CN102936251A - 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，以4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、苯磺酰氯、氢化钠、正丁基锂、碱试剂、卤代烃等为原料，在催化剂四三苯基膦钯等的共同作用下，经过三步反应得到目的产物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。本发明极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，反应条件温和。本发明产品的综合收率达到87％以上，产品纯度达到99％以上，较现有40％的收率，具有显著的提升，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)是目前效果明显且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性：可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等。酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用，发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已被广泛认为是抗肿瘤药物开发的一个富有前景和有效的研究策略。
PTKs小分子抑制剂按其结构类别分为：1)最早报道的是天然的小分子抑制剂；2)之后是一类具有2-苯氨基嘧啶单元的化合物；3)亚苄基丙二腈类；4)2-亚甲基-4-环戊烯-1，3-二酮类；5)吲哚类；6)一系列含苯酚结构的化合物；7)水杨酰苯胺类；8)喹喔啉类；9)二苯氨基邻苯二甲酰亚胺类；10)苯氨基嘧啶类。其中，4-苯氨基嘧啶类是一大类PTKs抑制剂，也是研究较广泛的一类PTKs抑制剂，主要包括喹唑啉类、吡啶并嘧啶类、吡咯并嘧啶类以及嘧啶并嘧啶类。其中，4-苯氨基吡咯并嘧啶类化合物在20世纪90年代就有大量报道，其中CGP59326(18)抑制EGFR酪氨酸激酶的IC50为27nmol·L-1，经进一步研究证明了该化合物不仅在体外具有选择性的抗EGFR阳性细胞增生的活性，在动物体内试验时也表现出抑制EGFR阳性的人肿瘤移植细胞生长的活性。
吡咯[2，3-d]嘧啶的化合物及其4，6位取代物是蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中4-苯氨基吡咯并嘧啶类化合物的一个重要中间体，但是，现有的生产合成工艺步骤长，反应难，收率低，无法满足工业化生产需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案：
本发明所述吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物具有如下通式：4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其中，X为卤素、羟基或氨基，R1为甲基、苯基、卤素。具体制备方法包括如下步骤：
1)将氢化钠和反应溶剂的混合物冷却到-20℃～室温，缓慢地加入溶解于上述反应溶剂中的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，搅拌，直到氢气产生为止，再加入苯磺酰氯，反应加热到室温搅拌1～1.5h，过滤，干燥得到中间体4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
2)将碱试剂和四氢呋喃的混合液冷却到-60℃以下，缓慢加入正丁基锂溶液，反应液升温到-10～0℃，搅拌10～30min。之后将混合物再冷却到-60℃以下，缓慢地加入溶解于四氢呋喃的4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化剂四三苯基膦钯和卤代烃，将反应混合物回流下搅拌至反应完成。经过萃取，干燥，真空浓缩，得到中间体4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
3)将碱试剂和溶解于反应溶剂中的4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，搅拌1～16h，经过分离，洗涤、干燥，提纯，生成目的产物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
其中，本发明中上保护基的步骤1)中氢化钠∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为1.5～2∶1～2∶1～1.5，优选为1.5∶1∶1；氢化钠摘氢的反应温度优选为0℃。
进一步，本发明中6位上基团的步骤2)中正丁基锂∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶卤代烃∶四三苯基磷钯的物质的量比为1～2∶1～1.5∶1～1.5∶0.01～0.1，优选1.1∶1.2∶1∶0.05。
所述卤代烃为碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。
步骤2)中所述碱试剂为无机碱或有机碱，具体选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺(TEA)、乙二胺或二异丙 胺，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
又，本发明中去保护基的步骤3)中碱溶剂与4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为5～1∶1，优选5∶1；碱试剂选自氢氧化钠、甲醇、叔丁醇钾、甲醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。反应时间优选16h。
本发明中步骤1)、步骤3)中反应溶剂选自四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或二氧六环；步骤1)中的反应溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺，步骤3)中反应溶剂优选四氢呋喃。
本发明的技术思路如下列方程式所示：
本发明中所述4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
经检测，本发明制备4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的反应收率达到87％以上，产品纯度达到99％以上。
本发明的有益效果
1)本发明通过对制备工艺的改进，使其反应的综合收率达到87％以上，较现有40％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)本发明优化了制备工艺的反应条件，特别是反应溶剂和碱试剂的选择，无需高温条件，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。
3)本发明中反应溶剂的用量较现有工艺大为减少对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的制备方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
第一步4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，780毫克60wt％的在矿物油中的氢化钠(19.5毫摩尔)加入到30毫升的DMF中，将所得混合物冷却到0℃。2.0克(13.0毫摩尔)的4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶溶解在10毫升DMF中的溶液在5分钟的时间内缓慢地加入。将反应物搅拌10分钟，直到产生氢气(H2)为止。加入苯磺酰氯(Benzenesulfonylchloride，1.7mL/13.0毫摩尔)，将反应回升至室温并搅拌1小时。溶液中加入水，过滤所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3.4克(收率89％)的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，且为结晶固体，熔点163-167℃，1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H).MS m/z294[M+1]+。
第二步4-氯-6-甲基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，0.53毫升(3.79毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺溶解在5毫升四氢呋喃(THF)中，并将该溶液冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(n-Buli，溶解在正己烷中的2.5M溶液，3.75毫摩尔)溶液，将所得混合物升至0℃，并继续搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，在十分钟内向该混合物中加入1.0克(3.40毫摩尔)溶解于10毫升四氢呋喃的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。之后将碘甲烷(MeI，0.26mL/4.11毫摩尔)和197毫克四三苯基磷钯溶于2毫升THF中的悬浮液加入反应液。将所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分层。将水层用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，用1N盐酸和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到4-氯-6-甲基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.76-7.60(m，3H)，6.74(s，1H).MS m/z308[M+1]+。
第三步4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
叔丁醇钾(tBuOK，450毫克，4毫摩尔)和溶解于THF(7.5毫升)的4-氯-6-甲基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(250毫克，0.8毫摩尔)的混合物搅拌16小时。饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中。反应液用(乙酸乙 酯3×100毫升)萃取，然后将有机层洗涤(先用水然后用盐水洗涤)，干燥(Na2SO4)，并蒸干。混合物通过用正己烷/乙酸乙酯(SiO2，100/0to0/100)的洗脱剂进行柱层析分离，纯化得到4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶118毫克，收率87％)，纯度99％。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.5(bs，1H)，8.47(s，1H)，6.29(s，1H)，2.42(s，3H).MS m/z168[M+1]+。
其合成路线表示为：
实施例2
4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
第一步4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，780毫克60％的在矿物油中的氢化钠(19.5毫摩尔)加入到30毫升的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将所得混合物冷却到0℃。3.0克(19.5.0毫摩尔)的4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶溶解在10毫升DMF中的溶液在5分钟的时间内缓慢地加入。将反应物搅拌分钟，直到产生氢气(H2)为止。加入苯磺酰氯(2.55mL/19.5毫摩尔)，将反应回升至室温并搅拌1小时。溶液中加入水，过滤所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3.4克(收率89％)的如上标题的化合物，且为结晶固体，熔点163-167℃。 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H).MS m/z294[M+1] +。
第二步4-氯-6-苯基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，0.53毫升(3.79毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺溶解在5毫升四氢呋喃(THF)中，并将该溶液冷却至-78℃。正丁基锂(溶解在正己烷中的2.5M溶液，3.5毫摩尔)溶液，将所得混合物升至0℃，并继续搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，在十分钟内向 该混合物中加入0.94克(3.20毫摩尔)溶解于10毫升四氢呋喃的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后将碘苯(0.45mL/4.0毫摩尔)和197毫克四三苯基磷钯溶于2毫升THF中的悬浮液加入反应液。将所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分层。将水层用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，用1N盐酸和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.5(s，1H)，7.86-7.41(m，10H)，6.33(s，1H).MS m/z371[M+1]+。
第三步4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
叔丁醇钾(405毫克，3.6毫摩尔)和溶解于THF(7.5毫升)的4-氯-6-苯基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(296毫克，0.8毫摩尔)的混合物搅拌16小时。饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中。反应液用(乙酸乙酯3×100毫升)萃取，然后将有机层洗涤(先用水然后用盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。混合物通过用正己烷/乙酸乙酯(SiO2，100/0to0/100)的洗脱剂进行柱层析分离，纯化得到4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(140毫克，收率76％，纯度99％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.79(d，2H)，7.51-7.14(m，3H)，6.4(s，1H)，5.0(s，1H).MS m/z231[M+1]+。
其合成路线表示为：
实施例3
4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
第一步4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，600毫克60％的在矿物油中的氢化钠(15.0毫摩尔)加入到30毫升的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将所得混合 物冷却到0℃。2.0克(13.0毫摩尔)的4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶溶解在10毫升DMF中的溶液在5分钟的时间内缓慢地加入。将反应物搅拌10分钟，直到产生氢气(H2)为止。加入苯磺酰氯(1.96mL/15.0毫摩尔)，将反应回升至室温并搅拌1小时。溶液中加入水，过滤所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3.4克(收率89％)的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，且为结晶固体，熔点163-167℃，1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H).MS m/z 294[M+1]+。
第二步4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，0.79毫升(5.68毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺溶解在5毫升四氢呋喃(THF)中，并将该溶液冷却至-78℃。正丁基锂(溶解在正己烷中的2.5M溶液，5.6毫摩尔)溶液，将所得混合物升至0℃，并继续搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，在十分钟内向该混合物中加入1.0克(3.40毫摩尔)溶解于10毫升四氢呋喃的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后将1，2-二溴四氯乙烷(0.53mL/4.5毫摩尔)和197毫克四三苯基磷钯溶于2毫升THF中的悬浮液加入反应液。将所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分层。将水层用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，用1N盐酸和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.84-7.64(m，3H)，7.30(s，1H).MS m/z 374[M+1]+。
第三步4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
叔丁醇钾(0.96g，8毫摩尔)和溶解于THF(24毫升)的4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(800毫克，2.2毫摩尔)的混合物搅拌16小时。饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中。反应液用(乙酸乙酯3×100毫升)萃取，然后将有机层洗涤(先用水然后用盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。混合物通过用正己烷/乙酸乙酯(SiO2，100/0 to 0/100)的洗脱剂进行柱层析分离，纯化得到4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(400毫克，收率 80％，纯度99％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.41(bs，1H)，8.57(s，1H)，6.79(s，1H).MS m/z 232[M+1]+。
其合成路线表示为：
实施例4
4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
第一步4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，780毫克60％的在矿物油中的氢化钠(19.5毫摩尔)加入到30毫升的THF中，将所得混合物冷却到-20℃。3.0克(19.5.0毫摩尔)的4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶溶解在10毫升THF中的溶液在5分钟的时间内缓慢地加入。将反应物搅拌60分钟，直到产生氢气(H2)为止。加入苯磺酰氯(2.55mL/19.5毫摩尔)，将反应回升至室温并搅拌1小时。溶液中加入水，过滤所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3.4克(收率89％)的如上标题的化合物，且为结晶固体，熔点163-167℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H).MS m/z 294[M+1]+。
第二步4-氯-6-苯基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，0.53毫升TMEDA溶解在5毫升四氢呋喃(THF)中，并将该溶液冷却至-60℃。正丁基锂(溶解在正己烷中的2.5M溶液，3.5毫摩尔)溶液，将所得混合物升至-10℃，并继续搅拌20分钟。将反应混合物再次冷却至-60℃，在十分钟内向该混合物中加入0.94克(3.20毫摩尔)溶解于10毫升四氢呋喃的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将反应混合物在-60℃下搅拌1小时，之后将碘苯(0.45mL/4.0毫摩尔)和197毫克四三苯基磷钯溶于2毫升THF中的悬浮液加入反应液。将所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分层。将水层用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，用1N盐 酸和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.5(s，1H)，7.86-7.41(m，10H)，6.33(s，1H).MS m/z 371[M+1]+。
第三步4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
叔丁醇钾(405毫克，3.6毫摩尔)和溶解于DMF(7.5毫升)的4-氯-6-苯基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(296毫克，0.8毫摩尔)的混合物搅拌10小时。饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中。反应液用(乙酸乙酯3×100毫升)萃取，然后将有机层洗涤(先用水然后用盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。混合物通过用正己烷/乙酸乙酯(SiO2，100/0 to 0/100)的洗脱剂进行柱层析分离，纯化得到4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(140毫克，收率76％，纯度99％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.79(d，2H)，7.51-7.14(m，3H)，6.4(s，1H)，5.0(s，1H).MSm/z231[M+1]+。
实施例5
4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
第一步4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，600毫克60％的在矿物油中的氢化钠(15.0毫摩尔)加入到30毫升的甲苯中，将所得混合物冷却到室温。2.0克(13.0毫摩尔)的4-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶溶解在10毫升DMF中的溶液在5分钟的时间内缓慢地加入。将反应物搅拌90分钟，直到产生氢气(H2)为止。加入苯磺酰氯(1.96mL/15.0毫摩尔)，将反应回升至室温并搅拌1小时。溶液中加入水，过滤所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3.4克(收率89％)的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，且为结晶固体，熔点163-167℃， 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.77(t，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.67(m，2H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H).MS m/z294[M+1]+。
第二步4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
在干燥的氮气保护的烧瓶中，0.79毫升(5.68毫摩尔)二异丙胺溶解在5毫升四氢呋喃(THF)中，并将该溶液冷却至-70℃。正丁基锂(溶解 在正己烷中的2.5M溶液，5.6毫摩尔)溶液，将所得混合物升至-5℃，并继续搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至-70℃，在十分钟内向该混合物中加入1.0克(3.40毫摩尔)溶解于10毫升四氢呋喃的4-氯-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，之后将1，2-二溴四氯乙烷(0.53mL/4.5毫摩尔)和197毫克四三苯基磷钯溶于2毫升THF中的悬浮液加入反应液。将所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分层。将水层用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，用1N盐酸和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.84-7.64(m，3H)，7.30(s，1H).MS m/z 374[M+1]+。
第三步4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
叔丁醇钾(0.96g，8毫摩尔)和溶解于二氧六环(24毫升)的4-氯-6-溴-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(800毫克，2.2毫摩尔)的混合物搅拌1小时。饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中。反应液用(乙酸乙酯3×100毫升)萃取，然后将有机层洗涤(先用水然后用盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸干。混合物通过用正己烷/乙酸乙酯(SiO2，100/0 to 0/100)的洗脱剂进行柱层析分离，纯化得到4-氯-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(400毫克，收率80％，纯度99％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.41(bs，1H)，8.57(s，1H)，6.79(s，1H).MS m/z 232[M+1]+。
总之，本发明的实施例公布的是其较佳的实施方式，但并不限于此。本领域的普通技术人员极易根据上述实施例，领会本发明的精神，并做出不同的引申和变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将氢化钠和反应溶剂的混合物冷却到-20℃～室温，缓慢地加入溶解于上述反应溶剂的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，搅拌，直到氢气产生，再加入苯磺酰氯，反应加热到室温，搅拌1～1.5h，过滤，干燥得到中间体4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2)将碱试剂和四氢呋喃的混合液冷却到-60℃以下，缓慢加入正丁基锂溶液，反应液升温到-10～0℃，搅拌10～30min，冷却到-60℃以下，缓慢地加入溶解于四氢呋喃的4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化剂四三苯基膦钯和卤代烃，将反应混合物回流下搅拌至反应完成，经过萃取，干燥，真空浓缩，得到中间体4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3)将碱试剂和溶解于反应溶剂中的4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，搅拌1～16h，经过分离，洗涤、干燥，提纯，生成目的产物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
其中，步骤1)中氢化钠∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为1.5～2∶1～2∶1；
步骤2)中正丁基锂∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶卤代烃∶四三苯基磷钯的物质的量比为1～2∶1～1.5∶1～1.5∶0.01～0.1；
步骤3)中碱试剂与4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为5～1∶1；
X为卤素、羟基或氨基，R1为甲基、苯基或卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中氢化钠∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比优选为1.5∶1∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中正丁基锂∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶卤代烃∶四三苯基磷钯的物质的量比优选为1.1∶1.2∶1：0.05。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中碱溶剂与4-X-6-R1-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比优选为5∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或甲苯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述碱试剂选自N，N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂优选N，N-二异丙基乙胺。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中卤代烃为碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中碱试剂选自氢氧化钠、甲醇、叔丁醇钾、甲醇钾或叔丁醇钠。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂优选叔丁醇钾。
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