CZ1598A3 - Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy - Google Patents

Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ1598A3
CZ1598A3 CZ9815A CZ1598A CZ1598A3 CZ 1598 A3 CZ1598 A3 CZ 1598A3 CZ 9815 A CZ9815 A CZ 9815A CZ 1598 A CZ1598 A CZ 1598A CZ 1598 A3 CZ1598 A3 CZ 1598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lower alkyl
carbamoyl
phenyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
CZ9815A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Traxler
Guido Bold
Wolfgang Karl-Diether Brill
Jörg Frei
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27508793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ1598(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ1598A3 publication Critical patent/CZ1598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, nových intermediátů při jejich přípravě, farmaceutických přípravků, obsahujících takové deriváty, a použití těchto derivátů jako léčiv.
Podstata vynálezu ’ '
Vynález se týká 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových derivátů obecného vzorce I
ve kterých q je 0 nebo i, n je 1 až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je 1,
R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, .karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
H,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R a R nezávisle na sobě jsou alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou
0« 0000 •0 0 00 »0 * ····♦·· 0000 • ···· * ♦ 0 · 000 * 9 00* * « ft 0000 » · ·0φ* · » » *· ··· ·· 000 00 00 * ' skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou' skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N, N-čli-(nižší alkyl} aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)4 karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;
beta) atom vodíku;
(¾ gama) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
► delta) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;
kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina,- formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo epsilon) nižší alkylová skupina substituovaná epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituované nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou,.nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, ·' N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, * aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší
·. alkylaminovou skupinou, N,N-di (nižší alkyl) aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, epsilon,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší
ffff ··«· • * ffff «· • · · · · rt · · · · · rt · · · · * · rt · · · · • · ··· · « * ···· >
·· ···* ··« ff» ffffrt rtrt ffffff «β ·· alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, Ν,Ν-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo eosilon,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je
- 3 m. 3 nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
b) když q je 0, jeden z radikálů a R2 je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R^ a má jeden z významů uvedených výše ’ v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, 'nebo
c) R a R2 společně jsou l,4-alkadienylenová skupina obsahující $ 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N, N-di- (nižší alkyl) aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo .jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
d) když q je 1, radikály R a R2 nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a jejich solí, s výjimkou látky vzorce I kde n je 0, qjel, a Rg jsou »' atomy vodíku a fý je methylová skupina.
* Slovo nižší, užívané v tomto spise, značí radikál, který obsahuje až 7 (včetně), zvláště až 4 (včetně), a zejména l nebo 2 atomy uhlíku.
·· φφφφ »φ φ φφ φφ φφφ · φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φφφ φ · φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ* φφφ φφ φφφ φφ φφ
S výhodou η je 2 nebo zejména i. Pokud je v molekule jen jeden substituent R, tento substituent je s výhodou v poloze 3 na fenylovém kruhu·. Jsou-li přítomny dva substítuenty R, tyto substítuenty jsou s výhodou v polohách 3 a 4.
Atom halogenu R je s výhodou atom bromu, jodu, zejména pak atom fluoru nebo chloru. Když n je 1, radikál R je s výhodou atom chloru.
Nižší alkylová skupina je například methylová skupina.
Nižší alkanoyloxylová skupina je například acetoxylová skupina.
Nižší alkoxylová skupina je například methoxylová skupina.
Nižší alkoxykarbonylová skupina je například methoxykarbonylová skupina.
N-(Nižší alkyl)-karbamoylová skupina je například N-methylkarbamoylová skupina, N-(n-butyl)-karbamoylová skupina nebo N- (3-methyl-but-l-yl)-karbamoylová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina je například N,N-dimethyl-karbamoylová skupina.
Nižší alkanoylaminová skupina je například acetylaminová skupina.
•Nižší alkylaminová skupina je například methylaminová skupina.
N,N-Di-(nižší alkyl)aminová skupina je například dimethylaminová skupina.
Nižší alkoxykarbonyl-methoxylová skupina je například methoxykarbonyl -methoxylová skupina,.
* • « 9 9 9·
9 99 ·9 9 9
9 9 9 9 «
9 9 9 9
999 1Ι· 9«
9 99 9 *·
9 9
9*99 9
9 9 • 9 9«
Substituovaná fenylová skuoina R nebo R může nést jednu nebo více, ale s výhodou ne více než tří substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Substituovaná fenylová skupina R nebo R^ nese s výhodou pouze jeden substituent, který může být v ortho poloze, v meta poloze nebo s výhodou v para poloze.
Fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, R^ nebo R , může být například bifenylylová skupina, s výhodou 4-bifenylylová skupina.
Pyridylová skupina je například 2-pyridylová skupina.
Atom halogenu v radikálu R nebo R_, je atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo s výhodou atom chloru.
Naftylová skupina je například 2-naftylová skupina.
Nižší alkenylová skupina je například vinylová skupina, prop-l-enyiová skupina nebo prop-2-enylová (allylová) skupina.
Nižší alkenyloxylová skupina je například vinyloxylová skupina, prop-'l-enyloxylová skupina nebo prop-2-envloxylová (allyloxyiová) skupina.
Substituovaná nižší alkylová skupina R nebo R^ může nést jeden nebo více, ale s výhodou ne více než tři substituenty, které mohou být stejné nebo . různé. Substituovaná nižší alkylová skupina R^ nebo R^ s výhodou nese pouze jeden substituent.
Nižší alkylová skupina R nebo R=, substituovaná fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší
alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, je zejména methylová skupina, která je substituována tímto způsobem, například anilino-methylová skupina nebo 4-methoxy-anílíno-methylová skupina,
1.4- Alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku je dvojvazný buta-1,3-díenový radikál ve kterém každý z terminálních atomů č.l a č.4 má volnou valenci, a který může být substituován nižší alkylovou skupinou, přičemž však radikál jako celek neobsahuje více než 10 atomů uhlíku, například buta-1,3-dien-l, 4-ylenová skupina.
Aza-1,4-alkadienvlenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku je
1.4- alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, definovaná výše, ve které alespoň jeden atom uhlíku, s výhodou uhlíkový atom v butadienovém řetězci, zejména terminální atom v butadienovém řetězci, byl zaměněn dusíkem, například
1-aza-l,4-alkadienylenová skupina, zejména í-aza-buta-1,3-dien-l,4-ylenová skupina. Aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahuje s výhodou 1 až 3 atomy dusíku, nejlépe pouze jeden. 1-Aza-l,4-alkadienylenová skupina s pouze jedním atomem dusíku je s výhodou vázána přes tento atom dusíku k uhlíkovému atomu C6 v 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinovém cyklickém systému.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště addiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, zvláště pak farmaceuticky přijatelné nejedovaté soli. Vhodné anorganické kyseliny jsou například kyselina uhličitá (nejlépe ve formě uhličitanů nebo kyselých uhličitanů); halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková; kyselina sírová; nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například
9999
9 «
9 9>9
9 9
9 9 «99 ·· 9 9* 9* • 9 99 9 9 9 9 *'9 9 « 9 ·« • 9 9· 999 9 9 • · 9 9«9 • 9 999 99 99 karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo sulfamové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina děkanova, ’ kyselina dodekanová, kyselina glykoiová, kyselina mléčná, kyselina
2- hydroxymáselná, kyselina glukonová, kyselina glokosomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelainová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina giukarová, kyselina galaktarová, aminokyseliny jako například kyselina giutamová, kyselina asparagová, N-methylgiycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystin, kyselina pyrohroznová, kyselina acetoctová, fosfossrin, kyselina 2- nebo
3- glycerofosforečná, kyselina glukoso-6-fosforečná, kyselina glukoso-1-fosforečná, kyselina fruktoso-l,S-bis-fosforečná, kyselina maleinová, kyselina hvdroxymalsinová, kyselina methylmaleinová, kyselina cyklohexankarboxyiová, kyselina adamantankarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1-hydroxynaftyl- -2-karboxylová, kyselina
3- hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina '3,4,5-trimethcxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyioctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina glukuronová, kyselina gaiakturonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina 1,5-naftalen-disulfonová, kyselina 2-, 3- nebo
4- methylbenzensulfonová, kyselina methvlsírová, kyselina ethylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina N-methylsulfamová, kyselina
N-ethylsulfamová, kyselina N-propylsulfamová, nebo jiné organické protické kyseliny, jako například kyselina askorbová.
·· 4444 • · ♦ ·· «*** · 4 4 4 »4 • 4 44« Β 4 4 ·· 4 4 4
4444 4 « · • 4 4·· 44 «44 44 44
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu, mohou tvořit vnitřní soli, kovové soli, nebo amonné 'soli, jako soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, nebo amonné soli s amoniakem nebo vhodnými organickými aminy, jako jsou terciární monoaminy, například triethylamin nebo tri(2-hydroxyethyl)amin, nebo heterocyklické base, například N-ethyl-piperidin nebo N,N’-dimethylpiperazin.
Pro účely isolace nebo čistění je rovněž možno použít farmaceuticky nepřijatené soli, například pikráty nebo chloristany. Terapeuticky se však používají pouze farmaceuticky přijatelné a nejedovaté (v příslušných dávkách) soli, a takové soli jsou proto preferovány.
Mezi volnou formou nových sloučenin podle vynálezu a formou jejich solí, včetně solí použitých jako meziprodukty při jejich čištění a identifikaci, existuje úzký vztah, a proto v celém textu přihlášky se jakákoliv zmínka o volné sloučenině podle vynálezu týká rovněž odpovídajících solí této sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologicky užitečné vlastnosti. Zvláště pak vykazují specifické inhibiční aktivity, které jsou z farmakologického hlediska zajímavé. Jsou účinné zvláště jako inhibitory tyrosinproteinkinásy anebo (ještě navíc) jako inhibitory serin/threoninproteinkináz; například silně inhibují tyrosinkinázovou aktivitu receptorů pro epidermální růstový faktor (EGF) a aktivitu c-erbB2-kinázy.
Tyto receptor-specifické enzymatické aktivity hrají klíčovou roli v přenosu signálu v mnoha savčích buňkách včetně buněk lidských, zejména v epitheliálních buňkách, buňkách imunitního systému a buňkách centrálního a periferního nervového systému. Tak například, EGF-indukovaná aktivace tyrosinproteinkinázy, asociované s receptorem (EGF-R-TPK), je u různých typů buněk ·· **·· ·« , ,. ,, ··· · · ·♦ ·*** • · . ·- * · · * ·· • · ··· » « 4 «»» « * • · ···· «· »* »·· 1« ··· *· ·· nezbytnou podmínkou pro buněčné dělení a tudíž pro'proiiferaci jejich populace. Vzrůst počtu inhibitorů tyrosinkinázy, specifické vůči-EGF-receptoru, tak zamezuje proiiferaci buněk. Totéž platí analogicky i pro ostatní proteinkinázy, zmíněně v této patentové přihlášce.
Vedle inhibice EGF-receptor specifické tyrosinproteinkinázy, nebo namísto ní, sloučeniny vzorce I rovněž inhibují v různé míře i jiné tyrosinproteinkinázy, které se účastní transmise signálu, zprostředkované trofickými faktory, například abl kinázu, zejména v-abl-kinázu, kinázy z rodiny src-kináz, zejména c-src-kinázu, lek, fyn; jiné kinázy rodiny EGF, například c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erb33-kinázu, c-erbB4kinázu; členy rodiny PDGF-receptor tyrosinproteinkináz, například PDGF-receptor-kinázu, CSF-1 receptor-kinázu, Kít-receptor-kinázu, VEGF-receptor-kinázu (například KDR a Flt-1) a FGF-receptor kinázu; receptorovou kinázu ínsulín-líke růstového faktoru (IGF-l-kinázu), a serin-threoninkinázy, například proteinkinázu C nebo edekinázy, které všechny hrají svou úlohu v růstové regulaci a v přeměnách v savčích buňkách, včetně buněk lidských.
Inhibici EGF-receptor-specifické tyrosinproteinkinázy (EGF-R-TPK) je možno demonstrovat známými metodami, například za použití rekombinantní intracelulární domény EGF-receptoru (EGF-R ICD; viz např.; E. McGlynn a spol., Europ. J. Biochem.
207, 265-275 (1992)) . V porovnání s kontrolním pokusem bez inhibitoru, sloučeniny vzorce I inhibují enzymovou aktivitu o 50 % (IC_ ), například v koncentraci od 0,0005 do 1 μΜ, zejména od 0,001 do 0,1 μΜ.
Vliv sloučenin vzorce I na EGF-stimulovanou celularní fosforylaci tyrosinu v EGF-receptoru se může stanovit na lidských epiteliálních rakovinných buňkách linie A431 metodou ELISA, která je popsána (U. Trinks a spol., J. Med. Chem.
·· ·«·· • « β a·· *· ·· ► · * ι > · »· e« * » « • · « ·« ··
37:7, 101^-1027 (1994)). V tomto testu (EGFR-ELISA) sloučeniny vzorce I vykazují ICso přibližně od 0,001 až 1 μΜ.
Stimulace quiescentních buněk BALB/c3T3 pomocí EGF rychle vyvolá expresi c-fos mRNA, Jestliže se před stimulací EGF působí na buňky látkami vzorce I, IC^o pro expresi c-fos se pozoruje přibližně od 0,001 do 0,1 μΜ. Provedení testu popsal rovněž U. Trinks a spol. (J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994)) .
Rovněž v mikromolární oblasti inhibují sloučeniny vzorce I například růst EGF-dependentních buněčných linií, například· linii myších epidermoidních BALB/c keratinocytových buněk (viz. Weissmann, 3.A. a Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983)) nebo linii buněk A431, které jsou uznávaným standardním zdrojem EGF-dependentních epiteliálních buněk (viz Carpenter, G. a Zendegni, J. Anal. Biochem. 153. 279-282 (1985)) . Známá metoda pro testování inhibiční aktivity sloučenin vzorce I (viz Meyer a spol. Int. J. Cancer 43, 851 (1989)} je ve stručnosti tato: Buňky BAL3/MK (10 000 buněk na jamku mikrotitrační desky) se přenesou na 96 jamkovou mikrotitrační desku. Testované sloučeniny (rozpuštěné v DMSO) se přidají v různých koncentracích (zřsďovací serie) tak, aby konečná koncentrace DMSO nebyla vyšší než l % (obj.). Po přidání se desky inkubuji tři dny; během této doby v kontrolních kulturách bez testovaných sloučenin proběhnou alespoň tří cykly buněčného dělení. Růst buněk MK se měří pomocí barvení methylenovou modří: po inkubaci se buňky fixují glutaraldehydem, promyjí vodou a obarví 0,05% roztokem methylenové modři. Po promytí se barvivo vyluhuje 3% HCl a změří se optická hustota při 665 nm pro odpovídající jamky pomocí přístroje Titertek Multiskan, Hodnoty ICso jsou získány pomocí počítače za použití vzorce
IC ώ [(OD - OD ceot samrt ) / (OD koncrol
- OD
)] x 100.
*· * 44 «4 * · *4 · ♦ a «
Β 4 4« r 4, * 4 4 4 44 • · 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 • · ·Β44 44« ·· ··· 444 «> 44
Hodnota v těchto pokusech je dána jako taková koncentrace testované sloučeniny, při které je počet buněk o 50 % nižší než
- počet*buněk v kontrolním pokusu bez inhibitoru. Inhibíční aktivita sloučenin vzorce I se pohybuje v mikromolární oblasti, například ICso je v oblasti od 0,1 do 1 μΜ.
Sloučeniny vzorce I inhibují růst nádorových buněk také in vivo, jak je zřejmé například z testu, uvedeného níže. Tento * test je založen na inhibici růstu lidského epidermoidního karcinomu A431 (ATCC No. CRL 1555; American Type Culture '^· . ' Collection, Rockville, Maryland, USA; viz Santon, J.B. a spol. Cancer Research 46. 4701-4705 (1985) a Ozawa, S. a spol. Int.
J. Cancer 40, 706-710 (1987)), který je transplantován samicím nahých myší BALB/c (Bomholtgard, Dánsko). Růst tohoto karcinomu odpovídá rozsahu exprese EGF-receptoru. Při testu se in vivo kultivované tumory o velikosti asi 1 cm3 experimentálním zvířatům chirurgicky odejmou za sterilních podmínek. Nádory se rozmělní a suspendují v 10 objemech (váh./obj.) solného roztoku, pufrovaného fosfátem. Suspenze se injikuje zvířatům subkutánně do levého boku (0,2 ml/myš v solném roztoku pufrovaném fosfátem). Alternativně je možno také injikovat 1 x 10s buněk z in vitro kultury v 0,2 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku. Testované sloučeniny vzorce I se počnou aplikovat 5 až 7 dní po transplantaci, když tumory mají v průměru 4-5 mm. Daná testovaná sloučenina se aplikuje (v různých dávkách pro různé skupiny zvířat) jednou za den po 15 dní. Růst tumoru se určuje měřením jeho průměru ve třech na sebe kolmých osách a jeho objem se pak.vypočte podle známého vzorce p x L x D2/6 (viz Evans, B.D. a spol. Brit- J. Cancer ’ 45, 466-8 (1982)) . Výsledky se uvádějí v procentech test/kontrola (T/C x 100 - T/C %). Při dávce aktivní sloučeniny • od 3-do 50 mg/kg byla nalezena jasná inhibice růstu tumoru.
Byly nalezeny například hodnoty T/C menší než 10, což indikuje silnou inhibici růstu nádoru.
-U 4*
Vedle inhibice EGF-receptorové tyrosinproteinkinázy, nebo místo ní, látky vzorce I inhibují také jiné tyrosinproteinkinázy, účastnící se přenosu signálu, zprostředkovaného trofickými faktory, například abl-kinázu, jako je zejména v-abl-kináza (IC například od 0,01 do 5 μΜ), kinázy ze skupiny src-kináz, jako zejména c-src-kinázu (ICso například od 0,1 do 10 μΜ) a c~erb32-kinázu (KER-2), a serin/threonin-kinázy, například proteinkinázu C, které všechny se účastní regulace růstu a transformace v savčích buňkách včetně buněk lidských.
výše zmíněná inhibice v-abl-tyrosinkinázy se určuje metodami podle N. Lydona a'spol. (Oncogene Research 5, 161-173 (1990)) a J.F. Geisslera a spol. (Cancer Research 52 , 4492-4498 (1992)). Tyto metody používají jako substrát [Val5]-angiotensin II a [gama-32P]-ATP.
Inhibice c-erbB2-tyrosinkinázy (HER-2) se může stanovit například analogicky podle metody použité pro EGF-R-TPK (viz C. House a spoi., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)).
Isolovat c-erbB2-kinázu a stanovit její aktivitu je možno známými způsoby, jak například popsal T. Akiyama a spol. (Science 232, 1644 (1936)) .
Sloučeniny vzorce I, které inhibují tyrosinkinázovou aktivitu receptorů pro epičermální růstový faktor (EGF) nebo aktivitu ostatních zmíněných tyrosin proteinkináz, jsou proto užitečné například pro léčbu benigních nebo maligních tumorů. Jsou schopny způsobit regresi tumoru a zabránit tvorbě jeho metastáz a růstu mikrometastéz. Mohou být použity specielně v případech epidermální hyperproliferace (psoriázy), při léčbě neoplasií epiteliálního charakteru, například karcinomů prsu a leukémií. Sloučeniny vzorce I (zvláště nové sloučeniny) mohou být vedle toho také použity při léčbě takových poruch imunitního systému, kterých se účastní několik tyrosinproteinkináz (nebo, specielně, individuální tyrosinproteinkináza) anebo (dále)
A· AA
A · A A
A A A«
A AAA o A • A A «· AA • A
A A
A A »>
·· AAAA * A • AAA
Aa • · A
- · A · · A • A φ serin/threoninproteinkináz; tyto sloučeniny vzorce I mohou být rovněž použity při léčbě poruch centrální nebo periferní nervové soustavy, 've kterých se přenosu signálu účastní několik, nebo specielně jedna, tyrosinproteinkináza anebo (dále) serin/threoninproteinkináza(y).
Obecně se tento vynález týká použití sloučenin vzorce I při inhibici uvedených proteinkináz.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako takové nebo v kombinaci s jinými farmakologicky aktivními látkami, například spolu s inhibitory enzymů polyaminové syntézy, inhibitory proteinkinázy C, inhibitory jiných tyrosinkináz, cytokiny, negativními regulátory růstu, například TGF-β nebo IFN-S, inhibitory aromatázy, antiestrogeny anebo cytostatickými léčivy.
Tam, kde to bude vhodné a účelné, pro preferované subjekty podle vynálezu mohou být obecné definice nahrazeny přesnějšími specifikacemi, uvedenými na začátku.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde g je 0 nebo 1, n je i až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je l,
R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylové skupina, karbamoylová skupina,. N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R a R.., nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou,
00
0 0 0 · *·
0 0 Φ
0 0 ·0
♦) · « « · • 0 0 00 0 0
0 0 0' 0 « » 0 0 0 0
000 00 karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxyiovcu skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylové skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkyíová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S{0) - , ve kterém R -je nižší alkyíová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
b) když q je 0, jeden z radikálů R a R2 je nesubstituovaná nižší alkyíová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), nebo
c) R a R2 společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem • · ·♦ • · · · » · ·0 ··· · · • · · *♦ ·* «1 ·· ·*·· • · • ··* halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovóu skupinou, N-(nižší alkyl)karbatnovlovou s kun i nou... N, N - cLL·. (ni ž š.í „ a lky 1) =karbamoy 1 ovou ιη.
skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
d) když q je 1, radikály R a R= nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají význam uvedený v odstavci a), a Rg je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, a jejich soli, s výjimkou látky vzorce I kde njeO, qjel, a Rs jsou atomy vodíku a R2 je methylová skupina.
Výhodné jsou rovněž látky vzorce I, kde q je 0 nebo 1,
-í -s r» X ί d ~ -1 li JC U <3 4- J IS-U-y 4- Jtí -L ,
R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoýloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina.,, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R^ je atom vodíku a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoy1-methoxy1ovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylmethoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou,
-L O ·· ·»·« Vi • · · · · • ···« * · ♦ 4 4.40 φ • · 4 9 4 • 4 04 ll ·· 00 • >4 4 • « 44 nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou skupinou, N,N-di- (nižší alkyl) karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou,.nebo nitroskupinou pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová .skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzvlkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu; fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná ve fenylovém zbytku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-dí-(nižší alkyl·)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce , ve kterém R3 je nižší alkylová' skupina a m je' 0, 1 nebo' 2', 'nebo
b) když q je 0, jeden z radikálů Rx a je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo
c) R^ a společně jsou 1,4-alkadíenylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná nižší alkanoylaminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, karboxylovou
** **·«
skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)- karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou., ,neboli sou.aza-.1,,..4-alkadienvl.e...
obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
d) když q je l, R je atom vodíku a R^ je nesubstituované fenylová skupina, a
Rs je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a j ej ich soli.
Rovněž výhodné jsou H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidinové deriváty vzorce Ia kde n je 1 až 3,
R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupinanižši..alkanoyloxylová--skupina,-- nižší alkoxylová - skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoy1aminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R a R2 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou,1hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší • 44 «444 • · »
4 4 «4 «4 4 a # ·
444
4 Β «
4 44
444 4 4 ♦ 4 4
44 alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbaraoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom „-rift-LV; i ·, ^ ghin-i nz> nagiiho--i±n Cl—ifi.lih.tl4-. ί .tr. 1..1.C11 .
...II I . I I I -RM '»· 'WW ''' ”......
atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;
kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší aikenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R3 -S(O)m- , ve kterém R^ je nižší alkylová skupina a m je 0, nebo 2, nebo
b) jeden z radikálů Εχ a R2 je nesubstituované nižší alkylová skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů. Rv ..a R má..j-eden z. významů uvedených výše v odstavci,
a) s výjimkou vodíkového atomu, nebo
c) a R2 společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.
OC· f.c
f. c o <
O B c C
C · C| O . o * t o o
CCl: frf cí· rtccc * « t * ♦· < ’ * C · C 4 > řr * r j
Ct £'
Cí
Velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde n je l až’ 3' a’ q je 0, .
nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylóvá skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší .alkyl)aminová skupina, >nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R a R2-ňezávi.sle na sobe jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoyiaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl) aminovou skupinou,, hydroxylovou skupinou, nižší ·. alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl_py r idinium-2- y 1 o vá_ skupina; na f tylová s kup i na. ;_kyano s. ku p i na.;_u -karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N,N-di-(nižší'alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová-skupina; nižší aíkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, dr-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou,' karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem • · • ··· «· ·♦ * • 0 · · I « · I ·« vzorce R3S(0)m- , ve kterém R3 je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
b) jeden z radikálů R a R je atom vodíku, nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R^ má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), nebo
c) R^- a R2 společně jsou i, 4-al kádi eny lenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanovloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupžnou, nebo jsou aza-1,4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.
Velmi výhodné jsou zejména sloučeniny vzorce I, kde n j e 1 nebo 2. a q j e 0,
R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto· radikály mohou být stejné nebo různé, a
a) R a R2 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; atom vodíku;
pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo
b) jeden z radikálů a R^ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů a ^2 ma jeden z významů uvedených výše v odstavci a) s výjimkou atomu vodíku, nebo
c) Rq_ a R2 společně jsou aza-l, 4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.
4 4
4 4
44 4 4 • 4 4 • 4 ·
4 ΙΜ· 4 4 ·
4 44 4 • 4
4.4 * 4 β 4
4
444
Velmi výhodné jsou specielně sloučeniny vzorce I, kde n je i nebo 2 a q· je 0, ' 1 - ob.fia.h.i iJ.g -n.ě.knjý /- - ---------radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
a) je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R= je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina; nebo
b) R a společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli.
Rovněž velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce I,· kde g je 1, n je O až 3,
R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a)' Ri a R nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxyiovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, fafa *· fa fa I fa fafa • · fa fa | • fa I fa· fafa ·· fa**·
Β fa • · · fa fa
Bfa · β · fa ·· «fa· • fa fa * fafa • fa fa karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamcylovou skupinou, N,N-d.í-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenyiová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkvlová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
b) R„ a R^ společně jsou l,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl}aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující aŽ 9 atomů uhlíku, nebo
c) radikály R a R^ nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají jeden z významů uvedených v odstavci a), a
Rg je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší ·· ···· • ·' • · ♦ · · · · * · « · ·· · ·· alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde q je 0 nebo i, n je l nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je l,
R je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R^ je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; hydroxv-nižší alkylová skupina, amino-nižší alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižší alkylová skupina, piperazino-nižší alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylové skupina; karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo
b) a R_, společně jsou 1-aza-buta-l,3-dien-l,4-ylenová skupina, nebo
c) když q je 1, oba substituenty R a R2 jsou methylové skupiny, a
Re je atom vodíku, methylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylové skupina, a jejich soli.
• · ·«· • · · * • · 9
9 9 9 9
Zvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde q je 0 nebo 1,
R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, methoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, acetaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; karboxylová skupina;
ethoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo
b) R a R2 společně jsou aza~l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
c) když q je 1, oba substituenty Ri a R2 jsou methylové skupiny, a je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, a jejich soli.
Nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce I, které jsou popsány v příkladech provedení, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž sloučeniny 4-(3™chlor-anilíno)pyrimido[4,5-b]indolu, který nespadá do rozsahu obecného vzorce I, a který se získá podle příkladu 15, a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
4444 * 4 ♦ 4 ·♦ • 4 44 » 4 4 ' • 44 • 4 4 4 « • · 4 • 4 4»
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se připravují postupy, které jsou samy o sobě známé. Postup přípravy podle vynálezu se vyznačuje tím, že
a) se podrobí reakci derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce II
kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo
1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a ^2' Jsou v Případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, s aminem obecného vzorce III
H (CHR,)~N
H (III) ve kterém R, R , n a q jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálu R jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny včetně 1-aryl-substituovaného nižšího alkylového radikálu Z, pokud je přítomen, se odstraní, nebo
- I, ----J mniLirM._.
·Ι·-ι
- 2b - ·· ···» • ffff • * · ff* • » · • · · ·· ··♦
b) se s výšeuvedeným aminem obecného vzorce III v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu podrobí reakci derivát pyrrolo[2,'3-d]pyrimidin-4-onu obecného vzorce IV «· ·· • · · · • · ·· • ffff· « · • ff ff • ff ffff
ve kterém Z1 je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které R^ je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s N,N-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci I, kde R je atom vodíku a zbývající substituenty j-sou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech Rx a R_, jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z· radikálů R, R a je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s bortríbromidem sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R je fenylová skupina substituovaná methoxýlovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány ^výšěTpro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv.-volné-funkční „ skupiny, přítomné v radikálech R, R a R^ jsou v případě • * · ♦ ♦ ··♦ • · · « • · 9 ·· ··« *· 9999 ·· * »· «« * · ·· 9 · « 9 ί · · 9 9 99 * * · · ♦·· · · » · 9 9 9 · ·· ··· ·· «· potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
které alespoň jeden z radikálů R, R a R^ je fenylová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí katalytické hydrogenaci sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R2 je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R^ a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) .až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce I na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce I převede na volnou sloučeninu.
Podrobný popis pochodů
Uvedené pochody jsou podrobně popsány níže (viz též německou patentovou přihlášku No. 30 36 390, publikovanou 13. května 1982, a publikaci A. Jorgenson a spol., J. Heterocycl. Chem.
22, 859 (1985)} . Pokud není uvedeno jinak, jsou v dalším popisu radikály R, a R^ a n stejné,, jako jsou definovány pro sloučeniny vzorce I.
Obecné body
Konečné produkty vzorce I mohou obsahovat substituenty, které mohou být použity rovněž jako chránící skupiny ve výchozích látkách'pro přípravu jiných konečných produktů vzorce^I.„Pokud z kontextu neplyne jiný význam, výraz chránící skupina v této • ·
• 0 0000 • · · • · ··· »« ··· přihlášce je použit k označení snadno odstranitelné skupiny, která není nedílnou součástí daného konečného produktu vzorce I.
Vhodná odcházející skupina v látce vzorce II je s výhodou atom halogenu, jako bromu, jodu, nebo zejména chloru, l-Aryl-substituovaná nižší alkylová skupina Z je s výhodou 1-fenyl-substituovaná nižší alkylová skupina, jako
1- fenylethylová skupina, nebo zejména benzylová skupina.
Volné funkční skupiny v radikálech R a R , které jsou v případe potřeby chráněny snadno'odstranitelnými chránícími skupinami, jsou zejména aminová skupina nebo nižší alkylaminová skupina.
Chránící skupiny, jejich- zavedení a odstranění jsou popsány například v knize Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London, New York 1973, v knize Metoden der organischem Chemie, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thiame-Verlag, Stuttgart 1974 a v knize Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
New York 1931. Charakteristické pro chránící skupiny je jejich snadné odstranění, t.j. bez nežádoucích sekundárních reakcí, například solvolýzou, redukcí, fotolýzou nebo také za fyziologických podmínek.
Chráněná aminová skupina může být přítomna například ve formě snadno štepitelné acylaminové skupiny, arylmethylaminové ” skupiny, etherifikované merkaptoaminové skupiny nebo
2- acyl-(nižší alk-l-enyl)aminové skupiny.
V takové acylaminové skupině je acyl například acylový radikál organické karboxylové skupiny, obsahující například až 18 atomů uhlíků, zejména alkankarboxylové kyseliny, nesubstituované,.nebo substituované například atomem halogenu nebo arylovou skupinou.
00 • 0 • 0 00 • 0 • » ·· • ·· 0 0 nebo benzoové kyseliny, nesubstituované nebo substituované například atomem halogenu, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo poloester uhličité kyseliny. Takové acylové
skupina, acetylová skupina nebo propionylová skupina, halogenovaná nižší alkanoylová skupina jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina, 2-jodacetylová skupina, 2,2,2-trífluoracetylová skupina nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina nesubstituované nebo substituovaná například halogenovanou nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoyl.ová skupina nebo 4-nítrobenzoylová skupina, nebo nižší alkoxykarbonylová skupina rozvětvená v poloze 1 nižšího alkylového radikálu nebo vhodně substituovaná v poloze 1 nebo 2, zejména terc-nižší alkoxykarbonylová skupina, například terc-butylkarbonylová skupina, arylmethoxykarbonyiová, skupina mající jeden nebo dva arylové radikály které jsou s výhodou fenylová skupina nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná například nižší alkylovou skupinou, zejména terciární nižší alkylovou skupinou jako je terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxvlová skupina, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, jako je atom chloru, anebo nitroskupinou, jako například 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, například benzhydryloxykarbonylová skupina nebo di(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které aroylová’ skupina je s výhodou benzoylová skupina nesubstituované nebo substituovaná například atomem halogenu jako je atom bromu, například fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogeno-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2,2,2-tric.hlorethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, nebo 2-(trisubstituovaný silyl)ethoxykarbonylová skupina ve které substituenty jsou
« nezávisle na sobe radikál alifatického, aralífatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku obsahujícího až 15 uhlíkových atomů, který je nesubstituován nebo je
ηπΓηιι·<5^^η.Ί>αθ·υη—unižší._- . .
alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou, jako je odpovídající nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkyíová skupina, nižší alkyíová skupina substituovaná fenylem, cykloalkylová skupina, nebo fenylová skupina, například 2-tri-(nižší alkylsilyl)ethoxykarbonylová skupina jako je 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-n-butyl-methyl-silyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo 2-triárylsilylethoxykarbonylová skupina jako je 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.
V arylmethylaminové skupině, která je mono-, di- a zvláště trí-arylmethylaminová skupina, jsou arylové radikály zejména nesubstituované nebo substituované fenylové radikály. Takové skupiny jsou například bezylaminová skupina, difenylmethylaminová skupina a zejména tritylaminová skupina.
Etherifikovaná merkaptoskupina v aminové skupině, chráněné takovým radikálem, je zejména arylthioskupina nebo aryl-(nižší alkyl)thioskupina, ve které arylová skupina je zejména fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná například nižší alkylovou skupinou jako je methylová nebo terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová skupina, .atomem halogenu jako je atom chloru, anebo nitroskupinou. Odpovídající skupina chránící aminy je například 4-nitrofenylthioskupina.
V 2-acyl-(nižší alk-l-en-l-yl)ovém radikálu, kterého je možno použít jako aminy chránící skupinu, je acyl například odpovídající radikál nižší alkankarboxylové kyseliny, benzoové kyseliny nesubstituované nebo substituované například nižší alkylovou skupinou jako je methylová skupina nebo
- 3i - .··. ,. .. ..
·* ··· ·· ··· ··**·»* terc-butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová skupina, atomem halogenu jako je atom chloru, anebo nitroskupinou, nebo poloesteru kyseliny uhličité jako je (nižší ~rky-1A^r?^^gi=^^.^^^*7^Qd-p^wJ.a^í-OJÍ-f?b-rA,llí.c.í^S.k.UpÍnV_^j sou^^^ zejména 1-(nižší alkanoyl)-prop-l-en-2-ylová skupina jako je l-acetyl-prop-l-en-2-ylová skupina, nebo 1-(nižší alkoxy)karbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina, například l-ethoxykarbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina.
výhodné aminy chránící skupiny jsou acylové radikály poloesteru kyseliny uhličité, zejména terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná například jak je uvedeno, například 4-nitro-benzyloxykarbonylová skupina, nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen-(nižší alkoxy)karbonylová skupina jako je 2,2,2-tríchlorethoxykarbonylová skupina, a také tritylová skupina nebo formylová skupina.
Reakce mezi derivátem vzorce II a aminem vzorce III se provádí ve vhodných inertních polárních rozpouštědlech, zvláště alkoholech, například v nižších alkoholech jako je methanol, propanol, isopropanol nebo zejména ethanol nebo n-butanol. V některých případech je výhodné přidat solubilizacní činidlo jako například 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidon (DMPU). Reakce probíhá za zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od 70 do 150 °C, s výhodou za refluxu.
Jestliže Z v sloučenině vzorce II je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,odstraní se tato skupina ze získaného prekurzoru látky vzorce I (ve kterém je skupina Z místo vodíkového atomu na dusíku). Toho se dosáhne například působením protických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyseliny fosforu nebo kyselina polyfosforečná, při teplotách s výhodou od 20 °C do 150 °C, v případě potřeby za přítomnosti vody (tato metoda je zvláště výhodná pro Z = 1-fenylethyl); nebo s výhodou
00 * 0 0 I ► 0 0 0
000 0 4
AlCi , v aromatickém toluenu, při zvýšená «0 *000 *» «00 0 0 • 0000 0 « 0 0 0 »0 • 0 «00 ·· 000 00 ‘ - 32 působením Lewisových kyselin, zejména rozpouštědle·, zejména v benzenu anebo teplotě, zejména za refluxu (což je zvláště výhodná varianta pro
Bull. 29.(5) , 1152 (1991)) .
Odstranění chránících skupin, které nejsou nedílnou součástí žádaného konečného produktu vzorce I, se provádí o sobě známými způsoby, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, podle potřeby postupně nebo současně.
Chráněná aminová skupina se uvolní různými o sobě známými způsoby, podle charakteru chránící skupiny, s výhodou solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogeno-(nižší alkoxy)karbony1aminová skupina (v případě potřeby po převedení 2-brom- (nižší alkoxy)karbonylaminové skupiny na 2-jod-(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu), aroylmethoxykarbonylaminová skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina mohou být štěpeny například působením vhodného chemického redukčního činidla jako je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, například vodné kyseliny octové. Aroylmethoxykarbonylaminová skupina se může též rozštěpit působením nukleofilních, zejména solitvomýcn, činidel jako je thiofenolát sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina také působením dithionitu alkalického kovu, například dithionitu sodného. Nesubstituované nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylaminová skupina, terč-(nižší alkoxy)karbonylaminová skupina nebo 2-trisubstituovaná silylethoxykarbonylaminová skupina se může rozštěpit působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové; nesubstituované nebo substituovaná benzyloxykarbonylaminová skupina se' Štěpí například hydrogenolýzou, t.j. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladiový katalyzátor; nesubstituované nebo substituovaná · ·*·.· ··· ·· ··· ·· ··· »· ·· triarylmethylaminová skupina nebo formylaminová skupina se mohou rozštěpit například působením kyselin, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina chlorovodíková, nebo ^Ír.go'.r...úo.k.4-· ^^p-řJJg^u3^k2zs:elJ_Qa^r.aven.£i.^k.ys.e.l.ina.^—, octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody; a aminová skupina, chráněná organickou silylovou skupinou, může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminová skupina, chráněná 2-halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thíomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thíolátové soli thíomočoviny, jako je alkalický thiolát, a následnou solvolýzou, například alkoholýzou nebo hydrolýzou, výsledného produktu kondenzace. Aminová skupina, chráněná 2-substituovanou silylethoxykarbonylovou skupinou, sé může převést na volnou aminovou skupinu rovněž působením solí kyseliny fluorovodíkové, které poskytují fluoridové anionty.
Postup b)
1-Aryl-substituované nižší alkylová skupina Zř v sloučenině vzorce IV je zejména 1-fenylethylová skupina a také benzylová skupina.
Sloučenina vzorce IV existuje v tautomerní rovnováze (laktam-laktim), přičemž laktamová forma (vzorec IV) pravděpodobně převládá. Vzorec IV je použit pro representaci obou těchto možných forem.
Laktimová' forma má vzorec IVa
• A AAAA • A A ♦ ···
A A « A tf 9
99 9
A AA A »
AA AA • A 9 » • AAA
ΑΑΑφ A
A A ·
A A A A kde radikály jsou definovány stejně jako výše pro sloučeniny vzorce IV.
Vyňal e^z^se”rovTie-z.-^cyk·
-W». ΛΊ.Τ. ST5.
:e_IV„.a IVa.
Jako dehydratační činidla se používají silná chemická dehydratační činidla, zvláště kysličník fosforečný (P^O ).
J
Jako terciární amin je vhodný zejména amoniak, substituovaný třemi radikály které nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, zejména nižší alkylová skupina jako je methyl nebo ethyl, a cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, zejména cyklohexylová skupina, například N,N-dimethyl-N-cykionexylamin, N-ethyl-N,N-díisopropylamin nebo triethylamín, nebo dále také pyridin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridín.
Reakce mezi pyrrolo-pyrimidinonem vzorce IV a aminem vzorce III probíhá při zvýšené teplotě, například od 200 °C do 250 °C.
Postup c)
Reakce se provádí za vyloučení vlhkosti ve vhodném inertním rozpouštědle, například ve vhodném etheru, například cyklickém etheru jako je zejména tetrahydrofuran, za zvýšené teploty, s výhodou za refluxu.
Postup d)
Reakce se provádí za vyloučení vlhkosti ve vhodném inertním rozpouštědle, například ve vhodném halogenovaném uhlovodíku, jako je zejména methylenchlorid, při teplotě přibližně od -20 °C do +50 °C, s výhodou za chlazení ledem nebo při teplotě místnosti.
• 4 *4*4
44 · ·· * * ·
444
Postup e)
Hydrogenace se provádí za zvýšeného tlaku nebo s výhodou za hodného-hvdroqenačního__ katalyzátoru, jako je zejména Ranevův nikl, v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, zejména ve směsi vhodného cyklického etheru a vhodného nižšího alkanolu, jako je s výhodou směs tetrahydrofuranu a methanolu, při teplotě přibližně od 0 °C do +50 °C, s výhodou při teplotě místností.
Výchozí sloučeniny
Výchozí sloučeniny vzorce II jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravit pochody, které jsou analogické pochodům popsaným v německých patentových přihláškách No. 28 18 676 (8.listopadu 1979·) a No. 30 36 390 (13. května 1982).
Výchozí sloučeniny.vzorce II, kde X je atom chloru, se získají například ze sloučenin analogických vzorci II, kde X je hydroxylová skupina, reakcí s tosforoxychioridem ((P=O)C1 ) za varu s vyloučením vlhkosti. Reakce získané výchozí sloučeniny vzorce II, kde X je atom chloru, s aminem vzorce III se může provést v téže nádobě, jako one poť' reakce. V tom případě, po ukončení reakce s fosforoxychioridem se reakční směs odpaří dosucha, zbytek se suspenduje ve vhodném rozpouštědle, jako je n-butanol, a podrobí se reakci s aminem vzorce III.
Sloučenina analogická vzorci II, kde X je hydroxylová skupina, se získá například ze sloučeniny vzorce v
Ní
«a (V) ·· ♦· > 4 4 1 ·· ···* 4« φ * · 4 ··
444 ί 4 · • · * · ♦ $· a · ί 4 · ·· ··· 44 ··« • •4 4 • 4
4* 4 kde symboly jsou stejné jak bylo definováno výše·, reakcí s kyselinou mravenčí, která se použije s výhodou v přebytku vůči látce vzorce v, například v 10 až 30 molárňím přebytku, dimethylformamid, za zvýšené teploty, například při teplotě od 80 °C až do teploty bodu varu.
Alternativně je možno získat sloučeniny analogické vzorci II, kde X j,e hydroxylová skupina a zbývající symboly jsou stejné jak bylo definováno výše, například ze sloučeniny vzorce VI
(VI) kde je nižší alkylová skupina, s výhodou ethylová skupina, a ostatní symboly jsou stejné jak bylo definováno výše, která se podrobí reakci s velkým přebytkem formamidu ve směsi bezvodého dimethylformamidu a kyseliny mravenčí. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, například při 100 °C až 150 °C, a s výhodou v atmosféře ochranného plynu.
Vynález se též týká nových výchozích sloučenin vzorce V a VI.
1-(Z')- 2-amino-3-kyano-pyrroly vzorce V, použité jako meziprodukty.,,. se mohou, připravit v dobrých výtěžcích známými metodami, které jíž byly publikovány (viz například Roth, H.J. a Eger, K., Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)). Tak například sloučenina vzorce VII
HO (VII)
»· 0000 · ·
0 0 00 * -0 i 9 0 »00 · ' i 0
0 0 se nejprve podrobí reakci s aminem vzorce Ζ'-ΝΉ^ za vzniku sloučeniny vzorce VIII
která se pak převede reakcí s malondin.it rilem vzorce CH_, (CN) na žádaný meziprodukt vzorce V. Reakce s aminem Z'-NH se provádí za obvyklých kondenzačních podmínek, například za přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové, při zvýšené teplotě (s výhodou za varu) ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, za současného odstraňování vody, čímž se získá odpovídající α-aminoketon vzorce Vlil. Ten se bez isolace přímo kondenzuje s malondmitrilem za zvýšené teploty a za dalšího odstraňování vody, eventuelně za přídavku malého množství báze jako je piperídin, a získá se tak sloučenina vzorce V,
Sloučeniny vzorce VI, kde R je N-benzyi-pyridinium-2-ylová skupina a ostatní symboly jsou stejné jak definováno výše, které jsou používány jako meziprodukty, se získají například reakcí sloučenin vzorce VI, kde R__ je atom vodíku a ostatní symboly jsou stejné jak definováno výše, s N-benzyl-2-brom-pyridinium bromidem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako je ze jména methylenchlorid. Reakce se s výhodou provádí v atmosféře ochranného plynu, ve tmě a za bezvodých podmínek, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při 20 °C až 80 °C, a v přítomnosti 2,6-dimethylpyridinu (2,6-lutidinu). Ostatní sloučeniny vzorce VI se připraví například reakcí nižšího alkvlesteru kyseliny 2-amidino-octové vzorce IX
.1 (IX)
Η,Ν
ΜΗ
XT kde R je stejné, jak bylo definováno výše, s deriváty
2-X-l-R -ethan-l-onu vzorce X 2
O
R.
kde symboly jsou stejné jak bylo definováno výše. Odcházející substituent X je s výhodou atom bromu. (Nižší alkyl)ester 2-amidino-octové kyseliny vzorce IX se před reakcí uvolní ze své adiční soli s kyselinou, s výhodou zvláště z hydrochloridu,· působením ekvivalentního množství báze, jako například ethoxidu sodného, za chlazení ledem. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, zejména v nižším alkanolu, s výhodou v ethanolu při teplotách s výhodou od 0 °C do 50 °C, zejména při teplotě mis tnos t i .
Obecné experimentální podmínky
Získané volné sloučeniny vzorce I, které mohou tvořit soli, mohou být převedeny na své soli známými způsoby, například působením kyselin nebo jejich vhodných derivátů, například přidáním vhodné kyseliny k sloučenině vzorce I, rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, s výhodou v cyklickém etheru jako je dioxan nebo zejména tetrahydrofuran.
'Směsi isomerů, získané podle vynálezu,· se mohou-dělit-na...........
individuální isomery známými způsoby, racemáty se mohou
0« « 0 • · · * 0 0·· b «
U 4 ·« ··» «
00 » 0 0 0 0·« · 5
0 I
0« fl· separovat například tvorbou solí s opticky čistými solitvornými činidly a oddělením vzniklých, diastereoisomerů například krystalizací,
Výsepopsané reakce se mohou provádět za známých reakčních podmínek, v nepřítomnosti, nebo obvykleji v přítomnosti, rozpouštědel nebo ředidel, s výhodou takových, která jsou inertní vůči použitým činidlům, za nepřítomností nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel (například kysličníku fosforečného), nebo neutralizačních činidel, například baží, zvláště dusíkatých bází jako je tríethylaminhydrochlorid, podle charakteru reakce anebo reaktantů- za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například v rozmezí od asi -80 °C do asi 200 °C, s výhodou od asi -20 °C do asi 150 °C, například při bodu varu použitého rozpouštědla, pří atmosférickém tlaku nebo v případě potřeby v uzavřené nádobě, při zvýšeném tlaku anebo v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku.
S výhodou se použijí reakční podmínky, specifikované pro jednotlivé případy.
Rozpouštědla a ředidla jsou například voda, alkoholy, například nižší hydroxylované alkyly jako methanol, ethanol, propanol nebo zejména butanol, dioly jako ethylenglykol, trioly jako glycerol, nebo arylalkoholy jako fenol, amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dímethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidínon (DMPU), karboxylové kyseliny, zejména kyselina mravenčí nebo kyselina octová, amidy anorganických kyselin jako hexamethylfosfortriamid, ethery, například cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery jako diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky jako halogenované nižší alkany, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony jako ♦ · 9*
9 9 9
9<9
9* 9 β « fa
99
9··· «-9 «
9 9 9
9 9 *99 * · 9 *99 aceton, nitrilv jako acetonitril, anhydridy kyselin jako acetanhydrid, estery jako ethylacetat, bis-alkansulfiny jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické sloučeniny jako
-i-i-rt-t-r^K^ďÍ^ni-šrgiéi^kkan.y^-i .a.kaJJae.o.tan..,—n.eb o.
pyTWrnT^UTrrczvoci-jDT aromatické sloučeniny jako benzen, toluen nebo xylen(y), nebo směsi uvedených rozpouštědel, přičemž rozpouštědla se volí podle konkrétních požadavků té které reakce.
Při zpracování reakčních směsí při přípravě sloučenin vzorce I a jejich solí se užívají obvyklé pochody, například solvolýza přebytečných činidel; rekrystalizace; chromatografie, například rozdělovači, iontová nebo gelová chromatografie; rozdělování mezi anorganickou a organickou rozpouštědlovou fázi; jednoduchá nebo vícenásobná extrakce, zejména po okyselení nebo zvýšení basicity nebo obsahu solí; sušení nad hygroskopickými solemi; digerování; filtrace; promývání; rozpouštění; koncentrace odpařením (podle potřeby ve vakuu nebo ve vysokém vakuu); destilace; krystaiizace, například látek získaných v olejovité formě nebo z matečných louhů, s eventuelním naočkováním krystalem konečného produktu; nebo kombinace dvou nebo více uvedených postupů, které mohou být též provedeny opakovaně, atd.
Výchozí sloučeniny a meziprodukty mohou být použity v čisté formě, například po výšeuvedeném zpracování, nebo v částečně přečištěné formě, nebo také například přímo jako surový produkt. _ ......
Protože mezi volnou formou sloučenin vzorce I a formou jejich solí je úzký vztah, všechny zmínky o volných sloučeninách se v tomto spise v zájmu stručnosti a jasnosti vztahují rovněž na jejich odpovídající soli a naopak zmínky o solích se vztahují i na volné sloučeniny, za předpokladu, že tyto sloučeniny obsahují skupiny schopné tvořit soli.
» ffff 1
I ffffff ffff·* e • ff ffff ff* ffff ff··· « · ff* • β • « ff a
Látky, včetně jejich solí, mohou být získány ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například molekuly rozpouštědla, použitého při krystalizaci.
Při postupech podle vynálezu se jako výchozí sloučeniny používají s výhodou takové, které vedou k novým sloučeninám vzorce I popsaným na začátku jako zvláště výhodné.
Vynález se rovněž týká takových postupů, při nichž sloučenina, získatelná jako meziprodukt v kterémkoliv stupni postupu, se použije jako výchozí sloučenina a provedou se zbývající stupně postupu, nebo v nichž se výchozí sloučenina tvoří za reakčních podmínek, nebo se použije ve formě derivátu, například soli.
Vynález se týká zejména způsobu přípravy derivátů
7H-pyrrolo[2,3-d·] pyrimidinu obecného vzorce Ia, které spadají pod obecný vzorec I,
kde n je 1 až 3,
R je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-fnižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když fa · · fa fa fa»·· ♦ fa 9 • · · 111* i im · ι· * « fa fa , fa: fa fa fa fa fa fc fafafafa «· ··♦ fafa ««« ·>
·· fa* molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
a) R a R nezávisle na sobě jsou fenvlová skuoina alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, M,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzylpyrídinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenyiová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, .nebo, 2, nebo ' -1*' .
b) jeden z radikálů R a R= je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a Rs má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo
c) Rx a R_, společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituovaná, nebo substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, ··*· «> « ·· » • ·* 4 · « · ·' * » * * · # φ φ · 9 * i 9 · ··♦β Φ kb · »ι Φ · · · *
Φ« Φ « · <k «· Φ · · · nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, r- ...... .. , M_./ „ ; a λ>ι^.ί.ΐΓ3νΗ3Γηηνΐ mrnn-cl/iin-; nmi
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich soli,
a) reakcí derivátu pyrrolo[2,3-d)pyrimidinu vzorce (II)
kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R„, jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, s anilinovým derivátem vzorce lila
ve kterém Ran jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia a všechny volné funkční skupiny v radikálu R jsou podle potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin a l-aryl-nizší alkylové skupiny Z, pokud je přítomna, nebo
1« ··*· « · · ·««+ «·*· 4 · 4 ·· 4 4 » ♦ · « *
V · * * » 4 4 V 9 9 « 9 « • · · 4' 9 · «··
4· »·· ·» 6*1 ·· ··
b) reakcí výseuvedeného fenylaminu vzorce lila, v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu, s derivátem pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onu vzorce IV
ve kterém Z1 je 1-aryl- substituovaná nižší alkylová skupina a R a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R2 jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin, nebo
c) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, reakcí Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidu se sloučeninou odpovídající vzorci la, kde R je atom vodíku a zbývající substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R2 jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících skupin, nebo
d) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R_, je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, reakcí bortribromidu se sloučeninou odpovídající vzorci la, ve které alespoň jeden z radikálů R, R^ a R_ je fenylová skupina substituovaná methoxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány ί to 0«
0 » 0 0 « * 0
- ΙΟ •0 0··· 0 *0 » 0 000
0 0 výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R^ a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a -lob s.tr an ění ml3zšach_ořitomnýct^chr án í c í c h _ skup i n, _ ne bo _
e) pro přípravu sloučeniny vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R je fenvlová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, katalytickou hydrogenací sloučeniny odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, r_l a R2 je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, .ý a R2 jsou v případe potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a odstraněním všech přítomných chránících, .skupin, .
načež po provedení jednoho z postupů a) 'až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce Ia na zadanou sul, nebo oro pnpravu volné látky se získánu sul sloučeniny vzorce Ia převede na volnou sloučeninu.
Vynález se rovněž týká derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ha
;ila) kde X' je hydroxylová skupina nebo vhodná odcházející skupina, 2 je atom vodíku nebo i-aryl-substituovaná nižší alkyíová skupina,
R je atom vodíku nebo nižší alkyíová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a • 9 9 9·9 9 9 9 *
·' * • *
9 • «999 · ♦ ·· * 9 9999 9
9 9 9
99 99
R je
a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonylrbori.V-T_-.me t fí ox vj ovon skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-ói-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;
b) pyridvlová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
c) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo
d) nižší alkylová skupina substituovaná alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl}aminovou skupinou, beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenyiovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-dí(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, /
·«
0 0 « 0 • 0 *00« 0 «« • 0 «'··
0 ·
0* · ·' * kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou kn n i r, mi. ^.me.r.kar)t.Q. s.kup.i nou^ji e b cn delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R_ je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce II, kde X' je hydroxylová skupina, nebo solí takových sloučenin.
Vynález se týká rovněž derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ila
R kde X1 je hydroxylová skupina nebo odcházející skupina,
Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,
R a R^ nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl}-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridinová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina;
naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší aikoxy-karbcnylová-. skupina-; karbamoylová skupina; N- (nižší alkýD^karbamoylová skupina; -N,N-di-i(nižší' alkyl)-karbamoylová
alkanoylová skupina; nižší alkenylová*·skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, fenylaminovou 'Skupinou která je nesubstituované nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou. skupinou;'nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší·alkoxylovou.skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou' skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší· alkanoylaminovou-skupinou, nižší alkylaminovou-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou,. nebo radikálem vzorce R -S (0) - , ve· kterém R je nižší alkylová skupina- a m je 0, m 3 nebo 2, :nebo ’ s ’ ' . . .
b) jeden z· radikálů R^ a R2<je nesubstituované nižší alkylová skupina hebo nesubstituované fenylová skupina a druhý radikálů „R^^jR^ymá -jeden žkvýznamů1 uvedených výše- v odstavci á) ,''s· výjimkou ··vodíkového atomup nebo-j ' , . /'IC
c) R ' a R, společně, jsou l,4-alkadienylenováskupina obsahující 4 až 10 atomů'uhlíku, nesubstituované nebo substituovaná aminovou skupinou,' 'nižší alkanoylaminovou skupinou·, nižší. T alkylaminovou skupinou, N, N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, ihydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou’ skupinou,nižší- alkanoyloxylovou. skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou,
Φ Φ φ »
Φ Φ ΦΦ
• φ φ φφφ • ♦ · ·· φ φ
Φ Φ ·
ΦΦ ·»Φ • ♦ ΦΒ ·' Φ · » Φ Φ • φ Φ ·' karbamoylovou skupinou, Ν-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce
Ha, kde X’ je hydroxylová skupina, a solí těchto sloučenin.
Vynález se týká zejména derivátů pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu vzorce Ha, kde X' je hydroxylová skupina nebo odcházející skupina, z je atom vodíku nebo l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina, a
a) R a nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; vodíkový atom; pyridylová skupina nesubstituované ' nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl}-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou <
skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší ·· ···· «· * «· «« • ·· · ··· · « 0 • · Μ· « Ο · β ·«· « · ··« · · ···· ·
S 9 · ·' * ·. * · · ·· ··· ·♦' ♦·♦ ·· ·· alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(O) '- , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je
Ji m 3
0, l nebo 2, nebo ;b..\ _jí..s a s.ja^-2—.sad R^á skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů R a Ra má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s. výjimkou vodíkového atomu, nebo
c) R a Re společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nesubstituované nebo substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxvlovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce Ila, kde X’ je hydróxylová skupina, a solí těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce Ila a 4-ketočeriváty, které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce Ila, kde X' je hydróxylová skupina, mohou být použity jako výchozí sloučeniny vzorce II, IV a IVa, uvedené výše, a připraví se analogicky jako tyto výchozí sloučeniny.
Vynález se dále týká také pyrrolových derivátů vzorce XI
(XI) ·44· 4« 4 44 44
4*4 4 044 4444
4 04» 4' 0 0 4 B0 · 444 * 4 * 4« 0 « 0
4 ·*''*· 4 4« *44 44 ·4· ·· 44 kde Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,
a) R, je'atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R je alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší aikoxykarbonyi-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;
beta) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; gama) N-benžyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; karbamoylová skupina;
N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo delta) nižší alkylová skupina substituovaná delta,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skuplnou, delta,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
- “ ·· ··*· « · · • · · ·· ♦ · * • · · ·« #*·
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, delta,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyiovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, Ν,Ν-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, nebo delta,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém P. je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
b) a společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a
Rs je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, . a solí těchto sloučenin.
Vynález se týká zejména .pyrroiových derivátů vzorce XI kde Z je atom vodíku nebo l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,
a) R a R2 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší aikanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou; karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-b'enzýl- pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší · ·· ffff • · · · « · « · • · · β I ββ
·· ···· ♦ 9 · » « · ·· «4 · alkylaminovou skupinou, piperazlnovou skupinou, di-{nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamovlovou skupinou,
N-(nižší alkyl)-karbamovlovou skupinou, N,N-dí-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R3 -S(O)m- , ve kterém Ra je nižší alkylová skupina a m je 0, nebo 2, nebo
b) jeden z radikálů Rx a R^ je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů a R má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo
c) Rr a R společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku,
Rs je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, a solí těchto sloučenin.
Pyrrolové deriváty vzorce XI mohou být použity jako výchozí .sloučeniny vzorce V a VI, uvedené výše a připraví se analogicky jako tyto výchozí sloučeniny.
Vynález se také týká meziproduktů vzorce Ha a XI, ve kterých jsou substituenty definovány tak, že se získají sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
Vynález se týká také farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin vzorce I a které • 9 99 • 9 9 9
9 9 •9 9999 • 9 9
9 9 99 mohou být použity zejména při léčbě nemocí, uvedených výše. Zvláště výhodná je enterální aplikace jako nasální, bukální rektální, a zejména orální, nebo aplikace parenterální jako intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní, a to teplokrevným živočichům, zvláště v humánní medicíně. Přípravky obsahují aktivní složku jako takovou nebo s výhodou s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkování aktivní složky závisí na léčené nemoci, na Živočišném druhu, stáří, váze, stavu a individuálních farmakokinetických datech, a také na způsobu podání.
Vynález se dále týká použití farmaceutických přípravků v metodách léčby lidí nebo zvířat, způsobů přípravy těchto přípravků (zvláště přípravků pro léčbu nádorů) a způsobu léčby nádorových onemocnění, zvláště těch, které byly uvedeny výše.
Výhodné jsou farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich soli (pokud obsahují soletvorné skupiny), které jsou vhodné pro podání teplokrevným živočichům, zvláště lidem, trpícím nemocemi, citlivými na inhibici proteinkinázy, jako například psoriázou nebo nádory, v dávkách účinných pro inhibici proteinkinázy, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické přípravky obsahují cca 1 až cca 95 % aktivní složky, přičemž jednorázová dávková forma obsahuje s výhodou cca 20 % až cca 90 % aktivní složky a dávkové formy, které nejsou jednorázové, obsahují s výhodou asi 5 % až asi 20 % .aktivní složky. Dávkové formy jsou například dražé, tablety, ampule, vialky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, tyčinky na rty, kapky, spreje, disperze apod. Příkladem mohou být tobolky, které obsahují od cca 0,05 g do cca 1,0 g aktivní složky.
t:í »'« í ' Ci <»> i
Of;
fl D *o ec *:·»(.*. ci Ca it ť;
•k i; r <&« i: ιΐ *>A. ií ťla »·*)’·· ·> i:») *, Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují známými ... způsoby, například,obvyklým..míšením,. granula.cí, konfekcionací, rozpouštěním nebo lyofilizací. ·, i ' Výhodné je použitíroztoků*aktivní.látky, · a;rovněž jejich suspenzí nebo disperzí, zejména isotonických vodných roztoků, nebo disperzí nebosuspenzí které mohou být.připraveny před podáním,, napříkladiu lyof.i li zovaných přípravků obsahujících ’ aktivní složku samotnou nebo ,s nosičem jako je například manitol. Farmakologické.přípravky mohou být sterilisovány anebo * mohou obsahovat, excipienty jako například ochranné látky, 4 stabilizátory, smáčedla anebo emulsifikátořy, sulubilizátory, » . .soli-proregulaci osmotického tlaku, anebo pufry; a připravují se známými ^způsoby, ..například obvyklými rozpouštěními a lyofiližačními pochody. Zmíněné roztoky nebo suspenze mohou obsahovatlát-ky-'zvyšující viskositu jako- například sodnou.sůl karboxymethylcelulosy, karboxymethylcelulosu, dextran, polyyinylpyrrolí.don nebo-želatinu .r., , 1 ' X K . , ·
Olejové suspenze Obsahují^rostlínné, syntetické nebo poiosyntetické oleje, obvykle používané pro injekce. Zvláštní . zmínky zasluhují tekuté estery mastných kyselin, obsahující jako kyselinovou složku mastnou·· kyselinu s dlouhým řetězcem, mající 8 až 22 atomů-uhlíku, zejména 12 >až 22 atomů, uhlíku,, „jako například kyselinu Ůauřóvou; kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou,· kyselinu stearovou, kyselinu •i arachidovou, kyselinu behenovou, nebo odpovídající nenasycenou kyselinu, například kyselinu Olejovou, kyselinu elaidovou, * kyselinu érukovou, kyselinu brassidovou nebo kyselinu linoleovou, 'eventuelně s přídavkem- antioxídantů, například o vitaminu E,· beta-karótenu nebo 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxy- „ toluenu. Alkoholická složka těchto esterů mastných kyselin má maximálně 6 atomů uhlíku a může být monofunkční nebo polyfunkční alkohol·,.,, například monohydrický. alkohol, diol nebo
ΦΦ ··♦· φφ φφφ » φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφ • φφ φφ φφ φ * φ * • a β φφ • φ φφ · φ φ « φφφ φφφ »φ φ* triol, například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich isomery, ale zejmnéna glvkol a giycerol. Za-zmínku proto stoji tyto estery mastných kyselin: ethyloleát, isopropylmyristát, isopropylpaimitát, Labrafil M 2375” (polyoxyethyien giycerol trioleát, Gattefossé, Paříž),
Labrafil M 1944 CS (nenasycené polyglykolisované glyceridv připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a obsahující glyceridy a estery polyethylenglykolu; Gattefossé, Francie), Labrasol (nasycené polyglykolisované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a obsahující glyceridy a estery polyethylenglykolu; Gattefossé, Francie) anebo Miglynol 812” (triglycerid nasycených mastných kyselin s řetězcem obsahujícím 8 až 12 uhlíkových atomů, Hůis AG, Německo), ale zejména rostlinné oleje jako je bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a specielně podzemnicový olej.
Injekční přípravky se připravují obvyklým způsobem za sterilních podmínek; totéž platí o jejich plnění do ampulí nebo vialek a o uzavírání zásobníků.
Farmaceutické přípravky pro orální aplikaci se získají například smísením aktivní složky s jedním nebo více pevných nosičů a eventuelní granulací získané směsi, a pokud je třeba, zpracováním směsi nebo granulátu přídavkem dalších excipientů na tablety nebo jádra dražé.
Vhodné nosiče jsou zejména plnidla jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannit nebo sorbit, celulosové přípravky, anebo kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo kalcium hydrogen fosfát, a rovněž pojivá jako škroby, například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropyImethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy anebo polyvinylpyrrolidon, anebo, eventuelně desintegrátory jako výšeuvedené škroby a rovněž
AA AAAA A A A ·· · • A AAA
A A A
AAA
A * AAA karboxymethylováný škrob, síťovaný polyvinylpyrrolídon, alginová kyselina a její soli jako alginát sodný. Další excipienty jsou zejména látky upravující sypkost a lubrikanty, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, anebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.
Jádra dražé se mohou povléknout vhodnými (eventuelně enterickými} potahy, mezi které patří koncentrované cukerné roztoky, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol anebo kysličník titaničitý, nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaků, roztoky vhodných celulosových přípravků jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do tablet nebo potahů dražé se mohou také přidat barviva nebo pigmenty, například pro účely identifikace nebo indikace různých dávek aktivní složky.
Orálně aplikovatelné farmaceutické přípravky rovněž zahrnují želatinové kapsle na pevné lékové formy, a rovněž měkké zatavené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerolu nebo sorbitu. Kapsle na tuhé formy mohou obsahovat aktivní složku ve formě granul, například ve směsi s plnidly jako kukuřičným škrobem, s pojivý anebo lubrikanty jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a eventuelně se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném tekutém excipientu jako jsou mastné oleje, parafinový olej, tekuté polyethylenglykol/ nebo estery mastných kyselin s ethylenglykolen nebo propylenglykolem, ke kterému se mohou rovněž přidat stabilizátory a detergenty, například typu esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbítaném.
Jiné lékové formy pro orální podání jsou například syrupy, které se připravují obvyklým způsobem a které obsahují účinnou
000
0000 0 ·0 0 0 000 0 0 ·
složku například v suspendované formě a v koncentraci asi 5 % až 20 %, s výhodou asi 10 %, nebo v podobné koncentraci, která odpovídá jedné vhodné jednorázové dávce, když je podána v množství 5 až 10 ml. Rovněž vhodné jsou například kapalné nebo práškové koncentráty pro přípravu mixovaných nápojů, například v mléce. Tyto koncentráty mohou být rovněž připravovány v balení odpovídajícím jedné dávce.
Vhodné farmaceutické přípravky pro rektální podání jsou například čípky, které obsahují směs aktivní složky a čípkové báze. Vhodné báze jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště výhodné vodné roztoky vodorozpustné formy aktivní složky , například ve formě vočorozpustné soli, nebo vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskositu, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbit anebo dextran' a eventuelně stabilizátory. Aktivní složka, eventuelně, spolu, s excipienty, může být také ve formě lyofilizátu a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přídavkem vhodných rozpouštědel.
Roztoky, které jsou použity například pro parenterální aplikaci, mohou být rovněž použity jako infuzní roztoky.
Preferované ochranné látky jsou například antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo látky mikrobicidní jako kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.
Masti jsou emulze oleje ve vodě, obsahující až 70 %, ale s výhodou od 20 fc do 50 %, vody nebo vodné fáze. Jako mastná fáze jsou vhodné zvláště uhlovodíky, například minerální vazelína, parafinový olej nebo tuhé parafiny, které pro zlepšení vazebné kapacity vůči vodě obsahují s výhodou vhodné
9« 9999
9* 999 ·* «9 > 9 9 1 ► · 99 • 99« 1 • 9 4
9 99 hydroxylové sloučeniny jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohol nebo alkoholy z ovčí viny jako lanolin. Jako emulgátory se používají odpovídající liporilní látky jako estery mastných kyselin se sorbitanem (Spaný), například sorbitanoleát anebo sorbitanisostearát. Jako aditiva pro vodnou fází jsou užívány například zvlhčovadla jako polyalkoholy, například glycerol, propy1englykol, sorbit anebo polyethylenglykol; rovněž se přidávají ochranné látky a parfémy.
Mastné masti jsou bezvodé a jako bázi obsahují zejména uhlovodíky, například parafin, minerální vazelínu nebo parafinový olej, a rovněž přírodní nebo částečně syntetické tuky, například triglycerid kokosové mastné kyseliny, nebo s výhodou ztužené oleje, například hydrogenováný podzemnicový olej nebo ricinový olej, nebo též částečné estery glycerolu a mastných kyselin, například glycerol-monostearát anebo glycerol-distearát, a také například mastné alkoholy, zvyšující absorpci vody, emulgátory anebo aditiva, která již byla zmíněna v souvislosti s mastmi.
Krémy jsou emulze oleje ve vodě, obsahující více než 50 % vody. Jako olejové báze se používají zvláště mastné alkoholy, například laurylalkohol, cetylakohol nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyselina palmitová nebo stearová, tekuté až pevné vosky, například isopropylmyristát, vosk z ovčí vlny nebo včelí vosk, anebo uhlovodíky, například minerální vazelína (petrolatum) nebo parafinový olej. Vhodné emulgátory jsou povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako odpovídající neiontové emulgátory, například estery mastných kyselin a polyalkoholů nebo jejich aduktů s ethylenoxidem jako estery mastných kyselin a polyglycerolu, nebo estery mastných kyselin a polyethylensorbitanu (Tweeny), a také ethery polyoxyethylenových mastných alkoholů a jejich estery s mastnými kyselinami, nebo odpovídající iontové
ÍI O O <» fl G fl ÍK ' ® c c c c c f. a c 0: o fl c <r í: 0
Γ 1 C μ C i <· ff £
Č £ fl1 jj-0 i“ o
Ή m t. (j ftr« p
<? Cl C •ΡΦ.β o rshó 6 <í c · emulgátory jako soli alkalických kovů se'sulfáty mastných alkoholů, například., laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát;sodný, které jsou obvykle, používány v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo ' stearylalkoholu. Aditiva-ve. vodné fážixjsou, mezi. jiným činidla zabraňující vysycháníkrémů, například polyalkoholy jako glycerol,. sorbit, propylenglykol anebo polyethylenglykoly, a rovněž-ochranné látky .a-parfémy · r ·, <
' i- , »
Pasty jsou krémy a masti, které obsahují-práškové složky, ... , absorbující sekrety, jako jsou kysličníky kovů, například kysličník titaničitý nebo kysličník zinečnatý, nebo také mastek anebo,aluminiumsilikáty·,: jejichž ,účelem ,je. vázat jakoukoli vlhkost nebo sekrety: *.',·',
Pěny Jsou'aplikovány-z-tlakových zásobníků a. j.sou to emulze tekutého oleje ve vodě v aerosolové formě. Jako hnací plyn se
-.používaj í.. halogenované-uhlovodíky jakotnižší. alkariy_: _ substituované chlorem-a- fluorem, například dichlordifluormethan a dichlortetrafluoretnan; nebo s výhodou nehalogenované plynné uhlovodíky,· vzduch, N^O nebo kysličník uhličitý. Jako olejová fáze se mezi jiným používají látky,' zmíněné výše pro masti a krémy;, .rovněž se používají, aditiva, zmíněná v této souvislosti. - ;. . - .
; , i *. ‘ / - - -- * i i ‘ ’
Tinktury <a-roztoky, obecně mají .vodné ethanolickou bázi-, ke Jcteré. se mezi jiným; přidávají zvlhčovadla,· snižující., vypařování,^ jako polyalkoholy,. například glyceřol’7~gTýkoly anebo polyethylenglykol; rovněž se přidávají zmastovadla, jako estery, mastných kyselin s nízkomolekulárními polyethylenglykoly,' t ?j·.--lipofilní látky, které jsou rozpustné ve vodné směsi, jako náhrada'za mastné,-látky, odstraněné z kůže ethanolem. Podle potřeby se přidávají i jiná adjuvans a aditiva. ’ .. i
- 61 - · *·*· ·· * ·· .* • · 4 4 « 4 φ «944 · 449 · « 4 4 94« • · · * · 4 * 4 449« 4 • · · 4 4 4 4 9 4 • 9 44» ·· 94« ·· 44
Vynález se týká také postupu nebo metody léčby výšeuvedených patologických stavů, zejména stavů responsivních vůči inhibici proťeinkináz. Látky vzorce I podle vynálezu se mohou podávat jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, profylakticky nebo terapeuticky, s výhodou v množstvích účinných proti dané nemoci, teplokrevným živočichům, například lidem, kteří potřebují takovou léčbu, přičemž sloučeniny se používají zejména ve formě farmaceutických přípravků. Pro jedince o váze asi 70 kg se denní dávka pohybuje od asi 0,1 g do asi 5 g látky podle vynálezu, s výhodou od asi 0,5 g do asi 2 g.
V dalším budou uvedeny příklady, které slouží k ilustraci vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
V textu jsou používány následující označení a zkratky:
Eluenty (gradienty):
HPLC gradienty:
Grád 20% --> 100% a) v b) za 20 min.
O
Eluent a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b): voda + 0,05 %
TFA; kolona (250 x 4,6 mm) plněná reverzní fází -Nuclecsil·^ (průměrná velikost částic 5 μπι, silíkagel kovalentně derivatizovaný oktadecylsilany, Macherey & Nagel, Duřen,
Německo) . Detekce UV světlem při 254 nm. Retenční časy (t3_et) jsou udávány v minutách. Průtok 1 ml/min.
Zkratky:
abs. absolutní (bezvodý)
DEPC diethylpyrokarbonát (diethylester kyseliny dikarbonové)
DMF dimethylformamid
DMPU i,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon «9 9···
DMSO dimethylsulf oxid
EI-MS hmotová spektroskopie, metoda nárazu elektronů
FAB-MS hmotová spektroskopie, metoda bombardování rychl atomy
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie
min minuta(minuty)
MS hmotová spektroskopie
solanka nasycený roztok chloridu sodného
TFA trifluoroctová kyselina
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie (chromatogram) na tenké vrstvě
TLC-R £ hodnota Rr při TLC
TPTU 0-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborát
t.t. teplota tání
Zkratky, použité v údajích o NMR spektrech: b široký signál d dublet
J interakční konstanta m multiplet q kvartet s singlet t triplet
Poznámka:
Výraz hexan” znamená směs hexanových isomerů, butanol znamená n-butanol.
Příklad 1
4-(3-Chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Pod atmosférou argonu se přidá 40 ml DMPU k 6,53 g (28,3 mmol)
4-chlor-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 4,46 ml (42,5 mmol) 3-chloranilinu v 90 ml n-butanolu a reakční směs se
ΦΦ φφφ · φφφ φφφφ φφφ «φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ φφ míchá 12 hodin při 140 °C. Tmavohnědá suspenze se ochladí a filtruje. Další produkt se může získat z matečných louhů srážením 100 ml vody. Promytí směsí ethanol-THF poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C; XH NMR (360 MHz, DMSO-dJ : 12,49 a 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, 1H), 8,40 a 8,25 (2s, 2H) , 7,91 (m,
2H) , 7,84 (d, J=8, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,06 (d,
J=8, 1H); HPLC: t (grád ) = 10,1 min; MS: (M)* = 321.
Výchozí sloučenina se připraví následovně:
Stupeň 1.1:
2-(5-Amino-4-ethoxykarbonyl-iH-pyrrol-2-yl)-N-benzylpyridiniumbromid
V argonové atmosféře se vnese 658 mg {2,0 mmol)
N-benzyl-2-brom-pyridiniumbromidu (příprava popsána v J.
Heterocyclic Chem. 28; 1083 (1991)) do 20 ml abs.
methylenchloridu a pak se přidá 308 mg (2,0 mmol) ethylesteru kyseliny 2-amino-pyrrol-3-karboxylové (příprava popsána v J. Heterocyclic Chem..23, 1555 (1986)). Reakční směs se míchá 2 dny za vyloučení světla. Protože po této době není reakce ještě skončena, přidá se 232 μΐ (2 mmol) 2,6-lutídinu a dalších 0,20 mmol ethylesteru kyseliny 2-amino-pyrrol-3-karboxylové. Po dalších 12 hodinách míchání se reakční směs zahustí odpařením a zbytek se digeruje isopropanolem. Filtrace, promytí hexanem a vysušení poskytne žádaný produkt, který podle TH NMR spektra stále obsahuje asi 10 % N-benzyl-2-brom-pyrídiniumbromidu; ’Ή NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 11,45 (1H), 8,70 (d, J=7, 1H), 8,38 (t,
* J=7, 1H) , 8,00 (d, J=7, 1H), 7,67 (t, J=7, 1H), 7,42 (m, 3H),
lii 7, 14 (d, J=7, 2H), 6,85 (d, J=3, 1H) , 6,45 (sb, 2H), 5,91 (S,
• 2H) , 4,13 iq, J=7, 2H) , 1,19 (t, J=7, 3H) ; FAB-MS: (M+H)* =
322 .
Stupeň 1.2:
6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Směs 27,07 g 2-(5-amino-4-ethoxykarbonyl-lH-pyrrol-2-yl)64 -
< ¢1 ' ť ť.
ty e r cl f dr
isopropanolem a diethyletherem. XH NMR (300 MHz, DMSO-de):
213 .
-Chlor_-6 - (pyrid-2-yl),?7Hrpyrrolo [2 ,-3-d] pyrimidính < Směs.,.7',.'05yg' (.33,2-mmolj-qě-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] -’
Dyrimidin-4-olu at,70, ml íosfor.oxychloridu se zahřívá 2' hodiny “* »' ’ χ> r f ·’ · '·/ k varu--s^vyloučením vlhkosti.(Tmavohnědá suspenze'se zahustí odpařením na objem 20'ml·. Odparek se po porcích vnese do vody,· neutralizuje .;pevným.;NaHCO„_a,.přidá se 0,2 litru''ethylacetátu.
« · j ' 3“ w ............. .-·.·· — - ....... Filtrace,,sa»promytíhorkým tetrahydrofuranem poskytne žádaný
může získať,zofiltrátu, a tetřahydrofuranového promývacího roztoku;* který. sejzahustí odpařením a odparek se roztřepe mezi thylacetát a vodu a;digeruje ve směsi ethylacetát-diethylether.
Příklad 2
Hydrochlorid~ 4 : Tůýuhldr^nilihdlTůiipyřídř '2~yTf; 7.H-pyrrolO-ti'*42,3-dlpyrimidinu
1,48 g^(4,6 mmol)t\4-.'{3-chlor-ánilino)'-6-(pyrídT2-yl)-7H-pyrroloE2,,3rd],pyrimidinUi. (viz příklad 1) se/suspenduje ve 115 mldioxanu. Pak se přidá, za.chlazení£46 ml O,1N HC1 (0,1 normálnífroztok kyseliny chlorovodíkové) a suspenze se míchá 2,5. hodiny při laboratorní - teplotě? Pak se suspenze- zahustí odpařením a odparekpse<míchá„se 400, .ml.. horkého % methanolu.....
a zfiltruje se. Filtrát se zahorka filtruje přes aktivní uhlí, i
OJ v * • 0000 00*0 » 0 0 000 0 0 0 « · 00 0» *000 00 000 · 0
0000 000 ___, 00 000 00 000 00 00 «· .«b, WiWA. -J0fc .
rozpouštědlo se odpaří a odparek se digeruje studeným ethanolem; t.t. 276-278 °C. XH NMR (200 MHz, DMSO-dJ : 13,1 a io’”7 Í2s, 2H) , 8,71 (d, J=5, 1H) , 8,45 a 8,08 (2s, 2H) , 8,00 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, ΙΗ), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J=3, 1H),
7,42 (m, 1H), 7,27 (d, J=8, 1H).
Příklad 3
4- (3-Chlor-anilino) -5-dimethylaminomethyl-6- (pyrid-2-yl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Za vyloučení vlhkosti se přidá 60,1 mg (0,325 mmol) N;N-dimethyl-methylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) k 80,4 mg (0,25 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (viz příklad 1) ve 3 ml abs. THF a reakční směs se refluxuje 3 dny. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok Na__CQ3, vodná fáze se oddělí a extrahuje dvěma porcemi ethylacetátu. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou solankou, vysuší se nad MgSO^ a zahustí se odpařením. Digerováním zbytku ethylacetátem a diethyletherem se získá žádaná látka, t.t. 247-251 °C. NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 12,8 a 12,2 (2s, 2H), 8,71 (m, 1H), 8,37 a 8,23 (2s, -2H)·-, 7,93 <m, ΙΗ), 7,.8.0. (d, J=8., 1H) ,. 7,47.. {d,
J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,40 (s, 6H); MS: (ΜΓ = 378.
Příklad 4
4-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin
Směs 20 mg (0,09 mmol) 6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-olu (viz stupeň 1.2) a 1 ml fosfóroxychlcridu se zahřívá 30 min k varu v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se odpaří k suchu a odparek se suspenduje v i ml n-butanolu. Přidá se 16,4 mg (0,108 mmol) 3'-chlor-4-fluoranilinu a suspenze se refluxuje 2 hodiny. Tmavohnědá suspenze
0 0 00·· · 0 0
0000 0 0 0 0 000
0 00 0 0 0 0 0000 0
0000 000
000 00 00« 00 ·· se pak zahustí odpařením a zbytek se rozpustí v methanolu.
Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Prášek se pak aplikuje',.na kolonu silikagelu a provede se eluce ethylacetátem. Získá se žádaný produkt. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 12,5 (sb,
HN) , 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,35 (dd,
Ji=7, J2=3, 1H) , 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,41 (t, J=9, 1H) , 7,33 (τη, 1H) ; HPLC: t^Jgrad^J = 10,4 min;
MS: (M)* = 339.
Příklad 5
4-(3 -Chlor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin a 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzylpyridiníum-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinbromid K roztoku přibližně 1,2 mmol 4-chlor-5-methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 10 ml isopropanolu se za nepřístupu vzduchu přidá 529 μ.1 (5,0 mmol)
3- chloranilinu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Pak. se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu a ethanolu (7:3) a methylenchloridu a methanolu (7:3) se získá nejdříve
4- (-3-*chlor-anilino.) -5-methyl-6- (pyrid-2-yl) -7H-pyrrolo[2., 3-d] - .. .. pyrimidin (A) a potom 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid (B). Sloučenina A se rovněž získá zahříváním sloučeniny B. Sloučenina A: t.t. 251-252 °C; H ®1R (200 MHz, DMSO-dJ:
12,75 a 9,25 (2sb) , 8,75 (d, J=5, 1H). , 8,35 (s, 1H) , 8,05-7,85 (m, 3H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,29 (d, J=8, 1H),
2?84‘(s, 3H); FAB-MS: (M+H)* = 336. Sloučenina B: t.t. 171-172 °C (intenzivní pěnění); ΧΗ NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,65(sb),
9,48 (d, J=6, 1H), 8,80 (t, J=8, 1H), 8,59 (Sb, 1H), 8,43 (s,
1H) , 8,3 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,72 (d, J= 8, 1H), 7,40 ( t,
J=8, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,17 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 2H), 5, 93
(s, 2H) , 2,27 (Ξ, 3H) ; FAB-MS: (M+H)* = 426
··»·
I · ·
4«
I 4 4 I » * · · • 4 4» « · I
44
Výchozí materiál byl připraven následovně:
Stupeň 5.1: 2-(5~Amino-4-kyano-3-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-benzyl-pyridiniumbromid
V atmosféře argonu se přidá 1,81 g (5,5 mmol) N-benzyl-2-brompyridiniumbromidu (příprava popsána v J. Heterocyclic Chem.
28, 1083 (1991)) k 605,5 mg (5,0 mmol) 2-amino-3-kyano-4-methylpyrrolu (příprava popsána v Synthesis (1976) , 51) ve 40 tni methylenchloridu a 639 μΐ (5,5 mmol) lutidinu. Směs se míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří na asi poloviční objem. Suspenze se zfiltruje a promyje směsí methylenchlorid-ethylacetát (1:1) a směsí ethylacetát-hexan (1:1), Získá se tak žádaný produkt. XH NMR (300 MHz, DMS0-dg): 10,83 (s, 1H), 9,10 (d, J=7, 1H), 8,49 (t, J=7, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,57 a 5,80 (2s, á 2H), 1,76 (S, 3H); FAB-MS: (M+H) = 289.
Stupeň 5.2: 5-Methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-ol
Směs 1,182 g (3,2 mmol) 2-(5-amino-4-kyano-3-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-benzyl-pyridiniumbromidu a 12 ml kyseliny mravenčí se zahřívá v atmosféře ochranného plynu 90 min na 110 °C. Reakční směs se zahustí odpařením a odparek se lyofilizuje z vody a pak dvakrát z dioxanu obsahujícího malé množství vody, čímž se získá žádaný produkt. 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, 1H), 8,73 (t, J=8, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (s,
3H); HPLC: t (20) = 5,8 min; FAB-MS: (M+K) = 317.
. .. izet
Stupeň 5.3: 4-Chlor-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 500 mg (1,2 mmol) 5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 15 ml fosforoxychlorídu se zahřívá k varu 2 hodiny za vyloučení vlhkosti. Zahuštění reakční směsí odpařením poskytne žádaný produkt; HPLC: t (grád ) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)* = 335.
- 6d *· «ffffff ffff ffffff · · o · ··* « · • · · · · ff * · · « ff ffff ffffff ffff rt* ·· • · * · • ·«· • ffffff · · ff* ff « <· «ff
Příklad 6
4-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-5-methyl-6-(pyríd-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin
Titulní sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 5 s použitím 3-chlor-4-fluoranilinu; t.t. 277-278 °C. H NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5, IH), 8,33 (S, IH), 7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, IH), 7,67 (m, IH) , 7,52 (t, J=9, IH) , 7,40 (m, IH), 2,83 (s, 3H); MS: (M)~ = 353.
Příklad 7
4-(3-Chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3~d]-pyrimidin
Směs 133 mg (0,866 mmol) 4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimídínu (připraven podle Chem. Ser.. 112, 3526. (1979)), 136 μΐ (1,3 mmol) 3-chloranilinu a 4 ml n-butanolu se zahřívá k varu 90 min. Tmavozelený reakční roztok se zředí ethanolem a zahorka se zfiltruje přes aktivní uhlí. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozmíchá s isopropanolem, pevná látka se odsaje a překrystaluje se z horkého isopropanolu s malým množstvím ethanolu. Získá se žádaná látka, t.t. 230-233 °C; XH NMR: 12,5 a 10,7 (2sb, 2H),
8.42 a 7,97 (2s, 2H), 7,67 (d, J=8, IH), 7,48 (t, J=8, IH),
7.43 (m, IH), 7,29 (d, J=8, IH), 6,93 (sb, IH); FAB-MS: (M+H)* = 245.
Příklad 8
4-(3-Chlor-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin Suspenze 220 mg (0,72 mmol) 4-chlor-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo(2,3-d]-pyrimidinu a 151 μΐ (1,44 mmol) 3-chloranilinu v 5 ml butanolu se zahřívá k varu přes noc. Po zchladnutí se produkt odsaje a promyje velkým množstvím ethanolu a nakonec hexanem.
NMR (200 MHz, DMSO-dJ : 12,46 (sb, IH) , 9,6 (s, IH) , 8,40 (s, IH), 8,28 (m, IH), 7,98 (d, J=8, 2H), 7,8 (m, 5H), 7,52
4· ·4*4 «4 · · 4 0 40 4·4· · · 0 0 0 4 · · 000
0 0»0« 0 · 0 0000 0 β 4 * * · 000
440 00 400 00 00 a 7,38 (2t, J=8, á 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (db, J=8, 1H); MS:
/ (M)* = 397.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 8.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-IH-pyrrol V argonové atmosféře se smíchá 1,65 g (10 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny (připraven dle Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) s 10 ml ethanolu. Pak se při 0-5 °C přidá 0,73 g (10 mmol) ethoxidu sodného. Jasně žlutá suspenze se míchá 20 min a pak se k ní přidá 1,4 g (5 mmol)
2-brom-1-(bifen-4-yl)-ethan-l-onu (2-brom-41-fenylacetofenon, Aldrich, Milwaukee, USA). Po 48 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí odpařením a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje třemi porcemi vody a solanky. Vodné fáze se-vytřepou dvakrát ethylacetátem, organické fáze se suší nad MgSO a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografie na koloně silikagelu ve směsi ethylacetát-hexan (1:1) a rozmíchání se- směsí diisopropylether-hexan poskytne žádaný produkt, t.t. 186-138 °C; TLC-R^ = 0,17 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H) *' = 306.
Stupeň 8.2: 6-(Biřen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ol Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(bifen-4-yl)-lH-pyrrolu (766 mg; 2,5 mmol), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravenčí se míchá 20 hodin při 150 °C. Reakční směs se zředí isopropanolem, produkt se odssaje a promyje isopropanolem a hexanem; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)'* = 288.
Stupeň 8.3: 4-Chlor-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Směs 430,5 mg (1,5 mmol) 6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-olu a 6 ml fosforoxychloridu se zahřívá k varu 4 hodiny v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se nalije do ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla a rozmíchání zbytku ne on <>C Oč r 4 <r rs. ’ r t <J OPC é r
C r>. o fti 6- Ϊ;
ζ ΐ č” fl l o p o Ί- q o ς fi ř> C
Γ c
e« cr
f. Q|. ft <·
C Π O f c r r c c fií e c
O »1 Λ I:
- 7U s horkou směsí THF-isopropanol poskytne žádaný produkt, t.t. 295-300 °C (rozklad),- FAB-MS: (M+H)* = 306.
Příklad 9
4- (3-Chlor-anilino) -6.- (naft-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin Směs 93 mg (0,35. mmol) 4-chlor-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 73 μΐ (0,7 mmol) 3-chloranilinu a 8 ml butanolu se zahřívá 5 hodin k varu. Po zchladnutí se produkt odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; t.t. 278-284 °C; TDC-R^ = 0,5 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)\ = 371.
Výchozí materiál se připraví následovně; 7 <
' 1 - · ' r '
Stupeň'9.1; 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(naft-2-yl)-lH-pyrrol v .atmosféře argonu, se. smíchá 834 mg (5 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny (připravené podle Liebigs Ann. Chem. 189.5 (1977)) s 10 ml ethanolu. Pak se při 0-5 °C přidá 358 mg (5 mmol) ethoxidu sodného a jasně žlutá suspenze še míchá 15-minut.. Pak se přidá. 623 mg (2,5 mmol)
2-brom-l-(naft-2-yl)ethan-l-onu (2-brom-2'-acetofenon; Aldrich, Milwaukee, USA). Směs se míchá 3 dny při - teplotě místnosti a pak’se zahustí odpařením..Zbytek se smíchá s ethylacetátem' a vodou, zfiltruje se, organická fáze se oddělí a promyje třemi porcemi vody a solankyVodné vrstvy > se extrahují ethylacetátem a-organické fáze se-vysuší MgSO^ a-zahustí.se odpařením. Chromatograf i e na koloně silikagelu ve směsi „ ethylacetát -yhexan (l:lj a rozmíchání se směsí/ďiěťhýletheř-hexan poskytne. Žádaný produkt, 't.t. 149-151 .°C; TLC-Rc =.0,5 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* =.281.--- . .
Stupeň-9.2.: 6-(Naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-dJ-pyrimidin-4-ol Směs 2.-amino-3-ethoxykarbonylr5~ (naft-2-yl)-lH-pyrrolu (420 mg; 1,5 mmol), 3 ml formamidu, 1,5 ml DMF a 0,75 ml kyseliny mravenčí se míchá 22 hodin pří 150 °C. Reakční směs se zředí
·9 9
9 99
999 9 9
9 9 · 9 · isopropanolem {cca 1 ml), produkt se odssaje a promyje ethanolem, isopropanolem a hexanem; t.t. >300 °C; ΧΗ NMR (200 MHz? DMS0-dg) : 12,2 (sb), 8,39 (s, 1H), 8,0 (m, 2H) , 7,9 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,11 (s, 1H).
Stupeň 9.3: 4-Chlor-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin Směs 198,5 mg (0,76 mmol) 6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 3 ml fosforoxychloridu se zahřívá k varu 5 hodin v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se nalije do ledové vody a míchá se l hodinu, aby se dokončil rozklad. Krystaly se odsají a promyjí vodou. Surový produkt se rozpustí ve směsi THF-methanol, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po rozmíchání s isopropanolem a promytí hexanem poskytne žádaný produkt, t.t. 268-269 °C (rozklad); FAB-MS: (M+H) = 280.
Příklad 10
Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrroloC2,3-d]-pyrimidinu
V suché aparatuře a v atmosféře argonu se smíchá 6,72 g (19,16 mmol). 4-{3-chlor-anilino)-6-(2-methoxy-fenyl.)r7H.-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se 150 ml methylenchloridu. Rak se během l hodiny za chlazení ledem přikape roztok 18,4 ml (191,6 mmol) bortribromidu ve 100 ml methylenchloridu. Po tříhodinovém míchání v ledové lázni se suspenze nalije do 0,5 litru ledové vody a odsaje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují dvakrát ethylacetátem a organické fáze se vysuší MgSO^, zahustí se odpařením a produkt se krystaluje ze směsi ethanol-hexan. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,41 (s, 1H), 7,92 (S, 1H), 7,78 (d, J=8, 1H), 7,64 (d, J=8, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,35 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 6,95 (dd, J=8, 1H); FAB-MS: (M+H)* = 337.
/2 »« «··« • ·
I 44Φ • 4 ♦ *·
4· 44 « »4 4 • · 4 4
444 4 4 • 4 4 • 4 44 /
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 10.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(2-methoxyfenyl)lH-pyrrol
Analogicky jako ve stupni 8.1 se 14,5 g (87 mmol) hydrochlorídu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny ve 150 ml abs. ethanolu nechá reagovat s 5,9 g (87 mmol) ethoxidu sodného a 10,3 g (44 mmol) 2-brom-l-(2-methoxy-fenyl)ethan-l-onu (2-brom-2'-methoxy- acetofenon, Aldrich, Milwaukee, USA), čímž se získá žádaný produkt, t.t, 128 °C; TLC-R^ = 0,25 (hexan-ethylacetát (2:1)).
Stupeň 10.2: 6-(2-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-a]pyrimidin-4-ol
Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(2-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (7,66 g; 31 mmol), 63 ml formamidu, 31,5 ml DMF a 17,7 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt; TLC-Re = 0,33 (hexan-ethylacetát (1:1)).
Stupeň 10.3: 4-Chlor-6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin
Směs 6,2 g (25,7 mmol) 6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 62 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny na 125 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, roztokem NaHCO3 a solankou, vysuší seTlgSO^ a zahustí se odpařením. Filtrací přes kolonu silikagelu v ethylacetátu se získá žádaný produkt; TLC-R =0,8 (hexan-ethylacetát (1:1)).
Stupeň 10.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(2-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 6,6 g (25,4 mmol) 4-chlor-6-(2-methoxy-fenyl)99 99
9 9 9 • 9 9«
999 9 9
9 9
99 /3 • 9 9999 99
9 9 9 9 9
9 999 9 9
9 « 9 9 9
9 9 ·
-7H-pyrrOlo[2,3-d]pyrimidinu, 5,34 ml {50,8 mmol)
3-chloranilinu a 100 ml n-butanolu se zahřívá k varu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí, produkt se odsaje a promyje diethyletherem a hexanem. Flash” chromatografie na silikagelu (aplikováno na kolonu v suchém stavu; hexan-ethylacetát (2:1) --> ethanol-aceton (1:1)) poskytne žádaný produkt, t.t.
221-222 °C; TLC-Rc =0,3 (hexan-ethylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 351.
Příklad 11 j Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímídinu
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 10 reakcí 4,53 g (12,91 mmol) 4-(3-chlor-anilino)~ -6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 150 ml methylenchloridu s 12,4 ml (129 mmol) bortribromidu ve 150 ml methvlenchloridu. HPLC: t (grád ) =10,5 min; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dJ : 12,61, 10,07 a 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, 1H),
8,09 (S, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H) , 7,39 (dd, J=8, IH), 7,27 (m,
2H) , 7,23 (S, IH) , 7,12 (IH), 7,11 (IH) , 6,77 (m, IH) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň íl.i; 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-methoxy-fenyl)lH-pyrrol
Analogicky jako ve stupni 8.1 se 14,5 g (87 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octové kyseliny vé 150 ml abs. ethanolu nechá reagovat s 5,9 g (87 mmol) ethoxidu sodného a 10,3 g (44 mmol) 2-brom-1-(3-methoxy-fenyl)ethan-1-onu (2-brom-31-methoxv-acetofenon, Janssen), čímž se získá žádaný produkt, t.t. 96-97 °C; TLC-Rc =0,2 (hexan-ethylacetát (2:1)).
• · · · « ·♦ · · · · • φ ο φφ » φ φ * φ φ φ • · φφφ φ « φ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ «φ
Stupeň 11.2: 6-(3-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin-4-ol
Směs“2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (7,19 g; 29 mmol), 59 ml formamidu, 29,5 ml DMF a 14,7 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt; TLC-R£ - 0,3 (hexan-ethylacetát (1:1)).
Stupeň 11.3: 4-Chlor-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 5,28 g (21,9 mmol) 6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 53 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se ochladí a produkt se odssaje. Produkt se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje roztokem NaHC03, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují jednou ethylacetátem, vysuší se MgSO4 a zahustí se odpařením, čímž se získá žádaný produkt; TLC-Rr = 0,73 (hexan-ethylacetát (.1:1)).
Stupeň 11.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 5,68 g (21,9 mmol) 4-chlor-6-(3-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 4,59 ml (43,7 mmol)
3-chloranilinu a 75 ml n-butanolu se zahřívá k varu 1,5 hodiny. Analogické zpracování jako je popsáno v stupni 10.4 poskytne žádaný produkt, t.t. 262-263 °C; FAB-MS: (M+H)* = 351.
Příklad 12
Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu
Za vyloučení vlhkosti se roztok 6 ml bortrifluoridu ve 100 ml methylenchloridu přikape během 40 min při asi 0 °C ke 2,0 g (5,7 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-methoxy-fenyl)/5
0 · · • 0 0 0
0*0 0 0 • 0 V « «
0 0« t -7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidinu v 60 ml methylenchloridu. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Surový produkt se srazí z filtrátu přídavkem cca í litru hexanu, odsaje se a promyje hexanem. Pak se smíchá s 0,2 litru vody a 0,6 litru ethylacetátu a zneutralizuje se 5% roztokem NaHC03. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a solankou, vysuší se MgSCý a zahustí odpařením. Krystalizace z horkého methanolu s hexanem poskytne žádaný produkt. Analýza: vypočteno pro C Η N OBrCl (+0,13 H 0); C 51,47 %, H 3,36 %, N 13,34 %, Br 19,02 %, Cl 8,44 %; nalezeno: C 51,58 %, H 3,32 %, N 13,37 %, Br 19,29 %, Cl 8,46 %. XH NMR (360 MHz, DMSO-dJ: 12,85 t a 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb), 8,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) ,
7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,51 (dd, J=8, 1K) , 7,33 (d, J=8, 1H), 7,06 (s, 1H) , 6,90 (d, J=8, 2H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 12.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-methoxy-fenyl)lH-pyrrol
Analogicky jako ve stupni 8.1 se 1,67 g (10 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidinooctové kyseliny ve 20 ml abs. ethanolu nechá reagovat se 716 mg (10 mmol) ethoxidu sodného a 1,145 g (5,0 mmol) 4-methoxyfenacylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko), čímž se získá žádaný produkt, t.t. 141-142 °C; TLC-Rf = 0,4 (hexan-ethylacetát (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 261.
Stupeň 12.2:
6-(4-Methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Směs 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-methoxy-fenyl)-lH-pyrrolu (611 mg; 2,3 mmol), 5 ml formamidu, 2,5 ml DMF a 1,25 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 a poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS; (M+H)* =242.
- /6 • 4 4940 ««··
4 44 * 9 · 9 «9« • 4 4 4 9 9 4 99 9 9 ·
9944 994
4« 449 99 9·· ·· 44
Stupeň 12.3: 4-Chlor-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 121 mg (0,50 mmol) 6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu a 1 ml fosforoxychloridu se zahřívá 1,5 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se nalije do ledové vody a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a solankou, vysuší se MgSO^ a zahusti se odpařením. Rozmícháním s diethyletherem se získá žádaný produkt, t.t. 248-249 °C; FAB-MS: (M-t-H) * = 260.
Stupeň 12.4: 4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 95 mg (0,365 mmol) 4-chlor-6-(4-methoxv-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 77 μΐ (0,732 mmol)
3- chloranilinu.,. 3 ml .n-butanoiu. a několika kapek DMPU se zahřívá k varu 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí diethyletherem a isopropanolem a produkt se odsaje, t.t.
294-295 °C; FAB-MS: (M+H)* = 351.
Příklad 13
4- (3-Chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
V atmosféře argonu se přidá 96,2 mg (0,52 mmol) N,N-dimethylmethylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ke 134,7 mg (0,40 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu ve 4,88’ml'abs. THF’a reakční směs se refluxuje 1,5 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno v příkladu 3 a produkt se překrystaluje z horkého ethanolu; t.t. 269-271 °C; TLC-R^ = 0,31 (CH2C12-methanol (10:1)); MS: (M)* = 393; NMR (500 MHz, DMSO-dJ : 12,48, 11,91 a 9,75 (3s, 3H), 8,32 a 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H), 7,34 (1H), 7,32 (d, J=8, 2H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
« ♦ · · · v · ···· « « · ·· · · · · ·«· • v · » · * · * *»·· « ·· · · * · · * ♦ «4 ·♦· «· «« ·« *«
Příklad 14
4- (-3-Chlor-anilino) -5-dimethylaminomethyi-6-řenyl-7H-pyrroÍo[2,3 -d] pyrimidiri
Směs 898,2 mg (2,80 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-fenyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinu, 33,6 ml abs. THF a 673,4 mg (3,64 mmol) Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se refluxuje přes noc-v argonové atmosféře. Reakční směs se roztřspe mezi ethylacetat a IN (= jednonormální) kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a promyje třikrát vedou. Vodné fáze se jednou extrahují ethylacetátem a zalkalizují pevným uhličitanem sodným, čímž se vytvoří suspenze, k níž se přidá ethylacetat, načež se pevná látka koncentruje v organické fázi. Organická fáze se třikrát promyje vodou až do neutrální reakce, a vodné fáze se znovu extrahují ethylacetátem. Spojené organické, fáze (suspenze) se zahustí odpařením. Rozmíchání odparku s diethyletherem poskytne žádaný produkt; MS: (M) * = 377; XH NMR (200 MHz, DMSO-d ): 12,57 a 12,12 (2s, 2H), 8,38 (s, 1H) , 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 4H),
7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s,
6H) .
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 14.1: 6-Fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Směs 2,30 g (10 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-fenyl-ΙΗ-pyrrolu (připraven podle Synthesis 272 (1987)), 20 ml fdrmámidu', 10 ml DMF a 5 ml kyseliny mravenčí se’ 24 hodiny' zahřívá na 150 °C v atmosféře ochranného plynu. Reakční směs se ochladí, pevná látka se odsaje a promyje směsí isopropanol-hexan. Rozmíchání v horkém isopropanolu poskytne žádaný produkt, t.t. >300 °C FAB-MS: (M+H)* = 212.
+
Stupeň 14.2: 4-Chlor-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Směs 1,795 g (8,5 mmol) 6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]78 ·«··«· · 9 99 99 « « 9 99 99 ««»9 « «999 9 9 · · 9 99 « 9 99« 9 9 9 999« 9 «· 999« 9 · 9 «·9 «9 999 ·« 99 pyrimičin-4-olu a 27 ml fosforoxychloridu se zahřívá 3 hodiny k varu za vyloučení vlhkosti. Reakční směs se nalije do ledové vody? pevná látka se odsaje a promyje horkým isopropanolem a hexanem, čímž se získá žádaný produkt; FAB-MS: (M+H)*= 230.
Stupeň 14.3: 4-(3-Chlor-anilino)-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ...... _
Suspenze l·,251 g (5,45 mmol) 4-chlor-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 1,15 ml (10,9 mmol) 3-chloranilinu, 20 ml n-butanolu a 0,5 ml DMPU se zahřívá k varu 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a produkt se odsaje. Míchání s horkou směsí THF a methanolu poskytne žádaný produkt, t.t. 285-286 °C; FAB-MS: (M+H) = 321.
Příklad 15 (Referenční příklad)
4-(3-Chlor-anilino)-pyrimido[4,5-b]indol
5,7 g (15 mmol) N-benzyl-4-(3-chlor-anilino)pyrimido [4,5-b]indolu se přidá k suspenzi 7,6 g bezvodého A1C1 v 50 ml toluenu a reakční směs se zahřívá 45 min na 100 °C. Pak se směs ochladí na tepýotu místnosti, nalije se do ledové vody a míchá se asi 30 min, přičemž se vyloučí surový produkt. Surový produkt se odsaje a promyje se vodou. Filtrát se zlikviduje. Surový produkt se rozpustí ve směsi THF-ethylacetát, roztok se promyje 5% roztokem bikarbonátu sodného a pak solankou, vysuší se a zahustí. Stáním v lednici se vyloučí krystaly 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b] indolu, který se zcela vysráží přídavkem cyklohexanu. Produkt se dále přečistí digerováním ethylacetátem. Získá se žádaná sloučenina ve formě φ φ « φ φ •
ΦΦ φφφφ φφ · φφφ · · φφ φ · · ·* φ φ ο • φ φφφ φ « * * φ φ φ φ φ · φφφ φφ φφφ narůžovělých krystalů; t.t. >260 °C; 1H NMR (360 MHz,
DMSO-de): 12,20 (s, NH pyrrolu), 8,97 (s, NH anilinu), 7,1-8,5 (m, 8 H aromatických a pyrimidinových); FAB-MS: (M+H)* = 295.
Hydrochlorid
2,8 g 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu se rozpustí v horkém THF, zchladí se na teplotu místnosti a za míchání se přidá 2,8 ml 5 molárního roztoku HC1 v diethyletheru. Po přidání asi 250 ml diethyletheru a ochlazení v ledové lázni se vyloučí hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indolu ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 280-286 °C.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 15.1: 4-Hydroxy-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 15 g 2-amino-l-benzyl-3-kyano-4,5,6,7-tetrahydroindolu (připraveného z 2-hydroxycyklohexanonu, benzylaminu a malondinitrilu podle známého postupu; viz H.J. Roth a K.
Eger, Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) a 100 ml 85% kyseliny mravenčí se vaří 5 hodin při 110 °C. Reakční roztok se ochladí v ledové lázni, při čemž se vyloučí světlehnědé krystaly. Suspenze se nalije do asi 200 ml ledové vody a míchá se asi 10 min. Pak se sraženina odsaje a promyje vodou a hexanem a vysuší se. Získaný produkt má t.t, 104-105 °C; FAB-MS: (M+H)* = 280.
Stupeň 15.2: 4-(3-Chlor-anilino)-5,6-tetramethylen-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 0,65 g 4-chlor-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,27 ml 3-chloranilinu a 10 ml ethanolu se zahřívá k varu 17 hodin. Hnědý roztok se odpaří k suchu, odparek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje do neutrální reakce bikarbonátem sodným a vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Odparek se překrystaluje ze směsi • 9 9999 9« • · · 9 9 9 · · · 9 9 9 · · ·η· 9 • 9 · « 9
999 ·· ·
9 • · « 9 ethylacetát-hexan. Získá se žádaný produkt ve formě bílých krystalů, t.t- 145-147 °C; FAB-MS: (M+H)* = 389.
Stupeň 15.3: N-Benzyl-4-(3-chlor-anilino)pyrimido[4,5-b]indol 14,1 g (62 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) se přidá k roztoku 12,1 g (31 mmol) 4-{3-chlor-anilino)-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu ve 260 ml toluenu. Tmavočervený roztok se refluxuje 30 min a pak se zchladí na teplotu místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí odpařením na rotační odparce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí hexan-ethylacetát). Získají se bezbarvé krystaly žádané sloučeniny, t.t. 174-176 °C; NMR (360 MHz, CDClj : 12,20' (s, NH pyrrolu), 9,0 (s, H anilinu), 7,0-8,6 (m, 13 H arom. a jeden pyrimidinový Η) , 5,66 (s, 2H, benzyl); FAB-MS: (M+H)* = 385.
Příklad 16
Hydrobromid 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu
Uvedená sloučenina se získá jako bezbarvý prášek analogicky jak je popsáno v příkladu 10, a to odstraněním methylové skupiny z 5 g (6,85 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu působením 4,4 g bortribromidu ve 30 ml methylenchloridu; t.t. 295-296 °C;
NMR (360 MHz, DMSO-d ): 11,85 (s, NH pyrrolu), 9,68 (s,
H fenolu), 8,29 (s, NH anilinu), 8,27 (s, H pyrimidinu), 7,94 (m, H arom.}, 7,70 (m, Harom.), 7,42 (d, 2Harom.), 7,35 (t, H arom.), 7,06 (m, H arom.}, 6,90 (d, 2H arom.), 2,58 (s,
3H); FAB-MS: (M+H)* = 351.
Hydrochlorid
Pro přípravu hydrochloridů se rozpustí 600. mg hydrobromidů 4- (3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo81 ····
4 4« * » · · 4 4 · · 44»
0·44« 44 « 4 4* • 4 4«4 4 * · * 944 * • · · · · 4 49 ί' <444444944444 [2,3-d]pyrimidinu v 50 ml horkého ethylacetátu a při teplotě místnosti se nastaví pH na hodnotu 9,5 přídavkem IN NaOH a organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Odparek se rozpustí ve 30 ml ethanolu a přidá se 5N (='Stinormální) ethanolický roztok HC1. Směs se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá diethylether, čímž se získá hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve formě bezbarvého prášku, t.t. 280-282 °C.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 16.1: 4-Chlor-5-methyl-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin
Titulní sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno ve stupni 1.3 refluxováním 4-hydroxy-5-methyl-6-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu s fosforoxychloridem.
FAB-MS: (M+H)* = 274.
Stupeň 16.2: 4-(3-Chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-methoxy~fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 4 g 4-chlor-5-methyl-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 8,45 ml 3-chloranilinu a 400 ml n-butanolu se vaří pod zpětným chladičem 20 hodin. Hnědý roztok se zahustí, přičemž se vyloučí Žádaný produkt. Směs se nechá stát přes noc v lednici a produkt se pak odsaje a promyje směsí hexan-ethylacetát. Získá se žádaný produkt ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 265-268 °C; FAB-MS: (M+H)* = 365. ..........
Příklad 17
4-(3-Chlor-anílino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin
Titulní sloučenina se získá ve formě rez.avě hnědých krystalů analogicky jak je popsáno v příkladu 5 zahříváním k varu 0,25 • · ·· ·* · «0 • · · · * * · * 0 » 0 • · ·0· 0 0 0 · Β 00 • · ··,* 0 « · ···· « • · · · » Λ. * Λ ·· ··· ·Ο «·· ·4 g (0,91 mmol) 4-chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu s 0,19 ml 3-chloranilinu v 5 ml n-butanolu; t.t. >250 °C. NMR (360 MHz, DMSO-d ): 12,95 (s, NH pyrrolu),
10,3 (s, NH anilinu), 8,45 (s, H pyrimidinu), 8,24 (s,
H arom.), 7,18-8,4 (7H arom. + 5H pyrrolu); MS: (M)* = 365.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 17.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-nitro-fenyl)pyrrol V suché tříhrdlé baňce se v atmosféře argonu smíchá 75 ml abs. ethanolu se 6,5 g (390 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidinooctové kyseliny (připraven dle Liebigs Ann. Chem.,
1895 (1977)). Pak se při 0-5 °C přidá 2,65 g (390 mmol) ethoxidu sodného. Dále se přidá 5 g (195 mmol)
2-brom-l-(4-nitro-fenyl)-ethan-l-onu, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá 48 hodin. Pak se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se promyje třikrát vodou a jednou solankou, vysuší se, zfiltruje a filtrát se zahustí odpařením. Červenohnědý zbytek se suspenduje v hexanu a vyloučený surový produkt (čistota 93 %) se bez čištění použije v dalším reakčním stupni; MS: (M)* = 275.
Stupeň 17.2: 4-Hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 2,5 g (97 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-nittofenyl)pyrrolu, 19,4 ml formamidu, 9,7 ml DMF a 3,1 ml kyseliny '' ~~ mravenčí se'míchá 22 hodiny při 150 °Č. K horké reakční směsi se přidá 1 ml isopropanolu, směs se ochladí a vyloučený produkt se odsaje a promyje postupně ethanolem (3 x 10 ml), isopropanolem (2 x 10 ml) a hexanem (2 x 10 ml). Získá se tak žádaný produkt ve formě rezavě hnědých krystalů, které se použijí přímo v dalším stupni. MS: (M)* = 256.
·* 0000 00 0 00 00 «00 00 00 000» >0000 000 0000 « 0 0-010 0 0 0 0000 0
0 0 0 0 * * * 0 • 0 «00 «0 000 0« 0«
Stupeň 17.3: 4-Chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]* pyrimidin
Analogicky jak je popsáno ve stupni 1.3 se připraví 4-chlor-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin zahříváním 4-hydroxy-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu s POC13 (Čistota 93 %); t.t. >280 °C; FAB-MS: (M+H)* = 275.
Příklad 18
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
150 mg (0,41 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-nitro-fenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se hydrogenuje 5 hodin na 50 mg Raneyova. niklu ve 20 ml směsí THF-methanol při teplotě místnosti a. atmosférického tlaku, přičemž se vylučuje žádaný produkt. Směs se zfiltruje a zbytek na filtru promyje horkým THF. Filtrát se odpaří k suchu. Surový' produkt se přečistí digescí několika porcemi methanolu a srazí se ze směsi THF-hexan ve'formě světle béžových krystalů, t.t. >290 °C. 1H NH pyrrolu), 9,38 (s, NH 8,24 (s, Ή arom.), 7,80 7,35 (t, H arom.), 7,05 (d, H arom.), 6,90 (s, 5H pyrrolu), 6,64 (d, 2H arom.), 5,35 (S, NH2) ; MS : (M) * = 335 .
Příklad 19
NMR (360 MHz, DMSO-d ): 12,05 (s, € anilinu), 8,31 (s, H pyrimidinu), (d, H arom.) 7,53 (d, 2H arom.) ,
4-(3-Chlor-fenylamino)-9H-pyrido[31,21:4,5]pyrrolo(2,3-d]pyrimidin
• 0 0·0* γ5· ****··^0·» ·· ··· ·· 000 00 00 » Směs 0,034 g (0,166 mmol) 4-chlor-9H-pyrido[3’,2':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (Německá patentová přihláška č. 1916050) a 0,524 ml (4,99 mmol) 3-chloranilinu se zahřívá za míchání jednu hodinu na 120 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se k ní přidá 5 ml ethanolu.
Po dalším ochlazení na 0 °C se krystalický produkt odsaje a promyje ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu. Získaná titulní látka má t.t.. >260 °C; EI-MS: M = 295 (C^H^CINJ .
Příklad 20
Za použití postupů, popsaných v této patentové přihlášce, se připraví následující sloučeniny:
a) hydrochlorid 4-benzylamino-5,6-dimethyl-7lí-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu, t.t. 115-117 °C,
b) (R)-5,6-dimethyl-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]~7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin, t.t. 206-208 °C,
c) {S)-5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 206-207 °C,
d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, 234-235 °C, FAB-MS: (M+H)* = 330 (získán . redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raney-niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 235-236 °C, FAB-MS: (M+H)* = 330 (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
f) 6-(4-amino-fenyl)-4-benzylamino-7H-pyrrolo[2,3-dTpyrimidiň (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
g) 6- (4-amino-fenyl) -4- ['(3-chlor-benzyl) -amino] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
h) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(l-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin, € 1* l? O € Λ <·#. C
G C - Γ o C t'' € £· (.‘<5 V tp ' £· c c cccc «et * C PO č c ccc J<r c α o Ί n*t c
Ě ο a ť, r
C <* OCC o oř
i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, j ) 6- (4-acetylamino-fenyl) -.4- (3-chlor-anilino) -7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin, t.t. >310 °C, MS: (M)* = 377,
k) -6-(4-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo [2,3_-d] pyrimidin, t.t. 297-298 °C,_
l) 6-.{4-amino-fenyl) -4- (3-methyl-anilino) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. 2 88-290- °C {získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
m) 6-(4-amino-fenyl) -4- (3-chlor-4.-fluor-anilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C, MS: (M) * = 353 (získán redukcí odpovídající-nitrosloučeniny,,na.Raneyově niklu analogicky jak je popsáno v příkladu 18),
n) 6-(3-acetylamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (s .výhodou připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21), t.t. >300 °C, MS: (M) * = 377,
o) 6-(3-amino-fenyl·)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, 293-295-°C (získán redukcí odpovídající nitrosloučeniny na Raneyově.niklu analogicky jak je popsáno v,příkladu 18),
p) 6-(4-karboxymethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin, t.t. 305-307 °C,
q) 6-(4-[benzyloxykarbonyl-methoxy]-fenyl)-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin, t.t. 263-265 °C,
r) 6-(3-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 283-285 °C,
s) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-methoxykarbonylmethoxy-fenyl)~ -7H“pyrrolo[2>3-d]pyrimidin, t.t,. 262-264 °C, ,.
t) 4- (3-chlor-anilino) -6 - (3-methoxykarbonylmethoxy-fenyl) □ -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin., t.t. 225-227 ,°C, .
u) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)* = 289,
v) .. .4-.(3 -,.chl.orranilino). -6-ethoxykarbpnyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. >290 °C; FAB-MS: (M+H)* = 317, • · ···* ··· ·· ··· ·» ·· ·» «*
ΔΒ--mi , »*-.«» «**♦*- ·Λ*ρ«ρΝ···|ΙΜ*·· . * “· w·*- — >
w) 6-n-butylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t.282-284 °C; FAB-MS: (M+H)* = 344,
x) ’4- (3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t, >300 °C; FAB-MS: (M+H)* = 393,
y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C; Re = 0,47 (ethylacetátmethanol (6:4)),
z) 6-benzylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin, t.t. (rozklad) 295 °C; FAB-MS: (M-t-H) * = 378, za) 4-(3-chlor-anilino)-6-(N-(3-methyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrroloE2,3-d]pyrimidin (viz příklad 45), t.t. 304-306 °C;
FAB-MS (M+H) t.= 358, . .... .. _ .. . „ . ...
zb) 5-(anilino-methyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a zc) 5-(anilino-methyl)-4-(3-chlor-anilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Výšeuvedené sloučeniny v příkladech 20a, 20d, 20e, 20f, 20g,
201 a 20m se s výhodou připraví redukcí odpovídajících nitrosloučenin Raneyovým niklem analogicky jak je popsáno v příkladu 18.
Příklad 21
6- (4-Acetylamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20j)
0,05 ml (0,56 mmol) acetanhydridu se přidá k 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu suspendovaného v 0,5 ml pyridinu a reakční směs se míchá jednu hodinu při 0 °C, až je podle TLC zcela zreagována výchozí sloučenina. Reakční směs se nalije do 50 ml ledové vody a vyloučená látka se odsaje a promyje hexanem. Surový produkt se chromatografuje na koloně silikagelu. Žádaný produkt se krystaluje ze směsi THF-ethylacetát-hexan; t.t. >310 °C; MS:
(M)* = 377.
4
»τ
Přiklad 22
Podle postupu, uvedeného v příkladu 1 nebo v dalších příkladech se připraví následující sloučeniny:
a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. >300 °C; MS: (M)* = 391,
b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. >300 °C; MS: (M)~ = 391,
c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (připraven analogicky jak je popsáno v příkladu 21); t.t. 304-305 °C; MS: (M)* = 371,
d) (R) 4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; MS: (M) = 385 (viz příklad 28a),
e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, t.t. 150-180 °C; MS: (M) *' = 371.
Příklad 23
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,064 ml (0,62 mmol) chloridu kyseliny isomáselné a _l ml abs. dimathylacetamidu se míchá 2 hodiny při 0 °C, dokud nezreaguje všechna výchozí sloučenina (podle TLC). Reakční směs se nalije do 20 ml ledové vody, čímž se vyloučí produkt. Ten se extrahuje cca 50 ml ethylacetátu, cca 2 ml THF a 20 ml 5% vodného roztoku NaHCO3. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Žádaný produkt vykrystaluje, odsaje se a promyje studeným ethylacetátem. Další produkt se získá z matečného louhu-přídavkem hexanu; t.t. >300 °C; MS: (M)~ = 405.
«· ·*ν» * 4 • 444 ««<
♦ 9 4 • « *· • Β · » · 4 ' <«· «4 • 4 · 4 • »44
94 4 β ΐ i S • 4 44
Příklad 24
Podle postupu, uvedeného v příkladu 23, se připraví následující sloučeniny:
a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M) * = 419,
b) 4-(3-chlor-anilino)-6-[4-(DL-2-methyl-butyrylamino)fenyl]-7H-pyrroloÍ2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; FAB-MS:
(M+H)* = 420,
c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isovalerylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M) * - 419,
d) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; MS: (M)* = 405.
Příklad 25
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
110 ,ul (1,93 mmol) acetaldehydu se přidá při 5 °C k roztoku 0,3 g (0,89 mmol) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu v 15 ml THF a reakční směs se míchá 24 hodiny při 5 °C (oranžový roztok). Pak se přidá 75 mg (1,15 mmol) kyanoborohydridu sodného. Reakční roztok se míchá, dalších 5 hodin při teplotě místnosti a pak se zahustí odpařením ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a pH se nastaví na hodnotu 2 přídavkem IN HCl. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí odpařením. Surový produkt se chromatografuje na koloně silikagelu. Žádaná sloučenina se získá krystalizací ze směsi methanol-hexan nebo ze směsi ethylacetát-hexan; t.t. 265-270 °C; MS (M)* = 363.
Příklad 26
Podle postupu, uvedeného v příkladu 25, se připraví následující sloučeniny:
444 /· • 4 *44* • β • 444 ®4
444 ·· • ·
Α · • 4 • 4 « 4 • · · 4 • 4 44
444 4 4
4 I «4 44
a) (R)-6-(4-diethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 286-287 °C; MS: (M) = 386,
b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. 279-282 °C; MS: (M) = 353 (vzniká při reakci 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-č]pyrimidinu s formaldehydem),
c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; MS: (M) * = 363 a
d) 6-(4-dimethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Příklad 27
Redukcí odpovídajících nitrosloučenin na Raneyově niklu, analogicky jak je popsáno v příkladu 18, se připraví následující sloučeniny:
a) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-methyl-benzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 291-293 °C; FAB-MS: (M+H) = 330,
b) (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, amorfní látka; FAB-MS: (M+H) = 330,
c) (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlor-fenyl)-ethyl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t 281-283 °C; FAB-MS: (M+H) = 364.
Příklad 28
Podle postupu, uvedeného v příkladu 21, se připraví následující sloučeniny:
a) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M) = 385 (srv. příklad 22d),
b) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS:(M) = 385.
♦ · · · « · • 9 9
9 9 99
9 · • · · flflfl • fl
9
9 9 fl ·
9 » * flfl
99 9 9 • · fl ·· flfl
Příklad 29
Podle postupu, uvedeného v příkladu 23, se připraví následující sloučeniny:
a) (R)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 206-208 °C; FAB-MS: (M+H)* = 400,
b) (R) - 6- (4-isobutyrylamino-fenyl) - 4- [ (1-fenyl-ethyl) - amino] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 296-297 °C; FAB-MS: (M+H)* = 400,
c) (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)* =
414, a
d) (R)-6-(3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, t.t. 148-152 °C; FAB-MS: (M+H)* = 414:
Příklad 30
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 900 mg (2,95 mmol) 4-chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,63 ml (6 mmol) 3-chloranilinu a 22 ml η-butanolu se 2,5 hodiny refluxuje. Produkt se buďto chromatografuje na koloně silikagelu nebo se krystaluje ze směsi tetrahydrofuran-diethyl ether; t.t. >300 °C; FAB-MS: _(Μ+ΗΓ\=_393.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 30.1.: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-ethoxykarbonylfenyl) -lH-pyrrol
Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.1, 4,92 g (29,5 mmol) hydrochloridu ethylesteru 2-amidino-octově kyseliny ve 40 ml. abs. ethanolu se nechá zreagovat s 2,0 g (29,5 mmol) ethoxidu • «0 >•0 0 4 »· ··«· • · ♦ · 0» »0 00 sodného a 4,0 g (14,8 mmol) 2-brom-(4-ethoxykarbonyl)acetofenonu . Získaný produkt taje při 150-151 °C; MS: (M) * = 302.
Stupeň 30.2: 6-(4-Ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2 ,.3-d] pyrimidin-4-ol
Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2 se zahřívá 2,6 g (8,6 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-ΙΗ-pyrrolu na 150 °C přes noc v atmosféře ochranného plynu s 19 ml formamidu, 8 ml DMF a 0,6 ml kyseliny mravenčí. Směs se zpracuje analogicky jak je popsáno ve stupni 8.2, čímž se získá žádaný produkt; t.t, >250 °C; FAB-MS: (M+H)* - 284.
Stupeň 30.3: 4-Chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Analogicky jak je popsáno ve stupni 8.3 se 1,45 g 6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-olu zahřívá 2 hodiny s 15 ml fosforoxychloridu v atmosféře ochranného plynu. Zpracování poskytne žádaný produkt, t.t. 250 °C (rozklad); TLCRe = 0,63 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 302.
Příklad 31
4- (3-Chlor-anilino)-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo£ 2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30; t.t. >300 °C; TLC-R^ = 0,66 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 393. ~ * ..............'
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 31.1: 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-(3-ethoxykarbonylfenyl) -lH-pyrrol
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno ve stupni 30.1; t.t. 136-137 °C; TLC-Rc = 0,37 (ethylacetát-hexan ·· 0 0 00 » 0 0 • 0 · « 0 • « 0 (1:1)); MS: (Μ)* = 302.
Stupeň 31.2:' 6-(3-Ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30.2; t.t. >250 °C; TLC-Rc = 0,29 (ethylacetathexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 284,
Stupeň 31.3: 4-Chlor-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30.3; t.t. >250 °C; TLC-Rc = 0,62 (ethylacetáthexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 302.
Příklad 32
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20y)
Roztok 0,2 g (0,51 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 1,2 ml abs. ethanolu se refluxuje s roztokem 62,7 mg (1,52 mmol) hydroxidu lithného v 1 ml vody, až výchozí sloučenina (podle TLC) zcela vymizí z reakční směsi (12 hodin). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se na pH 2 přídavkem IN roztoku NaOH. Žádaný produkt se vyloučí, odsaje se a rekrystaluje ze směsi ethanol-voda nebo THF-hexan; t.t. >300 °C; R£ = 0,47 (ethylacetat-methanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)* = 365.
Příklad 33
4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 32; t.t. >300 °C; R£ = 0,5 (ethylacetát-methanol (60:40)); FAB-MS: (M+H)* = 365.
44
Příklad 34
4-(3-Chlor-anílino)-6-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Suspenze 0,5 g (1,37 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-karboxyfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 100 ml methanolu se refluxuje 24 hodin s 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se pak zahustí a míchá se směsí methanol-diethylether. Krystaly se odsají a suspendují ve směsi methanol-voda,
Suspenze se nastaví na pH 7-8 přídavkem roztoku bikarbonátu sodného a míchá se při teplotě místnosti 30 min. Krystaly se odsají, promyjí vodou, methanolem a diethyletherem a vysuší se. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, t.t. >300 °C; TLC-Rc =0,6 (toluen-ethylacetát (3:7)); FAB-MS: (M+H)* = 378.
Příklad 35
Analogicky jak je popsáno v příkladu 34 se připraví následující sloučeniny:
a) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >300 °C; FAB-MS: (M+H)* = 393,
b) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 °C; Rg = 0,41 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 407,
c) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 aC; Re = 0,41 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 407, a
d) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; t.t. >250 °C; Rff = 0,48 (ethylacetát-hexan (1:1)); FAB-MS: (M+H)* = 421.
- 94 - ·· ···· ·· · ·· · ·· ♦ · 4 4 ·«·· • ···· · v · · ··« • · 4 » · · 4 · ···« 4 • · 4 · O · · 4 · ·· 444 4» 44» fr · ·«
Příklad 36
4-(3-Chlor-anilino)-6-(4-čimethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 369 mg (1,01 mmol) 6-{4-karboxy-fenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 0,4 ml (2,3 mmol) dimethylaminu, 0,3 ml (1,51 mmol) DEPC (Aldrich) a 10 ml DMF se míchá 1 hodinu při teplotě místností. Hnědá suspenze se zředí vodou, krystaly se odsají a promyjí vodou, methanolem a diethyletherem. Žádaný produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)* = 392.
Příklad 37
4- (3-Chlor-anilino)-6-(4-diethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 8; t.t. >250 °C; FAB-MS: (M+H)* = 420.
Příklad 38
4-(3-Chlor-anilino)-6-(3-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 25; t.t. 282-284 °C; MS: (M)* = 363.
Příklad 39 (R) -6- (4-Hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyřrolo[2, 3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se získá ve formě bezbarvého prášku, analogicky jak je popsáno v příkladu 10, odstraněním methylové skupiny z (R)-6-(4-methoxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu působením.bortribromidu; t.t. 216-218 °C; FAB-MS: (M+H)* = 331.
·* 00 * 0 0 « • 0 0 · 0 β 00 0 • 0 0 « 0 0 0 β β 000 Ο 0
0 000 0 0 • · * 0 0 0 «0 000 00 000
Výchozí sloučenina se připraví následovně:
Stupeň 39.1: (R)-6-(4-Methoxy-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)amino]-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se získá analogicky jak je popsáno v příkladu 8 nebo 9 ze 4-chlor-6-(4-methoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a (R)-(+)-1-fenyl-ethylaminu v n-butanolu; t.t. 256-257 °C; FAB-MS: (M+H)* = 345.
Příklad 40
4-(3-Chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 3 ze 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a N,N-dimethyl-methylenimoniumjodidu; t.t. 243-244 °C; MS: (M)* = 393.
Příklad 41
4-(3-Chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin
Směs 29,0 g (128 mmol) 4-chlor-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 18,0 ml (171 mmol) 3-chloranilinu a 430 ml n-butanolu se míchá 3 hodiny při 100 °C v atmosféře argonu (směs se za hodinu téměř rozpustí a pak se tvoří hustá suspenze) . Reakční směs se ochladí na cca 50 °Č a pak’ šé přidá' 400 ml směsi isopropanol- hexan (1:1) . Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem. Rozmíchání s diethyletherem poskytne žádaný produkt; NMR (DMSO-dJ : 13,0 a 10,53 (2sb, 2HN),
8,48 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (dm, J=8, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H),.7,21. (dm, J=8, 1H), 4,37 (q, J=7, 2H), 1,37 (t, J=7, 3H).
- 96 - ·· ···· *· * ·· ·· φφφ φ · φφ φ · φ « • Φ · Φ Φ fl * « « *·· • · Φ Φ · · Φ Φ Φφφφ Φ • · » * · ·· ΦΦΦ «Φ ·ΦΦ φφ φφ
Výchozí materiál se připraví následovně:
Stupeň 41.1: 2-Amino-3,5-bis(ethoxykarbonyl)-lH-pyrrol 56,0 g- (0,43 mol) ethylesteru kyseliny 2-amidino-octové (přípraven podle Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)) se při 0-5 °C vnese do 172 ml DMPU. Pak se během 30 min přikape 56,0 ml (0,45 mol) ethylesteru kyseliny brompyrohroznové a reakční směs se míchá 3 hódiný při 60 °C. Tmavohnědý reakční roztok se nalije do.l litru ledové vody a extrahuje se 1 litrem ethylacetátu a pak dvěma 0,5 litrovými porcemi ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou (3 x 0,5 litru) a solankou (3 x 0,5 litru), vysuší se (Na^SO^) a zahustí odpařením. Chromatografie na koloně (SiO , hexan-ethylacetát (1:1)) a krystalizace ze směsi díethylether-hexan poskytne žádaný produkt; t.t. 147-149 °C; MS: (M) * = 226.
Stupeň 41.2: 6-Ethoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 51,5 g (227 mmol) 2-amino-3,5-bis(ethoxykarbonyl)-lH-pyrrolu, 455 ml formamidu, 227 ml DMF a 113 ml kyseliny mravenčí se za nepřístupu vzduchu míchá 27 hodin při 140 °C. .Výsledná žlutá suspenze se ochladí na 0-5 °C a produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; 1H NMR (DMSO-ds): 13-12 (2 HX), 7,99 a 7,11 (2s, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,32 (t, J=7, 3H).
Stupeň 41.3: 4-Chlor-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrróló[2,3-ď]’-.....
pyrimidin
32,0 g (154 mmol) 6-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se v dusíkové atmosféře suspenduje při teplotě místnosti ve 308 ml (338 mmol) POC13 a suspenze se za míchání zahřívá na 120 °C přičemž se pevná látka rozpustí. Po tříhodinovém míchání při 120 °C se přebytečný POC13 oddestiluje (při vnější teplotě 65 °C a 15 mbar). Odparek se suspenduje v
000000 0 0 0 00 00 » · a · · 00 ····
0··· 0 0^0 0 0 00 0 0 · 0 0 0 0 0 0000 0 *> 000000000
000 00 000 00 00 ml ledového toluenu, produkt se odsaje a promyje toluenem; t.t. 219-221 °C; NMR (DMSO-dJ : 8,77 a 7,24 (2S, 2H), 4,39 (q, J=7, 2H), 1,36 (t, J=7, 3H). Další podíl produktu lze získat z filtrátu zahuštěním a rozmícháním odparku se směsí ethylacetát-voda.
Příklad 42
6-Karboxy-4-{3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Roztok 25 mg (0,6 mmol) LiOH.H^O v 0,4 ml vody se přikape k suspenzi 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 0,7 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá k varu 4,5 hodiny, pak se ochladí v ledové lázni a okyselí se 0,6 ml IN HC1. Produkt se odsaje a promyje vodou; HPLC: trec (grad2o) = 8,7; FAB-MS: (M+H) * = 289.
Příklad 43
6-(N-n-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidinu a 1 ml n-butylaminu se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Slabě žlutý roztok se zahustí odpařením a odparek se míchá s isopropanolem, produkt se odsaje a promyje hexanem; t.t. 282-284 °C; TLC-R - 0,45 (CH Cl -methanol 10:1) FAB-MS: (M+H) * = 344 .______ __ _______
Příklad 44
6-Benzylaminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu a 0-, 5 ml benzylaminu se zahřívá 27 hodin na 100 °C. Reakční směs se ochladí v ledové vodě, •0 0·0· • ♦ · 00·· 0*0« • « »00 0 0 0 0 0 00 • · 4·0 0 4 0 «000 0 * *000 Z A A *· *0· V* 400 0» 00 smíchá se s 1 ml isopropanolu a 1 ml hexanu, produkt se odsaje a vysuší; FAB-MS; (M+H)* = 378.
Příklad 45
4-(3-Chlor-anilino)-6-[N-(3-methyl-but-l-yl)-karbamoyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (viz příklad 20za)
Směs 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 1 ml (3-methyl-but-l-yl)-aminu se zahřívá 12 hodin na 80 °C. Reakční směs se zahustí odpařením, odparek se rozpustí v THF a opět zahustí odpařením, rozmíchá se s diethyletherem a žádaný produkt se odsaje; t.t. 304-306 °C; FAB-MS(M+H)* = 358.
Příklad 46
4-(3-Chlor-anilino)-6-(N,N-dimethyl-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin
V atmosféře dusíku se vnese 97,6 mg (0,338 mmol)
6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu do 7 ml DMF a přidá se 119 mg (0,40 mmol) TPTU a roztok 164 mg (33% roztok v ethanolu; 1,2 mmol) dimethylaminu v 1 ml DMF. Po 2 hodinách se k reakčnímu roztoku přidá dalších 30 mg TPTU a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Pak se nalije do 30 ml ledové vody, míchá se, produkt se odsaje a promyje vodou; HPLC: t (grád ) =9,5; TLC-R = 0,38 (CH Cl -methanol 10:1); FAB-MS: (M+H)* = 316.
Příklad 47
6-Aminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 90 mg (0,285 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu, 30 ml methanolu a cca . 5. g amoniaku se zahřívá v autoklávu 48 hodin na 120 °C. K reakční
O C C· O f Γ A <; 0 < <;· D |(f r Q ς; < M <! ť«: 0 tf»
Γ C! C f' >; π < «' r r <; r
C ry r i? i· f *·* f|j q ť ik »' i »’ »' » -íí t t ς 0. **; ». c fi r o o c e q p c· ·! «:· c, ·: r směsi se přidá silikagel, rozpouštědlo se odpaří a sypký odparek se aplikuje· na- ko-lonu silikagelu a eluuj.e. směsí methylenčhlorid-methanol-THF (210:35:10). Filtrace roztoku v methanolu přes kolonu basického kysličníku hlinitého a míchání s ethylacetátem poskytne žádaný produkt; HPLC: 7 tret (grad2o) =-8,1; TLC-Rc = 0,18 (CH^Ci.,-methanol 10:1); MS (vysoké rozlišení): (M+H) + = 288,0669· (vypočteno 288,0652).
IUvedená sloučenina se též může alternativně připravit následovně:
Směs 2,165 g (7,5 mmol) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 42),«60 ml THF a 10 ml DMPU se refluxuje 30..,,min'a-pak se ochladí na_ 0 °C, čímž vznikne jemná suspenze. Pak se přikape- 824 μΐ (7,5 mmol) N-methylmorfolinu a vzápětí roztok 981 μΐ (7,5 mmol) isóbutýlchlorformiátu v 10 ml THF. Po hodině při 0 °C se znovu přidá 824 μΐ N-methylmorfolinu a 981 μΐ isobutylchlorformiátu. Směs se míchá 1 hodinu a pak se přikape do- 70 ml nasyceného roztoku NH v dioxanu.' Po 3 hodinách .se směs. zahustí ve'vakuu:
Odparek se nalije do vody,· sraženina se odsaje' a- promyje vodou a vroucímisopropanolem, čímž se získá žádaná látka. Další podíl lze isolovat z isopropanolového filtrátu·.
Příklad 48 - ‘ ' 4-(3-Chlor-anilino) -6-methýlaminokarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - .pyrimidin_« · * _) - __ · r '
V uzavřené tlakové trubici se’ zahřívá 95 mg '(0,'30”mmol)'
4-(3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pýrrolo[2,3-d]pyrimidinu v 6 ml roztoku methylaminu (33% 'roztok v ethanolu) 96 hodin na'50 °C. <Řeákčrií .směs se. zahustí odpařením.· Preparativní HPLC a míchání v diethyletheru poskytne žádaný produkt; HPLC: tret(grad2Q) = 8,6; TLC-Rf = 0,49 (CH2Cl2-THF-ethanol (6 : 2 :1-) )-; FAB-MS : -(M+H) * = 302. - .
ίου
999
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99
Příklad 49
4-(3-Chlór-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
V atmosféře dusíku se přidá 1,4 g (37 mmol) lithiumaluminiumhydridu v dávkách ke 5,70 g (18 mmol) 4-{3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu ve 300 ml THF. Po dvou hodinách míchání při 50 °C se k reakční směsi přikape 100 ml vody a směs se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá voda a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a solankou, vysuší se (MgSOJ
•.a-zahustí-se^odpařením.^Rekrystalizace „z^isopropanolu^posk^tne^ žádaný produkt; HPLC; t^c (grad2o) = 8,2; TLC-Rf = 0,11 (CH±C12-methanol (10:1)); MS: (M) * = 274.
Příklad 50
4-(3-Chlor-anilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
1,9 g kysličníku manganičitého (85¾) se za chlazení ledem přidá k suspenzi 715 mg (2,6 mmol) 4-(3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidinu ve 170 ml methylenchloridu a reakční směs- se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 20 ml DMPU a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Směs se pak filtruje přes Hyflo. Filtrační zbytek se znovu míchá 1 hodinu s 50 ml směsi methylenchlorid-DMPU (1:1) a znovu se zfiltruje. Oba filtráty se spojí, zahustí odpařením a odparek se smíchá se směsí ethylacetát-THF-voda. Vodné fáze se dvakrát extrahují ethylacetátem a organické fáze se promyjí čtyřikrát vodou a solankou, vysuší se (MgSOJ a zahustí se odpařením na objem cca 20 ml. Přidá se diethylether a vyloučený produkt se odsaje; HPLC: tret(grad2Q) = 10,1; TLC-R*. =0,24 (CH Cl -methanol (10:1)).
2
101 ·· ·*»· ·* • · · · · · « β · β Β ν 9
9 9 9 9 9 ^
Λ Λ « · · *· »·* *· * ·» ··
9 9 9
9 99
99· 9 9
Příklad 51 (R)-6-Ethoxykarbonyl-4-(1-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo í2,3-d]pyrimidin
Směs 902 mg (4,0 mmol) 4-chlor-6~ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (Stupeň 41.3), 1,12 ml (8,8 mmol)
1(R)-fenyl-ethylaminu a 10 ml n-butanolu se míchá 17 hodin při
150 °C v atmosféře dusíku (napřed se rozpustí a pak vznikne hustá suspenze). Reakční směs se ochladí a žádaný produkt se odsaje a promyje isopropanolem a hexanem; HPLC: tret(grad2o) = 10,6; TLC-R = 0,49 (CHCI -methanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)* £ 2 2 = 311.
Příklad 52 (R)-6-Methylaminokarbonyl-4-(l-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
V tlakové rouře se zahřívá 155 mg (0,50 mmol) 6-ethoxykarbonyl-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 2,5 mg (0,05 mmol) NaCN a 4 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu 30 hodin na 50 °C. Reakční směs se rozpustí v THF, přidá se 25 ml vody a směs se zahustí odpařením na cca 25 ml. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vodou. Rekrystalizace z horkého THF a ethylacetátu poskytne žádaný produkt; HPLC:'t^t (graduj = 8,3; TLC-P^ = 0,31 (CH2C12methanol (10:1)); FAB-MS: (M+H)* = 296.
Příklad ’53 ........ ..... ......
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky, jak popisují postupy v tomto textu:
a) (R)-6-karbamoyl-4-(l-fenyl-ethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
b) (R).-6-kyano-4- [l-fenyl-ethylamino] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin [dá se připravit z výšeuvedené sloučeniny a)], ±uz • 4 · β··* 4 4 4 4
4 ·«4 4 · » 4 4 44
4 444 4 * · 4444 4 · 4 4*4 444 ·4· »· ·44 44 4·
c) 4-(3-chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit ze sloučeniny popsané v příkladu 47; srv. příklad 54] ,
d) (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
e) (R)-6-aminomethyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit reduktivní aminací výšezmíněné sloučeniny d)],
f) 6-aminomethyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin [dá se připravit reduktivní aminací ze sloučeniny popsané v příkladu 50],
g) 4-(3-chlor-anilino)-6-(dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
h) 6-(dimethylamino-methyl)-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
i) 6-(piperazino-methyl)-4-[1(R)-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
j) 4- (3-chlor-anilino)-6-(piperazino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Příklad 54
4- (3-Chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (srv. příklad 53c)
Ke směsi 1,048 g (3,6 mmol) 6-aminokarbonyl-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidinu (viz příklad 47) a 0,7 ml N,N-dimethyl-acetamidu se přidá 13 ml fosforoxychloridu. Směs semičhá”l”hodinů”př i- teplotě’mís tnóst i-a ”4”'hodiny’ při 'Ϊ00_0Č— a pak se nalije do ledového nasyceného roztoku NaHCO^. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x), organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaHC03, vodou a solankou a vysuší se (Na^SO^). Zahuštění poskytne pevnou látku, která se chromatografuje na SiO2 v ethylacetátu. Rozmíchání surového produktu v diethyletheru a hexanu poskytne žádaný produkt; t.t. 284-287 °C; TLC-Rc = 0,71 {CH^Cl2-methanol (10:1)); HPLC:
103 • 0 0 «0«·
0 0 0 0
0 0 0
000 ♦ 0 · 0 0
0 0 • 0
0« t {grád ) =11,8.
roc K=I 20' '
Příklad 55
4- (3-Chlor-anilino)-6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin K ledem chlazené suspenzi 82,5 mg (0,30 mmol) 4-(3-chloranilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 49) v 5 ml diethyletheru se v argonové atmosféře přidá 14 μΐ (0,15 mmol) fosfortribromidu. Směs se míchá 18 hodin při 0 °C a 18 hodin při teplotě místnosti, čímž vznikne 4- (3-chlor-anilino)-6-brommethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin. Přidají se 2 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny. Pak se přikape 1 ml 5,4 M roztoku methoxidu sodného a po 18 hodinách se směs zahustí ve vakuu, odparek se znovu rozpustí v methanolu, přidá se silikagel a směs se odpaří na suchý prášek. Ten se přenese na sloupec silikagelu (CH2Cl2-ethanol (2:15). Eluce směsí CH^Cl^-ethanol (2:1), zahuštění a promytí směsí ethylacetát-diethylether-hexan poskytne titulní látku; t.t. 226-230 °C; TLC-Rr = 0,59 (CH2C1=-methanol (10:1)}; HPLC:
= 9-7·
Příklad 56
6- (terc-Butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
K roztoku 144 mg (0,50 mmol) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 42) a 116 μΐ (1,1 mmol) terc-butylaminu v 5 ml ĎMF se přidá Ϊ14 μΐ (0,75 mmóD’ diethyl-kyanofosfonátu (Aldrich; Milwaukee, USA). Po 4 hodinách se reakční směs nalije do ledové vody, míchá se 30 min a nakonec se zfiltruje. Látka na filtru se znovu rozpustí v isopropanolu, roztok se smíchá s aktivním uhlím a zfiltruje se. Zahuštění ve vakuu a promytí směsí dichlormethandiethylether poskytne žádaný produkt; HPLC: trac(grad2o) =
11,4; FAB-MS: (M+H)* = 344.
ÍU4 * *í • · · · 4 4 · 444 4 • 4«·· « 4 · 4 444 • 4 444 4 4 4 4444 4 ·· 4444 444 ·· 444 44 444 44 44
Příklad 57
4-(3-Chlor-anilino)-6-(N, N-dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Směs 109 mg (0,40 mmol) 4-(3-chlor-anilíno)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (srv. příklad 50), 110 μΐ (0,8 mmol) 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu, 50 μΐ (0,88 mmol) kyseliny octové v 6 ml methanolu a 1 ml DMPU se třepe 1 hodinu při 50 °C. Pak se přidá cca 20 mg Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje, důkladně se promyje methanolem a fitrát se zahustí. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NaHCO3, vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou a solankou, vysuší se MgSO^ a zahustí se ve vakuu. Flash chromatografie (SiO , CH3C12-methanol (1O:1-->8:1)) poskytne žádaný produkt; TLC-R£ = 0,06 (CH Cl -methanol (10:1)); HPLC: t (grád ) = 7,2.
2 ret -* 20
Příklad 58
Postupy, popsanými v této patentové přihlášce, se připraví následující sloučeniny:
a) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino) -5-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,
b) 4- (3-chlor-anilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin, c} 4- (31’chÍor-áňid’ind'r-6-‘hývdrdxýměthyl-’5''-mětfiýT-7H-pyrřdlo[2,3-d]pyrimidin,
d) 5-karboxy-4- (3-chlor-anilino)‘-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,
e) 4- (3-chlor-anilino)-5-formyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
f) 4- (3-chlor-anilino)-5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
105 «0 0000 • 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 0 0 0 0 * - ϊ 5 ϊ *· »00 0« • 0 0 0 • 0000 0 ί ϊ “
0 00
Příklad. 59
Tobolky plněné suchou směsí
5000 tobolek, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 0,25 g jedné z látek vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím způsobem:
Složení:
aktivní složka 1250
mastek 180
pšeničný škrob 120
magnesiumstearát 80
laktosa 20
Příprava:
Uvedené látky se rozemelou na prach a prošijí přes 0,6 mm mesh síto. Porce směsi o váze 0,33 g se plní do želatinových tobolek v plnicím stroj i.
Příklad 60
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím způsobem:
Složení:
aktivní složka 250 g
Lauroglykol 2 litry
Příprava:
Uvedená aktivní sloučenina se rozpráškuje a suspenduje v LauroglykoluR (propylenglykollaurát, Gattefossé S.A., Saint
- 106
V t > 0 0 · » · 0
0 0 0 » 0 0
0 *0 00 0
Priest, Francie) a rozmělní se v mokrém pulverizéru na částice cca 1 μτη. až 3 μτη. Porce směsi o váze 0,419 g se pak plní do měkkých želatinových tobolek v plnicím stroji.
Příklad 61
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím způsobem:
Složení:
aktivní složka 250 g
PEG 400 1 litr
Tween 80 1 litr
Příprava:
Uvedená aktivní sloučenina se rozpráškuje a suspenduje v PEG 400 {polyethylenglykol,, M cca 380 až cca 420, Fluka,
Švýcarsko) a v TweenuR 80 (polyethylensorbitanmonolaurát, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, dodávaný firmou Fluka, Švýcarsko) a rozmělní se v mokrém pulverizéru na částice cca lgm až 3 μπι. Porce směsi o váze 0,43 g se pak plní do měkkých želatinových tobolek v plnicím stroji.

Claims (22)

  1. l. 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I <5- kde q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q je C , nebo n je 0 až 3 když q je 1,
    R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a) R a R nezávisle na sobě jsou alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou_ skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou.skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
    108
    Ν,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo n i t ro s kup i nou; beta) atom vodíku;
    gama) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; delta) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo epsilon) nižší alkylová skupina substituovaná epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, epsilon,g_ama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo epsilon,delta) radikálem vzorce R -S{0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
    b) když q je 0, jeden z radikálů R a R2 je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina flfl flflfl* flfl flflfl « · fl fl 9 ·!· · · * · fl φ fl I a · « «
    109 flfl «· « · » · • · flfl • fl»fl · · flfl flfl a druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů, uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo
    c) R^ a Ra společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 az 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoyiaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
    d) když q je 1, radikály R a R2 nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a
    Rs je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, nebo jejich soli, s výjimkou látky vzorce I kde njeO, qjel, R^ a Re jsou atomy vodíku a R2 je methylová skupina.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q jé 0, nebo n je 0 až 3 když q je l,
    R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová' skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di (nižší alkyDaminová skupina, nebo
    110 99 ·»·« • 9 * ·· «9 • · 9 9 9 99 9 β · · • ·β·· » ν * « ··· • · · · · ·- * 9 9 9 6 · ·» * * β 9 349 · 9*9 99 99» 99 ·9 trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje . několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a) Rx je atom vodíku a Ra je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu; fenylaminovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná ve fenyiovém zbytku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl) -karbamoylovou^ skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R3-S(O) - , ve kterém
    - 111 aa aaa ♦ a ta
    0 O · * • · · Β ββ» · Β »3 3 • a a a
    Ra je nižší alkyíová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
    b) když q je 0, jeden z radikálů a R^ je nesubstituovaná nižší alkyíová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou atomu vodíku, nebo
    c) R a R společně jsou i,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná nižší alkanoylaminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
    d) když q je 1, R je atom vodíku a R2 je nesubstituovaná fenylová skupina, a
    Rg je atom vodíku, nižší alkyíová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, nebo jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých q je 0 nebo 1, n je 1 až 3 když q je 0, nebo n je 0 až 3 když q je 1,
    R je atom halogenu, nižší alkyíová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, —karboxylová. skupina.,..-ni.ž.š.í_.alkoxYkarbonylová skupina,_____ karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a) R a R= nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou,
    112 •0 0400
    0 · » » :
    00 000 »0 00
    0 0 0
    0 0 0 »0 0 0 0 a » a
    00 0« benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)-aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
    N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(O) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je O,
    1 nebo 2, nebo
    - -------b-)—když.-q--je. .0.,-ujeden ,.z._radikálů.. R a „R j e. nesubstituovaná^ nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R má jeden 2 významů uvedených výše v odstavci a), nebo
    c) R^ a R2 společně jsou l,4-alkadíenylenová skupina obsahující *' 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou
    - 113 ·· o·· ♦ · ·
    0 0 0 0 0 0 0 o a o s ·· o·· • o *
    0 o *
    3 9 0 ·« «·0 • 0 0· • o o • 0 · • AOO 6
    3 3 3
    00 00 skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienyienová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
    d) když q je l, radikály a R2 nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo mají význam uvedený v odstavci a), a R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, nebo jejich soli, s výjimkou sloučeniny vzorce I kde njeO, q je 1, R a Rg jsou atomy vodíku a R^ je methylová skupina.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je 1 až 3,
    R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylamino.vá_.skupinaN-di (nižš í_alkyl)jLtninová.skupina, nebo trifluormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a) R a R2 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší
    - 114 0« «000 0 0 «
    0 0 0«· • 0 ··
    0 0 0 O • O o * • o o o o o » 0 0 ·· ·» alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
    N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je O, 1 nebo 2, nebo
    b) jeden z radikálů R a R2 je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina á druhý z radikálů a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo
    c) R a R^ společné jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, •N ,-N- di- -(-n-i-žš í-alkyl.).aminovou._skupino.u.,.... ni troskupinou,„atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.
    - 115
    4* ···· 40
    0 0 0 o o • * o·· o « oo · · · a
    0 0 0 3 3 «· 0*0 oo • «· ·· • · » a o ♦ • · · oo * ' · · a · o a ® 3 0 3 ·<· oo oo
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je 1 nebo 2
    R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
    a) R a R2 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; atom vodíku;
    pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; nebo nižší alkylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo
    b) jeden z radikálů a R2 je nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina a druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci
    a), s výjimkou atomu vodíku, nebo
    c) R a R2 společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je O, n je i nebo 2,
    R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a . a )_._R _j_e _„a.t om_ vod íku_nebo _ n i žš í. al ky 1 o vá skup i na nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R2 je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; pyridylová skupina; N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo ,
    b) R a R2 společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo jejich soli.
    116
    ΦΦ φφφφ α β φ · · • φ · · • φφφφ φ φ φ
    Φ Β Φ Φ Φ β Φ '
    3 3 Φ 3 3 Φ
    ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ • Φ ΦΦ
    Β · Φ φ • Φ ΦΦ
    ΦΦΦΦ β
    3 3 3
    ΦΦ ΦΦ
  7. 7, Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde q je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je 1,
    R je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
    a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a R2 je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou., aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo nitroskupinou; hydroxy-nižší alkylová skupina, amino-nižší alkylová skupina, di-(nižší alkyl)amino-nižší alkylová skupina, piperazino-nižší. alkylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina, N- (nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, pyridylová skupina; N-benzyl-karbamoylová skupina, N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo
    b) R a R2 společně jsou 1-aza-buta-l,3-dien-l,4-ylenová skupina,· -nebo_.______________.._________________________....................... _
    c) když q je 1, obě skupiny R a R3 jsou methylové skupiny, a R je atom vodíku, methylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l, kde q je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2 když q je 0, nebo n je 0 až 2 když q je 1, * 00 0« ·· 0000 * 0 0 0 0
    0 ' 0 0 0 0 0 0
    0 3 3 3 •00 00 0·
    117
    00 0000 O 0 «0 0·
    0 0
    0 0 *0
    R je atom halogenu, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé, a
    a) R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituované nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a je fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonyl-methoxylovou skupinou, methoxykarbonylmethoxylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, acetaminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; karboxylová skupina; ethoxykarbonylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; pyridylová skupina; N-henzyl-pyrídinium-2-ylová skupina; nebo naftylová skupina, nebo
    b) R a R2 společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
    c) když q je 1, obě skupiny R a R2 jsou methylové skupiny, a Rg je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxykarbonylová skupina, to .
    nebo jejich soli.
    L·.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny obsahující 4- (3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, hydrochlorid 4-(3-chlor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu,
    --------------4-.{.3.<chlor-anil.inoL-5rdimethylaminomethyl-6npy_rJ-d-2-yl_) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]0 pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]’’ pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(N-benzyl-pyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid,
    4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)118 • 4 4*44 4« 4 «4 »a
    444 · 4 4· *4·«
    4 4 ·♦· 4 4 · V 4 44
    4 · 444 4 4:<· 4444 4
    A 3 ».*·3 4 --44 444 44 444 «4 44
    -7H-pyrrolo(2,3-d]-pyrimidin,
    4- (3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(bifen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4- (3-chlor-anilino)-6-(naft-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-6-(2-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(3-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4- (3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-fenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-nitro-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-amino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-fenylamino)-9H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  10. 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich ._.f.armace.u.ti.cky_přijatelné._soli,__vybrané ze skupiny obsahující
    a) 4-benzylamino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    b) (R) -5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    c) (S)-5,6-dimethyl-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
    d) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    e) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo119 flfl flflfl· • flfl • flflfl* flfl fl
    3 a 3 • fl flflfl ♦ fl · ♦ · ·* flfl* flflfl 3 3 3 • fl flflfl • fl flfl • flfl · • flflfl flflfl fl ·
    3 3 3 flfl flfl [2,3-d]pyrimidin,
    f.) 6- (4-amino-fenyl) -4-benzylamino-7K-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,
    g) 6-(4-amino-fenyl)-4-[(3-chlor-benzyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin,
    h) (R)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    i) (S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-methoxykarbonyl-benzyl)]-amino7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    j) 6-(4-acetyiamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    k) 6-(4-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    l) 6- (4-amino-fenyl) -4- (3-methyl-anilino) -7H.-pyrrolo [2,3-d].pyrimidin,
    m) 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-chlor-4-fluor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    n) 6-(3-acetyiamino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    o) 6-(3-amino-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    p) 6-(4-karboxymethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    q) 6- (4-[benzyloxykarbonyl-methoxy]-fenyl)-4-(3-chloranilino) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    r) 6-(3-karbamoylmethoxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    -s-) -4---(3 -chlor--anilino.).T6^(.4-methoxykarbonylmethoxy<EjinylD________
    -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    t) 4- (3-chlor-anilino)-6-(3-methoxykarbonylmethoxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    u) 6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    v) 4- (3-chlor-anilino)-6-ethoxykarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
    w) 6-(N-n-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    120 ·· ··*· ·· · 44 44 «4« · 4 44 4 4 · 4
    44·«» 4« 4 »·«·
    4 4 444 · * · · 44·· 4 »9 4 β 4 4 *
    44444 44 444 44 44
    χ) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-ethoxykarbonyl-fenyl)-7Η-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,
    y) 6-(4-karboxy-fenyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    z) 6-(N-benzyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, za) 4-(3-chlor-anilino)-6-(N-[3-methyl-but-l-yl]-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-č]pyrimidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli,
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny, obsahující
    a) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    b) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-propionylamino-feňyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    c) (R)-6-(4-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino] -7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin,
    d) (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin,.
    e) (R)-6-(3-acetylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    f) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    g) 4- (3-chlor-anilino)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    -h-)— 4---(-3--.chlor-.anilino.).^.6r.[.4-.(DL-2-methyl.-butyrylamino_) _________ fenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    i) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isovalerylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    j) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, .....
    k) 4-(3-chlor-anilino)~6-(4-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    l) 6-(4-ethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]99 fr 4 β ·
    121 • 9
    9 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9 • 9 9
    9 · · · • 9 9
    5 9 ·
    9 9 · 9 ·
    -7H-pvrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    m) 4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    n) 4-(3-chlor-anilino)-6-(3-ethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    o) 6-(4-dimethylamino-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vybrané ze skupiny, obsahující 6-(4-amino-fenyl)-4-(3-methyl-benzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(3-amino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin, (R,S)-6-(4-amino-fenyl)-4-[(1-(3-chlor-fenyl)-ethyl) amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-4- [ (1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(4-propionylamíno-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin, (R)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-(3-propionylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(3-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) - 6-(4-isobutyrylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-pivaloylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]—...........---7.H-pyr.roLo.t2., 3-d]..pyrimidin,._______________ ______________ ____________________________ (R)-6-(3-pivaloylamino-fenyl)-4-[(l-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, iff.
    4- (3-chlor-anilino)-6-(3-ethoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(3-karboxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4- (3-chlor-anilino)-6-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, a· *·
    122 • * • *
    Í9 «
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-propyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isopropyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-isobutyloxykarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-dimethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(4-diethylaminokarbonyl-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-diethylamino-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(3-dimethylamino-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(4-hydroxy-fenyl)-4-[(1-fenyl-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(N,N-dimethyl-karbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    6-aminokarbonyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4 -(3-chlor-anilino)-6-methylaminokarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-ethoxykarbonyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-methylaminokarbonyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R) -6-karbamoyl-4- [1-fenyl-ethylamino] -7H-pyrrolo [2,3-d].pyrimidin, (R). - 6 -kyano - 4 - [ 1 - fenyl -ethylamino] - 7H-pyrrolo[ 2,3 - d] pyrimidin, 4-(3-chlor-anilino)-6-kyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, • ·
    123 « 4 * * 44
    4 4 4 · 6
    I 4 · * « 4 4 4 4·· (R)-6-formyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-aminomethyl-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    6-aminomethyl-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-{dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(dimethylamino-methyl)-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (R)-6-(piperazino-methyl)-4-[1-fenyl-ethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(piperazino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,.
    4-(3-chlor-anilino) -6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 6-(N-terč-butyl-karbamoyl)-4-(3-chlor-anilino)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-(N,N-dimethylamino-methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    6-karboxy-4-(3-chlor-anilino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    4- (3-chlor-anilino)-6-hydroxymethyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    5- karboxy-4-(3-chlor-anilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    ,.4.7 )_-5 -f ormyl.- 5-_-methy lr_7H-p.yr.rol.o.[.2.,..3.-d].___________ pyrimidin,
    4-(3-chlor-anilino)~5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[ 2,3 -d]pyrimidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se použijí při metodách
    124
    9« »··· 44 · ·· 44
    4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
    4 44·· 4 4.. · 4 4··
    4 * «44 4 4 φ 4 9 4 « · • 4 4 4 4 « v 4
    44 144 *4 444 44 4« léčby lidského nebo zvířecího těla.
  14. 14. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahují sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceutickým nosičem.
  15. 15. Farmaceutické přípravky pro léčbu nádorů u teplokrevných živočichů včetně lidí, vyznačující se tím, že obsahují, v dávkách účinných pro léčbu nádoru, sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceutickým nosičem.
  16. 16. Použití látek vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, při přípravě farmaceutických přípravků pro chemoterapii nádorů.
  17. 17. Použití látek vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    12, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v chemoterapii nádorů.
  18. 18. Metoda léčby teplokrevných živočichů včetně lidí, vyznačující se tím, že se teplokrevnému živočichu trpícímu nádorovým onemocněním aplikuje, v dávce účinné proti nádoru, sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Způsob přípravy derivátů 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinu obecného vzorce I
    125 <»e oftrte η c <i; c c f n c ft <1 ď ř,· («ΟΦ c c c t fc o o t r. fn 'f. . fc . ♦ r fc fc i|ij r»c ť<te <»< oo«· <·· r o «
    C i? c c •ίϊ frj (Ί C n r> <p' f r hře 4) ήβ·’ kde ... ... .. .
    q j e- 0 nebo l, n je 1 až 3 když q je O, nebó n je O až 3 když q je 1,
    R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová .skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)J-karbamoylová skupina, kyanoskupína,' ' .. · aminová-skupina, nižší alkanoylaminová skupina, · nižší . alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trif luormethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje ·.. několik radikálů,R,: tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a)bR -a R..-.nezávisle na sobě,4 sou — ..... ...„ . .
    alfa) fenylová. skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxyiovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší, alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, ‘fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, *
    N,N-di-(nižší .alkyl)aminovou skupinou,>hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou.skupinou,'karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, ·karbamoylovou skupinou, N- (nižší .· alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, · kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; beta) atom vodíku; j gama) pyridylová skupina,', nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou'' skupinou,· <
    .d.e l.t a.)._N - b.én z yír pyridin ium-2. -y ío.yá _skup ina ;.i naf t yl ová^skup ina kyanoskupína; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina·; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina'; . ' ϊ
    N-benzylkarbamoylová skupina; formylováskupina; nižší alkanoylová.skupina; .nižší, alkenylová'·,, skup ina;-nižší^^u alkenyloxylová skupina; nebo . no epsilon) nižší alkylová’ skupina substituovaná ' ' epsilon,alfa) atomem halogenu, aminovou^ skupinou, nižší
    126 *0 ···0 « 0 0 • 0··0 • · * *0 4
    00 0 0 0 alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, epsilon,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou,
    -nebo,utrifluormethylovou-skupinou, — ->**—-*>*· ............
    epsilon,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo epsilon,delta) radikálem vzorce R -S (0) - , ve kterém P. je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
    b) když q je 0, jeden z radikálů R a R_, je nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná fenylová skupina á druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů, uvedených výše v odstavci a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo
    c) R a R= společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, nebo
    d) když q je l, radikály R a R2 nezávisle na sobě jsou nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo nesubstituovaná • o o · O ·
    O 9 0
    V 0 ooo 0 0 o í » a 00 ooo • · · oo ·« • * »· o · · · • · .. · o · ·· • · * * O O O O O i ♦ · o v » r· ooo «» «« fenylová skupina, nebo mají jeden z významů, uvedených v odstavci a), a
    Re je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-(nižší alkyl)-karbamoylová'skupina nebo N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylová skupina, a jejich soli,.
    s výjimkou látky vzorce I kde njeO, q je 1, R^ a R<_ jsou atomy vodíku a.R2 je methylová skupina, vyznačující se tím, že
    a) se podrobí reakci derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimídinu obecného vzorce II kde X je vhodná odcházející skupina, Z je atom vodíku nebo ' l-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při čemž jakékoliv funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R2 j sou v případě potřeby chráněny snadno^odstranitelnými______ chránícími skupinami, s aminem obecného vzorce III (R)n
    H (CHR6)q—N
    H (III) ve kterém R, Rs, n a q jsou definovány výše pro sloučeniny
    128
    4 4· »44« « »4 4 44 4 ♦ 4 4 4 44 • 4 444 vzorce I, při čemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálu R, jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny včetně 1-aryl-substituovaného nižšího alkylového radikálu Z, pokud je přítomen, se odstraní, nebo
    b) se s výšeuvedeným aminem obecného vzorce III v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu podrobí reakci derivát pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-onu obecného vzorce IV ve kterém Z1 je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R^ a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
    c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde Rx je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci^ I /.-kde .R^ -j e atom. vodíku._.a_zbýva.j. ící...s.ubsti-tuenfe-y--j-sou- — definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R=l a-R2 jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo , . .. ..... ’
    d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z radikálů R, a R2 je fenylová skupina substituovaná
    129 ·· ·*·♦ • 0 » • 0 ··· • · · • « 0 • · ···
    00 · 00 00 • · 00 0 0*« « 0 · 0 0 ··
    0 · 0 · 0 0 0 « · • · 0 « 0
    00 000 00 0* hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí reakci s bortribromidem sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R^ a R2 je fenylová skupina substituovaná methoxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, Rx a R , jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
    e) pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a Ra je fenylová skupina substituovaná aminovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, se podrobí katalytické hydrogenaci sloučenina odpovídající vzorci I, ve které alespoň jeden z radikálů R, R a R2 je fenylová skupina substituovaná , nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, R a jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná volná sloučenina vzorce I na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce I převede na volnou sloučeninu.
  20. 20. Způsob přípravy derivátů 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce Ia (Ia)
    130
    Φ* φφφφ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ
    φ kde η je 1 až 3,
    R je atom halogenu, nižší alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-{nižší alkyl)-karbamoylová skupina,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina, nižší alkylaminová skupina, N,N-di(nižší alkyl)aminová skupina, nebo trifluoromethylová skupina, přičemž když molekula obsahuje několik radikálů R, tyto radikály mohou být stejné nebo různé,
    a) R^ a R3 nezávisle na sobě jsou fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou; atom vodíku; pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou; N-benzylpyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina; kyanoskupina; karboxylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina;
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová...skupina.;—nebo...ni2ší._alkylová_skupina _ _..
    substituovaná atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
    N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo radikálem vzorce Ra-S(O) - , ve kterém R3 je nižší alkylová skupina
    131 *4 4*44
    Ο 4 Β
    4 4*44
    4· 4 ·4 44
    4 4 44 4 4 4 ·
    4*4 I · »4
    4 4 4 · · · 4 · 4444 4 • 4 4 · ♦ 4 4*4
    44 444 «4 444 4« 44 a m je Ο, 1 nebo 2, nebo
    b) jeden z radikálů R a R ie nesubst itumrapá ή£5§ί 3lkvlCvá skupina nebo nesubstituované fenylová skupina a druhý z radikálů R a R2 má jeden z významů uvedených výše v odstavci
    a), s výjimkou vodíkového atomu, nebo
    c) Rx a R2 společně jsou 1,4-alkadienylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, substituovaná aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, hebo jsou aza-l,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že
    a) derivát pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce (II) (II) kde-X—j-e-vhodná--odcházejí-cí--skupi-na;--Z--j-e-atOm-vodíku“ne'bo'-------1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a ostatní sustituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, při Čemž jakékoliv funkční skupiny, přítomné v radikálech a Ra jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, se podrobí reakci s anilinovým derivátem vzorce lila
    132 ·· ·«·*
    9 β ve kterém Ran jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la a všechny volné funkční skupiny v radikálu R jsou podle potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny i 1-aryl-nižší alkylová skupina Z, pokud je přítomna, se odstraní, nebo
    b) výšeuvedený fenylamin obecného vzorce lila, v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu, se podrobí reakci s derivátem pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onu vzorce IV (IV) ve kterém Z' je 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina a R a R2 jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R a R^ jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými
    -----------ε.Α-Γέηί-ο-ί^ά^^ηρί-ηδωϊ-,—a -všeehny--přít-omné--ch-rán-ící- skupiny se—-----------------odstraní, nebo
    c) pro přípravu sloučeniny vzorce la, ve které R je dimethylamino-methylová skupina a ostatní substituenty jsou ·» definovány výše pro sloučeniny vzorce la, se'podrobí' reakci : s Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidem sloučenina odpovídající vzorci la, kde je atom vodíku a zbývající substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce la, přičemž jakékoliv
    133 ffff ffffffff 9 · • · ·· ffff
    9 * ff · • « ffffff»
    S ff - ff 3 ·· ··· 99 •
    ·· · ffff· ff ffffff· • · ffffffff « * ffffff ··· ffff ffff volné funkční skupiny, přítomné v radikálech Rx a R2 jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
    d) pro přípravu sloučeniny vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, Rx a R_2 je fenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, se podrobí reakci s bortríbromidem sloučenina odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden z radikálů R, Rx a R2 je fenylová skupina substituovaná methoxýlovou skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radikálech R, Rx a R2 jsou v případě potřeby chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo
    e) pro přípravu sloučeniny .vzorce Ia, ve které alespoň jeden z radikálů. R, Rx a R2 je fenylová skupina substituovaná aminovou· skupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, se podrobí katalytické hydrogenaci. >
    sloučenina odpovídající vzorci Ia, ve které alespoň jeden i z radikálů R, Rx a R= je fenylová skupina substituovaná nitroskupinou a ostatní substituenty jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce Ia, přičemž jakékoliv volné funkční skupiny, přítomné v radi_kálech_ R,_ .R a_R2. . j.sou v_přípa.dě._potřeby..,______ ____ chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, a všechny· přítomné chránící skupiny se odstraní, načež po provedení jednoho z postupů a) až e) se podle potřeby pro přípravu soli převede získaná.volná sloučenina vzorce Ia na žádanou sůl, nebo pro přípravu volné látky se získaná sůl sloučeniny vzorce Ia převede na volnou sloučeninu.
    ·· 0000 00
    0 0· 900 0000 0 0
    0 « 0 0 0 0
    -99 9 3 » • 0 0·· 00 0 • 0 00
    0 0 0 0
    0 0 00
    0 0 0 0 · ·
    0 0 0
    0 0 0*
    Ila
    134
  21. 21. Deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu obecného vzorce (Ila) kde X' je hydroxylová skupina nebo vhodná odcházející skupina,
    Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,
    R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nesubstituovaná nebo- substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, a
    R„ je 2 J
    a) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou,.., nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, ς nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;
    b) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
    ... ------------c.)._N--benzyl--pyridini-um-2—yl0vá-skupina-;-na-f tylOvá-skupina·;......
    kyanoskupina; karboxylové skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; karbamoylová skupina; N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo
    d) nižší alkylová skupina substituovaná alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou
    135
    00 ···» • · « 000
    0· 0»
    4 »0 · • 0 0 · » · · · 0 · • •0 00 00 skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižši alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, nebo delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, a 4-ketoderivátů které jsou tautomerní se sloučeninami vzorce II, kde X' je hydroxylová skupina, nebo soli takových sloučenin.
  22. 22. Pyrrolové deriváty vzorce XI kde Z je atom vodíku nebo 1-aryl-substituovaná nižší alkylová skupina,
    a) Rx je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná di-(nižší alkyl)aminovou 99 0 0 0 · * 0 0 0 0 * 0 0000 0 * 0 0 0 ··· 0· 00
    136 • 0 0000 « 0
    0 000
    0 0 ·
    9 » d
    00 0 00 skupinou, a
    R2 je alfa) fenylová skupina substituovaná karbamoyl-methoxylovou skupinou, karboxy-methoxylovou skupinou, benzyloxykarbonylmethoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonyl-methoxylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo nitroskupinou;
    beta) pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou;
    gama) N-benzyl-pyridinium-2-ylová skupina; naftylová skupina;
    kyanoskupina; karboxylové skupina; karbamoylová skupina;
    N-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylová skupina; N-benzylkarbamoylová skupina; formylová skupina; nižší alkanoylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší alkenyloxylová skupina; nebo delta) nižší alkylová skupina substituovaná delta,alfa) atomem halogenu, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, piperazinovou skupinou, di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, delta,beta) fenylaminovou skupinou která je nesubstituovaná nebo je ve fenylovém zbytku substituovaná atomem halogenu, nižší_ alkylpyou_.skup.inqu.,.hydroxylovo.u..skupinou,....ni.ž.ší______________________;.
    alkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou,
    N,N-di-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, aminovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, delta,gama) hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou,
    137
    0 0 00
    9 0 9 9
    0 0 00
    0 0000 0
    0 3 3 «0 «*00 00
    0 0 0 0 0
    0 0··· « 0
    0 0 0 0 0 0
    0 0 0 »
    0« 0«« 00 kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou,
    N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, nebo delta,delta) radikálem vzorce R -S(0) - , ve kterém R je nižší
    3 m 3 * alkylová skupina a m je 0, 1 nebo 2, nebo
    b) R a R2 společně jsou aza-1,4-alkadienylenová skupina obsahující až 9 atomů uhlíku, a
    Rs je kyanoskupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, a soli těchto sloučenin.
CZ9815A 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy CZ1598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH197695 1995-07-06
CH249895 1995-09-01
CH319895 1995-11-10
CH25596 1996-02-01
CH122496 1996-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ1598A3 true CZ1598A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=27508793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9815A CZ1598A3 (cs) 1995-07-06 1996-06-24 Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6140332A (cs)
EP (1) EP0836605B1 (cs)
JP (1) JP4146514B2 (cs)
KR (1) KR100437582B1 (cs)
CN (1) CN1100778C (cs)
AT (1) ATE212993T1 (cs)
BR (1) BR9609617B1 (cs)
CA (1) CA2224435C (cs)
CY (1) CY2365B1 (cs)
CZ (1) CZ1598A3 (cs)
DE (1) DE69619114T2 (cs)
DK (1) DK0836605T3 (cs)
EA (1) EA001428B1 (cs)
ES (1) ES2172670T3 (cs)
HK (1) HK1008222A1 (cs)
HU (1) HUP9900330A3 (cs)
IL (1) IL122855A (cs)
MX (1) MX9800215A (cs)
NO (1) NO310359B1 (cs)
NZ (1) NZ312665A (cs)
PL (1) PL188959B1 (cs)
PT (1) PT836605E (cs)
SI (1) SI9620103A (cs)
SK (1) SK398A3 (cs)
TR (1) TR199800012T1 (cs)
WO (1) WO1997002266A1 (cs)

Families Citing this family (468)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997027199A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0938486B1 (en) 1996-08-23 2008-01-16 Novartis AG Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ATE264318T1 (de) 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
WO1998043973A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP0889127A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-07 Smithkline Beecham Corporation Serine/threonine protein kinase (H-SGK2)
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
DE69943144D1 (de) 1998-03-31 2011-03-03 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
PL347138A1 (en) * 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
UA71976C2 (en) 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
WO2002041882A2 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
US7723339B2 (en) * 2001-02-27 2010-05-25 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
EP1435959A2 (en) * 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
WO2003037897A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Novartis Ag Use of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives in the treatment of solid tumor diseases
JP2005529062A (ja) 2001-11-30 2005-09-29 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ１及びａ３受容体に特異的な化合物とその使用
EP1465631B1 (en) 2001-12-20 2010-02-24 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CN101973998A (zh) 2001-12-20 2011-02-16 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物
WO2003057149A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Corporation 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005039588A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Novartis Ag Methods for determining the risk of developing liver and lung toxicity
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
MXPA06013996A (es) * 2004-06-02 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado.
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006004703A2 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20080227980A1 (en) * 2005-08-05 2008-09-18 Novartis Ag Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
ES2385613T3 (es) 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
EP2170886A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
CN101965350A (zh) 2008-01-11 2011-02-02 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
DE102008021699A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendung
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
US8486930B2 (en) 2008-12-18 2013-07-16 Novartis Ag Salts
MX2011006609A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico .
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
JO2892B1 (en) 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
JPWO2011013656A1 (ja) * 2009-07-28 2013-01-07 宇部興産株式会社 ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
EA201200617A1 (ru) 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
CA2793892A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Elizabeth Punnoose Foxo3a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
SG187886A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
CN103562208B (zh) * 2011-03-15 2016-08-31 默沙东公司 三环促旋酶抑制剂
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
RU2614254C2 (ru) 2011-08-31 2017-03-24 Дженентек, Инк. Диагностические маркеры
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
RU2014113236A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013068755A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Cancer Research Technology Limited 5-(pyridin-2-yl-amino)-pyrazine-2-carbonitrile compounds and their therapeutic use
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
KR20140098834A (ko) 2011-11-30 2014-08-08 제넨테크, 인크. 암에서의 erbb3 돌연변이
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
IN2014CN04174A (cs) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
BR112014018524B1 (pt) * 2012-01-27 2023-03-28 Universite De Montreal Derivados de pirimido [4,5-b]indol, seu usos, composição farmaceutica, e método in vivo ou ex vivo para aumen-tar as células estaminais e/ou progenitoras
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2870837C (en) 2012-05-15 2022-05-10 Cancer Research Technology Limited 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
CA2881070A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JP6660182B2 (ja) 2013-03-13 2020-03-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロ化合物及びその使用
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
KR20160089531A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-her2 항체를 사용하여 her2-양성 암을 치료하는 방법
CN106102774A (zh) 2013-12-17 2016-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PE20161571A1 (es) 2014-03-31 2017-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
EP3126386A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2712192C2 (ru) 2014-07-31 2020-01-24 Басф Се Способ получения пиразолов
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
PE20180327A1 (es) * 2015-05-11 2018-02-13 Basf Se Proceso para preparar 4-amino-piridazinas
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
US10828329B2 (en) 2015-06-05 2020-11-10 Hema-Quebec Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017181111A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3034666A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
AU2018228873A1 (en) 2017-03-01 2019-08-29 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3774808A1 (en) 2018-03-26 2021-02-17 Novartis AG 3-hydroxy-n-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxamide derivatives
CN111936498B (zh) 2018-03-26 2024-04-16 诺华股份有限公司 N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)苯甲酰胺衍生物
CN112218887A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 细胞免疫疗法组合物及其用途
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
KR20210034622A (ko) 2018-07-18 2021-03-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
AU2019342133A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CN113677994A (zh) 2019-02-27 2021-11-19 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
AU2020274083A1 (en) 2019-05-13 2021-11-18 D.E. Shaw Research, Llc FGFR inhibitors and methods of use thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022002738A (es) 2019-09-04 2022-06-27 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y uso de los mismos.
MX2022003610A (es) 2019-09-27 2022-04-20 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097110A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
TW202200616A (zh) 2020-06-18 2022-01-01 美商建南德克公司 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
JP2023545015A (ja) * 2020-10-02 2023-10-26 ミトキニン インコーポレイテッド 腎疾患及び線維症を治療する組成物及び方法
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024041440A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
GB202215132D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
GB202215117D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US11945823B1 (en) 2023-09-14 2024-04-02 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as CK2 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US5674998A (en) * 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
CN1046731C (zh) * 1994-09-29 1999-11-24 诺瓦蒂斯有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
SK72996A3 (en) * 1995-06-07 1997-04-09 Pfizer Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU6414896A (en) 1997-02-05
WO1997002266A1 (en) 1997-01-23
CN1194647A (zh) 1998-09-30
EA001428B1 (ru) 2001-02-26
NZ312665A (en) 1999-08-30
HK1008222A1 (en) 1999-05-07
CA2224435C (en) 2008-08-05
DE69619114D1 (de) 2002-03-21
DE69619114T2 (de) 2002-10-02
PL188959B1 (pl) 2005-05-31
DK0836605T3 (da) 2002-05-13
CA2224435A1 (en) 1997-01-23
HUP9900330A2 (hu) 1999-05-28
NO975956D0 (no) 1997-12-18
ATE212993T1 (de) 2002-02-15
BR9609617A (pt) 1999-05-25
CY2365B1 (en) 2004-06-04
EA199800116A1 (ru) 1998-10-29
AU707626B2 (en) 1999-07-15
JPH11508570A (ja) 1999-07-27
NO310359B1 (no) 2001-06-25
JP4146514B2 (ja) 2008-09-10
IL122855A (en) 2004-08-31
CN1100778C (zh) 2003-02-05
NO975956L (no) 1998-02-10
KR19990028756A (ko) 1999-04-15
TR199800012T1 (xx) 1998-04-21
PL324285A1 (en) 1998-05-11
ES2172670T3 (es) 2002-10-01
IL122855A0 (en) 1998-08-16
HUP9900330A3 (en) 2001-08-28
SI9620103A (sl) 1998-10-31
MX9800215A (es) 1998-03-31
EP0836605B1 (en) 2002-02-06
EP0836605A1 (en) 1998-04-22
US6140332A (en) 2000-10-31
SK398A3 (en) 1998-07-08
BR9609617B1 (pt) 2010-07-27
PT836605E (pt) 2002-07-31
KR100437582B1 (ko) 2004-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ1598A3 (cs) Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
EP0929553B1 (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6140317A (en) Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
KR100548853B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
TW201904958A (zh) 含有咪唑之alk2激酶抑制劑
EA026701B1 (ru) Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
JP2013532675A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
JP2010529182A (ja) チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−３キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用
KR20110050654A (ko) Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
CZ2002613A3 (cs) Tricyklické inhibitory poly(ADP-ribózových) polymeráz
US20230159536A1 (en) Pyrrolopyrimidine amines as complement inhibitors
CN115448921A (zh) 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
JP2013530250A (ja) 二環式ピリミジン化合物
AU707626C (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
OA21436A (en) Pyrrolopyrimidine amines as complement inhibitors
TW472057B (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic