CZ1598A3

CZ1598A3 - Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CZ1598A3
Application number: CZ9815A
Authority: CZ
Inventors: Peter Traxler; Guido Bold; Wolfgang Karl-Diether Brill; Jörg Frei
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 1998-04-15
Also published as: BR9609617B1; JP4146514B2; HK1008222A1; EA199800116A1; US6140332A; KR19990028756A; SI9620103A; KR100437582B1; CN1194647A; NO975956D0; SK398A3; TR199800012T1; DE69619114D1; PL324285A1; WO1997002266A1; EP0836605B1; ES2172670T3; MX9800215A; NO975956L; CY2365B1

Description

Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, nových intermediátů při jejich přípravě, farmaceutických přípravků, obsahujících takové deriváty, a použití těchto derivátů jako léčiv.

Podstata vynálezu ’ '

Vynález se týká 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových derivátů obecného vzorce I

ve kterých q je 0 nebo i, n je 1 až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je 1,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, .karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

H,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R nezávisle na sobě jsou alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou

0« 0000 •0 0 00 »0 * ····♦·· 0000 • ···· * ♦ 0 · 000 * ⁹ 00* * « ft 0000 » · ·0φ* · » » *· ··· ·· 000 00 00 * ' skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou' skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N, N-čli-(nižší alkyl} aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)⁴ karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;

beta) atom vodíku;

(¾ gama) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

► delta) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;

kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina,- formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo epsilon) nižší alkylová skupina substituovaná epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituované nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou,.nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, ·' N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, * aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší

·. alkylaminovou skupinou, N,N-di (nižší alkyl) aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, epsilon,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší

ffff ··«· • * ffff «· • · · · · rt · · · · · rt · · · · * · rt · · · · • · ··· · « * ···· >

·· ···* ··« ff» ffffrt rtrt ffffff «β ·· alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, Ν,Ν-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo eosilon,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je

- 3 m. 3 nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů a R₂ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R^ a má jeden z významů uvedených výše ’ v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, 'nebo

c) R a R₂ společně jsou l,4-alkadienylenová skupina obsahující $ 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N, N-di- (nižší alkyl) aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo .jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je 1, radikály R a R₂ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a

R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a jejich solí, s výjimkou látky vzorce I kde n je 0, qjel, a R_g jsou »' atomy vodíku a fý je methylová skupina.

* Slovo nižší, užívané v tomto spise, značí radikál, který obsahuje až 7 (včetně), zvláště až 4 (včetně), a zejména l nebo 2 atomy uhlíku.

·· φφφφ »φ φ φφ φφ φφφ · φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φφφ φ · φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ* φφφ φφ φφφ φφ φφ

S výhodou η je 2 nebo zejména i. Pokud je v molekule jen jeden substituent R, tento substituent je s výhodou v poloze 3 na fenylovém kruhu·. Jsou-li přítomny dva substítuenty R, tyto substítuenty jsou s výhodou v polohách 3 a 4.

Atom halogenu R je s výhodou atom bromu, jodu, zejména pak atom fluoru nebo chloru. Když n je 1, radikál R je s výhodou atom chloru.

Nižší alkylová skupina je například methylová skupina.

Nižší alkanoyloxylová skupina je například acetoxylová skupina.

Nižší alkoxylová skupina je například methoxylová skupina.

Nižší alkoxykarbonylová skupina je například methoxykarbonylová skupina.

N-(Nižší alkyl)-karbamoylová skupina je například N-methylkarbamoylová skupina, N-(n-butyl)-karbamoylová skupina nebo N- (3-methyl-but-l-yl)-karbamoylová skupina.

N,N-Di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je například N,N-dimethyl-karbamoylová skupina.

Nižší alkanoylaminová skupina je například acetylaminová skupina.

•Nižší alkylaminová skupina je například methylaminová skupina.

N,N-Di-(nižší alkyl)aminová skupina je například dimethylaminová skupina.

Nižší alkoxykarbonyl-methoxylová skupina je například methoxykarbonyl -methoxylová skupina,.

* • « 9 9 9·

9 99 ·9 9 9

9 9 9 9 «

9 9 9 9

999 1Ι· 9«

9 99 9 *·

9 9

9*99 9

9 9 • 9 9«

Substituovaná fenylová skuoina R nebo R může nést jednu nebo více, ale s výhodou ne více než tří substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Substituovaná fenylová skupina R nebo R^ nese s výhodou pouze jeden substituent, který může být v ortho poloze, v meta poloze nebo s výhodou v para poloze.

Fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, R^ nebo R , může být například bifenylylová skupina, s výhodou 4-bifenylylová skupina.

Pyridylová skupina je například 2-pyridylová skupina.

Atom halogenu v radikálu R nebo R_, je atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo s výhodou atom chloru.

Naftylová skupina je například 2-naftylová skupina.

Nižší alkenylová skupina je například vinylová skupina, prop-l-enyiová skupina nebo prop-2-enylová (allylová) skupina.

Nižší alkenyloxylová skupina je například vinyloxylová skupina, prop-'l-enyloxylová skupina nebo prop-2-envloxylová (allyloxyiová) skupina.

Substituovaná nižší alkylová skupina R nebo R^ může nést jeden nebo více, ale s výhodou ne více než tři substituenty, které mohou být stejné nebo . různé. Substituovaná nižší alkylová skupina R^ nebo R^ s výhodou nese pouze jeden substituent.

Nižší alkylová skupina R nebo R₌, substituovaná fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší

alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, je zejména methylová skupina, která je substituována tímto způsobem, například anilino-methylová skupina nebo 4-methoxy-anílíno-methylová skupina,

1.4- Alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku je dvojvazný buta-1,3-díenový radikál ve kterém každý z terminálních atomů č.l a č.4 má volnou valenci, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, přičemž však radikál jako celek neobsahuje více než 10 atomů uhlíku, například buta-1,3-dien-l, 4-ylenová skupina.

Aza-1,4-alkadienvlenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku je

1.4- alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, definovaná výše, ve které alespoň jeden atom uhlíku, s výhodou uhlíkový atom v butadienovém řetězci, zejména terminální atom v butadienovém řetězci, byl zaměněn dusíkem, například

1-aza-l,4-alkadienylenová skupina, zejména í-aza-buta-1,3-dien-l,4-ylenová skupina. Aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahuje s výhodou 1 až 3 atomy dusíku, nejlépe pouze jeden. 1-Aza-l,4-alkadienylenová skupina s pouze jedním atomem dusíku je s výhodou vázána přes tento atom dusíku k uhlíkovému atomu C6 v 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinovém cyklickém systému.

Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště addiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, zvláště pak farmaceuticky přijatelné nejedovaté soli. Vhodné anorganické kyseliny jsou například kyselina uhličitá (nejlépe ve formě uhličitanů nebo kyselých uhličitanů); halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková; kyselina sírová; nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například

9999

9 «

9 9>9

9 9

9 9 «99 ·· 9 9* 9* • 9 99 9 9 9 9 *'9 9 « 9 ·« • 9 9· 999 9 9 • · 9 9«9 • 9 999 99 99 karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo sulfamové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina děkanova, ’ kyselina dodekanová, kyselina glykoiová, kyselina mléčná, kyselina

2- hydroxymáselná, kyselina glukonová, kyselina glokosomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelainová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina giukarová, kyselina galaktarová, aminokyseliny jako například kyselina giutamová, kyselina asparagová, N-methylgiycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystin, kyselina pyrohroznová, kyselina acetoctová, fosfossrin, kyselina 2- nebo

3- glycerofosforečná, kyselina glukoso-6-fosforečná, kyselina glukoso-1-fosforečná, kyselina fruktoso-l,S-bis-fosforečná, kyselina maleinová, kyselina hvdroxymalsinová, kyselina methylmaleinová, kyselina cyklohexankarboxyiová, kyselina adamantankarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1-hydroxynaftyl- -2-karboxylová, kyselina

3- hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina '3,4,5-trimethcxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyioctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina glukuronová, kyselina gaiakturonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina 1,5-naftalen-disulfonová, kyselina 2-, 3- nebo

4- methylbenzensulfonová, kyselina methvlsírová, kyselina ethylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina N-methylsulfamová, kyselina

N-ethylsulfamová, kyselina N-propylsulfamová, nebo jiné organické protické kyseliny, jako například kyselina askorbová.

·· 4444 • · ♦ ·· «*** · 4 4 4 »4 • 4 44« Β 4 4 ·· 4 4 4

4444 4 « · • 4 4·· 44 «44 44 44

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu, mohou tvořit vnitřní soli, kovové soli, nebo amonné 'soli, jako soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, nebo amonné soli s amoniakem nebo vhodnými organickými aminy, jako jsou terciární monoaminy, například triethylamin nebo tri(2-hydroxyethyl)amin, nebo heterocyklické base, například N-ethyl-piperidin nebo N,N’-dimethylpiperazin.

Pro účely isolace nebo čistění je rovněž možno použít farmaceuticky nepřijatené soli, například pikráty nebo chloristany. Terapeuticky se však používají pouze farmaceuticky přijatelné a nejedovaté (v příslušných dávkách) soli, a takové soli jsou proto preferovány.

Mezi volnou formou nových sloučenin podle vynálezu a formou jejich solí, včetně solí použitých jako meziprodukty při jejich čištění a identifikaci, existuje úzký vztah, a proto v celém textu přihlášky se jakákoliv zmínka o volné sloučenině podle vynálezu týká rovněž odpovídajících solí této sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologicky užitečné vlastnosti. Zvláště pak vykazují specifické inhibiční aktivity, které jsou z farmakologického hlediska zajímavé. Jsou účinné zvláště jako inhibitory tyrosinproteinkinásy anebo (ještě navíc) jako inhibitory serin/threoninproteinkináz; například silně inhibují tyrosinkinázovou aktivitu receptorů pro epidermální růstový faktor (EGF) a aktivitu c-erbB2-kinázy.

Tyto receptor-specifické enzymatické aktivity hrají klíčovou roli v přenosu signálu v mnoha savčích buňkách včetně buněk lidských, zejména v epitheliálních buňkách, buňkách imunitního systému a buňkách centrálního a periferního nervového systému. Tak například, EGF-indukovaná aktivace tyrosinproteinkinázy, asociované s receptorem (EGF-R-TPK), je u různých typů buněk ·· **·· ·« , ,. ,, ··· · · ·♦ ·*** • · . ·- * · · * ·· • · ··· » « ₄ «»» « * • · ···· «· »* »·· 1« ··· *· ·· nezbytnou podmínkou pro buněčné dělení a tudíž pro'proiiferaci jejich populace. Vzrůst počtu inhibitorů tyrosinkinázy, specifické vůči-EGF-receptoru, tak zamezuje proiiferaci buněk. Totéž platí analogicky i pro ostatní proteinkinázy, zmíněně v této patentové přihlášce.

Vedle inhibice EGF-receptor specifické tyrosinproteinkinázy, nebo namísto ní, sloučeniny vzorce I rovněž inhibují v různé míře i jiné tyrosinproteinkinázy, které se účastní transmise signálu, zprostředkované trofickými faktory, například abl kinázu, zejména v-abl-kinázu, kinázy z rodiny src-kináz, zejména c-src-kinázu, lek, fyn; jiné kinázy rodiny EGF, například c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erb33-kinázu, c-erbB4kinázu; členy rodiny PDGF-receptor tyrosinproteinkináz, například PDGF-receptor-kinázu, CSF-1 receptor-kinázu, Kít-receptor-kinázu, VEGF-receptor-kinázu (například KDR a Flt-1) a FGF-receptor kinázu; receptorovou kinázu ínsulín-líke růstového faktoru (IGF-l-kinázu), a serin-threoninkinázy, například proteinkinázu C nebo edekinázy, které všechny hrají svou úlohu v růstové regulaci a v přeměnách v savčích buňkách, včetně buněk lidských.

Inhibici EGF-receptor-specifické tyrosinproteinkinázy (EGF-R-TPK) je možno demonstrovat známými metodami, například za použití rekombinantní intracelulární domény EGF-receptoru (EGF-R ICD; viz např.; E. McGlynn a spol., Europ. J. Biochem.

207, 265-275 (1992)) . V porovnání s kontrolním pokusem bez inhibitoru, sloučeniny vzorce I inhibují enzymovou aktivitu o 50 % (IC_ ), například v koncentraci od 0,0005 do 1 μΜ, zejména od 0,001 do 0,1 μΜ.

Vliv sloučenin vzorce I na EGF-stimulovanou celularní fosforylaci tyrosinu v EGF-receptoru se může stanovit na lidských epiteliálních rakovinných buňkách linie A431 metodou ELISA, která je popsána (U. Trinks a spol., J. Med. Chem.

·· ·«·· • « β a·· *· ·· ► · * ι > · »· e« * » « • · « ·« ··

37:7, 101^-1027 (1994)). V tomto testu (EGFR-ELISA) sloučeniny vzorce I vykazují IC_so přibližně od 0,001 až 1 μΜ.

Stimulace quiescentních buněk BALB/c3T3 pomocí EGF rychle vyvolá expresi c-fos mRNA, Jestliže se před stimulací EGF působí na buňky látkami vzorce I, IC^_o pro expresi c-fos se pozoruje přibližně od 0,001 do 0,1 μΜ. Provedení testu popsal rovněž U. Trinks a spol. (J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)) .

Rovněž v mikromolární oblasti inhibují sloučeniny vzorce I například růst EGF-dependentních buněčných linií, například· linii myších epidermoidních BALB/c keratinocytových buněk (viz. Weissmann, 3.A. a Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983)) nebo linii buněk A431, které jsou uznávaným standardním zdrojem EGF-dependentních epiteliálních buněk (viz Carpenter, G. a Zendegni, J. Anal. Biochem. 153. 279-282 (1985)) . Známá metoda pro testování inhibiční aktivity sloučenin vzorce I (viz Meyer a spol. Int. J. Cancer 43, 851 (1989)} je ve stručnosti tato: Buňky BAL3/MK (10 000 buněk na jamku mikrotitrační desky) se přenesou na 96 jamkovou mikrotitrační desku. Testované sloučeniny (rozpuštěné v DMSO) se přidají v různých koncentracích (zřsďovací serie) tak, aby konečná koncentrace DMSO nebyla vyšší než l % (obj.). Po přidání se desky inkubuji tři dny; během této doby v kontrolních kulturách bez testovaných sloučenin proběhnou alespoň tří cykly buněčného dělení. Růst buněk MK se měří pomocí barvení methylenovou modří: po inkubaci se buňky fixují glutaraldehydem, promyjí vodou a obarví 0,05% roztokem methylenové modři. Po promytí se barvivo vyluhuje 3% HCl a změří se optická hustota při 665 nm pro odpovídající jamky pomocí přístroje Titertek Multiskan, Hodnoty IC_so jsou získány pomocí počítače za použití vzorce

IC ώ [(OD - OD ceot samrt ) / (OD koncrol

- OD

)] x 100.

*· * 44 «4 * · *4 · ♦ a «

Β 4 4« _r 4, * 4 4 4 44 • · 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 • · ·Β44 44« ·· ··· 444 «> 44

Hodnota v těchto pokusech je dána jako taková koncentrace testované sloučeniny, při které je počet buněk o 50 % nižší než

- počet*buněk v kontrolním pokusu bez inhibitoru. Inhibíční aktivita sloučenin vzorce I se pohybuje v mikromolární oblasti, například IC_so je v oblasti od 0,1 do 1 μΜ.

Sloučeniny vzorce I inhibují růst nádorových buněk také in vivo, jak je zřejmé například z testu, uvedeného níže. Tento * test je založen na inhibici růstu lidského epidermoidního karcinomu A431 (ATCC No. CRL 1555; American Type Culture '^· . ' Collection, Rockville, Maryland, USA; viz Santon, J.B. a spol. Cancer Research 46. 4701-4705 (1985) a Ozawa, S. a spol. Int.

J. Cancer 40, 706-710 (1987)), který je transplantován samicím nahých myší BALB/c (Bomholtgard, Dánsko). Růst tohoto karcinomu odpovídá rozsahu exprese EGF-receptoru. Při testu se in vivo kultivované tumory o velikosti asi 1 cm³ experimentálním zvířatům chirurgicky odejmou za sterilních podmínek. Nádory se rozmělní a suspendují v 10 objemech (váh./obj.) solného roztoku, pufrovaného fosfátem. Suspenze se injikuje zvířatům subkutánně do levého boku (0,2 ml/myš v solném roztoku pufrovaném fosfátem). Alternativně je možno také injikovat 1 x 10^s buněk z in vitro kultury v 0,2 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku. Testované sloučeniny vzorce I se počnou aplikovat 5 až 7 dní po transplantaci, když tumory mají v průměru 4-5 mm. Daná testovaná sloučenina se aplikuje (v různých dávkách pro různé skupiny zvířat) jednou za den po 15 dní. Růst tumoru se určuje měřením jeho průměru ve třech na sebe kolmých osách a jeho objem se pak.vypočte podle známého vzorce p x L x D²/6 (viz Evans, B.D. a spol. Brit- J. Cancer ’ 45, 466-8 (1982)) . Výsledky se uvádějí v procentech test/kontrola (T/C x 100 - T/C %). Při dávce aktivní sloučeniny • od 3-do 50 mg/kg byla nalezena jasná inhibice růstu tumoru.

Byly nalezeny například hodnoty T/C menší než 10, což indikuje silnou inhibici růstu nádoru.

-U 4*

Vedle inhibice EGF-receptorové tyrosinproteinkinázy, nebo místo ní, látky vzorce I inhibují také jiné tyrosinproteinkinázy, účastnící se přenosu signálu, zprostředkovaného trofickými faktory, například abl-kinázu, jako je zejména v-abl-kináza (IC například od 0,01 do 5 μΜ), kinázy ze skupiny src-kináz, jako zejména c-src-kinázu (IC_so například od 0,1 do 10 μΜ) a c~erb32-kinázu (KER-2), a serin/threonin-kinázy, například proteinkinázu C, které všechny se účastní regulace růstu a transformace v savčích buňkách včetně buněk lidských.

výše zmíněná inhibice v-abl-tyrosinkinázy se určuje metodami podle N. Lydona a'spol. (Oncogene Research 5, 161-173 (1990)) a J.F. Geisslera a spol. (Cancer Research 52 , 4492-4498 (1992)). Tyto metody používají jako substrát [Val⁵]-angiotensin II a [gama-³²P]-ATP.

Inhibice c-erbB2-tyrosinkinázy (HER-2) se může stanovit například analogicky podle metody použité pro EGF-R-TPK (viz C. House a spoi., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)).

Isolovat c-erbB2-kinázu a stanovit její aktivitu je možno známými způsoby, jak například popsal T. Akiyama a spol. (Science 232, 1644 (1936)) .

Sloučeniny vzorce I, které inhibují tyrosinkinázovou aktivitu receptorů pro epičermální růstový faktor (EGF) nebo aktivitu ostatních zmíněných tyrosin proteinkináz, jsou proto užitečné například pro léčbu benigních nebo maligních tumorů. Jsou schopny způsobit regresi tumoru a zabránit tvorbě jeho metastáz a růstu mikrometastéz. Mohou být použity specielně v případech epidermální hyperproliferace (psoriázy), při léčbě neoplasií epiteliálního charakteru, například karcinomů prsu a leukémií. Sloučeniny vzorce I (zvláště nové sloučeniny) mohou být vedle toho také použity při léčbě takových poruch imunitního systému, kterých se účastní několik tyrosinproteinkináz (nebo, specielně, individuální tyrosinproteinkináza) anebo (dále)

A· AA

A · A A

A A A«

A AAA o A • A A «· AA • A

A A

A A »>

·· AAAA * A • AAA

Aa • · A

- · A · · A • A φ serin/threoninproteinkináz; tyto sloučeniny vzorce I mohou být rovněž použity při léčbě poruch centrální nebo periferní nervové soustavy, 've kterých se přenosu signálu účastní několik, nebo specielně jedna, tyrosinproteinkináza anebo (dále) serin/threoninproteinkináza(y).

Obecně se tento vynález týká použití sloučenin vzorce I při inhibici uvedených proteinkináz.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako takové nebo v kombinaci s jinými farmakologicky aktivními látkami, například spolu s inhibitory enzymů polyaminové syntézy, inhibitory proteinkinázy C, inhibitory jiných tyrosinkináz, cytokiny, negativními regulátory růstu, například TGF-β nebo IFN-S, inhibitory aromatázy, antiestrogeny anebo cytostatickými léčivy.

Tam, kde to bude vhodné a účelné, pro preferované subjekty podle vynálezu mohou být obecné definice nahrazeny přesnějšími specifikacemi, uvedenými na začátku.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde g je 0 nebo 1, n je i až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je l,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylové skupina, karbamoylová skupina,. N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R.., nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou,

00

0 0 0 · *·

0 0 Φ

0 0 ·0

♦) · « « · • 0 0 00 0 0

0 0 0' 0 « » 0 0 0 0

000 00 karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxyiovcu skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylové skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkyíová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S{0) - , ve kterém R -je nižší alkyíová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů R a R₂ je nesubstituovaná nižší alkyíová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), nebo

c) R a R₂ společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem • · ·♦ • · · · » · ·0 ··· · · • · · *♦ ·* «1 ·· ·*·· • · • ··* halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovóu skupinou, N-(nižší alkyl)karbatnovlovou s kun i nou... N, N - cLL·. (ni ž š.í „ a lky 1) =karbamoy 1 ovou ιη.

skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je 1, radikály R a R₌ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají význam uvedený v odstavci a), a R_g je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, a jejich soli, s výjimkou látky vzorce I kde njeO, qjel, a R_s jsou atomy vodíku a R₂ je methylová skupina.

Výhodné jsou rovněž látky vzorce I, kde q je 0 nebo 1,

-í -s r» X ί d ~ -1 li JC U <3 4- J IS-U-y 4- Jtí -L ,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoýloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina.,, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R^ je atom vodíku a R₂ je fenylová skupina substituovaná karbamoy1-methoxy1ovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylmethoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou,

-L O ·· ·»·« Vi • · · · · • ···« * · ♦ 4 4.40 φ • · 4 9 4 • 4 04 ll ·· 00 • >4 4 • « 44 nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N^-di- (nižší alkyl) karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou,.nebo nitroskupinou pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová .skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzvlkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu; fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná ve fenylovém zbytku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-dí-(nižší alkyl·)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce , ve kterém R₃ je nižší alkylová' skupina a m je' 0, 1 nebo' 2', 'nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů R_x a je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo

c) R^ a společně jsou 1,4-alkadíenylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná nižší alkanoylaminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, karboxylovou

** **·«

skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)- karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou., ,neboli sou.aza-.1,,..4-alkadienvl.e...

obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je l, R je atom vodíku a R^ je nesubstituované fenylová skupina, a

R_s je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a j ej ich soli.

Rovněž výhodné jsou H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidinové deriváty vzorce Ia kde n je 1 až 3,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupinanižši..alkanoyloxylová--skupina,-- nižší alkoxylová - skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoy1aminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R₂ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou,¹hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší • 44 «444 • · »

4 4 «4 «4 4 a # ·

444

4 Β «

4 44

444 4 4 ♦ 4 4

44 alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbaraoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom „-rift-LV; i ·, ^ ghin-i nz> nagiiho--i±n Cl—ifi.lih.tl4-. ί .tr. 1..1.C11 .

...II I . I I I -RM '»· 'WW ''' ”......

atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;

kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší aikenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R₃ ^-S(O)_m- , ve kterém R^ je nižší alkylová skupina a m je 0, nebo 2, nebo

b) jeden z radikálů Ε_χ a R₂ je nesubstituované nižší alkylová skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů. R_v ..a R má..j-eden z. významů uvedených výše v odstavci,

a) s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) a R₂ společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.

OC· f.c

f. c o <

O B c C

C · C| O . o * t o o

CCl: frf cí· rtccc * « t * ♦· < ’ * C · C 4 > řr * r j

Ct £'

Cí

Velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde n je l až’ 3' a’ q je 0, .

nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylóvá skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší .alkyl)aminová skupina, >nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R₂-ňezávi.sle na sobe jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoyiaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) aminovou skupinou,, hydroxylovou skupinou, nižší ·. alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl_py r idinium-2- y 1 o vá_ skupina; na f tylová s kup i na. ;_kyano s. ku p i na.;_u -karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;

N,N-di-(nižší'alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová-skupina; nižší aíkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, dr-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou,' karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem • · • ··· «· ·♦ * • 0 · · I « · I ·« vzorce ^R3S(0)_m- , ve kterém R₃ je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) jeden z radikálů R a R je atom vodíku, nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R^ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), nebo

c) R^- a R₂ společně jsou i, 4-al kádi eny lenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanovloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupžnou, nebo jsou aza-1,4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.

Velmi výhodné jsou zejména sloučeniny vzorce I, kde n j e 1 nebo 2. a q j e 0,

R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto· radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R a R₂ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; atom vodíku;

pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo

b) jeden z radikálů a R^ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů ^a ^2 ^ma jeden z významů uvedených výše v odstavci a) s výjimkou atomu vodíku, nebo

c) R_q_ a R₂ společně jsou aza-l, 4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.

4 4

44 4 4 • 4 4 • 4 ·

4 ΙΜ· 4 4 ·

4 44 4 • 4

4.4 * 4 β 4

4

444

Velmi výhodné jsou specielně sloučeniny vzorce I, kde n je i nebo 2 a q· je 0, ' 1 - ob.fia.h.i iJ.g -n.ě.knjý /- - ---------radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R₌ je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina; nebo

b) R a společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.

Rovněž velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce I,· kde g je 1, n je O až 3,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

a)' R_i a R nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxyiovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, fafa *· fa fa I fa fafa • · fa fa | • fa I fa· fafa ·· fa**·

Β fa • · · fa fa

Bfa · β · fa ·· «fa· • fa fa * fafa • fa fa karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamcylovou skupinou, N,N-d.í-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenyiová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkvlová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) R„ a R^ společně jsou l,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl}aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující aŽ 9 atomů uhlíku, nebo

c) radikály R a R^ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají jeden z významů uvedených v odstavci a), a

R_g je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší ·· ···· • ·' • · ♦ · · · · * · « · ·· · ·· alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a jejich soli.

Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde q je 0 nebo i, n je l nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je l,

R je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R^ je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; hydroxv-nižší alkylová skupina, amino-nižší alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižší alkylová skupina, piperazino-nižší alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylové skupina; karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo

b) a R_, společně jsou 1-aza-buta-l,3-dien-l,4-ylenová skupina, nebo

c) když q je 1, oba substituenty R a R₂ jsou methylové skupiny, a

R_e je atom vodíku, methylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylové skupina, a jejich soli.

• · ·«· • · · * • · 9

9 9 9 9

Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde q je 0 nebo 1,

R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R₂ je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, methoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, acetaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; karboxylová skupina;

ethoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo

b) R a R₂ společně jsou aza~l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

c) když q je 1, oba substituenty R_i a R₂ jsou methylové skupiny, a je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, a jejich soli.

Nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce I, které jsou popsány v příkladech provedení, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se týká rovněž sloučeniny 4-(3™chlor-anilíno)pyrimido[4,5-b]indolu, který nespadá do rozsahu obecného vzorce I, a který se získá podle příkladu 15, a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

4444 * 4 ♦ 4 ·♦ • 4 44 » 4 4 ' • 44 • 4 4 4 « • · 4 • 4 4»

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se připravují postupy, které jsou samy o sobě známé. Postup přípravy podle vynálezu se vyznačuje tím, že

a) se podrobí reakci derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce II

kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo

1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R ^a ^2' J^{sou v} Případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, s aminem obecného vzorce III

H (CHR,)~N

H (III) ve kterém R, R , n a q jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálu R jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny včetně 1-aryl-substituovaného nižšího alkylového radikálu Z, pokud je přítomen, se odstraní, nebo

- I, ----J mniLirM._.

·Ι·-ι

- 2b - ·· ···» • ffff • * · ff* • » · • · · ·· ··♦

b) se s výšeuvedeným aminem obecného vzorce III v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu podrobí reakci derivát pyrrolo[2,'3-d]pyrimidin-4-onu obecného vzorce IV «· ·· • · · · • · ·· • ffff· « · • ff ff • ff ffff

ve kterém Z¹ je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R₂ jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které R^ je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s N,N-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci I, kde R je atom vodíku a zbývající substituenty j-sou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R_x a R_, jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z· radikálů R, R a je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s bortríbromidem sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R je fenylová skupina substituovaná methoxýlovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány ^výšěTpro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv.-volné-funkční „ skupiny, přítomné v radikálech R, R a R^ jsou v případě • * · ♦ ♦ ··♦ • · · « • · 9 ·· ··« *· 9999 ·· * »· «« * · ·· 9 · « 9 ί · · 9 9 99 * * · · ♦·· · · » · 9 9 9 · ·· ··· ·· «· potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

které alespoň jeden z radikálů R, R a R^ je fenylová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí katalytické hydrogenaci sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R₂ je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R^ a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) .až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce I na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce I převede na volnou sloučeninu.

Podrobný popis pochodů

Uvedené pochody jsou podrobně popsány níže (viz též německou patentovou přihlášku No. 30 36 390, publikovanou 13. května 1982, a publikaci A. Jorgenson a spol., J. Heterocycl. Chem.

22, 859 (1985)} . Pokud není uvedeno jinak, jsou v dalším popisu radikály R, a R^ a n stejné,, jako jsou definovány pro sloučeniny vzorce I.

Obecné body

Konečné produkty vzorce I mohou obsahovat substituenty, které mohou být použity rovněž jako chránící skupiny ve výchozích látkách'pro přípravu jiných konečných produktů vzorce^I.„Pokud z kontextu neplyne jiný význam, výraz chránící skupina v této • ·

• 0 0000 • · · • · ··· »« ··· přihlášce je použit k označení snadno odstranitelné skupiny, která není nedílnou součástí daného konečného produktu vzorce I.

Vhodná odcházející skupina v látce vzorce II je s výhodou atom halogenu, jako bromu, jodu, nebo zejména chloru, l-Aryl-substituovaná nižší alkylová skupina Z je s výhodou 1-fenyl-substituovaná nižší alkylová skupina, jako

1- fenylethylová skupina, nebo zejména benzylová skupina.

Volné funkční skupiny v radikálech R a R , které jsou v případe potřeby chráněny snadno'odstranitelnými chránícími skupinami, jsou zejména aminová skupina nebo nižší alkylaminová skupina.

Chránící skupiny, jejich- zavedení a odstranění jsou popsány například v knize Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London, New York 1973, v knize Metoden der organischem Chemie, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thiame-Verlag, Stuttgart 1974 a v knize Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,

New York 1931. Charakteristické pro chránící skupiny je jejich snadné odstranění, t.j. bez nežádoucích sekundárních reakcí, například solvolýzou, redukcí, fotolýzou nebo také za fyziologických podmínek.

Chráněná aminová skupina může být přítomna například ve formě snadno štepitelné acylaminové skupiny, arylmethylaminové ” skupiny, etherifikované merkaptoaminové skupiny nebo

2- acyl-(nižší alk-l-enyl)aminové skupiny.

V takové acylaminové skupině je acyl například acylový radikál organické karboxylové skupiny, obsahující například až 18 atomů uhlíků, zejména alkankarboxylové kyseliny, nesubstituované,.nebo substituované například atomem halogenu nebo arylovou skupinou.

00 • 0 • 0 00 • 0 • » ·· • ·· 0 0 nebo benzoové kyseliny, nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo poloester uhličité kyseliny. Takové acylové

skupina, acetylová skupina nebo propionylová skupina, halogenovaná nižší alkanoylová skupina jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina, 2-jodacetylová skupina, 2,2,2-trífluoracetylová skupina nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina nesubstituované nebo substituovaná například halogenovanou nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoyl.ová skupina nebo 4-nítrobenzoylová skupina, nebo nižší alkoxykarbonylová skupina rozvětvená v poloze 1 nižšího alkylového radikálu nebo vhodně substituovaná v poloze 1 nebo 2, zejména terc-nižší alkoxykarbonylová skupina, například terc-butylkarbonylová skupina, arylmethoxykarbonyiová, skupina mající jeden nebo dva arylové radikály které jsou s výhodou fenylová skupina nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná například nižší alkylovou skupinou, zejména terciární nižší alkylovou skupinou jako je terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxvlová skupina, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, jako je atom chloru, anebo nitroskupinou, jako například 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, například benzhydryloxykarbonylová skupina nebo di(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které aroylová’ skupina je s výhodou benzoylová skupina nesubstituované nebo substituovaná například atomem halogenu jako je atom bromu, například fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogeno-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2,2,2-tric.hlorethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, nebo 2-(trisubstituovaný silyl)ethoxykarbonylová skupina ve které substituenty jsou

« nezávisle na sobe radikál alifatického, aralífatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku obsahujícího až 15 uhlíkových atomů, který je nesubstituován nebo je

ηπΓηιι·<5^^η.Ί>αθ·υη—unižší._- . .

alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou, jako je odpovídající nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkyíová skupina, nižší alkyíová skupina substituovaná fenylem, cykloalkylová skupina, nebo fenylová skupina, například 2-tri-(nižší alkylsilyl)ethoxykarbonylová skupina jako je 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-n-butyl-methyl-silyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo 2-triárylsilylethoxykarbonylová skupina jako je 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.

V arylmethylaminové skupině, která je mono-, di- a zvláště trí-arylmethylaminová skupina, jsou arylové radikály zejména nesubstituované nebo substituované fenylové radikály. Takové skupiny jsou například bezylaminová skupina, difenylmethylaminová skupina a zejména tritylaminová skupina.

Etherifikovaná merkaptoskupina v aminové skupině, chráněné takovým radikálem, je zejména arylthioskupina nebo aryl-(nižší alkyl)thioskupina, ve které arylová skupina je zejména fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná například nižší alkylovou skupinou jako je methylová nebo terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová skupina, .atomem halogenu jako je atom chloru, anebo nitroskupinou. Odpovídající skupina chránící aminy je například 4-nitrofenylthioskupina.

V 2-acyl-(nižší alk-l-en-l-yl)ovém radikálu, kterého je možno použít jako aminy chránící skupinu, je acyl například odpovídající radikál nižší alkankarboxylové kyseliny, benzoové kyseliny nesubstituované nebo substituované například nižší alkylovou skupinou jako je methylová skupina nebo

- 3i - .··. ,. .. ..

·* ··· ·· ··· ··**·»* terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová skupina, atomem halogenu jako je atom chloru, anebo nitroskupinou, nebo poloesteru kyseliny uhličité jako je (nižší ~rky-1A^r?^^gi=^^.^^^*7^Qd-p^wJ.a^í-OJÍ-f?b-rA,llí.c.í^S.k.UpÍnV_^j sou^^^ zejména 1-(nižší alkanoyl)-prop-l-en-2-ylová skupina jako je l-acetyl-prop-l-en-2-ylová skupina, nebo 1-(nižší alkoxy)karbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina, například l-ethoxykarbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina.

výhodné aminy chránící skupiny jsou acylové radikály poloesteru kyseliny uhličité, zejména terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná například jak je uvedeno, například 4-nitro-benzyloxykarbonylová skupina, nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen-(nižší alkoxy)karbonylová skupina jako je 2,2,2-tríchlorethoxykarbonylová skupina, a také tritylová skupina nebo formylová skupina.

Reakce mezi derivátem vzorce II a aminem vzorce III se provádí ve vhodných inertních polárních rozpouštědlech, zvláště alkoholech, například v nižších alkoholech jako je methanol, propanol, isopropanol nebo zejména ethanol nebo n-butanol. V některých případech je výhodné přidat solubilizacní činidlo jako například 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidon (DMPU). Reakce probíhá za zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od 70 do 150 °C, s výhodou za refluxu.

Jestliže Z v sloučenině vzorce II je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,odstraní se tato skupina ze získaného prekurzoru látky vzorce I (ve kterém je skupina Z místo vodíkového atomu na dusíku). Toho se dosáhne například působením protických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyseliny fosforu nebo kyselina polyfosforečná, při teplotách s výhodou od 20 °C do 150 °C, v případě potřeby za přítomnosti vody (tato metoda je zvláště výhodná pro Z = 1-fenylethyl); nebo s výhodou

00 * 0 0 I ► 0 0 0

000 0 4

AlCi , v aromatickém toluenu, při zvýšená «0 *000 *» «00 0 0 • 0000 0 « 0 0 0 »0 • 0 «00 ·· 000 00 ‘ - 32 působením Lewisových kyselin, zejména rozpouštědle·, zejména v benzenu anebo teplotě, zejména za refluxu (což je zvláště výhodná varianta pro

Bull. 29.(5) , 1152 (1991)) .

Odstranění chránících skupin, které nejsou nedílnou součástí žádaného konečného produktu vzorce I, se provádí o sobě známými způsoby, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, podle potřeby postupně nebo současně.

Chráněná aminová skupina se uvolní různými o sobě známými způsoby, podle charakteru chránící skupiny, s výhodou solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogeno-(nižší alkoxy)karbony1aminová skupina (v případě potřeby po převedení 2-brom- (nižší alkoxy)karbonylaminové skupiny na 2-jod-(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu), aroylmethoxykarbonylaminová skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina mohou být štěpeny například působením vhodného chemického redukčního činidla jako je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, například vodné kyseliny octové. Aroylmethoxykarbonylaminová skupina se může též rozštěpit působením nukleofilních, zejména solitvomýcn, činidel jako je thiofenolát sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina také působením dithionitu alkalického kovu, například dithionitu sodného. Nesubstituované nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylaminová skupina, terč-(nižší alkoxy)karbonylaminová skupina nebo 2-trisubstituovaná silylethoxykarbonylaminová skupina se může rozštěpit působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové; nesubstituované nebo substituovaná benzyloxykarbonylaminová skupina se' Štěpí například hydrogenolýzou, t.j. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladiový katalyzátor; nesubstituované nebo substituovaná · ·*·.· ··· ·· ··· ·· ··· »· ·· triarylmethylaminová skupina nebo formylaminová skupina se mohou rozštěpit například působením kyselin, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina chlorovodíková, nebo ^Ír.go'.r...úo.k.4-· ^^p-řJJg^u3^k2zs_:elJ_Qa^r.aven.£i.^k.ys.e.l.ina.^—, octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody; a aminová skupina, chráněná organickou silylovou skupinou, může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminová skupina, chráněná 2-halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thíomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thíolátové soli thíomočoviny, jako je alkalický thiolát, a následnou solvolýzou, například alkoholýzou nebo hydrolýzou, výsledného produktu kondenzace. Aminová skupina, chráněná 2-substituovanou silylethoxykarbonylovou skupinou, sé může převést na volnou aminovou skupinu rovněž působením solí kyseliny fluorovodíkové, které poskytují fluoridové anionty.

Postup b)

1-Aryl-substituované nižší alkylová skupina Z^ř v sloučenině vzorce IV je zejména 1-fenylethylová skupina a také benzylová skupina.

Sloučenina vzorce IV existuje v tautomerní rovnováze (laktam-laktim), přičemž laktamová forma (vzorec IV) pravděpodobně převládá. Vzorec IV je použit pro representaci obou těchto možných forem.

Laktimová' forma má vzorec IVa

• A AAAA • A A ♦ ···

A A « A tf 9

99 9

A AA A »

AA AA • A 9 » • AAA

ΑΑΑφ A

A A ·

A A A A kde radikály jsou definovány stejně jako výše pro sloučeniny vzorce IV.

Vyňal e^z^se”rovTie-z.-^cyk·

-W». ΛΊ.Τ. ST5.

:e_IV„.a IVa.

Jako dehydratační činidla se používají silná chemická dehydratační činidla, zvláště kysličník fosforečný (P^O ).

J

Jako terciární amin je vhodný zejména amoniak, substituovaný třemi radikály které nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, zejména nižší alkylová skupina jako je methyl nebo ethyl, a cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, zejména cyklohexylová skupina, například N,N-dimethyl-N-cykionexylamin, N-ethyl-N,N-díisopropylamin nebo triethylamín, nebo dále také pyridin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridín.

Reakce mezi pyrrolo-pyrimidinonem vzorce IV a aminem vzorce III probíhá při zvýšené teplotě, například od 200 °C do 250 °C.

Postup c)

Reakce se provádí za vyloučení vlhkosti ve vhodném inertním rozpouštědle, například ve vhodném etheru, například cyklickém etheru jako je zejména tetrahydrofuran, za zvýšené teploty, s výhodou za refluxu.

Postup d)

Reakce se provádí za vyloučení vlhkosti ve vhodném inertním rozpouštědle, například ve vhodném halogenovaném uhlovodíku, jako je zejména methylenchlorid, při teplotě přibližně od -20 °C do +50 °C, s výhodou za chlazení ledem nebo při teplotě místnosti.

• 4 *4*4

44 · ·· * * ·

444

Postup e)

Hydrogenace se provádí za zvýšeného tlaku nebo s výhodou za hodného-hvdroqenačního__ katalyzátoru, jako je zejména Ranevův nikl, v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, zejména ve směsi vhodného cyklického etheru a vhodného nižšího alkanolu, jako je s výhodou směs tetrahydrofuranu a methanolu, při teplotě přibližně od 0 °C do +50 °C, s výhodou při teplotě místností.

Výchozí sloučeniny

Výchozí sloučeniny vzorce II jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravit pochody, které jsou analogické pochodům popsaným v německých patentových přihláškách No. 28 18 676 (8.listopadu 1979·) a No. 30 36 390 (13. května 1982).

Výchozí sloučeniny.vzorce II, kde X je atom chloru, se získají například ze sloučenin analogických vzorci II, kde X je hydroxylová skupina, reakcí s tosforoxychioridem ((P=O)C1 ) za varu s vyloučením vlhkosti. Reakce získané výchozí sloučeniny vzorce II, kde X je atom chloru, s aminem vzorce III se může provést v téže nádobě, jako one poť' reakce. V tom případě, po ukončení reakce s fosforoxychioridem se reakční směs odpaří dosucha, zbytek se suspenduje ve vhodném rozpouštědle, jako je n-butanol, a podrobí se reakci s aminem vzorce III.

Sloučenina analogická vzorci II, kde X je hydroxylová skupina, se získá například ze sloučeniny vzorce v

Ní

«a (V) ·· ♦· > 4 4 1 ·· ···* 4« φ * · 4 ··

444 ί 4 · • · * · ♦ $· a · ί 4 · ·· ··· 44 ··« • •4 4 • 4

4* 4 kde symboly jsou stejné jak bylo definováno výše·, reakcí s kyselinou mravenčí, která se použije s výhodou v přebytku vůči látce vzorce v, například v 10 až 30 molárňím přebytku, dimethylformamid, za zvýšené teploty, například při teplotě od 80 °C až do teploty bodu varu.

Alternativně je možno získat sloučeniny analogické vzorci II, kde X j,e hydroxylová skupina a zbývající symboly jsou stejné jak bylo definováno výše, například ze sloučeniny vzorce VI

(VI) kde je nižší alkylová skupina, s výhodou ethylová skupina, a ostatní symboly jsou stejné jak bylo definováno výše, která se podrobí reakci s velkým přebytkem formamidu ve směsi bezvodého dimethylformamidu a kyseliny mravenčí. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, například při 100 °C až 150 °C, a s výhodou v atmosféře ochranného plynu.

Vynález se též týká nových výchozích sloučenin vzorce V a VI.

1-(Z')- 2-amino-3-kyano-pyrroly vzorce V, použité jako meziprodukty.,,. se mohou, připravit v dobrých výtěžcích známými metodami, které jíž byly publikovány (viz například Roth, H.J. a Eger, K., Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)). Tak například sloučenina vzorce VII

HO (VII)

»· 0000 · ·

0 0 00 * -0 i 9 0 »00 · ' i 0

0 0 se nejprve podrobí reakci s aminem vzorce Ζ'-ΝΉ^ za vzniku sloučeniny vzorce VIII

která se pak převede reakcí s malondin.it rilem vzorce CH_, (CN) na žádaný meziprodukt vzorce V. Reakce s aminem Z'-NH se provádí za obvyklých kondenzačních podmínek, například za přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové, při zvýšené teplotě (s výhodou za varu) ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, za současného odstraňování vody, čímž se získá odpovídající α-aminoketon vzorce Vlil. Ten se bez isolace přímo kondenzuje s malondmitrilem za zvýšené teploty a za dalšího odstraňování vody, eventuelně za přídavku malého množství báze jako je piperídin, a získá se tak sloučenina vzorce V,

Sloučeniny vzorce VI, kde R je N-benzyi-pyridinium-2-ylová skupina a ostatní symboly jsou stejné jak definováno výše, které jsou používány jako meziprodukty, se získají například reakcí sloučenin vzorce VI, kde R__ je atom vodíku a ostatní symboly jsou stejné jak definováno výše, s N-benzyl-2-brom-pyridinium bromidem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako je ze jména methylenchlorid. Reakce se s výhodou provádí v atmosféře ochranného plynu, ve tmě a za bezvodých podmínek, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při 20 °C až 80 °C, a v přítomnosti 2,6-dimethylpyridinu (2,6-lutidinu). Ostatní sloučeniny vzorce VI se připraví například reakcí nižšího alkvlesteru kyseliny 2-amidino-octové vzorce IX

.1 (IX)

Η,Ν

ΜΗ

XT kde R je stejné, jak bylo definováno výše, s deriváty

2-X-l-R -ethan-l-onu vzorce X 2

O

R.

kde symboly jsou stejné jak bylo definováno výše. Odcházející substituent X je s výhodou atom bromu. (Nižší alkyl)ester 2-amidino-octové kyseliny vzorce IX se před reakcí uvolní ze své adiční soli s kyselinou, s výhodou zvláště z hydrochloridu,· působením ekvivalentního množství báze, jako například ethoxidu sodného, za chlazení ledem. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, zejména v nižším alkanolu, s výhodou v ethanolu při teplotách s výhodou od 0 °C do 50 °C, zejména při teplotě mis tnos t i .

Obecné experimentální podmínky

Získané volné sloučeniny vzorce I, které mohou tvořit soli, mohou být převedeny na své soli známými způsoby, například působením kyselin nebo jejich vhodných derivátů, například přidáním vhodné kyseliny k sloučenině vzorce I, rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, s výhodou v cyklickém etheru jako je dioxan nebo zejména tetrahydrofuran.

'Směsi isomerů, získané podle vynálezu,· se mohou-dělit-na...........

individuální isomery známými způsoby, racemáty se mohou

0« « 0 • · · * 0 0·· b «

U 4 ·« ··» «

00 » 0 0 0 0·« · 5

0 I

0« fl· separovat například tvorbou solí s opticky čistými solitvornými činidly a oddělením vzniklých, diastereoisomerů například krystalizací,

Výsepopsané reakce se mohou provádět za známých reakčních podmínek, v nepřítomnosti, nebo obvykleji v přítomnosti, rozpouštědel nebo ředidel, s výhodou takových, která jsou inertní vůči použitým činidlům, za nepřítomností nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel (například kysličníku fosforečného), nebo neutralizačních činidel, například baží, zvláště dusíkatých bází jako je tríethylaminhydrochlorid, podle charakteru reakce anebo reaktantů- za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například v rozmezí od asi -80 °C do asi 200 °C, s výhodou od asi -20 °C do asi 150 °C, například při bodu varu použitého rozpouštědla, pří atmosférickém tlaku nebo v případě potřeby v uzavřené nádobě, při zvýšeném tlaku anebo v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku.

S výhodou se použijí reakční podmínky, specifikované pro jednotlivé případy.

Rozpouštědla a ředidla jsou například voda, alkoholy, například nižší hydroxylované alkyly jako methanol, ethanol, propanol nebo zejména butanol, dioly jako ethylenglykol, trioly jako glycerol, nebo arylalkoholy jako fenol, amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dímethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidínon (DMPU), karboxylové kyseliny, zejména kyselina mravenčí nebo kyselina octová, amidy anorganických kyselin jako hexamethylfosfortriamid, ethery, například cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery jako diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky jako halogenované nižší alkany, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony jako ♦ · 9*

9 9 9

9<9

9* 9 β « fa

99

9··· «-9 «

9 9 9

9 9 *99 * · 9 *99 aceton, nitrilv jako acetonitril, anhydridy kyselin jako acetanhydrid, estery jako ethylacetat, bis-alkansulfiny jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické sloučeniny jako

-i-i-rt-t-r^K^ďÍ^ni-šrgiéi^kkan.y^-i .a.ka_JJae.o.tan..,—n.eb o.

pyTWrnT^UTrrczvoci-jDT aromatické sloučeniny jako benzen, toluen nebo xylen(y), nebo směsi uvedených rozpouštědel, přičemž rozpouštědla se volí podle konkrétních požadavků té které reakce.

Při zpracování reakčních směsí při přípravě sloučenin vzorce I a jejich solí se užívají obvyklé pochody, například solvolýza přebytečných činidel; rekrystalizace; chromatografie, například rozdělovači, iontová nebo gelová chromatografie; rozdělování mezi anorganickou a organickou rozpouštědlovou fázi; jednoduchá nebo vícenásobná extrakce, zejména po okyselení nebo zvýšení basicity nebo obsahu solí; sušení nad hygroskopickými solemi; digerování; filtrace; promývání; rozpouštění; koncentrace odpařením (podle potřeby ve vakuu nebo ve vysokém vakuu); destilace; krystaiizace, například látek získaných v olejovité formě nebo z matečných louhů, s eventuelním naočkováním krystalem konečného produktu; nebo kombinace dvou nebo více uvedených postupů, které mohou být též provedeny opakovaně, atd.

Výchozí sloučeniny a meziprodukty mohou být použity v čisté formě, například po výšeuvedeném zpracování, nebo v částečně přečištěné formě, nebo také například přímo jako surový produkt. _ ......

Protože mezi volnou formou sloučenin vzorce I a formou jejich solí je úzký vztah, všechny zmínky o volných sloučeninách se v tomto spise v zájmu stručnosti a jasnosti vztahují rovněž na jejich odpovídající soli a naopak zmínky o solích se vztahují i na volné sloučeniny, za předpokladu, že tyto sloučeniny obsahují skupiny schopné tvořit soli.

» ffff 1

I ffffff ffff·* e • ff ffff ff* ffff ff··· « · ff* • β • « ff a

Látky, včetně jejich solí, mohou být získány ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například molekuly rozpouštědla, použitého při krystalizaci.

Při postupech podle vynálezu se jako výchozí sloučeniny používají s výhodou takové, které vedou k novým sloučeninám vzorce I popsaným na začátku jako zvláště výhodné.

Vynález se rovněž týká takových postupů, při nichž sloučenina, získatelná jako meziprodukt v kterémkoliv stupni postupu, se použije jako výchozí sloučenina a provedou se zbývající stupně postupu, nebo v nichž se výchozí sloučenina tvoří za reakčních podmínek, nebo se použije ve formě derivátu, například soli.

Vynález se týká zejména způsobu přípravy derivátů

7H-pyrrolo[2,3-d·] pyrimidinu obecného vzorce Ia, které spadají pod obecný vzorec I,

kde n je 1 až 3,

R je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-fnižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když fa · · fa fa fa»·· ♦ fa 9 • · · 111* i im · ι· * « fa fa , fa: fa fa fa fa fa fc fafafafa «· ··♦ fafa ««« ·>

·· fa* molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R nezávisle na sobě jsou fenvlová skuoina alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, M,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzylpyrídinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenyiová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, .nebo, 2, nebo ' -1*' .

b) jeden z radikálů R a R₌ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R_s má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R_x a R_, společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituovaná, nebo substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, ··*· «> « ·· » • ·* 4 · « · ·' * » * * · # φ φ · 9 * i 9 · ··♦β Φ kb · »ι Φ · · · *

Φ« Φ « · <k «· Φ · · · nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, r- ...... .. , M_./ „ ; a λ>ι^.ί.ΐΓ3νΗ3Γηηνΐ mrnn-cl/iin-; nmi

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli,

a) reakcí derivátu pyrrolo[2,3-d)pyrimidinu vzorce (II)

kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R„, jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, s anilinovým derivátem vzorce lila

ve kterém Ran jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia a všechny volné funkční skupiny v radikálu R jsou podle potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin a l-aryl-nizší alkylové skupiny Z, pokud je přítomna, nebo

1« ··*· « · · ·««+ «·*· 4 · 4 ·· 4 4 » ♦ · « *

V · * * » 4 4 V 9 9 « 9 « • · · 4' 9 · «··

4· »·· ·» 6*1 ·· ··

b) reakcí výseuvedeného fenylaminu vzorce lila, v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu, s derivátem pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onu vzorce IV

ve kterém Z¹ je 1-aryl- substituovaná nižší alkylová skupina a R a R₂ jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R₂ jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin, nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, reakcí Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidu se sloučeninou odpovídající vzorci la, kde R je atom vodíku a zbývající substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R₂ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin, nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R_, je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, reakcí bortribromidu se sloučeninou odpovídající vzorci la, ve které alespoň jeden z radikálů R, R^ a R_ je fenylová skupina substituovaná methoxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány ί to 0«

0 » 0 0 « * 0

- ΙΟ •0 0··· 0 *0 » 0 000

0 0 výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R^ a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a -lob s.tr an ění ml3zšach_ořitomnýct^chr án í c í c h _ skup i n, _ ne bo _

e) pro přípravu sloučeniny vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R je fenvlová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, katalytickou hydrogenací sloučeniny odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, r_l a R₂ je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, .ý a R₂ jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících, .skupin, .

načež po provedení jednoho z postupů a) 'až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce Ia na zadanou sul, nebo oro pnpravu volné látky se získánu sul sloučeniny vzorce Ia převede na volnou sloučeninu.

Vynález se rovněž týká derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ha

;ila) kde X' je hydroxylová skupina nebo vhodná odcházející skupina, 2 je atom vodíku nebo i-aryl-substituovaná nižší alkyíová skupina,

R je atom vodíku nebo nižší alkyíová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a • 9 9 9·9 9 9 9 *

·' * • *

9 • «999 · ♦ ·· * 9 9999 9

9 9 9

99 99

R je

a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonylrbori.V-T_-.me t fí ox vj ovon skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-ói-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;

b) pyridvlová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

c) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo

d) nižší alkylová skupina substituovaná alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl}aminovou skupinou, beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenyiovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-dí(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, /

·«

0 0 « 0 • 0 *00« 0 «« • 0 «'··

0 ·

0* · ·' * kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou kn n i r, mi. ^.me.r.kar)t.Q. s.kup.i nou^ji e b cn delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R_ je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce II, kde X' je hydroxylová skupina, nebo solí takových sloučenin.

Vynález se týká rovněž derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ila

R kde X¹ je hydroxylová skupina nebo odcházející skupina,

Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,

R a R^ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl}-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridinová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina;

naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší aikoxy-karbcnylová-. skupina-; karbamoylová skupina; N- (nižší alkýD^karbamoylová skupina; -N,N-di-i(nižší' alkyl)-karbamoylová

alkanoylová skupina; nižší alkenylová*·skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, fenylaminovou 'Skupinou která je nesubstituované nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou. skupinou;'nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší·alkoxylovou.skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou' skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší· alkanoylaminovou-skupinou, nižší alkylaminovou-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou,. nebo radikálem vzorce R -S (0) - , ve· kterém R je nižší alkylová skupina- a m je 0, m 3 nebo 2, ^:nebo ’ ^s ’ ' . . .

b) jeden z· radikálů R^ a R₂<je nesubstituované nižší alkylová skupina hebo nesubstituované fenylová skupina a druhý radikálů „R^^jR^ymá -jeden žkvýznamů¹ uvedených výše- v odstavci á) ,''s· výjimkou ··vodíkového atomup nebo-j ' , . /'IC

c) R ' a R, společně, jsou l,4-alkadienylenováskupina obsahující 4 až 10 atomů'uhlíku, nesubstituované nebo substituovaná aminovou skupinou,' 'nižší alkanoylaminovou skupinou·, nižší. ^T alkylaminovou skupinou, N, N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, ihydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou’ skupinou,nižší- alkanoyloxylovou. skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou,

Φ Φ φ »

Φ Φ ΦΦ

• φ φ φφφ • ♦ · ·· φ φ

Φ Φ ·

ΦΦ ·»Φ • ♦ ΦΒ ·' Φ · » Φ Φ • φ Φ ·' karbamoylovou skupinou, Ν-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce

Ha, kde X’ je hydroxylová skupina, a solí těchto sloučenin.

Vynález se týká zejména derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ha, kde X' je hydroxylová skupina nebo odcházející skupina, z je atom vodíku nebo l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina, a

a) R a nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; vodíkový atom; pyridylová skupina nesubstituované ' nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl}-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou <

skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší ·· ···· «· * «· «« • ·· · ··· · « 0 • · Μ· « Ο · β ·«· « · ··« · · ···· ·

S 9 · ·' * ·. * · · ·· ··· ·♦' ♦·♦ ·· ·· alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(O) '- , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je

Ji m 3

0, l nebo 2, nebo _;b..\ _jí.._s a s.ja^-2—.sad R^á skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů R a R_a má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s. výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R a R_e společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituované nebo substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxvlovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce Ila, kde X’ je hydróxylová skupina, a solí těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce Ila a 4-ketočeriváty, které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce Ila, kde X' je hydróxylová skupina, mohou být použity jako výchozí sloučeniny vzorce II, IV a IVa, uvedené výše, a připraví se analogicky jako tyto výchozí sloučeniny.

Vynález se dále týká také pyrrolových derivátů vzorce XI

(XI) ·44· 4« 4 44 44

4*4 4 044 4444

4 04» 4' 0 0 4 B0 · 444 * 4 * 4« 0 « 0

4 ·*''*· 4 4« *44 44 ·4· ·· 44 kde Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,

a) R, je'atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R je alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší aikoxykarbonyi-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;

beta) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; gama) N-benžyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina;

N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo delta) nižší alkylová skupina substituovaná delta,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skuplnou, delta,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

- “ ·· ··*· « · · • · · ·· ♦ · * • · · ·« #*·

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, delta,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyiovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, Ν,Ν-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, nebo delta,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém P. je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) a společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a

R_s je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, . a solí těchto sloučenin.

Vynález se týká zejména .pyrroiových derivátů vzorce XI kde Z je atom vodíku nebo l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,

a) R a R₂ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou; karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-b'enzýl- pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší · ·· ffff • · · · « · « · • · · β I ββ

·· ···· ♦ 9 · » « · ·· «4 · alkylaminovou skupinou, piperazlnovou skupinou, di-{nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamovlovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamovlovou skupinou, N,N-dí-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R₃ ^-S(O)_m- , ve kterém R_a je nižší alkylová skupina a m je 0, nebo 2, nebo

b) jeden z radikálů R_x a R^ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů a R má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo

c) R_r a R společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku,

R_s je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, a solí těchto sloučenin.

Pyrrolové deriváty vzorce XI mohou být použity jako výchozí .sloučeniny vzorce V a VI, uvedené výše a připraví se analogicky jako tyto výchozí sloučeniny.

Vynález se také týká meziproduktů vzorce Ha a XI, ve kterých jsou substituenty definovány tak, že se získají sloučeniny vzorce I podle nároku 1.

Vynález se týká také farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin vzorce I a které • 9 99 • 9 9 9

9 9 •9 9999 • 9 9

9 9 99 mohou být použity zejména při léčbě nemocí, uvedených výše. Zvláště výhodná je enterální aplikace jako nasální, bukální rektální, a zejména orální, nebo aplikace parenterální jako intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní, a to teplokrevným živočichům, zvláště v humánní medicíně. Přípravky obsahují aktivní složku jako takovou nebo s výhodou s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkování aktivní složky závisí na léčené nemoci, na Živočišném druhu, stáří, váze, stavu a individuálních farmakokinetických datech, a také na způsobu podání.

Vynález se dále týká použití farmaceutických přípravků v metodách léčby lidí nebo zvířat, způsobů přípravy těchto přípravků (zvláště přípravků pro léčbu nádorů) a způsobu léčby nádorových onemocnění, zvláště těch, které byly uvedeny výše.

Výhodné jsou farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich soli (pokud obsahují soletvorné skupiny), které jsou vhodné pro podání teplokrevným živočichům, zvláště lidem, trpícím nemocemi, citlivými na inhibici proteinkinázy, jako například psoriázou nebo nádory, v dávkách účinných pro inhibici proteinkinázy, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutické přípravky obsahují cca 1 až cca 95 % aktivní složky, přičemž jednorázová dávková forma obsahuje s výhodou cca 20 % až cca 90 % aktivní složky a dávkové formy, které nejsou jednorázové, obsahují s výhodou asi 5 % až asi 20 % .aktivní složky. Dávkové formy jsou například dražé, tablety, ampule, vialky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, tyčinky na rty, kapky, spreje, disperze apod. Příkladem mohou být tobolky, které obsahují od cca 0,05 g do cca 1,0 g aktivní složky.

t:í »'« í ' Ci <»> i

Of;

fl D *o ec *:·»(.*. ci Ca it ť;

•k i; r <&« i: ιΐ *>A. ií ťla »·*)’·· ·> i:») *, Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují známými ... způsoby, například,obvyklým..míšením,. granula.cí, konfekcionací, rozpouštěním nebo lyofilizací. ·, i ' Výhodné je použitíroztoků*aktivní.látky, · a_;rovněž jejich suspenzí nebo disperzí, zejména isotonických vodných roztoků, nebo disperzí nebosuspenzí které mohou být.připraveny před podáním,, napříkladiu lyof.i li zovaných přípravků obsahujících ’ aktivní složku samotnou nebo ,s nosičem jako je například manitol. Farmakologické.přípravky mohou být sterilisovány anebo * mohou obsahovat, excipienty jako například ochranné látky, ⁴ stabilizátory, smáčedla anebo emulsifikátořy, sulubilizátory, » . .soli-proregulaci osmotického tlaku, anebo pufry; a připravují se známými ^způsoby, ..například obvyklými rozpouštěními a lyofiližačními pochody. Zmíněné roztoky nebo suspenze mohou obsahovatlát-ky-'zvyšující viskositu jako- například sodnou.sůl karboxymethylcelulosy, karboxymethylcelulosu, dextran, polyyinylpyrrolí.don nebo-želatinu .r., , 1 ' X K . , ·

Olejové suspenze Obsahují^rostlínné, syntetické nebo poiosyntetické oleje, obvykle používané pro injekce. Zvláštní . zmínky zasluhují tekuté estery mastných kyselin, obsahující jako kyselinovou složku mastnou·· kyselinu s dlouhým řetězcem, mající 8 až 22 atomů-uhlíku, zejména 12 >až 22 atomů, uhlíku,, „jako například kyselinu Ůauřóvou; kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou,· kyselinu stearovou, kyselinu •i arachidovou, kyselinu behenovou, nebo odpovídající nenasycenou kyselinu, například kyselinu Olejovou, kyselinu elaidovou, * kyselinu érukovou, kyselinu brassidovou nebo kyselinu linoleovou, 'eventuelně s přídavkem- antioxídantů, například o vitaminu E,· beta-karótenu nebo 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxy- „ toluenu. Alkoholická složka těchto esterů mastných kyselin má maximálně 6 atomů uhlíku a může být monofunkční nebo polyfunkční alkohol·,.,, například monohydrický. alkohol, diol nebo

ΦΦ ··♦· φφ φφφ » φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφ • φφ φφ φφ φ * φ * • a β φφ • φ φφ · φ φ « φφφ φφφ »φ φ* triol, například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich isomery, ale zejmnéna glvkol a giycerol. Za-zmínku proto stoji tyto estery mastných kyselin: ethyloleát, isopropylmyristát, isopropylpaimitát, Labrafil M 2375” (polyoxyethyien giycerol trioleát, Gattefossé, Paříž),

Labrafil M 1944 CS (nenasycené polyglykolisované glyceridv připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a obsahující glyceridy a estery polyethylenglykolu; Gattefossé, Francie), Labrasol (nasycené polyglykolisované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a obsahující glyceridy a estery polyethylenglykolu; Gattefossé, Francie) anebo Miglynol 812” (triglycerid nasycených mastných kyselin s řetězcem obsahujícím 8 až 12 uhlíkových atomů, Hůis AG, Německo), ale zejména rostlinné oleje jako je bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a specielně podzemnicový olej.

Injekční přípravky se připravují obvyklým způsobem za sterilních podmínek; totéž platí o jejich plnění do ampulí nebo vialek a o uzavírání zásobníků.

Farmaceutické přípravky pro orální aplikaci se získají například smísením aktivní složky s jedním nebo více pevných nosičů a eventuelní granulací získané směsi, a pokud je třeba, zpracováním směsi nebo granulátu přídavkem dalších excipientů na tablety nebo jádra dražé.

Vhodné nosiče jsou zejména plnidla jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannit nebo sorbit, celulosové přípravky, anebo kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo kalcium hydrogen fosfát, a rovněž pojivá jako škroby, například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropyImethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy anebo polyvinylpyrrolidon, anebo, eventuelně desintegrátory jako výšeuvedené škroby a rovněž

AA AAAA A A A ·· · • A AAA

A A A

AAA

A * AAA karboxymethylováný škrob, síťovaný polyvinylpyrrolídon, alginová kyselina a její soli jako alginát sodný. Další excipienty jsou zejména látky upravující sypkost a lubrikanty, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, anebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.

Jádra dražé se mohou povléknout vhodnými (eventuelně enterickými} potahy, mezi které patří koncentrované cukerné roztoky, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol anebo kysličník titaničitý, nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaků, roztoky vhodných celulosových přípravků jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do tablet nebo potahů dražé se mohou také přidat barviva nebo pigmenty, například pro účely identifikace nebo indikace různých dávek aktivní složky.

Orálně aplikovatelné farmaceutické přípravky rovněž zahrnují želatinové kapsle na pevné lékové formy, a rovněž měkké zatavené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerolu nebo sorbitu. Kapsle na tuhé formy mohou obsahovat aktivní složku ve formě granul, například ve směsi s plnidly jako kukuřičným škrobem, s pojivý anebo lubrikanty jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a eventuelně se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném tekutém excipientu jako jsou mastné oleje, parafinový olej, tekuté polyethylenglykol/ nebo estery mastných kyselin s ethylenglykolen nebo propylenglykolem, ke kterému se mohou rovněž přidat stabilizátory a detergenty, například typu esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbítaném.

Jiné lékové formy pro orální podání jsou například syrupy, které se připravují obvyklým způsobem a které obsahují účinnou

000

0000 0 ·0 0 0 000 0 0 ·

složku například v suspendované formě a v koncentraci asi 5 % až 20 %, s výhodou asi 10 %, nebo v podobné koncentraci, která odpovídá jedné vhodné jednorázové dávce, když je podána v množství 5 až 10 ml. Rovněž vhodné jsou například kapalné nebo práškové koncentráty pro přípravu mixovaných nápojů, například v mléce. Tyto koncentráty mohou být rovněž připravovány v balení odpovídajícím jedné dávce.

Vhodné farmaceutické přípravky pro rektální podání jsou například čípky, které obsahují směs aktivní složky a čípkové báze. Vhodné báze jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.

Pro parenterální aplikaci jsou zvláště výhodné vodné roztoky vodorozpustné formy aktivní složky , například ve formě vočorozpustné soli, nebo vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskositu, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbit anebo dextran' a eventuelně stabilizátory. Aktivní složka, eventuelně, spolu, s excipienty, může být také ve formě lyofilizátu a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přídavkem vhodných rozpouštědel.

Roztoky, které jsou použity například pro parenterální aplikaci, mohou být rovněž použity jako infuzní roztoky.

Preferované ochranné látky jsou například antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo látky mikrobicidní jako kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.

Masti jsou emulze oleje ve vodě, obsahující až 70 %, ale s výhodou od 20 fc do 50 %, vody nebo vodné fáze. Jako mastná fáze jsou vhodné zvláště uhlovodíky, například minerální vazelína, parafinový olej nebo tuhé parafiny, které pro zlepšení vazebné kapacity vůči vodě obsahují s výhodou vhodné

9« 9999

9* 999 ·* «9 > 9 9 1 ► · 99 • 99« 1 • 9 4

9 99 hydroxylové sloučeniny jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohol nebo alkoholy z ovčí viny jako lanolin. Jako emulgátory se používají odpovídající liporilní látky jako estery mastných kyselin se sorbitanem (Spaný), například sorbitanoleát anebo sorbitanisostearát. Jako aditiva pro vodnou fází jsou užívány například zvlhčovadla jako polyalkoholy, například glycerol, propy1englykol, sorbit anebo polyethylenglykol; rovněž se přidávají ochranné látky a parfémy.

Mastné masti jsou bezvodé a jako bázi obsahují zejména uhlovodíky, například parafin, minerální vazelínu nebo parafinový olej, a rovněž přírodní nebo částečně syntetické tuky, například triglycerid kokosové mastné kyseliny, nebo s výhodou ztužené oleje, například hydrogenováný podzemnicový olej nebo ricinový olej, nebo též částečné estery glycerolu a mastných kyselin, například glycerol-monostearát anebo glycerol-distearát, a také například mastné alkoholy, zvyšující absorpci vody, emulgátory anebo aditiva, která již byla zmíněna v souvislosti s mastmi.

Krémy jsou emulze oleje ve vodě, obsahující více než 50 % vody. Jako olejové báze se používají zvláště mastné alkoholy, například laurylalkohol, cetylakohol nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyselina palmitová nebo stearová, tekuté až pevné vosky, například isopropylmyristát, vosk z ovčí vlny nebo včelí vosk, anebo uhlovodíky, například minerální vazelína (petrolatum) nebo parafinový olej. Vhodné emulgátory jsou povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako odpovídající neiontové emulgátory, například estery mastných kyselin a polyalkoholů nebo jejich aduktů s ethylenoxidem jako estery mastných kyselin a polyglycerolu, nebo estery mastných kyselin a polyethylensorbitanu (Tweeny), a také ethery polyoxyethylenových mastných alkoholů a jejich estery s mastnými kyselinami, nebo odpovídající iontové

ÍI O O <» fl G fl ÍK ' ® c c c c c f. a c 0_: o fl c <r í: 0

Γ 1 C μ C i <· ff £

Č £ fl¹ jj-0 i“ o

Ή m t. (j ftr« p

<? Cl C •ΡΦ.β o rshó 6 <í c · emulgátory jako soli alkalických kovů se'sulfáty mastných alkoholů, například., laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát;sodný, které jsou obvykle, používány v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo ' stearylalkoholu. Aditiva-ve. vodné fážixjsou, mezi. jiným činidla zabraňující vysycháníkrémů, například polyalkoholy jako glycerol,. sorbit, propylenglykol anebo polyethylenglykoly, a rovněž-ochranné látky .a-parfémy · _r ·, <

' i- , »

Pasty jsou krémy a masti, které obsahují-práškové složky, ... , absorbující sekrety, jako jsou kysličníky kovů, například kysličník titaničitý nebo kysličník zinečnatý, nebo také mastek anebo,aluminiumsilikáty·,: jejichž ,účelem ,je. vázat jakoukoli vlhkost nebo sekrety: *.',·',

Pěny Jsou'aplikovány-z-tlakových zásobníků a. j.sou to emulze tekutého oleje ve vodě v aerosolové formě. Jako hnací plyn se

-.používaj í.. halogenované-uhlovodíky jakotnižší. alkariy__: _ substituované chlorem-a- fluorem, například dichlordifluormethan a dichlortetrafluoretnan; nebo s výhodou nehalogenované plynné uhlovodíky,· vzduch, N^O nebo kysličník uhličitý. Jako olejová fáze se mezi jiným používají látky,' zmíněné výše pro masti a krémy;, .rovněž se používají, aditiva, zmíněná v této souvislosti. - ;. . - .

; , i *. ‘ / - - -- * i i ‘ ’

Tinktury <a-roztoky, obecně mají .vodné ethanolickou bázi-, ke Jcteré. se mezi jiným; přidávají zvlhčovadla,· snižující., vypařování,^ jako polyalkoholy,. například glyceřol’7~gTýkoly anebo polyethylenglykol; rovněž se přidávají zmastovadla, jako estery, mastných kyselin s nízkomolekulárními polyethylenglykoly,' t ?j·.--lipofilní látky, které jsou rozpustné ve vodné směsi, jako náhrada'za mastné,-látky, odstraněné z kůže ethanolem. Podle potřeby se přidávají i jiná adjuvans a aditiva. ’ .. i

- 61 - · *·*· ·· * ·· .* • · 4 4 « 4 φ «944 · 449 · « 4 4 94« • · · * · 4 * 4 449« 4 • · · 4 4 4 4 9 4 • 9 44» ·· 94« ·· 44

Vynález se týká také postupu nebo metody léčby výšeuvedených patologických stavů, zejména stavů responsivních vůči inhibici proťeinkináz. Látky vzorce I podle vynálezu se mohou podávat jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, profylakticky nebo terapeuticky, s výhodou v množstvích účinných proti dané nemoci, teplokrevným živočichům, například lidem, kteří potřebují takovou léčbu, přičemž sloučeniny se používají zejména ve formě farmaceutických přípravků. Pro jedince o váze asi 70 kg se denní dávka pohybuje od asi 0,1 g do asi 5 g látky podle vynálezu, s výhodou od asi 0,5 g do asi 2 g.

V dalším budou uvedeny příklady, které slouží k ilustraci vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

V textu jsou používány následující označení a zkratky:

Eluenty (gradienty):

HPLC gradienty:

Grád 20% --> 100% a) v b) za 20 min.

O

Eluent a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b): voda + 0,05 %

TFA; kolona (250 x 4,6 mm) plněná reverzní fází -Nuclecsil·^ (průměrná velikost částic 5 μπι, silíkagel kovalentně derivatizovaný oktadecylsilany, Macherey & Nagel, Duřen,

Německo) . Detekce UV světlem při 254 nm. Retenční časy (t₃__et) jsou udávány v minutách. Průtok 1 ml/min.

Zkratky:

abs. absolutní (bezvodý)

DEPC diethylpyrokarbonát (diethylester kyseliny dikarbonové)

DMF dimethylformamid

DMPU i,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon «9 9···

DMSO	dimethylsulf oxid
EI-MS	hmotová spektroskopie, metoda nárazu elektronů
FAB-MS	hmotová spektroskopie, metoda bombardování rychl atomy
HPLC	vysokotlaká kapalinová chromatografie
min	minuta(minuty)
MS	hmotová spektroskopie
solanka	nasycený roztok chloridu sodného
TFA	trifluoroctová kyselina
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie (chromatogram) na tenké vrstvě
TLC-R £	hodnota R_r při TLC
TPTU	0-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborát
t.t.	teplota tání

Zkratky, použité v údajích o NMR spektrech: b široký signál d dublet

J interakční konstanta m multiplet q kvartet s singlet t triplet

Poznámka:

Výraz hexan” znamená směs hexanových isomerů, butanol znamená n-butanol.

Příklad 1

4-(3-Chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Pod atmosférou argonu se přidá 40 ml DMPU k 6,53 g (28,3 mmol)

4-chlor-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 4,46 ml (42,5 mmol) 3-chloranilinu v 90 ml n-butanolu a reakční směs se

ΦΦ φφφ · φφφ φφφφ φφφ «φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ φφ míchá 12 hodin při 140 °C. Tmavohnědá suspenze se ochladí a filtruje. Další produkt se může získat z matečných louhů srážením 100 ml vody. Promytí směsí ethanol-THF poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C; ^XH NMR (360 MHz, DMSO-dJ : 12,49 a 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, 1H), 8,40 a 8,25 (2s, 2H) , 7,91 (m,

2H) , 7,84 (d, J=8, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,06 (d,

J=8, 1H); HPLC: t (grád ) = 10,1 min; MS: (M)* = 321.

Výchozí sloučenina se připraví následovně:

Stupeň 1.1:

2-(5-Amino-4-ethoxykarbonyl-iH-pyrrol-2-yl)-N-benzylpyridiniumbromid

V argonové atmosféře se vnese 658 mg {2,0 mmol)

N-benzyl-2-brom-pyridiniumbromidu (příprava popsána v J.

Heterocyclic Chem. 28; 1083 (1991)) do 20 ml abs.

methylenchloridu a pak se přidá 308 mg (2,0 mmol) ethylesteru kyseliny 2-amino-pyrrol-3-karboxylové (příprava popsána v J. Heterocyclic Chem..23, 1555 (1986)). Reakční směs se míchá 2 dny za vyloučení světla. Protože po této době není reakce ještě skončena, přidá se 232 μΐ (2 mmol) 2,6-lutídinu a dalších 0,20 mmol ethylesteru kyseliny 2-amino-pyrrol-3-karboxylové. Po dalších 12 hodinách míchání se reakční směs zahustí odpařením a zbytek se digeruje isopropanolem. Filtrace, promytí hexanem a vysušení poskytne žádaný produkt, který podle ^TH NMR spektra stále obsahuje asi 10 % N-benzyl-2-brom-pyrídiniumbromidu; ’Ή NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 11,45 (1H), 8,70 (d, J=7, 1H), 8,38 (t,

*	J=7,	1H) ,	8,00 (d,	J=7,	1H), 7,67 (t,	J=7,	1H), 7,42 (m, 3H),
lii	7, 14	(d,	J=7, 2H),	6,85	(d, J=3, 1H) ,	6,45	(sb, 2H), 5,91 (S,
•	2H) ,	4,13	iq, J=7,	2H) ,	1,19 (t, J=7,	3H) ;	FAB-MS: (M+H)* =

322 .

Stupeň 1.2:

6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Směs 27,07 g 2-(5-amino-4-ethoxykarbonyl-lH-pyrrol-2-yl)64 -

< ¢1 ' ť ť.

ty e r cl f dr

isopropanolem a diethyletherem. ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_e):

213 .

-Chlor_-6 - (pyrid-2-yl),?7Hrpyrrolo [2 ,-3-d] pyrimidín_h< Směs.,.7',.'05yg' (.33,2-mmolj-qě-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] -’

Dyrimidin-4-olu at,70, ml íosfor.oxychloridu se zahřívá 2' hodiny “* »' ’ χ> r f ·’ · '·/ k varu--s^vyloučením vlhkosti.(Tmavohnědá suspenze'se zahustí odpařením na objem 20'ml·. Odparek se po porcích vnese do vody,· neutralizuje ._;pevným.;NaHCO„_a,.přidá se 0,2 litru''ethylacetátu.

« · j ' 3“ ^w ............. .-·.·· — - ....... Filtrace,,_sa»promytíhorkým tetrahydrofuranem poskytne žádaný

může získať,zofiltrátu, a tetřahydrofuranového promývacího roztoku;* který. sejzahustí odpařením a odparek se roztřepe mezi thylacetát a vodu a;digeruje ve směsi ethylacetát-diethylether.

Příklad 2

Hydrochlorid~ 4 _: Tůýuhldr^nilihdlTůiipyřídř '2~yTf; 7.H-pyrrolO-ti'*42,3-dlpyrimidinu

1,48 g^(4,6 mmol)t\4-.'{3-chlor-ánilino)'-6-(pyrídT2-yl)-7H-pyrroloE2,,3rd],pyrimidinUi. (viz příklad 1) se/suspenduje ve 115 mldioxanu. Pak se přidá, za.chlazení£46 ml O,1N HC1 (0,1 normálnífroztok kyseliny chlorovodíkové) a suspenze se míchá 2,5. hodiny při laboratorní - teplotě? Pak se suspenze- zahustí odpařením a odparekpse<míchá„se 400, .ml.. horkého % methanolu.....

a zfiltruje se. Filtrát se zahorka filtruje přes aktivní uhlí, i

OJ v * • 0000 00*0 » 0 0 000 0 0 0 « · 00 0» *000 00 000 · 0

0000 000 ___, 00 000 00 000 00 00 «· .«b, WiWA. -J0fc .

rozpouštědlo se odpaří a odparek se digeruje studeným ethanolem; t.t. 276-278 °C. ^XH NMR (200 MHz, DMSO-dJ : 13,1 a io’”7 Í2s, 2H) , 8,71 (d, J=5, 1H) , 8,45 a 8,08 (2s, 2H) , 8,00 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, ΙΗ), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J=3, 1H),

7,42 (m, 1H), 7,27 (d, J=8, 1H).

Příklad 3

4- (3-Chlor-anilino) -5-dimethylaminomethyl-6- (pyrid-2-yl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Za vyloučení vlhkosti se přidá 60,1 mg (0,325 mmol) N;N-dimethyl-methylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) k 80,4 mg (0,25 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (viz příklad 1) ve 3 ml abs. THF a reakční směs se refluxuje 3 dny. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok Na__CQ₃, vodná fáze se oddělí a extrahuje dvěma porcemi ethylacetátu. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou solankou, vysuší se nad MgSO^ a zahustí se odpařením. Digerováním zbytku ethylacetátem a diethyletherem se získá žádaná látka, t.t. 247-251 °C. NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 12,8 a 12,2 (2s, 2H), 8,71 (m, 1H), 8,37 a 8,23 (2s, -2H)·-, 7,93 <m, ΙΗ), 7,.8.0. (d, J=8., 1H) ,. 7,47.. {d,

J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,40 (s, 6H); MS: (ΜΓ = 378.

Příklad 4

4-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin

Směs 20 mg (0,09 mmol) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-olu (viz stupeň 1.2) a 1 ml fosfóroxychlcridu se zahřívá 30 min k varu v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se odpaří k suchu a odparek se suspenduje v i ml n-butanolu. Přidá se 16,4 mg (0,108 mmol) 3'-chlor-4-fluoranilinu a suspenze se refluxuje 2 hodiny. Tmavohnědá suspenze

0 0 00·· · 0 0

0000 0 0 0 0 000

0 00 0 0 0 0 0000 0

0000 000

000 00 00« 00 ·· se pak zahustí odpařením a zbytek se rozpustí v methanolu.

Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Prášek se pak aplikuje',.na kolonu silikagelu a provede se eluce ethylacetátem. Získá se žádaný produkt. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_s): 12,5 (sb,

HN) , 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,35 (dd,

J_i=7, J₂=3, 1H) , 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (s, 1H),

7,41 (t, J=9, 1H) , 7,33 (τη, 1H) ; HPLC: t^Jgrad^J = 10,4 min;

MS: (M)* = 339.

Příklad 5

4-(3 -Chlor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin a 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzylpyridiníum-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinbromid K roztoku přibližně 1,2 mmol 4-chlor-5-methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 10 ml isopropanolu se za nepřístupu vzduchu přidá 529 μ.1 (5,0 mmol)

3- chloranilinu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Pak. se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a ethanolu (7:3) a methylenchloridu a methanolu (7:3) se získá nejdříve

4- (-3-*chlor-anilino.) -5-methyl-6- (pyrid-2-yl) -7H-pyrrolo[2., 3-d] - .. .. pyrimidin (A) a potom 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid (B). Sloučenina A se rovněž získá zahříváním sloučeniny B. Sloučenina A: t.t. 251-252 °C; H ®1R (200 MHz, DMSO-dJ:

12,75 a 9,25 (2sb) , 8,75 (d, J=5, 1H). , 8,35 (s, 1H) , 8,05-7,85 (m, 3H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,29 (d, J=8, 1H),

2?84‘(s, 3H); FAB-MS: (M+H)* = 336. Sloučenina B: t.t. 171-172 °C (intenzivní pěnění); ^ΧΗ NMR (200 MHz, DMSO-d_g): 12,65(sb),

9,48	(d,	J=6, 1H),	8,80	(t, J=8, 1H), 8,59	(Sb, 1H), 8,43	(s,
1H) ,	8,3	(m, 2H),	7,94	(m, 1H), 7,72 (d, J=	8, 1H), 7,40 (	t,
J=8,	1H)	, 7,28 (m,	3H) ,	7,17 (d, J=8, 1H),	6,94 (m, 2H),	5, 93
(s,	2H) ,	2,27 (Ξ,	3H) ;	FAB-MS: (M+H)* = 426

··»·

I · ·

4«

I 4 4 I » * · · • 4 4» « · I

44

Výchozí materiál byl připraven následovně:

Stupeň 5.1: 2-(5~Amino-4-kyano-3-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-benzyl-pyridiniumbromid

V atmosféře argonu se přidá 1,81 g (5,5 mmol) N-benzyl-2-brompyridiniumbromidu (příprava popsána v J. Heterocyclic Chem.

28, 1083 (1991)) k 605,5 mg (5,0 mmol) 2-amino-3-kyano-4-methylpyrrolu (příprava popsána v Synthesis (1976) , 51) ve 40 tni methylenchloridu a 639 μΐ (5,5 mmol) lutidinu. Směs se míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří na asi poloviční objem. Suspenze se zfiltruje a promyje směsí methylenchlorid-ethylacetát (1:1) a směsí ethylacetát-hexan (1:1), Získá se tak žádaný produkt. ^XH NMR (300 MHz, DMS0-d_g): 10,83 (s, 1H), 9,10 (d, J=7, 1H), 8,49 (t, J=7, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,57 a 5,80 (2s, á 2H), 1,76 (S, 3H); FAB-MS: (M+H) = 289.

Stupeň 5.2: 5-Methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-ol

Směs 1,182 g (3,2 mmol) 2-(5-amino-4-kyano-3-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-benzyl-pyridiniumbromidu a 12 ml kyseliny mravenčí se zahřívá v atmosféře ochranného plynu 90 min na 110 °C. Reakční směs se zahustí odpařením a odparek se lyofilizuje z vody a pak dvakrát z dioxanu obsahujícího malé množství vody, čímž se získá žádaný produkt. ¹H NMR (200 MHz, DMSO-d_g): 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, 1H), 8,73 (t, J=8, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (s,

3H); HPLC: t (20) = 5,8 min; FAB-MS: (M+K) = 317.

. .. izet

Stupeň 5.3: 4-Chlor-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 500 mg (1,2 mmol) 5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 15 ml fosforoxychlorídu se zahřívá k varu 2 hodiny za vyloučení vlhkosti. Zahuštění reakční směsí odpařením poskytne žádaný produkt; HPLC: t (grád ) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)* = 335.

- 6d *· «ffffff ffff ffffff · · o · ··* « · • · · · · ff * · · « ff ffff ffffff ffff rt* ·· • · * · • ·«· • ffffff · · ff* ff « <· «ff

Příklad 6

4-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-5-methyl-6-(pyríd-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin

Titulní sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 5 s použitím 3-chlor-4-fluoranilinu; t.t. 277-278 °C. H NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5, IH), 8,33 (S, IH), 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, IH), 7,67 (m, IH) , 7,52 (t, J=9, IH) , 7,40 (m, IH), 2,83 (s, 3H); MS: (M)~ = 353.

Příklad 7

4-(3-Chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3~d]-pyrimidin

Směs 133 mg (0,866 mmol) 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimídínu (připraven podle Chem. Ser.. 112, 3526. (1979)), 136 μΐ (1,3 mmol) 3-chloranilinu a 4 ml n-butanolu se zahřívá k varu 90 min. Tmavozelený reakční roztok se zředí ethanolem a zahorka se zfiltruje přes aktivní uhlí. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozmíchá s isopropanolem, pevná látka se odsaje a překrystaluje se z horkého isopropanolu s malým množstvím ethanolu. Získá se žádaná látka, t.t. 230-233 °C; ^XH NMR: 12,5 a 10,7 (2sb, 2H),

8.42 a 7,97 (2s, 2H), 7,67 (d, J=8, IH), 7,48 (t, J=8, IH),

7.43 (m, IH), 7,29 (d, J=8, IH), 6,93 (sb, IH); FAB-MS: (M+H)* = 245.

Příklad 8

4-(3-Chlor-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin Suspenze 220 mg (0,72 mmol) 4-chlor-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo(2,3-d]-pyrimidinu a 151 μΐ (1,44 mmol) 3-chloranilinu v 5 ml butanolu se zahřívá k varu přes noc. Po zchladnutí se produkt odsaje a promyje velkým množstvím ethanolu a nakonec hexanem.

NMR (200 MHz, DMSO-dJ : 12,46 (sb, IH) , 9,6 (s, IH) , 8,40 (s, IH), 8,28 (m, IH), 7,98 (d, J=8, 2H), 7,8 (m, 5H), 7,52

4· ·4*4 «4 · · 4 0 40 4·4· · · 0 0 0 4 · · 000

0 0»0« 0 · 0 0000 0 β 4 * * · 000

440 00 400 00 00 a 7,38 (2t, J=8, á 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (db, J=8, 1H); MS:

/ (M)* = 397.

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 8.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-IH-pyrrol V argonové atmosféře se smíchá 1,65 g (10 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny (připraven dle Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) s 10 ml ethanolu. Pak se při 0-5 °C přidá 0,73 g (10 mmol) ethoxidu sodného. Jasně žlutá suspenze se míchá 20 min a pak se k ní přidá 1,4 g (5 mmol)

2-brom-1-(bifen-4-yl)-ethan-l-onu (2-brom-4¹-fenylacetofenon, Aldrich, Milwaukee, USA). Po 48 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí odpařením a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje třemi porcemi vody a solanky. Vodné fáze se-vytřepou dvakrát ethylacetátem, organické fáze se suší nad MgSO a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografie na koloně silikagelu ve směsi ethylacetát-hexan (1:1) a rozmíchání se- směsí diisopropylether-hexan poskytne žádaný produkt, t.t. 186-138 °C; TLC-R^ = 0,17 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H) *' = 306.

Stupeň 8.2: 6-(Biřen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ol Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrrolu (766 mg; 2,5 mmol), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravenčí se míchá 20 hodin při 150 °C. Reakční směs se zředí isopropanolem, produkt se odssaje a promyje isopropanolem a hexanem; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)'* = 288.

Stupeň 8.3: 4-Chlor-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Směs 430,5 mg (1,5 mmol) 6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-olu a 6 ml fosforoxychloridu se zahřívá k varu 4 hodiny v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se nalije do ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla a rozmíchání zbytku ne on <>C Oč r 4 <r rs. ’ r t <J OPC é r

C r>. o fti 6- Ϊ;

ζ ΐ č” fl l o p o Ί- q o ς fi ř> C

Γ c

e« cr

f. Q|. ft <·

C Π O f c r r c c fií e c

O »1 Λ I:

- 7U s horkou směsí THF-isopropanol poskytne žádaný produkt, t.t. 295-300 °C (rozklad),- FAB-MS: (M+H)* = 306.

Příklad 9

4- (3-Chlor-anilino) -6.- (naft-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin Směs 93 mg (0,35. mmol) 4-chlor-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 73 μΐ (0,7 mmol) 3-chloranilinu a 8 ml butanolu se zahřívá 5 hodin k varu. Po zchladnutí se produkt odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; t.t. 278-284 °C; TDC-R^ = 0,5 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)\ = 371.

Výchozí materiál se připraví následovně; ⁷ <

' ¹ - · ' r '

Stupeň'9.1; 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrrol v .atmosféře argonu, se. smíchá 834 mg (5 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny (připravené podle Liebigs Ann. Chem. 189.5 (1977)) s 10 ml ethanolu. Pak se při 0-5 °C přidá 358 mg (5 mmol) ethoxidu sodného a jasně žlutá suspenze še míchá 15-minut.. Pak se přidá. 623 mg (2,5 mmol)

2-brom-l-(naft-2-yl)ethan-l-onu (2-brom-2'-acetofenon; Aldrich, Milwaukee, USA). Směs se míchá 3 dny při - teplotě místnosti a pak’se zahustí odpařením..Zbytek se smíchá s ethylacetátem' a vodou, zfiltruje se, organická fáze se oddělí a promyje třemi porcemi vody a solankyVodné vrstvy > se extrahují ethylacetátem a-organické fáze se-vysuší MgSO^ a-zahustí.se odpařením. Chromatograf i e na koloně silikagelu ve směsi „ ethylacetát -yhexan (l:lj a rozmíchání se směsí/ďiěťhýletheř-hexan poskytne. Žádaný produkt, 't.t. 149-151 .°C; TLC-R_c =.0,5 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* =.281.--- . .

Stupeň-9.2.: 6-(Naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-dJ-pyrimidin-4-ol Směs 2.-amino-3-ethoxykarbonylr5~ (naft-2-yl)-lH-pyrrolu (420 mg; 1,5 mmol), 3 ml formamidu, 1,5 ml DMF a 0,75 ml kyseliny mravenčí se míchá 22 hodin pří 150 °C. Reakční směs se zředí

·9 9

9 99

999 9 9

9 9 · 9 · isopropanolem {cca 1 ml), produkt se odssaje a promyje ethanolem, isopropanolem a hexanem; t.t. >300 °C; ^ΧΗ NMR (200 MHz? DMS0-d_g) : 12,2 (sb), 8,39 (s, 1H), 8,0 (m, 2H) , 7,9 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,11 (s, 1H).

Stupeň 9.3: 4-Chlor-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin Směs 198,5 mg (0,76 mmol) 6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 3 ml fosforoxychloridu se zahřívá k varu 5 hodin v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se nalije do ledové vody a míchá se l hodinu, aby se dokončil rozklad. Krystaly se odsají a promyjí vodou. Surový produkt se rozpustí ve směsi THF-methanol, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po rozmíchání s isopropanolem a promytí hexanem poskytne žádaný produkt, t.t. 268-269 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H) = 280.

Příklad 10

Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrroloC2,3-d]-pyrimidinu

V suché aparatuře a v atmosféře argonu se smíchá 6,72 g (19,16 mmol). 4-{3-chlor-anilino)-6-(2-methoxy-fenyl.)r7H.-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se 150 ml methylenchloridu. Rak se během l hodiny za chlazení ledem přikape roztok 18,4 ml (191,6 mmol) bortribromidu ve 100 ml methylenchloridu. Po tříhodinovém míchání v ledové lázni se suspenze nalije do 0,5 litru ledové vody a odsaje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší MgSO^, zahustí se odpařením a produkt se krystaluje ze směsi ethanol-hexan. NMR (300 MHz, DMSO-d_e): 8,41 (s, 1H), 7,92 (S, 1H), 7,78 (d, J=8, 1H), 7,64 (d, J=8, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,35 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 6,95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)* = 337.

/2 »« «··« • ·

I 44Φ • 4 ♦ *·

4· 44 « »4 4 • · 4 4

444 4 4 • 4 4 • 4 44 /

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 10.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(2-methoxyfenyl)lH-pyrrol

Analogicky jako ve stupni 8.1 se 14,5 g (87 mmol) hydrochlorídu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny ve 150 ml abs. ethanolu nechá reagovat s 5,9 g (87 mmol) ethoxidu sodného a 10,3 g (44 mmol) 2-brom-l-(2-methoxy-fenyl)ethan-l-onu (2-brom-2'-methoxy- acetofenon, Aldrich, Milwaukee, USA), čímž se získá žádaný produkt, t.t, 128 °C; TLC-R^ = 0,25 (hexan-ethylacetát (2:1)).

Stupeň 10.2: 6-(2-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-a]pyrimidin-4-ol

Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(2-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (7,66 g; 31 mmol), 63 ml formamidu, 31,5 ml DMF a 17,7 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt; TLC-R_e = 0,33 (hexan-ethylacetát (1:1)).

Stupeň 10.3: 4-Chlor-6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin

Směs 6,2 g (25,7 mmol) 6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 62 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny na 125 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, roztokem NaHCO₃ a solankou, vysuší seTlgSO^ a zahustí se odpařením. Filtrací přes kolonu silikagelu v ethylacetátu se získá žádaný produkt; TLC-R =0,8 (hexan-ethylacetát (1:1)).

Stupeň 10.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 6,6 g (25,4 mmol) 4-chlor-6-(2-methoxy-fenyl)99 99

9 9 9 • 9 9«

999 9 9

9 9

99 /3 • 9 9999 99

9 9 9 9 9

9 999 9 9

9 « 9 9 9

9 9 ·

-7H-pyrrOlo[2,3-d]pyrimidinu, 5,34 ml {50,8 mmol)

3-chloranilinu a 100 ml n-butanolu se zahřívá k varu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí, produkt se odsaje a promyje diethyletherem a hexanem. Flash” chromatografie na silikagelu (aplikováno na kolonu v suchém stavu; hexan-ethylacetát (2:1) --> ethanol-aceton (1:1)) poskytne žádaný produkt, t.t.

221-222 °C; TLC-R_c =0,3 (hexan-ethylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 351.

Příklad 11 j Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímídinu

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 10 reakcí 4,53 g (12,91 mmol) 4-(3-chlor-anilino)~ -6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 150 ml methylenchloridu s 12,4 ml (129 mmol) bortribromidu ve 150 ml methvlenchloridu. HPLC: t (grád ) =10,5 min; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-dJ : 12,61, 10,07 a 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, 1H),

8,09 (S, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H) , 7,39 (dd, J=8, IH), 7,27 (m,

2H) , 7,23 (S, IH) , 7,12 (IH), 7,11 (IH) , 6,77 (m, IH) .

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň íl.i; 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-methoxy-fenyl)lH-pyrrol

Analogicky jako ve stupni 8.1 se 14,5 g (87 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny vé 150 ml abs. ethanolu nechá reagovat s 5,9 g (87 mmol) ethoxidu sodného a 10,3 g (44 mmol) 2-brom-1-(3-methoxy-fenyl)ethan-1-onu (2-brom-3¹-methoxv-acetofenon, Janssen), čímž se získá žádaný produkt, t.t. 96-97 °C; TLC-R_c =0,2 (hexan-ethylacetát (2:1)).

• · · · « ·♦ · · · · • φ ο φφ » φ φ * φ φ φ • · φφφ φ « φ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ «φ

Stupeň 11.2: 6-(3-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin-4-ol

Směs“2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (7,19 g; 29 mmol), 59 ml formamidu, 29,5 ml DMF a 14,7 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt; TLC-R_£ - 0,3 (hexan-ethylacetát (1:1)).

Stupeň 11.3: 4-Chlor-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 5,28 g (21,9 mmol) 6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 53 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se ochladí a produkt se odssaje. Produkt se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje roztokem NaHC0₃, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují jednou ethylacetátem, vysuší se MgSO₄ a zahustí se odpařením, čímž se získá žádaný produkt; TLC-R_r = 0,73 (hexan-ethylacetát (.1:1)).

Stupeň 11.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 5,68 g (21,9 mmol) 4-chlor-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 4,59 ml (43,7 mmol)

3-chloranilinu a 75 ml n-butanolu se zahřívá k varu 1,5 hodiny. Analogické zpracování jako je popsáno v stupni 10.4 poskytne žádaný produkt, t.t. 262-263 °C; FAB-MS: (M+H)* = 351.

Příklad 12

Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu

Za vyloučení vlhkosti se roztok 6 ml bortrifluoridu ve 100 ml methylenchloridu přikape během 40 min při asi 0 °C ke 2,0 g (5,7 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-methoxy-fenyl)/5

0 · · • 0 0 0

0*0 0 0 • 0 V « «

0 0« _t -7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidinu v 60 ml methylenchloridu. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Surový produkt se srazí z filtrátu přídavkem cca í litru hexanu, odsaje se a promyje hexanem. Pak se smíchá s 0,2 litru vody a 0,6 litru ethylacetátu a zneutralizuje se 5% roztokem NaHC0₃. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a solankou, vysuší se MgSCý a zahustí odpařením. Krystalizace z horkého methanolu s hexanem poskytne žádaný produkt. Analýza: vypočteno pro C Η N OBrCl (+0,13 H 0); C 51,47 %, H 3,36 %, N 13,34 %, Br 19,02 %, Cl 8,44 %; nalezeno: C 51,58 %, H 3,32 %, N 13,37 %, Br 19,29 %, Cl 8,46 %. ^XH NMR (360 MHz, DMSO-dJ: 12,85 t a 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb), 8,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) ,

7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,51 (dd, J=8, 1K) , 7,33 (d, J=8, 1H), 7,06 (s, 1H) , 6,90 (d, J=8, 2H) .

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 12.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-methoxy-fenyl)lH-pyrrol

Analogicky jako ve stupni 8.1 se 1,67 g (10 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidinooctové kyseliny ve 20 ml abs. ethanolu nechá reagovat se 716 mg (10 mmol) ethoxidu sodného a 1,145 g (5,0 mmol) 4-methoxyfenacylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), čímž se získá žádaný produkt, t.t. 141-142 °C; TLC-R_f = 0,4 (hexan-ethylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 261.

Stupeň 12.2:

6-(4-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (611 mg; 2,3 mmol), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS; (M+H)* =242.

- /6 • 4 4940 ««··

4 44 * 9 · 9 «9« • 4 4 4 9 9 4 99 9 9 ·

9944 994

4« 449 99 9·· ·· 44

Stupeň 12.3: 4-Chlor-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 121 mg (0,50 mmol) 6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 1 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se nalije do ledové vody a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a solankou, vysuší se MgSO^ a zahusti se odpařením. Rozmícháním s diethyletherem se získá žádaný produkt, t.t. 248-249 °C; FAB-MS: (M-t-H) * = 260.

Stupeň 12.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 95 mg (0,365 mmol) 4-chlor-6-(4-methoxv-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 77 μΐ (0,732 mmol)

3- chloranilinu.,. 3 ml .n-butanoiu. a několika kapek DMPU se zahřívá k varu 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí diethyletherem a isopropanolem a produkt se odsaje, t.t.

294-295 °C; FAB-MS: (M+H)* = 351.

Příklad 13

4- (3-Chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

V atmosféře argonu se přidá 96,2 mg (0,52 mmol) N,N-dimethylmethylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ke 134,7 mg (0,40 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu ve 4,88’ml'abs. THF’a reakční směs se refluxuje 1,5 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno v příkladu 3 a produkt se překrystaluje z horkého ethanolu; t.t. 269-271 °C; TLC-R^ = 0,31 (CH₂C1₂-methanol (10:1)); MS: (M)* = 393; NMR (500 MHz, DMSO-dJ : 12,48, 11,91 a 9,75 (3s, 3H), 8,32 a 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H), 7,34 (1H), 7,32 (d, J=8, 2H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).

« ♦ · · · v · ···· « « · ·· · · · · ·«· • v · » · * · * *»·· « ·· · · * · · * ♦ «4 ·♦· «· «« ·« *«

Příklad 14

4- (-3-Chlor-anilino) -5-dimethylaminomethyi-6-řenyl-7H-pyrroÍo[2,3 -d] pyrimidiri

Směs 898,2 mg (2,80 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-fenyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinu, 33,6 ml abs. THF a 673,4 mg (3,64 mmol) Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se refluxuje přes noc-v argonové atmosféře. Reakční směs se roztřspe mezi ethylacetat a IN (= jednonormální) kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a promyje třikrát vedou. Vodné fáze se jednou extrahují ethylacetátem a zalkalizují pevným uhličitanem sodným, čímž se vytvoří suspenze, k níž se přidá ethylacetat, načež se pevná látka koncentruje v organické fázi. Organická fáze se třikrát promyje vodou až do neutrální reakce, a vodné fáze se znovu extrahují ethylacetátem. Spojené organické, fáze (suspenze) se zahustí odpařením. Rozmíchání odparku s diethyletherem poskytne žádaný produkt; MS: (M) * = 377; ^XH NMR (200 MHz, DMSO-d ): 12,57 a 12,12 (2s, 2H), 8,38 (s, 1H) , 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 4H),

7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s,

6H) .

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 14.1: 6-Fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Směs 2,30 g (10 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-fenyl-ΙΗ-pyrrolu (připraven podle Synthesis 272 (1987)), 20 ml fdrmámidu', 10 ml DMF a 5 ml kyseliny mravenčí se’ 24 hodiny' zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se ochladí, pevná látka se odsaje a promyje směsí isopropanol-hexan. Rozmíchání v horkém isopropanolu poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)* = 212.

+

Stupeň 14.2: 4-Chlor-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Směs 1,795 g (8,5 mmol) 6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]78 ·«··«· · 9 99 99 « « 9 99 99 ««»9 « «999 9 9 · · 9 99 « 9 99« 9 9 9 999« 9 «· 999« 9 · 9 «·9 «9 999 ·« 99 pyrimičin-4-olu a 27 ml fosforoxychloridu se zahřívá 3 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se nalije do ledové vody? pevná látka se odsaje a promyje horkým isopropanolem a hexanem, čímž se získá žádaný produkt; FAB-MS: (M+H)*= 230.

Stupeň 14.3: 4-(3-Chlor-anilino)-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ...... _

Suspenze l·,251 g (5,45 mmol) 4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 1,15 ml (10,9 mmol) 3-chloranilinu, 20 ml n-butanolu a 0,5 ml DMPU se zahřívá k varu 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a produkt se odsaje. Míchání s horkou směsí THF a methanolu poskytne žádaný produkt, t.t. 285-286 °C; FAB-MS: (M+H) = 321.

Příklad 15 (Referenční příklad)

4-(3-Chlor-anilino)-pyrimido[4,5-b]indol

5,7 g (15 mmol) N-benzyl-4-(3-chlor-anilino)pyrimido [4,5-b]indolu se přidá k suspenzi 7,6 g bezvodého A1C1 v 50 ml toluenu a reakční směs se zahřívá 45 min na 100 °C. Pak se směs ochladí na tepýotu místnosti, nalije se do ledové vody a míchá se asi 30 min, přičemž se vyloučí surový produkt. Surový produkt se odsaje a promyje se vodou. Filtrát se zlikviduje. Surový produkt se rozpustí ve směsi THF-ethylacetát, roztok se promyje 5% roztokem bikarbonátu sodného a pak solankou, vysuší se a zahustí. Stáním v lednici se vyloučí krystaly 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b] indolu, který se zcela vysráží přídavkem cyklohexanu. Produkt se dále přečistí digerováním ethylacetátem. Získá se žádaná sloučenina ve formě φ φ « φ φ •

ΦΦ φφφφ φφ · φφφ · · φφ φ · · ·* φ φ ο • φ φφφ φ « * * φ φ φ φ φ · φφφ φφ φφφ narůžovělých krystalů; t.t. >260 °C; ¹H NMR (360 MHz,

DMSO-d_e): 12,20 (s, NH pyrrolu), 8,97 (s, NH anilinu), 7,1-8,5 (m, 8 H aromatických a pyrimidinových); FAB-MS: (M+H)* = 295.

Hydrochlorid

2,8 g 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu se rozpustí v horkém THF, zchladí se na teplotu místnosti a za míchání se přidá 2,8 ml 5 molárního roztoku HC1 v diethyletheru. Po přidání asi 250 ml diethyletheru a ochlazení v ledové lázni se vyloučí hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 280-286 °C.

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 15.1: 4-Hydroxy-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 15 g 2-amino-l-benzyl-3-kyano-4,5,6,7-tetrahydroindolu (připraveného z 2-hydroxycyklohexanonu, benzylaminu a malondinitrilu podle známého postupu; viz H.J. Roth a K.

Eger, Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) a 100 ml 85% kyseliny mravenčí se vaří 5 hodin při 110 °C. Reakční roztok se ochladí v ledové lázni, při čemž se vyloučí světlehnědé krystaly. Suspenze se nalije do asi 200 ml ledové vody a míchá se asi 10 min. Pak se sraženina odsaje a promyje vodou a hexanem a vysuší se. Získaný produkt má t.t, 104-105 °C; FAB-MS: (M+H)* = 280.

Stupeň 15.2: 4-(3-Chlor-anilino)-5,6-tetramethylen-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 0,65 g 4-chlor-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,27 ml 3-chloranilinu a 10 ml ethanolu se zahřívá k varu 17 hodin. Hnědý roztok se odpaří k suchu, odparek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje do neutrální reakce bikarbonátem sodným a vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Odparek se překrystaluje ze směsi • 9 9999 9« • · · 9 9 9 · · · 9 9 9 · · ·_η· 9 • 9 · « 9

999 ·· ·

9 • · « 9 ethylacetát-hexan. Získá se žádaný produkt ve formě bílých krystalů, t.t- 145-147 °C; FAB-MS: (M+H)* = 389.

Stupeň 15.3: N-Benzyl-4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indol 14,1 g (62 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) se přidá k roztoku 12,1 g (31 mmol) 4-{3-chlor-anilino)-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu ve 260 ml toluenu. Tmavočervený roztok se refluxuje 30 min a pak se zchladí na teplotu místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí odpařením na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí hexan-ethylacetát). Získají se bezbarvé krystaly žádané sloučeniny, t.t. 174-176 °C; NMR (360 MHz, CDClj : 12,20' (s, NH pyrrolu), 9,0 (s, H anilinu), 7,0-8,6 (m, 13 H arom. a jeden pyrimidinový Η) , 5,66 (s, 2H, benzyl); FAB-MS: (M+H)* = 385.

Příklad 16

Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu

Uvedená sloučenina se získá jako bezbarvý prášek analogicky jak je popsáno v příkladu 10, a to odstraněním methylové skupiny z 5 g (6,85 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu působením 4,4 g bortribromidu ve 30 ml methylenchloridu; t.t. 295-296 °C;

NMR (360 MHz, DMSO-d ): 11,85 (s, NH pyrrolu), 9,68 (s,

H fenolu), 8,29 (s, NH anilinu), 8,27 (s, H pyrimidinu), 7,94 (m, H arom.}, 7,70 (m, Harom.), 7,42 (d, 2Harom.), 7,35 (t, H arom.), 7,06 (m, H arom.}, 6,90 (d, 2H arom.), 2,58 (s,

3H); FAB-MS: (M+H)* = 351.

Hydrochlorid

Pro přípravu hydrochloridů se rozpustí 600. mg hydrobromidů 4- (3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo81 ····

4 4« * » · · 4 4 · · 44»

0·44« 44 « 4 4* • 4 4«4 4 * · * 944 * • · · · · 4 49 ί' <444444944444 [2,3-d]pyrimidinu v 50 ml horkého ethylacetátu a při teplotě místnosti se nastaví pH na hodnotu 9,5 přídavkem IN NaOH a organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Odparek se rozpustí ve 30 ml ethanolu a přidá se 5N (='Stinormální) ethanolický roztok HC1. Směs se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá diethylether, čímž se získá hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve formě bezbarvého prášku, t.t. 280-282 °C.

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 16.1: 4-Chlor-5-methyl-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin

Titulní sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno ve stupni 1.3 refluxováním 4-hydroxy-5-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu s fosforoxychloridem.

FAB-MS: (M+H)* = 274.

Stupeň 16.2: 4-(3-Chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-methoxy~fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 4 g 4-chlor-5-methyl-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 8,45 ml 3-chloranilinu a 400 ml n-butanolu se vaří pod zpětným chladičem 20 hodin. Hnědý roztok se zahustí, přičemž se vyloučí Žádaný produkt. Směs se nechá stát přes noc v lednici a produkt se pak odsaje a promyje směsí hexan-ethylacetát. Získá se žádaný produkt ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 265-268 °C; FAB-MS: (M+H)* = 365. ..........

Příklad 17

4-(3-Chlor-anílino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin

Titulní sloučenina se získá ve formě rez.avě hnědých krystalů analogicky jak je popsáno v příkladu 5 zahříváním k varu 0,25 • · ·· ·* · «0 • · · · * * · * 0 » 0 • · ·0· 0 0 0 · Β 00 • · ··,* 0 « · ···· « • · · · » Λ. * Λ ·· ··· ·Ο «·· ·4 g (0,91 mmol) 4-chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu s 0,19 ml 3-chloranilinu v 5 ml n-butanolu; t.t. >250 °C. NMR (360 MHz, DMSO-d ): 12,95 (s, NH pyrrolu),

10,3 (s, NH anilinu), 8,45 (s, H pyrimidinu), 8,24 (s,

H arom.), 7,18-8,4 (7H arom. + 5H pyrrolu); MS: (M)* = 365.

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 17.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-nitro-fenyl)pyrrol V suché tříhrdlé baňce se v atmosféře argonu smíchá 75 ml abs. ethanolu se 6,5 g (390 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidinooctové kyseliny (připraven dle Liebigs Ann. Chem.,

1895 (1977)). Pak se při 0-5 °C přidá 2,65 g (390 mmol) ethoxidu sodného. Dále se přidá 5 g (195 mmol)

2-brom-l-(4-nitro-fenyl)-ethan-l-onu, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá 48 hodin. Pak se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se promyje třikrát vodou a jednou solankou, vysuší se, zfiltruje a filtrát se zahustí odpařením. Červenohnědý zbytek se suspenduje v hexanu a vyloučený surový produkt (čistota 93 %) se bez čištění použije v dalším reakčním stupni; MS: (M)* = 275.

Stupeň 17.2: 4-Hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 2,5 g (97 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-nittofenyl)pyrrolu, 19,4 ml formamidu, 9,7 ml DMF a 3,1 ml kyseliny '' ~~ mravenčí se'míchá 22 hodiny při 150 °Č. K horké reakční směsi se přidá 1 ml isopropanolu, směs se ochladí a vyloučený produkt se odsaje a promyje postupně ethanolem (3 x 10 ml), isopropanolem (2 x 10 ml) a hexanem (2 x 10 ml). Získá se tak žádaný produkt ve formě rezavě hnědých krystalů, které se použijí přímo v dalším stupni. MS: (M)* = 256.

·* 0000 00 0 00 00 «00 00 00 000» >0000 000 0000 « 0 0-010 0 0 0 0000 0

0 0 0 0 * * * 0 • 0 «00 «0 000 0« 0«

Stupeň 17.3: 4-Chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]* pyrimidin

Analogicky jak je popsáno ve stupni 1.3 se připraví 4-chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin zahříváním 4-hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu s POC1₃ (Čistota 93 %); t.t. >280 °C; FAB-MS: (M+H)* = 275.

Příklad 18

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

150 mg (0,41 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-nitro-fenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se hydrogenuje 5 hodin na 50 mg Raneyova. niklu ve 20 ml směsí THF-methanol při teplotě místnosti a. atmosférického tlaku, přičemž se vylučuje žádaný produkt. Směs se zfiltruje a zbytek na filtru promyje horkým THF. Filtrát se odpaří k suchu. Surový' produkt se přečistí digescí několika porcemi methanolu a srazí se ze směsi THF-hexan ve'formě světle béžových krystalů, t.t. >290 °C. ¹H NH pyrrolu), 9,38 (s, NH 8,24 (s, Ή arom.), 7,80 7,35 (t, H arom.), 7,05 (d, H arom.), 6,90 (s, 5H pyrrolu), 6,64 (d, 2H arom.), 5,35 (S, NH₂) ; MS : (M) * = 335 .

Příklad 19

NMR (360 MHz, DMSO-d ): 12,05 (s, € anilinu), 8,31 (s, H pyrimidinu), (d, H arom.) 7,53 (d, 2H arom.) ,

4-(3-Chlor-fenylamino)-9H-pyrido[3¹,2¹:4,5]pyrrolo(2,3-d]pyrimidin

• 0 0·0* γ5· ****··^0·» ·· ··· ·· 000 00 00 » Směs 0,034 g (0,166 mmol) 4-chlor-9H-pyrido[3’,2':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (Německá patentová přihláška č. 1916050) a 0,524 ml (4,99 mmol) 3-chloranilinu se zahřívá za míchání jednu hodinu na 120 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se k ní přidá 5 ml ethanolu.

Po dalším ochlazení na 0 °C se krystalický produkt odsaje a promyje ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu. Získaná titulní látka má t.t.. >260 °C; EI-MS: M = 295 (C^H^CINJ .

Příklad 20

Za použití postupů, popsaných v této patentové přihlášce, se připraví následující sloučeniny:

a) hydrochlorid 4-benzylamino-5,6-dimethyl-7lí-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu, t.t. 115-117 °C,

b) (R)-5,6-dimethyl-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]~7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin, t.t. 206-208 °C,

c) {S)-5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 206-207 °C,

d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, 234-235 °C, FAB-MS: (M+H)* = 330 (získán . redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raney-niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 235-236 °C, FAB-MS: (M+H)* = 330 (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrrolo[2,3-dTpyrimidiň (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

g) 6- (4-amino-fenyl) -4- ['(3-chlor-benzyl) -amino] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

h) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(l-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin, € 1* l? O ^€ Λ <·#. C

G C - Γ o C t'' € £· (.‘<5 V tp ' £· c c cccc «et * C PO č c ccc ^J<r c α o Ί n*t c

Ě ο a ť, r

C <* OCC o o^ř

i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, j ) 6- (4-acetylamino-fenyl) -.4- (3-chlor-anilino) -7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin, t.t. >310 °C, MS: (M)* = 377,

k) -6-(4-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo [2,3_-d] pyrimidin, t.t. 297-298 °C,_

l) 6-.{4-amino-fenyl) -4- (3-methyl-anilino) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. 2 88-290- °C {získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

m) 6-(4-amino-fenyl) -4- (3-chlor-4.-fluor-anilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C, MS: (M) * = 353 (získán redukcí odpovídající-nitrosloučeniny,,na.Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),

n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (s .výhodou připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21), t.t. >300 °C, MS: (M) * = 377,

o) 6-(3-amino-fenyl·)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, 293-295-°C (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově.niklu analogicky jak je popsáno v,příkladu 18),

p) 6-(4-karboxymethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin, t.t. 305-307 °C,

q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-methoxy]-fenyl)-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin, t.t. 263-265 °C,

r) 6-(3-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 283-285 °C,

s) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-methoxykarbonylmethoxy-fenyl)~ -7H“pyrrolo[2>3-d]pyrimidin, t.t,. 262-264 °C, ,.

t) 4- (3-chlor-anilino) -6 - (3-methoxykarbonylmethoxy-fenyl) □ -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin., t.t. 225-227 ,°C, .

u) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)* = 289,

v) .. .4-.(3 -,.chl.orranilino). -6-ethoxykarbpnyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)* = 317, • · ···* ··· ·· ··· ·» ·· ·» «*

ΔΒ--mi , »*-.«» «**♦*- ·Λ*ρ«ρΝ···|ΙΜ*·· . * “· w·*- — >

w) 6-n-butylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t.282-284 °C; FAB-MS: (M+H)* = 344,

x) ’4- (3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, >300 °C; FAB-MS: (M+H)* = 393,

y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C; R_e = 0,47 (ethylacetátmethanol (6:4)),

z) 6-benzylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin, t.t. (rozklad) 295 °C; FAB-MS: (M-t-H) * = 378, za) 4-(3-chlor-anilino)-6-(N-(3-methyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin (viz příklad 45), t.t. 304-306 °C;

FAB-MS (M+H) t.= 358, . .... .. _ .. . „ . ...

zb) 5-(anilino-methyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a zc) 5-(anilino-methyl)-4-(3-chlor-anilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Výšeuvedené sloučeniny v příkladech 20a, 20d, 20e, 20f, 20g,

201 a 20m se s výhodou připraví redukcí odpovídajících nitrosloučenin Raneyovým niklem analogicky jak je popsáno v příkladu 18.

Příklad 21

6- (4-Acetylamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20j)

0,05 ml (0,56 mmol) acetanhydridu se přidá k 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu suspendovaného v 0,5 ml pyridinu a reakční směs se míchá jednu hodinu při 0 °C, až je podle TLC zcela zreagována výchozí sloučenina. Reakční směs se nalije do 50 ml ledové vody a vyloučená látka se odsaje a promyje hexanem. Surový produkt se chromatografuje na koloně silikagelu. Žádaný produkt se krystaluje ze směsi THF-ethylacetát-hexan; t.t. >310 °C; MS:

(M)* = 377.

4

»τ

Přiklad 22

Podle postupu, uvedeného v příkladu 1 nebo v dalších příkladech se připraví následující sloučeniny:

a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. >300 °C; MS: (M)* = 391,

b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. >300 °C; MS: (M)~ = 391,

c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. 304-305 °C; MS: (M)* = 371,

d) (R) 4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; MS: (M) = 385 (viz příklad 28a),

e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. 150-180 °C; MS: (M) *' = 371.

Příklad 23

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,064 ml (0,62 mmol) chloridu kyseliny isomáselné a _l ml abs. dimathylacetamidu se míchá 2 hodiny při 0 °C, dokud nezreaguje všechna výchozí sloučenina (podle TLC). Reakční směs se nalije do 20 ml ledové vody, čímž se vyloučí produkt. Ten se extrahuje cca 50 ml ethylacetátu, cca 2 ml THF a 20 ml 5% vodného roztoku NaHCO₃. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Žádaný produkt vykrystaluje, odsaje se a promyje studeným ethylacetátem. Další produkt se získá z matečného louhu-přídavkem hexanu; t.t. >300 °C; MS: (M)~ = 405.

«· ·*ν» * 4 • 444 ««<

♦ 9 4 • « *· • Β · » · 4 ' <«· «4 • 4 · 4 • »44

94 4 β ΐ i S • 4 44

Příklad 24

Podle postupu, uvedeného v příkladu 23, se připraví následující sloučeniny:

a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M) * = 419,

b) 4-(3-chlor-anilino)-6-[4-(DL-2-methyl-butyrylamino)fenyl]-7H-pyrroloÍ2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; FAB-MS:

(M+H)* = 420,

c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isovalerylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M) * - 419,

d) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M)* = 405.

Příklad 25

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

110 ,ul (1,93 mmol) acetaldehydu se přidá při 5 °C k roztoku 0,3 g (0,89 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu v 15 ml THF a reakční směs se míchá 24 hodiny při 5 °C (oranžový roztok). Pak se přidá 75 mg (1,15 mmol) kyanoborohydridu sodného. Reakční roztok se míchá, dalších 5 hodin při teplotě místnosti a pak se zahustí odpařením ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a pH se nastaví na hodnotu 2 přídavkem IN HCl. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Surový produkt se chromatografuje na koloně silikagelu. Žádaná sloučenina se získá krystalizací ze směsi methanol-hexan nebo ze směsi ethylacetát-hexan; t.t. 265-270 °C; MS (M)* = 363.

Příklad 26

Podle postupu, uvedeného v příkladu 25, se připraví následující sloučeniny:

444 /· • 4 *44* • β • 444 ®4

444 ·· • ·

Α · • 4 • 4 « 4 • · · 4 • 4 44

444 4 4

4 I «4 44

a) (R)-6-(4-diethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 286-287 °C; MS: (M) = 386,

b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. 279-282 °C; MS: (M) = 353 (vzniká při reakci 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-č]pyrimidinu s formaldehydem),

c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; MS: (M) * = 363 a

d) 6-(4-dimethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Příklad 27

Redukcí odpovídajících nitrosloučenin na Raneyově niklu, analogicky jak je popsáno v příkladu 18, se připraví následující sloučeniny:

a) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-methyl-benzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 291-293 °C; FAB-MS: (M+H) = 330,

b) (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, amorfní látka; FAB-MS: (M+H) = 330,

c) (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlor-fenyl)-ethyl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t 281-283 °C; FAB-MS: (M+H) = 364.

Příklad 28

Podle postupu, uvedeného v příkladu 21, se připraví následující sloučeniny:

a) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M) = 385 (srv. příklad 22d),

b) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS:(M) = 385.

♦ · · · « · • 9 9

9 9 99

9 · • · · flflfl • fl

9

9 9 fl ·

9 » * flfl

99 9 9 • · fl ·· flfl

Příklad 29

a) (R)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 206-208 °C; FAB-MS: (M+H)* = 400,

b) (R) - 6- (4-isobutyrylamino-fenyl) - 4- [ (1-fenyl-ethyl) - amino] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 296-297 °C; FAB-MS: (M+H)* = 400,

c) (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)* =

414, a

d) (R)-6-(3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 148-152 °C; FAB-MS: (M+H)* = 414:

Příklad 30

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 900 mg (2,95 mmol) 4-chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,63 ml (6 mmol) 3-chloranilinu a 22 ml η-butanolu se 2,5 hodiny refluxuje. Produkt se buďto chromatografuje na koloně silikagelu nebo se krystaluje ze směsi tetrahydrofuran-diethyl ether; t.t. >300 °C; FAB-MS: _(Μ+ΗΓ\=_393.

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 30.1.: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-ethoxykarbonylfenyl) -lH-pyrrol

Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.1, 4,92 g (29,5 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octově kyseliny ve 40 ml. abs. ethanolu se nechá zreagovat s 2,0 g (29,5 mmol) ethoxidu • «0 >•0 0 4 »· ··«· • · ♦ · 0» »0 00 sodného a 4,0 g (14,8 mmol) 2-brom-(4-ethoxykarbonyl)acetofenonu . Získaný produkt taje při 150-151 °C; MS: (M) * = 302.

Stupeň 30.2: 6-(4-Ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2 ,.3-d] pyrimidin-4-ol

Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 se zahřívá 2,6 g (8,6 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-ΙΗ-pyrrolu na 150 °C přes noc v atmosféře ochranného plynu s 19 ml formamidu, 8 ml DMF a 0,6 ml kyseliny mravenčí. Směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2, čímž se získá žádaný produkt; t.t, >250 °C; FAB-MS: (M+H)* - 284.

Stupeň 30.3: 4-Chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.3 se 1,45 g 6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu zahřívá 2 hodiny s 15 ml fosforoxychloridu v atmosféře ochranného plynu. Zpracování poskytne žádaný produkt, t.t. 250 °C (rozklad); TLCR_e = 0,63 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 302.

Příklad 31

4- (3-Chlor-anilino)-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo£ 2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30; t.t. >300 °C; TLC-R^ = 0,66 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 393. ~ * ..............'

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 31.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-ethoxykarbonylfenyl) -lH-pyrrol

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno ve stupni 30.1; t.t. 136-137 °C; TLC-R_c = 0,37 (ethylacetát-hexan ·· 0 0 00 » 0 0 • 0 · « 0 • « 0 (1:1)); MS: (Μ)* = 302.

Stupeň 31.2:' 6-(3-Ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30.2; t.t. >250 °C; TLC-R_c = 0,29 (ethylacetathexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 284,

Stupeň 31.3: 4-Chlor-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30.3; t.t. >250 °C; TLC-R_c = 0,62 (ethylacetáthexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 302.

Příklad 32

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20y)

Roztok 0,2 g (0,51 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 1,2 ml abs. ethanolu se refluxuje s roztokem 62,7 mg (1,52 mmol) hydroxidu lithného v 1 ml vody, až výchozí sloučenina (podle TLC) zcela vymizí z reakční směsi (12 hodin). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se na pH 2 přídavkem IN roztoku NaOH. Žádaný produkt se vyloučí, odsaje se a rekrystaluje ze směsi ethanol-voda nebo THF-hexan; t.t. >300 °C; R_£ = 0,47 (ethylacetat-methanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)* = 365.

Příklad 33

4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 32; t.t. >300 °C; R_£ = 0,5 (ethylacetát-methanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)* = 365.

44

Příklad 34

4-(3-Chlor-anílino)-6-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Suspenze 0,5 g (1,37 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-karboxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 100 ml methanolu se refluxuje 24 hodin s 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se pak zahustí a míchá se směsí methanol-diethylether. Krystaly se odsají a suspendují ve směsi methanol-voda,

Suspenze se nastaví na pH 7-8 přídavkem roztoku bikarbonátu sodného a míchá se při teplotě místnosti 30 min. Krystaly se odsají, promyjí vodou, methanolem a diethyletherem a vysuší se. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, t.t. >300 °C; TLC-R_c =0,6 (toluen-ethylacetát (3:7)); FAB-MS: (M+H)* = 378.

Příklad 35

Analogicky jak je popsáno v příkladu 34 se připraví následující sloučeniny:

a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)* = 393,

b) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 °C; R_g = 0,41 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 407,

c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 ^aC; R_e = 0,41 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 407, a

d) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 °C; R_ff = 0,48 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 421.

- 94 - ·· ···· ·· · ·· · ·· ♦ · 4 4 ·«·· • ···· · v · · ··« • · 4 » · · 4 · ···« 4 • · 4 · O · · 4 · ·· 444 4» 44» fr · ·«

Příklad 36

4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-čimethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 369 mg (1,01 mmol) 6-{4-karboxy-fenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,4 ml (2,3 mmol) dimethylaminu, 0,3 ml (1,51 mmol) DEPC (Aldrich) a 10 ml DMF se míchá 1 hodinu při teplotě místností. Hnědá suspenze se zředí vodou, krystaly se odsají a promyjí vodou, methanolem a diethyletherem. Žádaný produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)* = 392.

Příklad 37

4- (3-Chlor-anilino)-6-(4-diethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 8; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)* = 420.

Příklad 38

4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 25; t.t. 282-284 °C; MS: (M)* = 363.

Příklad 39 (R) -6- (4-Hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyřrolo[2, 3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se získá ve formě bezbarvého prášku, analogicky jak je popsáno v příkladu 10, odstraněním methylové skupiny z (R)-6-(4-methoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu působením.bortribromidu; t.t. 216-218 °C; FAB-MS: (M+H)* = 331.

·* 00 * 0 0 « • 0 0 · 0 β 00 0 • 0 0 « 0 0 0 β β 000 Ο 0

0 000 0 0 • · * 0 0 0 «0 000 00 000

Výchozí sloučenina se připraví následovně:

Stupeň 39.1: (R)-6-(4-Methoxy-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)amino]-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se získá analogicky jak je popsáno v příkladu 8 nebo 9 ze 4-chlor-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a (R)-(+)-1-fenyl-ethylaminu v n-butanolu; t.t. 256-257 °C; FAB-MS: (M+H)* = 345.

Příklad 40

4-(3-Chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 3 ze 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a N,N-dimethyl-methylenimoniumjodidu; t.t. 243-244 °C; MS: (M)* = 393.

Příklad 41

4-(3-Chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin

Směs 29,0 g (128 mmol) 4-chlor-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 18,0 ml (171 mmol) 3-chloranilinu a 430 ml n-butanolu se míchá 3 hodiny při 100 °C v atmosféře argonu (směs se za hodinu téměř rozpustí a pak se tvoří hustá suspenze) . Reakční směs se ochladí na cca 50 °Č a pak’ šé přidá' 400 ml směsi isopropanol- hexan (1:1) . Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem. Rozmíchání s diethyletherem poskytne žádaný produkt; NMR (DMSO-dJ : 13,0 a 10,53 (2sb, 2HN),

8,48 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (dm, J=8, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H),.7,21. (dm, J=8, 1H), 4,37 (q, J=7, 2H), 1,37 (t, J=7, 3H).

- 96 - ·· ···· *· * ·· ·· φφφ φ · φφ φ · φ « • Φ · Φ Φ fl * « « *·· • · Φ Φ · · Φ Φ Φφφφ Φ • · » * · ·· ΦΦΦ «Φ ·ΦΦ φφ φφ

Výchozí materiál se připraví následovně:

Stupeň 41.1: 2-Amino-3,5-bis(ethoxykarbonyl)-lH-pyrrol 56,0 g- (0,43 mol) ethylesteru kyseliny 2-amidino-octové (přípraven podle Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)) se při 0-5 °C vnese do 172 ml DMPU. Pak se během 30 min přikape 56,0 ml (0,45 mol) ethylesteru kyseliny brompyrohroznové a reakční směs se míchá 3 hódiný při 60 °C. Tmavohnědý reakční roztok se nalije do.l litru ledové vody a extrahuje se 1 litrem ethylacetátu a pak dvěma 0,5 litrovými porcemi ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou (3 x 0,5 litru) a solankou (3 x 0,5 litru), vysuší se (Na^SO^) a zahustí odpařením. Chromatografie na koloně (SiO , hexan-ethylacetát (1:1)) a krystalizace ze směsi díethylether-hexan poskytne žádaný produkt; t.t. 147-149 °C; MS: (M) * = 226.

Stupeň 41.2: 6-Ethoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 51,5 g (227 mmol) 2-amino-3,5-bis(ethoxykarbonyl)-lH-pyrrolu, 455 ml formamidu, 227 ml DMF a 113 ml kyseliny mravenčí se za nepřístupu vzduchu míchá 27 hodin při 140 °C. .Výsledná žlutá suspenze se ochladí na 0-5 °C a produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; ¹H NMR (DMSO-d_s): 13-12 (2 HX), 7,99 a 7,11 (2s, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,32 (t, J=7, 3H).

Stupeň 41.3: 4-Chlor-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrróló[2,3-ď]’-.....

pyrimidin

32,0 g (154 mmol) 6-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se v dusíkové atmosféře suspenduje při teplotě místnosti ve 308 ml (338 mmol) POC1₃ a suspenze se za míchání zahřívá na 120 °C přičemž se pevná látka rozpustí. Po tříhodinovém míchání při 120 °C se přebytečný POC1₃ oddestiluje (při vnější teplotě 65 °C a 15 mbar). Odparek se suspenduje v

000000 0 0 0 00 00 » · a · · 00 ····

0··· 0 0^0 0 0 00 0 0 · 0 0 0 0 0 0000 0 *> 000000000

000 00 000 00 00 ml ledového toluenu, produkt se odsaje a promyje toluenem; t.t. 219-221 °C; NMR (DMSO-dJ : 8,77 a 7,24 (2S, 2H), 4,39 (q, J=7, 2H), 1,36 (t, J=7, 3H). Další podíl produktu lze získat z filtrátu zahuštěním a rozmícháním odparku se směsí ethylacetát-voda.

Příklad 42

6-Karboxy-4-{3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Roztok 25 mg (0,6 mmol) LiOH.H^O v 0,4 ml vody se přikape k suspenzi 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 0,7 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá k varu 4,5 hodiny, pak se ochladí v ledové lázni a okyselí se 0,6 ml IN HC1. Produkt se odsaje a promyje vodou; HPLC: t_rec (grad_2o) = 8,7; FAB-MS: (M+H) * = 289.

Příklad 43

6-(N-n-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu a 1 ml n-butylaminu se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Slabě žlutý roztok se zahustí odpařením a odparek se míchá s isopropanolem, produkt se odsaje a promyje hexanem; t.t. 282-284 °C; TLC-R - 0,45 (CH Cl -methanol 10:1) FAB-MS: (M+H) * = 344 .______ __ _______

Příklad 44

6-Benzylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu a 0-, 5 ml benzylaminu se zahřívá 27 hodin na 100 °C. Reakční směs se ochladí v ledové vodě, •0 0·0· • ♦ · 00·· 0*0« • « »00 0 0 0 0 0 00 • · 4·0 0 4 0 «000 0 * *000 Z A A *· *0· V* 400 0» 00 smíchá se s 1 ml isopropanolu a 1 ml hexanu, produkt se odsaje a vysuší; FAB-MS; (M+H)* = 378.

Příklad 45

4-(3-Chlor-anilino)-6-[N-(3-methyl-but-l-yl)-karbamoyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20za)

Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 1 ml (3-methyl-but-l-yl)-aminu se zahřívá 12 hodin na 80 °C. Reakční směs se zahustí odpařením, odparek se rozpustí v THF a opět zahustí odpařením, rozmíchá se s diethyletherem a žádaný produkt se odsaje; t.t. 304-306 °C; FAB-MS(M+H)* = 358.

Příklad 46

4-(3-Chlor-anilino)-6-(N,N-dimethyl-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin

V atmosféře dusíku se vnese 97,6 mg (0,338 mmol)

6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu do 7 ml DMF a přidá se 119 mg (0,40 mmol) TPTU a roztok 164 mg (33% roztok v ethanolu; 1,2 mmol) dimethylaminu v 1 ml DMF. Po 2 hodinách se k reakčnímu roztoku přidá dalších 30 mg TPTU a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Pak se nalije do 30 ml ledové vody, míchá se, produkt se odsaje a promyje vodou; HPLC: t (grád ) =9,5; TLC-R = 0,38 (CH Cl -methanol 10:1); FAB-MS: (M+H)* = 316.

Příklad 47

6-Aminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 90 mg (0,285 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu, 30 ml methanolu a cca . 5. g amoniaku se zahřívá v autoklávu 48 hodin na 120 °C. K reakční

O C C· O f Γ A <; 0 < <;· D |(f r Q ς; < M <! ť«: 0 tf»

Γ C! C f' >; π < «' r r <; r

C ry r i? i· f *·* f|j q ť i^k »' i »’ »' » -íí t t ς 0. **; ». c fi r o o c e q p c· ·! «:· c, ·: r směsi se přidá silikagel, rozpouštědlo se odpaří a sypký odparek se aplikuje· na- ko-lonu silikagelu a eluuj.e. směsí methylenčhlorid-methanol-THF (210:35:10). Filtrace roztoku v methanolu přes kolonu basického kysličníku hlinitého a míchání s ethylacetátem poskytne žádaný produkt; HPLC: ⁷t_ret (grad_2o) =-8,1; TLC-R_c = 0,18 (CH^Ci.,-methanol 10:1); MS (vysoké rozlišení): (M+H) ⁺ = 288,0669· (vypočteno 288,0652).

IUvedená sloučenina se též může alternativně připravit následovně:

Směs 2,165 g (7,5 mmol) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 42),«60 ml THF a 10 ml DMPU se refluxuje 30..,,min'a-pak se ochladí na_ 0 °C, čímž vznikne jemná suspenze. Pak se přikape- 824 μΐ (7,5 mmol) N-methylmorfolinu a vzápětí roztok 981 μΐ (7,5 mmol) isóbutýlchlorformiátu v 10 ml THF. Po hodině při 0 °C se znovu přidá 824 μΐ N-methylmorfolinu a 981 μΐ isobutylchlorformiátu. Směs se míchá 1 hodinu a pak se přikape do- 70 ml nasyceného roztoku NH v dioxanu.' Po 3 hodinách .se směs. zahustí ve'vakuu:

Odparek se nalije do vody,· sraženina se odsaje' a- promyje vodou a vroucímisopropanolem, čímž se získá žádaná látka. Další podíl lze isolovat z isopropanolového filtrátu·.

Příklad 48 - ‘ ' 4-(3-Chlor-anilino) -6-methýlaminokarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - .pyrimidin_« · * _) - __ · ^r '

V uzavřené tlakové trubici se’ zahřívá 95 mg '(0,'30”mmol)'

4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pýrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 6 ml roztoku methylaminu (33% 'roztok v ethanolu) 96 hodin na'50 °C. <Řeákčrií .směs se. zahustí odpařením.· Preparativní HPLC a míchání v diethyletheru poskytne žádaný produkt; HPLC: t_ret(grad_2Q) = 8,6; TLC-R_f = 0,49 (CH₂Cl₂-THF-ethanol (6 : 2 :1-) )-; FAB-MS : -(M+H) * = 302. - .

ίου

999

9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

99

Příklad 49

4-(3-Chlór-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

V atmosféře dusíku se přidá 1,4 g (37 mmol) lithiumaluminiumhydridu v dávkách ke 5,70 g (18 mmol) 4-{3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 300 ml THF. Po dvou hodinách míchání při 50 °C se k reakční směsi přikape 100 ml vody a směs se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá voda a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a solankou, vysuší se (MgSOJ

•.a-zahustí-se^odpařením.^Rekrystalizace „z^isopropanolu^posk^tne^ žádaný produkt; HPLC; t^_c (grad_2o) = 8,2; TLC-R_f = 0,11 (CH_±C1₂-methanol (10:1)); MS: (M) * = 274.

Příklad 50

4-(3-Chlor-anilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

1,9 g kysličníku manganičitého (85¾) se za chlazení ledem přidá k suspenzi 715 mg (2,6 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidinu ve 170 ml methylenchloridu a reakční směs- se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 20 ml DMPU a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Směs se pak filtruje přes Hyflo. Filtrační zbytek se znovu míchá 1 hodinu s 50 ml směsi methylenchlorid-DMPU (1:1) a znovu se zfiltruje. Oba filtráty se spojí, zahustí odpařením a odparek se smíchá se směsí ethylacetát-THF-voda. Vodné fáze se dvakrát extrahují ethylacetátem a organické fáze se promyjí čtyřikrát vodou a solankou, vysuší se (MgSOJ a zahustí se odpařením na objem cca 20 ml. Přidá se diethylether a vyloučený produkt se odsaje; HPLC: t_ret(grad_2Q) = 10,1; TLC-R*. =0,24 (CH Cl -methanol (10:1)).

2

101 ·· ·*»· ·* • · · · · · « β · β Β ν 9

9 9 9 9 9 ^

Λ Λ « · · *· »·* *· * ·» ··

9 9 9

9 99

99· 9 9

Příklad 51 (R)-6-Ethoxykarbonyl-4-(1-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo í2,3-d]pyrimidin

Směs 902 mg (4,0 mmol) 4-chlor-6~ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (Stupeň 41.3), 1,12 ml (8,8 mmol)

1(R)-fenyl-ethylaminu a 10 ml n-butanolu se míchá 17 hodin při

150 °C v atmosféře dusíku (napřed se rozpustí a pak vznikne hustá suspenze). Reakční směs se ochladí a žádaný produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; HPLC: t_ret(grad_2o) = 10,6; TLC-R = 0,49 (CHCI -methanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)* £ 2 2 = 311.

Příklad 52 (R)-6-Methylaminokarbonyl-4-(l-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

V tlakové rouře se zahřívá 155 mg (0,50 mmol) 6-ethoxykarbonyl-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 2,5 mg (0,05 mmol) NaCN a 4 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu 30 hodin na 50 °C. Reakční směs se rozpustí v THF, přidá se 25 ml vody a směs se zahustí odpařením na cca 25 ml. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vodou. Rekrystalizace z horkého THF a ethylacetátu poskytne žádaný produkt; HPLC:'t^_t (graduj = 8,3; TLC-P^ = 0,31 (CH₂C1₂methanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)* = 296.

Příklad ’53 ........ ..... ......

Následující sloučeniny byly připraveny analogicky, jak popisují postupy v tomto textu:

a) (R)-6-karbamoyl-4-(l-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

b) (R).-6-kyano-4- [l-fenyl-ethylamino] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin [dá se připravit z výšeuvedené sloučeniny a)], ±uz • 4 · β··* 4 4 4 4

4 ·«4 4 · » 4 4 44

4 444 4 * · 4444 4 · 4 4*4 444 ·4· »· ·44 44 4·

c) 4-(3-chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit ze sloučeniny popsané v příkladu 47; srv. příklad 54] ,

d) (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

e) (R)-6-aminomethyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit reduktivní aminací výšezmíněné sloučeniny d)],

f) 6-aminomethyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit reduktivní aminací ze sloučeniny popsané v příkladu 50],

g) 4-(3-chlor-anilino)-6-(dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

h) 6-(dimethylamino-methyl)-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

i) 6-(piperazino-methyl)-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

j) 4- (3-chlor-anilino)-6-(piperazino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Příklad 54

4- (3-Chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (srv. příklad 53c)

Ke směsi 1,048 g (3,6 mmol) 6-aminokarbonyl-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidinu (viz příklad 47) a 0,7 ml N,N-dimethyl-acetamidu se přidá 13 ml fosforoxychloridu. Směs semičhá”l”hodinů”př i^- teplotě’mís tnóst i^-a ”4”'hodiny’ při 'Ϊ00^_0Č^—a pak se nalije do ledového nasyceného roztoku NaHCO^. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x), organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaHC0₃, vodou a solankou a vysuší se (Na^SO^). Zahuštění poskytne pevnou látku, která se chromatografuje na SiO₂ v ethylacetátu. Rozmíchání surového produktu v diethyletheru a hexanu poskytne žádaný produkt; t.t. 284-287 °C; TLC-R_c = 0,71 {CH^Cl₂-methanol (10:1)); HPLC:

103 • 0 0 «0«·

0 0 0 0

0 0 0

000 ♦ 0 · 0 0

0 0 • 0

0« t {grád ) =11,8.

roc ^K=I 20' '

Příklad 55

4- (3-Chlor-anilino)-6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin K ledem chlazené suspenzi 82,5 mg (0,30 mmol) 4-(3-chloranilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 49) v 5 ml diethyletheru se v argonové atmosféře přidá 14 μΐ (0,15 mmol) fosfortribromidu. Směs se míchá 18 hodin při 0 °C a 18 hodin při teplotě místnosti, čímž vznikne 4- (3-chlor-anilino)-6-brommethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin. Přidají se 2 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny. Pak se přikape 1 ml 5,4 M roztoku methoxidu sodného a po 18 hodinách se směs zahustí ve vakuu, odparek se znovu rozpustí v methanolu, přidá se silikagel a směs se odpaří na suchý prášek. Ten se přenese na sloupec silikagelu (CH₂Cl₂-ethanol (2:15). Eluce směsí CH^Cl^-ethanol (2:1), zahuštění a promytí směsí ethylacetát-diethylether-hexan poskytne titulní látku; t.t. 226-230 °C; TLC-R_r = 0,59 (CH₂C1₌-methanol (10:1)}; HPLC:

= ⁹-⁷·

Příklad 56

6- (terc-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

K roztoku 144 mg (0,50 mmol) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 42) a 116 μΐ (1,1 mmol) terc-butylaminu v 5 ml ĎMF se přidá Ϊ14 μΐ (0,75 mmóD’ diethyl-kyanofosfonátu (Aldrich; Milwaukee, USA). Po 4 hodinách se reakční směs nalije do ledové vody, míchá se 30 min a nakonec se zfiltruje. Látka na filtru se znovu rozpustí v isopropanolu, roztok se smíchá s aktivním uhlím a zfiltruje se. Zahuštění ve vakuu a promytí směsí dichlormethandiethylether poskytne žádaný produkt; HPLC: t_rac(grad_2o) =

11,4; FAB-MS: (M+H)* = 344.

ÍU4 * *í • · · · 4 4 · 444 4 • 4«·· « 4 · 4 444 • 4 444 4 4 4 4444 4 ·· 4444 444 ·· 444 44 444 44 44

Příklad 57

4-(3-Chlor-anilino)-6-(N, N-dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 109 mg (0,40 mmol) 4-(3-chlor-anilíno)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 50), 110 μΐ (0,8 mmol) 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu, 50 μΐ (0,88 mmol) kyseliny octové v 6 ml methanolu a 1 ml DMPU se třepe 1 hodinu při 50 °C. Pak se přidá cca 20 mg Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje methanolem a fitrát se zahustí. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NaHCO₃, vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a solankou, vysuší se MgSO^ a zahustí se ve vakuu. Flash chromatografie (SiO , CH₃C1₂-methanol (1O:1-->8:1)) poskytne žádaný produkt; TLC-R_£ = 0,06 (CH Cl -methanol (10:1)); HPLC: t (grád ) = 7,2.

2 ret -* 20

Příklad 58

Postupy, popsanými v této patentové přihlášce, se připraví následující sloučeniny:

a) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino) -5-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,

b) 4- (3-chlor-anilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, c} 4- (31’chÍor-áňid’ind'r-6-‘hý^vdrdxýměthyl-’5''-mětfiýT-7H-pyrřdlo[2,3-d]pyrimidin,

d) 5-karboxy-4- (3-chlor-anilino)‘-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,

e) 4- (3-chlor-anilino)-5-formyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

f) 4- (3-chlor-anilino)-5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

105 «0 0000 • 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 0 0 0 0 * - ϊ 5 ϊ *· »00 0« • 0 0 0 • 0000 0 ί ϊ “

0 00

Příklad. 59

Tobolky plněné suchou směsí

5000 tobolek, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 0,25 g jedné z látek vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím způsobem:

Složení:
aktivní složka	1250
mastek	180
pšeničný škrob	120
magnesiumstearát	80
laktosa	20

Příprava:

Uvedené látky se rozemelou na prach a prošijí přes 0,6 mm mesh síto. Porce směsi o váze 0,33 g se plní do želatinových tobolek v plnicím stroj i.

Příklad 60

Měkké tobolky

5000 měkkých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím způsobem:

Složení:

aktivní složka 250 g

Lauroglykol 2 litry

Příprava:

Uvedená aktivní sloučenina se rozpráškuje a suspenduje v Lauroglykolu^R (propylenglykollaurát, Gattefossé S.A., Saint

- 106

V t > 0 0 · » · 0

0 0 0 » 0 0

0 *0 00 0

Priest, Francie) a rozmělní se v mokrém pulverizéru na částice cca 1 μτη. až 3 μτη. Porce směsi o váze 0,419 g se pak plní do měkkých želatinových tobolek v plnicím stroji.

Příklad 61

Měkké tobolky

Složení:

aktivní složka 250 g

PEG 400 1 litr

Tween 80 1 litr

Příprava:

Uvedená aktivní sloučenina se rozpráškuje a suspenduje v PEG 400 {polyethylenglykol,, M cca 380 až cca 420, Fluka,

Švýcarsko) a v Tweenu^R 80 (polyethylensorbitanmonolaurát, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, dodávaný firmou Fluka, Švýcarsko) a rozmělní se v mokrém pulverizéru na částice cca lgm až 3 μπι. Porce směsi o váze 0,43 g se pak plní do měkkých želatinových tobolek v plnicím stroji.

Claims

l. 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I <5- kde q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q je C , nebo n je 0 až 3 když q je 1,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R nezávisle na sobě jsou alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou_ skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou.skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

108

Ν,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo n i t ro s kup i nou; beta) atom vodíku;

gama) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; delta) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo epsilon) nižší alkylová skupina substituovaná epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, epsilon,g_ama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo epsilon,delta) radikálem vzorce R -S{0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů R a R₂ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina flfl flflfl* flfl flflfl « · fl fl 9 ·!· · · * · fl φ fl I a · « «

109 flfl «· « · » · • · flfl • fl»fl · · flfl flfl a druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů, uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R^ a R_a společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 az 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoyiaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je 1, radikály R a R₂ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a

R_s je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, nebo jejich soli, s výjimkou látky vzorce I kde njeO, qjel, R^ a R_e jsou atomy vodíku a R₂ je methylová skupina.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q jé 0, nebo n je 0 až 3 když q je l,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová' skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di (nižší alkyDaminová skupina, nebo

110 99 ·»·« • 9 * ·· «9 • · 9 9 9 99 9 β · · • ·β·· » ν * « ··· • · · · · ·- * 9 9 9 6 · ·» * * β 9 349 · 9*9 99 99» 99 ·9 trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje . několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R_x je atom vodíku a R_a je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu; fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná ve fenyiovém zbytku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou^ skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R₃-S(O) - , ve kterém

- 111 aa aaa ♦ a ta

0 O · * • · · Β ββ» · Β »3 3 • a a a

R_a je nižší alkyíová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů a R^ je nesubstituovaná nižší alkyíová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo

c) R a R společně jsou i,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná nižší alkanoylaminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je 1, R je atom vodíku a R₂ je nesubstituovaná fenylová skupina, a

R_g je atom vodíku, nižší alkyíová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, nebo jejich soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je 1,

R je atom halogenu, nižší alkyíová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, —karboxylová. skupina.,..-ni.ž.š.í_.alkoxYkarbonylová skupina,_____ karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R₌ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou,

112 •0 0400

0 · » » :

00 000 »0 00

0 0 0

0 0 0 »0 0 0 0 a » a

00 0« benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)-aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(O) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je O,

1 nebo 2, nebo

- -------b-)—když.-q--je. .0.,-ujeden ,.z._radikálů.. R a „R j e. nesubstituovaná^ nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R má jeden 2 významů uvedených výše v odstavci a), nebo

c) R^ a R₂ společně jsou l,4-alkadíenylenová skupina obsahující *' 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou

- 113 ·· o·· ♦ · ·

0 0 0 0 0 0 0 o a o s ·· o·· • o *

0 o *

3 9 0 ·« «·0 • 0 0· • o o • 0 · • AOO 6

3 3 3

00 00 skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je l, radikály a R₂ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají význam uvedený v odstavci a), a R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, nebo jejich soli, s výjimkou sloučeniny vzorce I kde njeO, q je 1, R a R_g jsou atomy vodíku a R^ je methylová skupina.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je 1 až 3,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylamino.vá_.skupinaN-di (nižš í_alkyl)jLtninová.skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R a R₂ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší

- 114 0« «000 0 0 «

0 0 0«· • 0 ··

0 0 0 O • O o * • o o o o o » 0 0 ·· ·» alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je O, 1 nebo 2, nebo

b) jeden z radikálů R a R₂ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina á druhý z radikálů a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R a R^ společné jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, •N ,-N- di- -(-n-i-žš í-alkyl.).aminovou._skupino.u.,.... ni troskupinou,„atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.

- 115

4* ···· 40

0 0 0 o o • * o·· o « oo · · · a

0 0 0 3 3 «· 0*0 oo • «· ·· • · » a o ♦ • · · oo * ' · · a · o a ® 3 0 3 ·<· oo oo
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je 1 nebo 2

R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R a R₂ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; atom vodíku;

pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo

b) jeden z radikálů a R₂ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci

a), s výjimkou atomu vodíku, nebo

c) R a R₂ společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je i nebo 2,

R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a . a )_._R _j_e _„a.t om_ vod íku_nebo _ n i žš í. al ky 1 o vá skup i na nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R₂ je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo ,

b) R a R₂ společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.

116

ΦΦ φφφφ α β φ · · • φ · · • φφφφ φ φ φ

Φ Β Φ Φ Φ β Φ '

3 3 Φ 3 3 Φ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ • Φ ΦΦ

Β · Φ φ • Φ ΦΦ

ΦΦΦΦ β

3 3 3

ΦΦ ΦΦ
7, Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je 1,

R je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R₂ je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou., aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo nitroskupinou; hydroxy-nižší alkylová skupina, amino-nižší alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižší alkylová skupina, piperazino-nižší. alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina, N- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzyl-karbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo

b) R a R₂ společně jsou 1-aza-buta-l,3-dien-l,4-ylenová skupina,· -nebo_.______________.._________________________....................... _

c) když q je 1, obě skupiny R a R₃ jsou methylové skupiny, a R je atom vodíku, methylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l, kde q je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je 1, * 00 0« ·· 0000 * 0 0 0 0

0 ' 0 0 0 0 0 0

0 3 3 3 •00 00 0·

117

00 0000 O 0 «0 0·

0 0

0 0 *0

R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a

a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, methoxykarbonylmethoxylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, acetaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; karboxylová skupina; ethoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-henzyl-pyrídinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo

b) R a R₂ společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

c) když q je 1, obě skupiny R a R₂ jsou methylové skupiny, a R_g je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, to .

nebo jejich soli.

L·.
9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny obsahující 4- (3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,

--------------4-.{.3.<chlor-anil.inoL-5rdimethylaminomethyl-6npy_rJ-d-2-yl_) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]0 pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]’’ pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid,

4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)118 • 4 4*44 4« 4 «4 »a

444 · 4 4· *4·«

4 4 ·♦· 4 4 · V 4 44

4 · 444 4 4:<· 4444 4

A 3 ».*·3 4 --44 444 44 444 «4 44

-7H-pyrrolo(2,3-d]-pyrimidin,

4- (3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4- (3-chlor-anilino)-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4- (3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-fenylamino)-9H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich ._.f.armace.u.ti.cky_přijatelné._soli,__vybrané ze skupiny obsahující

a) 4-benzylamino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

b) (R) -5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

c) (S)-5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,

d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo119 flfl flflfl· • flfl • flflfl* flfl fl

3 a 3 • fl flflfl ♦ fl · ♦ · ·* flfl* flflfl 3 3 3 • fl flflfl • fl flfl • flfl · • flflfl flflfl fl ·

3 3 3 flfl flfl [2,3-d]pyrimidin,

f.) 6- (4-amino-fenyl) -4-benzylamino-7K-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,

g) 6-(4-amino-fenyl)-4-[(3-chlor-benzyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin,

h) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

j) 6-(4-acetyiamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

k) 6-(4-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

l) 6- (4-amino-fenyl) -4- (3-methyl-anilino) -7H.-pyrrolo [2,3-d].pyrimidin,

m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

n) 6-(3-acetyiamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

o) 6-(3-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

p) 6-(4-karboxymethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

q) 6- (4-[benzyloxykarbonyl-methoxy]-fenyl)-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

r) 6-(3-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

-s-) -4---(3 -chlor--anilino.).T6^(.4-methoxykarbonylmethoxy<EjinylD________

-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

t) 4- (3-chlor-anilino)-6-(3-methoxykarbonylmethoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

u) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

v) 4- (3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,

w) 6-(N-n-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

120 ·· ··*· ·· · 44 44 «4« · 4 44 4 4 · 4

44·«» 4« 4 »·«·

4 4 444 · * · · 44·· 4 »9 4 β 4 4 *

44444 44 444 44 44

χ) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7Η-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,

y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

z) 6-(N-benzyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, za) 4-(3-chlor-anilino)-6-(N-[3-methyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-č]pyrimidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli,
11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny, obsahující

a) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-propionylamino-feňyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino] -7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,

d) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,.

e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

f) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

g) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

-h-)— 4---(-3--.chlor-.anilino.).^.6r.[.4-.(DL-2-methyl.-butyrylamino_) _________ fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

i) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isovalerylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

j) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, .....

k) 4-(3-chlor-anilino)~6-(4-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

l) 6-(4-ethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]99 fr 4 β ·

121 • 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 • 9 9

9 · · · • 9 9

5 9 ·

9 9 · 9 ·

-7H-pvrrolo[2,3-d]pyrimidin,

m) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

n) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

o) 6-(4-dimethylamino-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny, obsahující 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-methyl-benzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin, (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlor-fenyl)-ethyl) amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-4- [ (1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamíno-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin, (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) - 6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]—...........---7.H-pyr.roLo.t2., 3-d]..pyrimidin,._______________ ______________ ____________________________ (R)-6-(3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, iff.

4- (3-chlor-anilino)-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4- (3-chlor-anilino)-6-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, a· *·

122 • * • *

Í9 «

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(4-diethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-diethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(3-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(N,N-dimethyl-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-aminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4 -(3-chlor-anilino)-6-methylaminokarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-ethoxykarbonyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-methylaminokarbonyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) -6-karbamoyl-4- [1-fenyl-ethylamino] -7H-pyrrolo [2,3-d].pyrimidin, (R). - 6 -kyano - 4 - [ 1 - fenyl -ethylamino] - 7H-pyrrolo[ 2,3 - d] pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, • ·

123 « 4 * * 44

4 4 4 · 6

I 4 · * « 4 4 4 4·· (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-aminomethyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-aminomethyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-{dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(dimethylamino-methyl)-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(piperazino-methyl)-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(piperazino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,.

4-(3-chlor-anilino) -6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 6-(N-terč-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-(N,N-dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4- (3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

5- karboxy-4-(3-chlor-anilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

,.⁴.7 )_-5 -f ormyl.- 5-_-methy l_r_7H-p.yr.rol.o.[.2.,..3.-d].___________ pyrimidin,

4-(3-chlor-anilino)~5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[ 2,3 -d]pyrimidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se použijí při metodách

124

9« »··· 44 · ·· 44

4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

4 44·· 4 4.. · 4 4··

4 * «44 4 4 φ 4 9 4 « · • 4 4 4 4 « v 4

44 144 *4 444 44 4« léčby lidského nebo zvířecího těla.
14. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahují sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceutickým nosičem.
15. Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorů u teplokrevných živočichů včetně lidí, vyznačující se tím, že obsahují, v dávkách účinných pro léčbu nádoru, sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceutickým nosičem.
16. Použití látek vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, při přípravě farmaceutických přípravků pro chemoterapii nádorů.
17. Použití látek vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až

12, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v chemoterapii nádorů.
18. Metoda léčby teplokrevných živočichů včetně lidí, vyznačující se tím, že se teplokrevnému živočichu trpícímu nádorovým onemocněním aplikuje, v dávce účinné proti nádoru, sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Způsob přípravy derivátů 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu obecného vzorce I

125 <»e oftrte η c <i_; c c f n c ft <¹ ď ř,· («ΟΦ c c c t fc o o t r. fn 'f. . fc . ♦ r fc fc i|ij r»c ť<te <»< oo«· <·· r o «

C i? c c •ίϊ frj (Ί C n r> <p' f r hře 4) ήβ·’ kde ... ... .. .

q j e- 0 nebo l, n je 1 až 3 když q je O, nebó n je O až 3 když q je 1,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová .skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)^J-karbamoylová skupina, kyanoskupína,' ' .. · aminová-skupina, nižší alkanoylaminová skupina, · nižší . alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trif luormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje ·.. několik radikálů,R,: tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a)bR -a R..-.nezávisle na sobě,4 sou — ..... ...„ . .

alfa) fenylová. skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší, alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, ‘fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, *

N,N-di-(nižší .alkyl)aminovou skupinou,>hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou.skupinou,'karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, ·karbamoylovou skupinou, N- (nižší .· alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, · kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; beta) atom vodíku; j gama) pyridylová skupina,', nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou'' skupinou,· <

.d.e l.t a.)._N - b.én z yír pyridin ium-2. -y ío.yá _skup ina ;.i naf t yl ová^skup ina kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina·; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina'; . ' ϊ

N-benzylkarbamoylová skupina; formylováskupina; nižší alkanoylová.skupina; .nižší, alkenylová'·,, skup ina;-nižší^^u alkenyloxylová skupina; nebo . no epsilon) nižší alkylová’ skupina substituovaná ' ' epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou^ skupinou, nižší

126 *0 ···0 « 0 0 • 0··0 • · * *0 4

00 0 0 0 alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou,

-nebo^,utrifluormethylovou-skupinou, — ->**—-*>*· ............

epsilon,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo epsilon,delta) radikálem vzorce R -S (0) - , ve kterém P. je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) když q je 0, jeden z radikálů R a R_, je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina á druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů, uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R a R₌ společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo

d) když q je l, radikály R a R₂ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná • o o · O ·

O 9 0

V 0 ooo 0 0 o í » a 00 ooo • · · oo ·« • * »· o · · · • · .. · o · ·· • · * * O O O O O i ♦ · o v » r· ooo «» «« fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a

R_e je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová'skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, a jejich soli,.

s výjimkou látky vzorce I kde njeO, q je 1, R^ a R<_ jsou atomy vodíku a.R₂ je methylová skupina, vyznačující se tím, že

a) se podrobí reakci derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimídinu obecného vzorce II kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo ' l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při čemž jakékoliv funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R₂ j sou v případě potřeby chráněny snadno^odstranitelnými______ chránícími skupinami, s aminem obecného vzorce III (R)_n

H (CHR₆)_q—N

H (III) ve kterém R, R_s, n a q jsou definovány výše pro sloučeniny

128

4 4· »44« « »4 4 44 4 ♦ 4 4 4 44 • 4 444 vzorce I, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálu R, jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny včetně 1-aryl-substituovaného nižšího alkylového radikálu Z, pokud je přítomen, se odstraní, nebo

b) se s výšeuvedeným aminem obecného vzorce III v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu podrobí reakci derivát pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-onu obecného vzorce IV ve kterém Z¹ je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R₂ jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde R_x je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci^ I /.-kde .R^ -j e atom. vodíku._.a_zbýva.j. ící...s.ubsti-tuenfe-y--j-sou- — definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R_=l a-R₂ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo , . .. ..... ’

d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z radikálů R, a R₂ je fenylová skupina substituovaná

129 ·· ·*·♦ • 0 » • 0 ··· • · · • « 0 • · ···

00 · 00 00 • · 00 0 0*« « 0 · 0 0 ··

0 · 0 · 0 0 0 « · • · 0 « 0

00 000 00 0* hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s bortribromidem sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R^ a R₂ je fenylová skupina substituovaná methoxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R_x a R , jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

e) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R_a je fenylová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí katalytické hydrogenaci sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R₂ je fenylová skupina substituovaná , nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce I na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce I převede na volnou sloučeninu.
20. Způsob přípravy derivátů 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce Ia (Ia)

130

Φ* φφφφ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ

φ kde η je 1 až 3,

R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-{nižší alkyl)-karbamoylová skupina,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluoromethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,

a) R^ a R₃ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzylpyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová...skupina.;—nebo...ni2ší._alkylová_skupina _ _..

substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R_a-S(O) - , ve kterém R₃ je nižší alkylová skupina

131 *4 4*44

Ο 4 Β

4 4*44

4· 4 ·4 44

4 4 44 4 4 4 ·

4*4 I · »4

4 4 4 · · · 4 · 4444 4 • 4 4 · ♦ 4 4*4

44 444 «4 444 4« 44 a m je Ο, 1 nebo 2, nebo

b) jeden z radikálů R a R ie nesubst itumrapá ή£5§ί ³lkvlCvá skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů R a R₂ má jeden z významů uvedených výše v odstavci

a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo

c) R_x a R₂ společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, hebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že

a) derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce (II) (II) kde-X—j-e-vhodná--odcházejí-cí--skupi-na;--Z--j-e-atOm-vodíku“ne'bo'-------1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní sustituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při Čemž jakékoliv funkční skupiny, přítomné v radikálech a R_ajsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, se podrobí reakci s anilinovým derivátem vzorce lila

132 ·· ·«·*

9 β ve kterém Ran jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la a všechny volné funkční skupiny v radikálu R jsou podle potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny i 1-aryl-nižší alkylová skupina Z, pokud je přítomna, se odstraní, nebo

b) výšeuvedený fenylamin obecného vzorce lila, v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu, se podrobí reakci s derivátem pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onu vzorce IV (IV) ve kterém Z' je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R₂ jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými

-----------ε.Α-Γέηί-ο-ί^ά^^ηρί-ηδωϊ-,—a -všeehny--přít-omné--ch-rán-ící- skupiny se—-----------------odstraní, nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které R je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou ·» definovány výše pro sloučeniny vzorce la, se'podrobí' reakci ^: s Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci la, kde je atom vodíku a zbývající substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv

133 ffff ffffffff 9 · • · ·· ffff

9 * ff · • « ffffff»

S ff - ff 3 ·· ··· 99 •

·· · ffff· ff ffffff· • · ffffffff « * ffffff ··· ffff ffff volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R_x a R₂ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, R_x a R_₂ je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, se podrobí reakci s bortríbromidem sloučenina odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, R_x a R₂ je fenylová skupina substituovaná methoxýlovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R_x a R₂ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo

e) pro přípravu sloučeniny .vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů. R, R_x a R₂ je fenylová skupina substituovaná aminovou· skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, se podrobí katalytické hydrogenaci. >

sloučenina odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden i z radikálů R, R_x a R₌ je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radi_kálech_ R,_ .R a_R₂. . j.sou v_přípa.dě._potřeby..,______ ____ chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny· přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná.volná sloučenina vzorce Ia na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce Ia převede na volnou sloučeninu.

·· 0000 00

0 0· 900 0000 0 0

0 « 0 0 0 0

-99 9 3 » • 0 0·· 00 0 • 0 00

0 0 0 0

0 0 00

0 0 0 0 · ·

0 0 0

0 0 0*

Ila

134
21. Deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce (Ila) kde X' je hydroxylová skupina nebo vhodná odcházející skupina,

Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nesubstituovaná nebo- substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a

R„ je 2 ^J

a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou,.., nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, ς nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;

b) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

... ------------c.)._N--benzyl--pyridini-um-2—yl0vá-skupina-;-na-f tylOvá-skupina·;......

kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo

d) nižší alkylová skupina substituovaná alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou

135

00 ···» • · « 000

0· 0»

4 »0 · • 0 0 · » · · · 0 · • •0 00 00 skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižši alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce II, kde X' je hydroxylová skupina, nebo soli takových sloučenin.
22. Pyrrolové deriváty vzorce XI kde Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,

a) R_x je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou ⁹⁹ 0 0 0 · * 0 0 0 0 * 0 0000 0 * 0 0 0 ··· 0· 00

136 • 0 0000 « 0

0 000

0 0 ·

9 » d

00 0 00 skupinou, a

R₂ je alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;

beta) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;

gama) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;

kyanoskupina; karboxylové skupina; karbamoylová skupina;

N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo delta) nižší alkylová skupina substituovaná delta,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, delta,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší_ alkylpyou_.skup.inqu.,.hydroxylovo.u..skupinou,....ni.ž.ší_______________________;.

alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,

N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, delta,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou,

137

0 0 00

9 0 9 9

0 0 00

0 0000 0

0 3 3 «0 «*00 00

0 0 0 0 0

0 0··· « 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 »

0« 0«« 00 kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,

N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, nebo delta,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší

3 m 3 * alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo

b) R a R₂ společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a

R_s je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, a soli těchto sloučenin.