модели, в которых используется активная или пассивная иммунизация и/или протоколы иммунной стимуляции антигенами, такими как яичный альбумин или амброзии (представленных в публикации СгопеЬегд, Э.А., е1 а1., А11егду 2003, 58, 1101-1113, включенной в настоящее описание путем ссылки в полном объеме). Модели с крысами и мышами аналогичны по общей схеме с моделями с морскими свинками (также рассмотренные СгопеЬегд). Действие средства можно оценивать путем введения средства разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Конечные критерии оценки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктивы.
Описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, понятно, что возможны различные модификации, которые не влияют на смысл и область действия настоящего изобретения. Каждая из упомянутых здесь ссылок, включая патент, заявку на патент и непатентную литературу, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

Claims (48)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, где
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[а]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ъ]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-а]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-а]пиримидиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, З-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, З,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, оксазоло[4,5-Ъ]пиридиновое кольцо, 3-оксо-3,4-дигидропиразиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-а]пиримидиновое кольцо, тиено[3,2-Ъ]пиридиновое кольцо, тиено[2,3-с]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазоло[5,4-а]пиримидиновое кольцо, тиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Нциклопента[Ъ]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-с]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, З-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридиновое кольцо, З,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с] пиридиновое кольцо, тиено[3,2-с]пиридиновое кольцо и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
    каждый К1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, С3-6 алкил, С3-6 галоалкил, -ОКа, -ЗКа, -З(=О)КЪ, -З(=О)2КЪ, -З(=(УМСК; -МСК; -С(=О)КЪ, -С(=О)ОКЪ, -С( О)\КК и -МКсС(=О)Ка; и каждый Ка, КЪ, Кс, Ка, Ке и Кг независимо выбран из группы, включающей Н, С1-6 алкил, С1-6 галоалкил, С3-7 циклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил, фенил и С1-7 гетероарил, где каждый гетероциклоалкил или гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и З; и при условии, что валентность каждого атома в группах, которые могут быть замещены, не превышена.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Υ является Ν.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Υ является СН.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что X является циано.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что X является фтором.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Ζ является водородом.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Ζ является фтором.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг является фенилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[а]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ъ]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-а]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,3-а] пиримидиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, З-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ] пиридиновое кольцо, З,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-мл, бензо[а]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с] пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ъ]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-а]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил, З-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил, З,З- 158 025520 диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[й]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с] пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-с]пиридин5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-й]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-с]пиридин-6-ил, 2,3дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, тиено[3,2-с]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что каждый К1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что каждый Ка, КЬ, Кс, Кй, Ке и КГ независимо выбран из Н, С1.6 алкила и С1.6 галоалкила.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что каждый Ка, КЬ, Кс, Кй, Ке и КГ независимо выбран из Н и С1-6 алкила.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[й]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил;
    каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами; каждый К1 независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-6 алкил, С1-6 галоалкил, -ОКа,
    -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -\ККГ; и каждый Ка, КЬ, Ке и КГ независимо выбран из Н и С1-6 алкила.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[й]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
    каждый К1 независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-6 алкил, С1-6 галоалкил, -ОКа, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -\ККГ; и каждый Ка, КЬ, Ке и КГ независимо выбран из Н и метила.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[й]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил,
    - 159 025520
    3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин5- ил, оксазоло[5,4-']пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-с]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-']пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин6- ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-с]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6ил, тиено[3,2-с]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
    каждый К1 независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-6 алкил, С1-6 галоалкил, -ОКа, 8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь и -\КК/ и каждый Ка, КЬ, Ке и Кг независимо выбран из Н и С1.6 алкила.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[']оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-']пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-2-ил, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
    каждый К1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что
    X является циано или фтором;
    Υ является СН или Ν;
    Ζ является водородом или фтором;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[']оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-']пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-2-ил, 2,3дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-']пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-с]пиридин-5-ил, тиофен2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-']пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3Ь]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-с]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8-оксо-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил, 8,8-диоксо-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-6-ил, тиено[3,2-с]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К1 группами;
    каждый К1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы !а или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы !Ь или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Тс
    - 160 025520 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы И и
    или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Φ или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1 и 9-19 формулы Г или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными К1 группами.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными К1 группами.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1 или 2 независимо выбранными К1 группами.
  29. 29. Соединение, выбранное из группы, включающей
    3-[1 -(6-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1 -(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1 -(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1 -(4-бром- 1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-{1-[4-(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(1,3 -бензоксазол-2 -ил)пирролидин-3 -ил] -3- [4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    - 161 025520
    3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(6-метил[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(6-фтор[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2ил)пирролидин-3 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(7 -метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-й]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1 -(5-фтор- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(4-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(5,7-дифтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{1-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{ 1-[6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{ 1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил;
    3-[1-(2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидкн-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-(3-фтор-1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиррол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил;
    3-[1 -(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)изоникотинонитрил;
    2-(3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) пиридин-3,4-дикарбонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(метилтио)бензонитрил;
    2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(метилсульфонил)бензонитрил;
    3- [1-(8-хлорхинолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(3 -гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3 - [4 -(7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4 -ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    - 162 025520
    3-[1 -(8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(6-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1 -(8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1 -(5-бром- 1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1 -ил)бензонитрил;
    3 -(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) фталонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)никотинонитрил;
    3 -(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) пиразин-2-карбонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) бензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6метилбензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6фторбензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6метоксибензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(трифторметил)бензонитрил;
    2-бром-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)бензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3фторбензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1ил)изофталонитрил;
    6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)2,3-дифторбензонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)3,5,6-трифторбензонитрил;
    2- (3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) никотинонитрил;
    3- хлор-5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)изоникотинонитрил;
    3 -(3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)2,5,6 -трифторизоникотинонитрил;
    3-{1-[3 -фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] пропаннитрил;
    3 -(3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) пиридин-2-карбонитрил;
    2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)никотинонитрил;
    2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) [1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин;
    2- (3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1 -ил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин и
    3- [1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, или их фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  30. 30. Соединение, выбранное из группы, включающей
    5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) тиено [2,3-с]пиридин-4-карбонитрил;
    5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) тиено [3,2-Ь]пиридин-6-карбонитрил;
    - 163 025520
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4гидрокситиофен-3-карбонитрил;
    4-бром-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)тиофен-3-карбонитрил;
    4-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)тиофен-3-карбонитрил;
    2-(3-{2-ииано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) тиофен-3,4-дикарбонитрил;
    2-(3-{(1К)-2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;
    2- (3-{2-циано-1-[3 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) тиофен-3,4-дикарбонитрил;
    4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)1,3 -тиазол-5 -карбонитрил;
    5- (3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3тиазол-4-карбонитрил;
    4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил) пиримидин-5 -карбонитрил;
    4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4 -ил) -7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин;
    4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил] этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
    3- [1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(5,6-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-{ 1-[6-хлор-3 -фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 -ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)пропаннитрил;
    Ν-(2-(3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1 ил)-6-хлор-5 -фторпиридин-3 -ил)формамид;
    3-{1-[6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3- [1-(6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(метоксиметил)никотинонитрил;
    4- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6метоксипиримидин-5 -карбонитрил;
    3 -(4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(1 -(6-(этилсульфонил)-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;
    2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4метилникотинонитрил;
    3- {1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3- [4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин-5илпирролидин-3 -ил] пропаннитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(дифторметил)никотинонитрил;
    3 -(4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(1 -(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил) пирролидин-3 -ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(1 -(3 -амино-6-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-3 -ил)пропаннитрил;
    4- (3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил) пиридазин-3 -карбонитрил;
    6- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5фторникотинонитрил;
    - 164 025520
    2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5фторникотинонитрил;
    2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5метилникотинонитрил;
    4-(3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрил;
    2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6(дифторметил)бензонитрил;
    2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6(метоксиметил)бензонитрил;
    4-(3 -(1 -(3 -(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3 -карбонитрил;
    2- (3 -(1 -(3 -(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
    3 -(3 -(1 -(3 -(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;
    4-(3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1 -ил)пиридазин-3 -карбонитрил;
    3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;
    2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
    4- (1-{1-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-2-фторэтил}-1Нпиразол-4 -ил) -7Н -пирроло [2,3-а] пиримидин;
    2- (3 -(1 -(4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1 -ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил;
    3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) фталонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4йодникотинонитрил;
    2- хлор-4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)никотинонитрил;
    4- (3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) пиридин-2,3 -дикарбонитрил;
    3- [1 -(2,6-дихлорпиридин-3 -ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    5- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)1,3-тиазол-4-карбонитрил;
    2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(метилтио)никотинонитрил;
    2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(метилсульфонил)никотинонитрил;
    3- {1-[3,5-дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]лирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил;
    3- (1-{3,5-дифтор-6-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3 -а] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    4- [1-(1-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-2-фторэтил)-1Н-пиразол-4 -ил] -7Н -пирроло - [2,3-а] пиримидин;
    3-{1-[3-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-{ 1-[2,5-дифтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]пирролидин-3 -ил} -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил;
    2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4(1-фторэтил)никотинонитрил;
    3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(дифторметил)пиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил;
    - 165 025520
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6(метоксиметил)пиразин-2-карбонитрил;
    6-бром-3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)пиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6этинилпиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6этилпиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6метилпиразин-2-карбонитрил;
    3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6метилпиразин-2-карбонитрил;
    3-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин1-ил)пиридин-2-карбонитрил;
    3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
    5- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)1.3- тиазол-4-карбонитрил;
    3- [1 -(2-маркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    Ы-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1ил)пиримидин-2-ил]-Н,Ы-диметилсульфонамид;
    4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)Ы-метилпиридин-2 -карбоксамид;
    4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)М,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамид;
    4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)Ы-фенилпиридин-2-карбоксамид;
    3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-илпирролидин-3-ил)пропаннитрил;
    3-[1 -(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-[1-(7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)1.3- бензоксазол-7-карбонитрил;
    3- [1-(7-гидрокси- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-[1-(7-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-(4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензоВДоксазол-2-ил) пирролидин-3 -ил)пропаннитрил;
    3-(4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-(дифторметокси)бензоВДоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;
    3-[1 -(4-гидрокси- 1,3-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3 -ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    6- (3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) фуро [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
    6-(3 -{2-циано-1-[3 -(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) фуро [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
    6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)2.3- дигидротиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1 -диоксид;
    6-(3 -{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1 -диоксид;
    6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
    - 166 025520
    6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
    6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил) тиено [3,2-с]пиридин-7 -карбонитрил;
    6-(3-{2-циано-1-[3 -(7Н-пирроло [2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
    6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил и
    6-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1ил)-2,3-дигидротиено [3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1 -диоксид или их фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид.
  31. 31. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрилом или его фармацевтически приемлемой солью или Ν-оксидом.
  32. 32. Соль, выбранная из соли трифторуксусной кислоты и соли фосфорной кислоты соединения по
    п.31.
  33. 33. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  34. 34. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (К)-3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  35. 35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (3)-3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  36. 36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-']пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  37. 37. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности янус-киназ 1АК1, включающая терапевтически эффективное количество соединения, фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида по любому из пп.1-31, соли по п.32 или соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.33-36 и фармацевтически приемлемый носитель.
  38. 38. Способ ингибирования активности янус-киназ 1АК1, включающий контактирование 1АК1 с соединением, фармацевтически приемлемой солью или Ν-оксидом по любому из пп.1-31, солью по п.32 или соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому из пп.33-36.
  39. 39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид является селективным в отношении 1АК1 по сравнению с 1АК2.
  40. 40. Способ лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или кахексии у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида по любому из пп.1-31, соли по п.32 или соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.33-36.
  41. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является заболевание кожи или ревматоидный артрит.
  42. 42. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.
  43. 43. Способ по п.40, отличающийся тем, что аутоиммунным заболеванием является заболевание кожи.
  44. 44. Способ по п.41 или 43, отличающийся тем, что заболеванием кожи является псориаз.
  45. 45. Способ по п.40, отличающийся тем, что раком является твердая опухоль.
  46. 46. Способ по п.40, отличающийся тем, что рак является раком молочной железы, болезнью Кастельмана или раком поджелудочной железы.
  47. 47. Способ по п.40, отличающийся тем, что рак является лимфомой, лейкемией или множественной миеломой.
  48. 48. Способ по п.40, отличающийся тем, что миелопролиферативное расстройство (МПР) является истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ), хронической миелогенной лейкемией (ХМЛ), хронической миеломоноцитной лейкемией (ХММЛ), острой миелогенной лейкемией (ОМЛ) или острей лимфобластной лейкемией (ОЛЛ).
EA201171454A 2009-05-22 2010-05-21 N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ EA025520B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18062209P 2009-05-22 2009-05-22
US22509209P 2009-07-13 2009-07-13
PCT/US2010/035783 WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-05-21 N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171454A1 EA201171454A1 (ru) 2012-06-29
EA025520B1 true EA025520B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=42543342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171454A EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2010-05-21 N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8716303B2 (ru)
EP (1) EP2432555B1 (ru)
JP (1) JP5775070B2 (ru)
KR (1) KR101771401B1 (ru)
CN (1) CN102458581B (ru)
AR (1) AR076794A1 (ru)
AU (1) AU2010249380B2 (ru)
BR (1) BRPI1012159B1 (ru)
CA (1) CA2762174C (ru)
CL (1) CL2011002956A1 (ru)
CO (1) CO6440524A2 (ru)
CR (1) CR20110620A (ru)
EA (1) EA025520B1 (ru)
ES (1) ES2487542T3 (ru)
IL (1) IL216463A (ru)
MX (1) MX2011012353A (ru)
MY (1) MY156727A (ru)
NZ (1) NZ596479A (ru)
SG (1) SG176130A1 (ru)
TW (1) TW201100429A (ru)
WO (1) WO2010135650A1 (ru)
ZA (1) ZA201108544B (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
BRPI0820544A2 (pt) * 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
NZ596374A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
BRPI1015135B1 (pt) 2009-06-29 2021-08-03 Incyte Holdings Corporation Pirimidinonas inibidoras de pi3k, composição compreendendo tais compostos, bem como usos dos mesmos
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102596960B (zh) 2009-10-09 2016-01-20 因西特控股公司 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
SI3050882T1 (en) 2010-03-10 2018-06-29 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
NZ611169A (en) * 2010-12-01 2014-05-30 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazole compounds having therapeutic effect on multiple myeloma
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013043962A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
AR093308A1 (es) 2012-11-01 2015-05-27 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
UA120834C2 (uk) 2012-11-15 2020-02-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
RS60244B1 (sr) 2013-01-15 2020-06-30 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CA3091179C (en) 2013-03-06 2023-01-17 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
KR102227271B1 (ko) 2013-04-15 2021-03-12 에프엠씨 코포레이션 살진균성 아미드
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
CN105579032A (zh) 2013-08-07 2016-05-11 因赛特公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
CN106456773A (zh) * 2014-02-28 2017-02-22 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
US10064866B2 (en) * 2014-04-08 2018-09-04 Incyte Corporation Treatment of B-cell malignancies by a combination JAK and PI3K inhibitors
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
CR20170389A (es) 2015-02-27 2018-01-26 Incyte Corp Sales de inhibidor de p13k y procesos de preparación
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CA2995430C (en) * 2015-09-25 2023-07-11 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Limited Compounds and methods for inhibiting jak
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017079519A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
TW201734003A (zh) 2016-01-05 2017-10-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物
US20190086392A1 (en) 2016-03-21 2019-03-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherch Medicale) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
CN114456176A (zh) 2016-03-28 2022-05-10 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
AR108875A1 (es) 2016-06-24 2018-10-03 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US11279703B2 (en) * 2016-12-01 2022-03-22 Aptose Biosciences Inc. Fused pyrimidine compounds as BRD4 and JAK2 dual inhibitors and methods for use thereof
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
LT3621960T (lt) 2017-05-11 2021-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Tienopiridinai ir benzotiofenai, naudingi kaip irak4 inhibitoriai
PE20210002A1 (es) 2017-09-27 2021-01-05 Incyte Corp Sales de derivados de pirrolotriazina utiles como inhibidores tam
CR20200214A (es) 2017-10-18 2020-07-25 Incyte Corp ALCOHOLES TERCIARIOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-y
BR112020008850A2 (pt) 2017-11-03 2020-10-20 Aclaris Therapeutics, Inc. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
US11103510B2 (en) 2018-02-16 2021-08-31 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
SG11202009441PA (en) * 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
SG11202013163TA (en) 2018-06-29 2021-01-28 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
DK3847175T3 (da) 2018-09-05 2024-03-18 Incyte Corp Krystallinske former af en phosphoinositid-3-kinase- (pi3k) inhibitor
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN113692278A (zh) 2018-12-19 2021-11-23 因赛特公司 用于治疗胃肠道疾病的jak1途径抑制剂
EP3904356A4 (en) * 2018-12-24 2022-09-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. THERAPEUTIC USE OF PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND, AND SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND
MX2021010545A (es) 2019-03-05 2021-11-17 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar.
WO2020191041A2 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
JP2022531088A (ja) 2019-05-02 2022-07-06 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｊａｋ阻害剤としての置換ピロロピリジン
CN111909161A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 安阳师范学院 一种手性喹啉胺化合物及其制备方法
WO2021022178A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CA3157499A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
JP2023502742A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
KR20230027086A (ko) 2020-06-02 2023-02-27 인사이트 코포레이션 Jak1 저해제의 제조 공정
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2023539126A (ja) 2020-08-18 2023-09-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤を調製するための方法及び中間体
EP4200278A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CN111960983A (zh) * 2020-08-31 2020-11-20 南通大学 一种n-甲基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙-1-胺及其合成方法
US20220202834A1 (en) 2020-12-04 2022-06-30 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
CA3219092A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors
CN117402117B (zh) * 2023-12-15 2024-03-19 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种4-嘧啶酮衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases

Family Cites Families (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997002262A1 (en) 1995-07-05 1997-01-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrimidinones
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2000513711A (ja) 1996-04-18 2000-10-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療法
WO1997045412A1 (en) 1996-05-30 1997-12-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2001524079A (ja) 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
WO1999007379A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO[2,3-b:3',2'-f]AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
TR200003719T2 (tr) 1998-06-19 2001-03-21 Pfizer Products Inc. Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri
CN1152031C (zh) 1998-08-11 2004-06-02 诺瓦提斯公司 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2362495A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Theresa M. Williams Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
PT1235830E (pt) 1999-12-10 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Compostos de pirrolo¬2,3-d|pirimidina como inibidores das proteina cinases
EE05180B1 (et) 1999-12-24 2009-06-15 Aventis Pharma Limited Asaindooli sisaldav farmatseutiline kompositsioon raviotstarbeliseks kasutamiseks, asaindoolid ning nende kasutamine ravimite valmistamiseks, mis on ette n„htud proteiinikinaasi kataltilise toime p„rssimiseks
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
TR200302105T4 (tr) 2000-04-07 2004-02-23 Laboratoire Medidom S. A. Siklosporin, hiyalüronik asit ve polisorbat içeren göz formülasyonları.
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
CA2412560C (en) 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
JP4377583B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
JP4456365B2 (ja) 2001-09-19 2010-04-28 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 化合物
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
ATE335490T1 (de) 2001-10-30 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Staurosporin-derivate als hemmer der flt3- rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005532313A (ja) 2002-05-07 2005-10-27 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド 薬物送達装置の形成方法
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
US20040076654A1 (en) * 2002-09-07 2004-04-22 The Procter & Gamble Company Branched alcohol-based personal care compositions
CA2497977A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
ES2289349T3 (es) 2002-11-04 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP4217832B2 (ja) 2003-10-24 2009-02-04 参天製薬株式会社 角結膜障害の治療剤
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US7338968B2 (en) 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
WO2005062795A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
JP4928949B2 (ja) 2003-12-23 2012-05-09 アステックス、セラピューティックス、リミテッド タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
US20050153989A1 (en) 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20050277629A1 (en) 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
UA87494C2 (en) * 2004-03-30 2009-07-27 Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
AR048454A1 (es) 2004-03-30 2006-04-26 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de las proteinas quinasas jak u otras proteinas quinasas
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005105146A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
CA2567662C (en) 2004-06-10 2012-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
BRPI0518152A (pt) 2004-10-13 2008-11-04 Hoffmann La Roche pirazolbenzodiazepinas dissubstituìdas úteis como inibidores para cdk2 e angiogênese e para o tratamento de cánceres de mama, cólon, pulmão e próstata
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
ZA200704476B (en) 2004-11-04 2008-09-25 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2006056399A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
RU2434871C2 (ru) 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
RU2383545C2 (ru) 2005-03-15 2010-03-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2604161A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CN101228161B (zh) 2005-05-20 2012-10-10 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
AU2006261993B2 (en) 2005-06-22 2011-11-17 Plexxikon, Inc. Pyrrolo (2, 3-B) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
WO2007076348A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
US20090018156A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Jun Tang Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
BRPI0709866B8 (pt) 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
CA2647448A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CN101790527A (zh) 2006-07-20 2010-07-28 凯利普西斯公司 Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US8318723B2 (en) 2006-08-16 2012-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
MY188335A (en) 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CA2672616A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2094236A1 (en) 2006-12-22 2009-09-02 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
AU2008273804B2 (en) 2007-07-11 2014-07-10 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev PROTEIN INHIBITORS PIM KINASES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
BRPI0820544A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
US8273744B2 (en) 2008-02-04 2012-09-25 Mercury Therapeutics, Inc. AMPK modulators
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
EP2288610B8 (en) 2008-03-11 2016-10-12 Incyte Holdings Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
US8129394B2 (en) 2008-03-21 2012-03-06 Novartis Ag Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof
US8344144B2 (en) 2008-06-18 2013-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
AU2009261995A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
SI2384326T1 (sl) 2008-08-20 2014-06-30 Zoetis Llc Pirolo(2,3-d)pirimidinske spojine
CA2735782A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
AU2009289316A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
EA020136B1 (ru) 2008-09-02 2014-08-29 Новартис Аг Производные пиколинамида в качестве ингибиторов киназы
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
NZ596374A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029802A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
CN102596960B (zh) 2009-10-09 2016-01-20 因西特控股公司 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
JP2013517220A (ja) 2010-01-12 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
SI3050882T1 (en) 2010-03-10 2018-06-29 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1
CN102985424B (zh) 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
AR093308A1 (es) 2012-11-01 2015-05-27 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
UA120834C2 (uk) 2012-11-15 2020-02-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
CA3091179C (en) 2013-03-06 2023-01-17 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
CN105579032A (zh) 2013-08-07 2016-05-11 因赛特公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases

Also Published As

Publication number Publication date
JP5775070B2 (ja) 2015-09-09
BRPI1012159B1 (pt) 2022-01-25
BRPI1012159A2 (pt) 2020-09-15
US20100298334A1 (en) 2010-11-25
CN102458581B (zh) 2016-03-30
AU2010249380B2 (en) 2015-08-20
WO2010135650A1 (en) 2010-11-25
ZA201108544B (en) 2013-04-24
EA201171454A1 (ru) 2012-06-29
US9334274B2 (en) 2016-05-10
MY156727A (en) 2016-03-15
TW201100429A (en) 2011-01-01
SG176130A1 (en) 2011-12-29
KR20120034665A (ko) 2012-04-12
MX2011012353A (es) 2011-12-14
CN102458581A (zh) 2012-05-16
EP2432555B1 (en) 2014-04-30
KR101771401B1 (ko) 2017-08-25
CA2762174A1 (en) 2010-11-25
CL2011002956A1 (es) 2012-05-25
CO6440524A2 (es) 2012-05-15
JP2012527483A (ja) 2012-11-08
IL216463A (en) 2017-09-28
IL216463A0 (en) 2012-02-29
AU2010249380A1 (en) 2011-12-08
CA2762174C (en) 2018-02-20
NZ596479A (en) 2014-01-31
US8716303B2 (en) 2014-05-06
CR20110620A (es) 2012-02-02
US20140221379A1 (en) 2014-08-07
AR076794A1 (es) 2011-07-06
ES2487542T3 (es) 2014-08-21
EP2432555A1 (en) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025520B1 (ru) N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
US10934302B1 (en) SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN110709392B (zh) 作为hpk1抑制剂的异喹啉
WO2018218133A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
KR20190076976A (ko) Ret 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
JP6898914B2 (ja) コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
TW202108141A (zh) Fgfr抑制劑及其使用方法
US11427578B1 (en) Substituted pyrrolopyridine-derivatives
JP2020527174A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
KR20230022402A (ko) PI3Kα 억제제 및 이의 사용 방법
JP2013533868A (ja) タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての新規ホモピペラジン誘導体およびそれらの医薬使用
JP2022502424A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
AU2021200232A1 (en) Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
US20240109900A1 (en) Azabicyclic shp2 inhibitors
KR20180095595A (ko) 키나제 억제제로서의 트리시클릭 화합물 및 조성물
CN113966336B (zh) 三环类化合物及其用途