CN102030761B - 普拉格雷中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物，其中，R为为氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、苄基、取代的苄基或者

R₁为烷基、苯基或者烷氧基；R₂为烷基、苯基或者烷氧基；R₃为烷基、苯基或者烷氧基；R₁、R₂、R₃相同或不同。本发明还公开了普拉格雷中间体的制备方法，包括：(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物。该制备方法操作简便，原料成本低，环保压力小，适合工业化生产。

Description

普拉格雷中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种普拉格雷中间体及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其合作伙伴的第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，2009年2月27日在欧盟获准上市，其结构式如下：

普拉格雷用于治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病以及有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的比例下降很多。

专利EP542411中公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

采用上述普拉格雷中间体和制备方法，在制备式化合物10的偶联反应中，反应速率慢，副反应多，收率较低，产品纯度不高，分离困难，不适合普拉格雷的产业化生产。

专利WO2009062044中也公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

采用上述普拉格雷中间体和制备方法，收率低，环保压力大，成本高，不利于工业化大生产。

文献WO2009006859和申请号为200810202545.5的中国专利申请中公开了另一种普拉格雷中间体及其合成方法，其中关键步骤如下：

R为Ms或者Ts；

采用上述方法制备普拉格雷收率低，产品纯化难度大，不利于商业化生产。

针对目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷，进一步研究收率高、成本低、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景，这就需要研发新的普拉格雷中间体，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。

发明内容

本发明提供了一种普拉格雷中间体，采用该中间体制备普拉格雷收率高、成本低且操作简便。

本发明还提供了一种操作简便、原料易得、成本低廉、反应收率高、环保压力小的普拉格雷中间体的制备方法。

一种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物：

(I)

其中，R为氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、苄基、取代的苄基或者

R₁为烷基、苯基或者烷氧基；R₂为烷基、苯基或者烷氧基；R₃为烷基、苯基或者烷氧基；R₁、R₂、R₃相同或不同。所选用的R基团的空间位阻较小均能较容易的与四氢噻吩并[3，2-c]吡啶上的氧基连接。

所述取代的甲基优选甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或者四氢吡喃基；

所述取代的苄基优选对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或者对硝基苄基；

所述

基优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基甲氧基苯基硅基。

所述的普拉格雷中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；

(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；

(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物；

结构式(V)中R与结构式(I)中R相同。

所述的氰化反应、溴化反应和偶联反应的反应方程式如下：

氰化反应：

溴化反应：

偶联反应：

其中，结构式(II)所示的化合物为邻氟苄溴，结构式(III)所示的化合物为邻氟苯乙腈，结构式(IV)所示的化合物为邻氟溴代苯乙腈。

本发明步骤(1)～(3)中的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用薄层色谱法(TLC)进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。

经过试验，为了使反应进行完全，所述的氰化反应时间一般为8～10小时；所述的溴化反应时间一般为2～6小时；所述的偶联反应时间为3～20小时。

作为优选：

所述的氰化反应温度为50～60℃；所述的溴化反应温度为25℃～110℃；所述的偶联反应温度为30～100℃。

步骤(1)中，所述的氰化试剂选自氰化钠或氰化钾。

所述的相转移催化剂选自季铵盐、季磷盐、聚乙二醇(如PEG-400、PEG-600等)、冠醚中的一种。

所述的季铵盐优选结构式为R₁′R₂′R₃′R₄′N⁺Hal^-的季铵盐；其中，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基；Hal为卤素，优选为氟、氯、溴或碘。

所述的季磷盐优选结构式为R₁″R₂″R₃″R₄″P⁺Hal^-的季磷盐；其中，R₁″、R₂″、R₃″、R₄″相同或者不同，各自为烷基、苯基或烷基取代的苯基；Hal为卤素，优选为氟、氯、溴或碘。

R₁′、R₂′、R₃′、R₄与R₁″、R₂″、R₃″、R₄″可以相同也可以不同。

为了进一步提高反应效率，更优选R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₁″、R₂″、R₃″、R₄″各自为C₁～C₈的烷基的季铵盐或者C₁～C₈的烷基的季磷盐，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₁″、R₂″、R₃″、R₄″相同或者不同。

所述的氰化反应也可以在由甲苯、正己烷、二氯甲烷等非极性溶剂和水组成的混合溶剂中进行，更优选在由甲苯和水组成的混合溶剂中于55～60℃下反应8小时。

步骤(2)中，所述的溴化试剂优选溴、N-溴代丁二酰亚胺、四溴化碳和三苯基磷催化剂体系、二溴海因中的一种。

所述的溴化反应在卤代烷烃、甲苯、苯或醋酸中进行，其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种。

步骤(3)中，所述的碱为有机碱或无机碱，其中，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的一种；所述的有机碱选自有机胺类化合物，如吡啶、1，3-戊二胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲氨基吡啶中的一种。

所述的偶联反应也可以在非质子有机溶剂中进行，其中所述的非质子有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、二甲基亚酚等中的一种。

本发明所用的邻氟苄溴、氰化试剂、相转移催化剂、溴化试剂、碱和反应溶剂均可采用市售产品。

所述的结构式(V)所示的化合物，R为氢时可采用市售产品，R为甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、苄基、取代的苄基或者

时，可采用现有技术进行合成，合成方法参考申请号为CN200810034995.8的中国专利申请和美国专利US5874581A。

本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1∶1或者部分原料过量即可。

本发明具有如下有益效果：

与现有技术相比，本发明的普拉格雷中间体制备所用的原料价廉易得，而且工序操作简便，生产过程中产生的三废少，环保压力小，且收率高，适于工业化生产，为普拉格雷的工业化生产奠定了基础。

附图说明

图1为实施例1制备的邻氟苯乙腈的核磁共振谱图；

图2为实施例1制备的邻氟苯乙腈的气相色谱图；

图3为实施例1制备的邻氟苯乙腈的质谱图；

图4为实施例2制备的邻氟溴代苯乙腈的核磁共振谱图；

图5为实施例2制备的邻氟溴代苯乙腈的气相色谱图；

图6为实施例2制备的邻氟溴代苯乙腈的质谱图；

图7为实施例7制备的2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的核磁共振谱图；

图8为实施例12制备的2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基)乙腈的核磁共振谱图；

图9为实施例12制备的2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基)乙腈的质谱图；

图10为实施例14制备的普拉格雷的核磁共振谱图。

具体实施方式

实施例1氰化反应

将189g邻氟苄溴(1mol)溶解在由500mL甲苯和500mL水组成的溶液中，加入58.8g氰化钠(1.2mol)，搅拌溶解后，再加入7.4g四丁基溴化铵(0.02mol)构成反应体系，将反应体系加热到55℃搅拌反应10小时，薄层色谱(TLC)显示原料反应完全，将反应体系静置分层，有机层干燥后浓缩得到粗产物，得到的粗产物经减压精馏后得到115g白色液体，收率85％。

白色液体：¹H-NMR(δ，CDCl₃)：3.78(s，2H)，7.10～7.19(m，1H)，7.21～7.23(m，1H)，7.34～7.37(m，1H)，7.45～7.49(m，1H)；MS(75eV)，m/z(％)：136(M⁺+1，100)。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的白色液体为邻氟苯乙腈，即2-(2-氟苯基)乙腈，可以确证得到的产物为目标产物。其核磁共振谱图如图1所示，气相色谱图如图2所示，质谱图如图3所示。

实施例2溴化反应

将13.5g邻氟苯乙腈(0.1mol)溶解在100mL的二氯甲烷中构成反应体系，将反应体系的温度降到0℃，再向反应体系中慢慢滴加50mL溴(17.6g，0.11mol)的二氯甲烷溶液，滴毕将反应体系的温度升到25℃，搅拌反应3小时后，TLC检测原料反应完全，向反应体系中加入200mL亚硫酸钠的饱和溶液，静置分层后将有机相干燥后浓缩，得到溴代产物约17.3g，为无色夜体，收率81％。

溴代产物：¹H-NMR(δ，CDCl₃)：5.76(s，3H)，7.14～7.18(m，1H)，7.28～7.31(m，1H)，7.07(s，1H)，7.46～7.48(m，1H)，7.71～7.75(m，1H)；MS(75eV)，m/z(％)：215(M⁺+1，100)。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的无色液体为邻氟溴代苯乙腈，即2-溴代-2-(2-氟苯基)乙腈，可以确证得到的产物为目标产物。其该磁共振谱图如图4所示，气相色谱图如图5所示，质谱图如图6所示。

实施例3溴化反应

将13.5g邻氟苯乙腈(0.1mol)溶解在100mL二氯甲烷中构成反应体系，将反应体系的温度降到5℃，再向反应体系中慢慢滴加50mL N-溴代丁二酰亚胺(19.6g，0.11mol)的二氯甲烷溶液，滴毕将反应体系的温度升到25℃，搅拌反应3小时后，TLC检测原料反应完全，向反应体系中加入200mL亚硫酸钠的饱和溶液，静置分层后将有机相干燥并浓缩，得到18.8g溴代产物，为无色液体，收率88％。

经核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的无色液体为邻氟溴代苯乙腈，即2-溴代-2-(2-氟苯基)乙腈，可以确证得到的产物为目标产物。

实施例4

将19g 2-氧代四氢噻吩并吡啶盐酸盐(0.1mol)溶解在100mL二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入28mL三乙胺(0.2mol)，将反应体系的温度降到0℃，加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，0.12mol)，加毕将反应体系的温度升到25℃，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，然后将洗涤后的有机相干燥后浓缩，得到粗产品22g，为粘稠物，收率81％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.82(s，1H)，3.58～3.55(m，2H)，2.92～2.88(m，2H)，2.78～2.75(m，2H)，1.01(s，9H)，0.25(s，6H).MS-ESI(m/z)：270[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。

实施例5

将19g 2-氧代四氢噻吩并吡啶盐酸盐(0.1mol)溶解在100mL二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入30mL吡啶(0.2mol)，将反应体系的温度降到5℃，分批加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，0.12mol)，加毕将反应体系的温度升到25℃，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，有机相干燥后浓缩，得到粗产品23g，为粘稠物，收率85％。

经核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。

实施例6

将19g 2-氧代四氢噻吩并吡啶盐酸盐(0.1mol)溶解在100mL二氯甲烷溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入30.5g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.25mol)，将反应体系的温度降到2℃，分批加入18g叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，0.12mol)，加毕将反应体系的温度升到25℃，继续搅拌反应5小时，TLC检测到反应原料消失，向反应体系中加入200mL氯化铵饱和溶液，静置分层，有机相再用200mL水洗涤，有机相干燥后浓缩，得到粗产品22.8g，为粘稠物，收率85％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.82(s，1H)，3.58～3.55(m，2H)，2.92～2.88(m，2H)，2.78～2.75(m，2H)，1.01(s，9H)，0.25(s，6H).MS-ESI(m/z)：270[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。

实施例7

将2-甲氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(40g，0.136mol)溶解在水中，加入稀氢氧化钠溶液调节溶液的pH为12，再用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有机层，用水(100mL×3)洗，干燥，浓缩至干得油状物。向该残留物中，加入甲苯(250mL)、二异丙基乙胺(60mL，0.344mol)，搅拌混合均匀后，用冰浴冷却反应体系至0～5℃，再向反应体系中滴加氯甲酸甲酯(21mL，0.272mol)，体系中有白色烟雾冒出，滴毕，再将反应体系加热至70℃，搅拌反应2h后，将反应体系冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠(200mL)，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，合并有机层，加入甲醇(200mL)，氢氧化钾(120g)，加热回流4h。冷却至室温，旋干反应介质，得到粘稠物，向该残留物中加水和二氯甲烷分液，有机层用饱和碳酸氢钠(200mL×3)再用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，淡黄色液体22.9g，收率88％。

淡黄色液体：¹H-NMR(400MHz，CDCl³)δ5.82(s，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，2H)，3.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，1H).MS-ESI(m/z)：170[M+H]+。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的淡黄色液体为2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，可以确证得到的产物为目标产物。其核磁共振谱图如图7所示。

实施例8偶联反应

在氮气保护下，向250mL的三口瓶中加入2-氧代四氢噻吩并吡啶盐酸盐(19g，0.1mol)，将其溶解在150mL的乙腈溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入21g无水碳酸钾(0.15mol)，加热将反应体系的温度调节到40℃，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例2和3制备的溴代产物(32g，0.15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中原料2-氧代四氢噻吩并吡啶盐酸盐反应完毕，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓缩，得到产物18.7g，产率65％。

产物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52～7.18(m，4H)，6.35(d，J＝8.7Hz，1H)，4.91(t，J＝7.9Hz，1H)，4.25(ddd，J＝12.5，5.7，1.3Hz，1H)，3.96(ddd，J＝15.6，12.3，1.9Hz，1H)，3.12(m，2H)，2.43～2.22(m，2H)，2.16～2.00(m，2H).MS-ESI(m/z)：289[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的产物为2-羟基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，可以确证得到的产物为目标产物。

实施例9偶联反应

在氮气保护下，向250mL的三口瓶中加入上述实施例4和5制备的2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(27g，0.1mol)，将其溶解在150mL的乙腈溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入21g无水碳酸钾(0.15mol)，加热将反应体系的温度调节到40℃，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例2和3制备的溴代产物(32g，0.15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶反应完毕，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓缩，得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物24g，为粘稠物，产率60％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.65～6.19(m，4H)，5.79(s，1H)，5.12(s，1H)，3.61～3.53(m，2H)，2.96～2.87(m，2H)，2.82～2.79(m，2H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H).MS-ESI(m/z)：404[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基-2-(2-氟苯基)乙腈。

实施例10偶联反应

在氮气保护下，向250mL的三口瓶中，加入上述实施例5和6制备的2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(27g，0.1mol)，将其溶解在150mL的乙腈溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入18.3g 1，3-戊二胺(DAMP，0.15mol)，加热将反应体系的温度调节到45℃，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例3和4制备的溴代产物(32g，0.15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶反应完毕后，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓缩，得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物28g，为粘稠物，产率70％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.65～6.19(m，4H)，5.79(s，1H)，5.12(s，1H)，3.61～3.53(m，2H)，2.96～2.87(m，2H)，2.82～2.79(m，2H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H).MS-ESI(m/z)：404[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基-2-(2-氟苯基)乙腈。

实施例11偶联反应

在氮气保护下，向250mL的三口瓶中，加入27g上述实施例5和6制备的2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩[3，2-c]并吡啶(0.1mol)，将其溶解在150mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中构成反应体系，并向反应体系中加入21g无水碳酸钾(0.15mol)，加热将反应体系的温度调节到42℃，在强烈搅拌下向反应体系中滴加50mL实施例2和3制备的溴代产物(32g，0.15mol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应6小时，TLC检测反应体系中2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3，2-c]吡啶反应完毕，停止反应，降温后向反应体系中加入300mL的饱和碳酸氢钠溶液，分层后，有机相干燥浓缩，得到的粘稠物用乙酸乙酯-石油醚重结晶后得到产物24g，为粘稠物，产率60％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.65～6.19(m，4H)，5.79(s，1H)，5.12(s，1H)，3.61～3.53(m，2H)，2.96～2.87(m，2H)，2.82～2.79(m，2H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H).MS-ESI(m/z)：404[M⁺+H]⁺。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基-2-(2-氟苯基)乙腈。

实施例12偶联反应

在氮气保护下，向500mL的三口瓶中加入实施例7制备的化合物(25.4g，0.15mol)，将其溶解在无水乙醇(200mL)中，加入无水碳酸钾(62.1g，0.45mol)，冰水浴，在强烈搅拌下向反应体系中滴加实施例2和3制备的溴代产物(42.7g，0.165mol)，无水乙醇溶液(50mL)，加毕，搅拌反应6h，TLC检测反应完毕，停止反应，过滤，旋干滤液，剩余物加水(400mL)和二氯甲烷(400mL)分液，有机层用饱和碳酸氢钠(200mL×3)，再用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到的粘稠物48.1g，产率93％。

粘稠物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63～6.18(m，4H)，5.82(s，1H)，5.24(s，1H)，3.82(s，3H)，3.64～3.51(m，2H)，2.97～2.93(m，2H)，2.84～2.68(m，2H).MS-ESI(m/z)：304[M⁺+H]⁺。上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的粘稠物为2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基)乙腈。

实施例13格氏反应

C₁₆H₁₅FN₂OS C₁₉H₂₀FNO₂S

302.09      345.12

格氏试剂的制备

在干燥的三口瓶中，加入2.9g镁屑(0.12mol)，20mL干燥的四氢呋喃，在恒压漏斗中，加入100mL的四氢呋喃和溴代环丙烷(12g，0.1mol)，组成混合溶液，向上述反应体系中加入一粒碘后，加热反应体系到50℃，待碘的颜色消失后，慢慢滴加恒压漏斗中的溴代环丙烷四氢呋喃溶液，滴加的速度保持反应体系的温度在50℃左右，滴毕保温反应2小时后，将反应体系的温度降到室温备用，得到环丙烷溴化镁溶液；

在氮气保护下，在另一干燥的三口瓶中加入20.2g实施例12制得的2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基)乙腈(0.05mol)，溶解在200mL干燥的四氢呋喃中构成反应体系，将反应的体系的温度降到0℃，搅拌下，慢慢滴加上述环丙烷溴化镁溶液80mL，滴毕将反应体系的温度升到室温，在搅拌反应5小时后，TLC检测2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)基)乙腈反应完毕后，向反应体系中加入200mL氯化铵水溶液，分层后，有机相干燥浓缩得到粗产品，再用异丙醇重结晶后得到产品14.5g，产率65％。

产品：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.69～6.97(m，4H)，5.79(s，1H)，4.82(s，1H)，3.98～3.73(m，3H)，3.48(dd，J＝32.6，14.4Hz，2H)，3.06～2.64(m，4H)，2.31(dd，J＝7.9，4.5，3.3Hz，1H)，1.13～0.94(m，2H)，0.95～0.50(m，2H).MS-ESI(m/z)：346[M+H]⁺。可以确证得到的产品为目标产物。其核磁共振谱图如图8所示，质谱图如图9所示，该化合物简称为缩合物(C₁₉H₂₀FNO₂S)。

实施例14

C₁₉H₂₀FNO₂S    C₁₈H₁₈FNO₂S    C₂₀H₂₀FNO₃S

345.12         331.10         373.4

将实施例13格氏反应得到的缩合物(C₁₉H₂₀FNO₂S)(34.5g，0.10mol)，溶于0.5M(mol/L)稀盐酸(250mL)，加热到40℃，搅拌反应12h，TLC检测实施例13格氏反应得到的缩合物(C₁₉H₂₀FNO₂S)反应完毕，停止反应，冷却后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸除反应溶剂后得到粘稠物，再用甲基叔丁基醚重结晶，获淡黄色固体27.5g，产率83％，纯度99％。

淡黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46～7.11(m，4H)，6.05(d，J＝8.7Hz，1H)，4.87(t，J＝7.9Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.5，5.7，1.3Hz，1H)，3.95(ddd，J＝15.6，12.3，1.9Hz，1H)，3.10(ddd，J＝12.0，9.8，3.5Hz，1.5H)，2.85(d，J＝12.3Hz，0.5H)，2.54(td，J＝12.2，1.6Hz，0.5H)，2.43～2.22(m，1.5H)，2.16～2.00(m，1H)，2.01～1.74(m，1H)，1.11～1.00(m，2H)，0.97～0.71(m，2H).MS-ESI(m/z)：332[M+H]+。

上述核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的淡黄色固体为2-氧-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(C₁₈H₁₈FNO₂S)，可以确证得到的产物为目标产物。

将上述脱除保护得到的淡黄色固体化合物(3.31g，0.01mol)溶于DMF(20ml)和乙酸酐(0.38mL，0.04mol)的混合物中，0℃搅拌下加入氢化钠(0.44g，0.011mol，60％)，室温搅拌1h。TLC检测2-氧-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶反应完毕，停止反应，反应液倒入冰水(100ml)中，有固体析出，过滤，滤渣烘干称重3.37g，用异丙醇(5mL)重结晶，得类白色固体(3.2g，85％)，mp 120～121℃.

类白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53～7.02(m，4H)，6.26(s，1H)，4.83(s，1H)，3.52(q，J＝14.3Hz，2H)，2.95～2.59(m，4H)，2.32～2.25(m，1H)，2.24(s，3H)，1.11～0.91(m，2H)，0.91～0.59(m，2H).MS：ESI(m/z)：374[M+H]⁺。

由核磁共振和质谱的数据分析结果表明制备的类白色固体为普拉格雷(C₂₀H₂₀FNO₃S)，其核磁共振谱图见图10所示。

Claims (7)

1.一种普拉格雷中间体，其特征在于，所述的普拉格雷中间体为结构式（I）所示的化合物：

其中，R为甲基或者叔丁基二甲基硅基。

2.如权利要求1所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；

（2）将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；

（3）将邻氟溴代苯乙腈与结构式（Ⅴ）所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式（I）所示的化合物；

结构式（Ⅴ）中R与结构式（I）中R相同。

3.如权利要求2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的氰化试剂为氰化钠或氰化钾；

所述的相转移催化剂为季铵盐、季磷盐、聚乙二醇、冠醚中的一种。

4.如权利要求3所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述的季铵盐的结构式为R₁′R₂′R₃′R₄′N^＋Hal^－；

所述的季磷盐的结构式为R₁″R₂″R₃″R₄″P^＋Hal^－；

其中，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₁″、R₂″、R₃″、R₄″各自为C₁～C₈的烷基，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₁″、R₂″、R₃″、R₄″相同或者不同；

Hal为氟、氯、溴或碘。

5.如权利要求2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的溴化试剂为溴、N-溴代丁二酰亚胺中的一种。 

6.如权利要求2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的碱为有机碱或无机碱；

其中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的一种；

所述的有机碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。

7.如权利要求2所述的普拉格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的溴化反应在卤代烷烃、甲苯、苯或醋酸中进行，其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种；

步骤（3）中，所述的偶联反应在非质子有机溶剂中进行，其中所述的非质子有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮中的一种。 

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