CN102336696A - 合成4-aa的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及合成4-AA的中间体及其合成方法和用途，该用途为所述中间体用于合成4-AA。本发明通过改变合成路线，合成了中间体(2S，3S)-3-[(R)-1-羟乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁基-2-羧酸，其具有良好的化学稳定性和热稳定性，易于提纯，从而使得合成4-AA的工艺过程简化，成本降低，且改善了生产环境，更利于规模化生产。

Description

合成4-AA的中间体及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及合成4-AA的中间体及其合成方法和用途，该用途为由所述中间体合成4-AA。

背景技术

4-AA，即(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成培南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。自从1976年发现硫霉素以来，培南类药物的研究已有很大的发展。迄今为止，全球已上市的培南类药物主要有亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Panipenem)、美罗培南(Meropenem)，还有若干培南类药物品种正处于临床试验阶段。因此研究培南类药物的关键中间体4-AA的合成工艺具有重要意义。

4-AA的合成工艺研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。近年来，发展最快的是以天然L-苏氨酸为起始原料合成4-AA的工艺，该工艺可分为两个部分：

第一部分是中间体酰胺化合物的制备：

1984年，M.Shiowuki等(MAUO SHIOZAKI NOBORU ISHIDA，et al.Tetrahedron，1984，40(10)：1795-1802)报道了以L-苏氨酸为起始原料，经重氮化、溴代、缩合等反应合成4-AA的中间体酰胺化合物Ⅱ’，见方案1。

1996年，Tae-subHwang等(Tae-subHwang，et al.Korean patentLaid-Open_No.96-41161)对方案1进行了改进，以L-苏氨酸为起始原料，并制得合成4-AA的中间体酰胺化合物Ⅱ’，见方案2。

第二部分是以中间体酰胺化合物Ⅱ’经环合、水解、脱羧等反应得到目标产物4-AA。

1998年，LEE MI-JUNG等(WO9807690A1，公开日1998年2月26日)报道了以中间体酰胺化合物Ⅱ’经环合、水解、脱羧等反应合成目标产物4-AA的工艺，工艺路线如下：

上述工艺路线中，粗产物Ⅳ’(其中化合物Ⅳ’的含量为85％～90％，杂质为10％～15％)为高沸点粘稠油状混合物，该混合物在工业上的分离纯化难度大，工艺繁琐，需要耗费大量试剂，成本较高；而若将该中间体不经纯化直接用于下一步反应，则给生产带来了反应试剂难于计量、产品质量不高、总收率低、成本高等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种操作简洁、成本降低、质量提高、更有利于规模化生产的合成4-AA的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种稳定性好、易于分离纯化的用于合成4-AA的新的中间体，其化学名称为(2S，3S)-3-[(R)-1-羟乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁基-2-羧酸，化学结构如式Ⅳ所示：

本发明还提供式Ⅳ所示中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：

1)式Ⅱ化合物溶于溶剂中，加入碱试剂进行关环反应，得到式Ⅲ化合物；

其中，所述反应的反应温度控制在-30～0℃，优选为-20℃；式Ⅱ化合物与碱试剂的摩尔当量比为1∶1.0-1.5，优选为1∶1.2；所述溶剂为甲苯或正己烷，所述碱试剂为六甲基二硅胺锂(HMDSLi)。

式Ⅱ化合物可以以L-苏氨酸为起始原料，经常规方法制得，例如通过J.Chromatogr.A.，1999，832，259；Bull.Korean Chem.Soc.，1997，18，475；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1985，58，3264.；MAUO SHIOZAKI NOBORUISHIDA，et al.Tetrahedron，1984，40(10)：1795-1802；Tae-subHwang，etal.Korean patent Laid-Open_No.96-41161等文献所述的方法。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。例如以L-苏氨酸为起始原料，经重氮化、酯化、缩合反应，合成得到式Ⅱ化合物。

2)将式Ⅲ化合物溶于溶剂中，在无机碱存在下进行水解反应，得到Ⅳ式化合物；

其中，所述无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；反应溶剂选自含水醇或水，其中所述的醇优选为C₁-C₄醇，更优选甲醇或乙醇。

本发明还提供应用式Ⅳ化合物作为关键中间体合成4-AA的方法，包括以下步骤：

1)式Ⅳ化合物在缚酸剂存在下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应得到式Ⅴ化合物；

2)式Ⅴ化合物与氧化剂发生脱羧氧化反应得到式Ⅵ化合物；

3)式Ⅵ化合物在氧化剂作用下脱去氮上的保护基得到目标产物4-AA；

其中：

上述步骤1)所述缚酸剂选自三乙胺、咪唑或4-N，N-二甲氨基吡啶。

上述步骤1)所述的反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或氯仿。

上述步骤2)所述氧化剂为醋酸铅或高锰酸钾。

上述步骤2)所述的反应溶剂为冰醋酸。

上述步骤3)所述氧化剂为臭氧或硝酸铈铵。

上述步骤3)所述的反应溶剂选自甲醇、乙腈或丙酮。

与合成4-AA的现有技术相比，本发明具有以下技术优点：

(1)与现有技术相应步骤所得粘稠油状的中间体Ⅳ’相比，本发明得到的新中间体式Ⅳ化合物为固体，具有良好的化学稳定性和热稳定性，易于进行后续反应；

(2)本发明方法的反应处理过程简捷，简化了操作工序，节约了大量试剂，降低了生产成本，改善了生产环境；

(3)本发明方法使用的设备更为简单，中间体容易提纯，杂质少，产品质量更好，整个工艺更利于规模化生产。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

检测仪器：

400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪，型号Mercury Plus 400，Varian公司；

LCQ质谱仪，Themo Scientific公司；

FT-IR傅里叶变换红外光谱仪，型号NEXUS-470，Nicolet公司。

实施例1化合物Ⅱ的制备

首先，L-苏氨酸经常规方法制得(2R，3R)-环氧丁酸(具体可以参见文献J.Chromatogr.A.，1999，832，259，该文献通过引用的方式并入到本申请中)。在氮气保护下，于1000mL的四口瓶中加入(2R，3R)-环氧丁酸(36.0g，0.35mol)，乙酸乙酯(400mL)，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-15～-10℃滴加N-甲基吗啉(31.0g，0.30mol)，半小时滴加完。滴加完毕后保温反应1h，而后控制反应温度于-30～-20℃滴加氯甲酸乙酯(31.5g，0.30mol)，大约1h滴加完毕，保温1h后加入2-(对甲氧基苯基)氨基乙酸乙酯(49.0g，0.24mol)，保温1h，然后升温至20℃～25℃，定时以TLC检测溶液中含有的2-(对甲氧基苯基)氨基乙酸乙酯以确定反应进行程度，反应完全后加2N盐酸溶液调节pH为1～2，静置分层。有机层经饱和NaHCO₃洗涤(300mL×3)，加入无水Na₂SO₄干燥，滤过，滤液减压蒸去溶剂得化合物Ⅱ粗品63.0g，呈淡黄色油状物。粗品收率：90％。该产品不经纯化直接用于下一步反应。

实施例2化合物Ⅲ的制备：

在氮气保护下，于1000mL四口瓶中依次加入实施例1得到的化合物Ⅱ(60.0g)，甲苯(180mL)，室温下搅拌溶解得澄清溶液，控制反应温度于-25℃～-15℃，滴加六甲基二硅胺锂(HMDSLi)(144.0g)的30％甲苯溶液，控制滴加速度于1.5h完成，定时以TLC检测溶液中含有的化合物Ⅱ以确定反应进行程度，待反应结束，控制反应温度于0～10℃，滴加2N盐酸溶液调节pH为1～2，静置分层。水层用甲苯(200mL×3)萃取，合并有机层。有机层经饱和NaHCO₃洗涤(200mL×3)，加入无水Na₂SO₄干燥，滤过，滤液减压蒸去溶剂得淡黄色固体，该固体经甲苯-正己烷溶液(体积比1∶1，80mL)重结晶得化合物Ⅲ57.0g，收率为95％。

1.25(t，J＝4.0，3H)，1.41(d，J＝5.6，3H)，3.04(m，1H)，3.29(d，J＝4.8，1H)，3.82(s，3H)，4.15(m，3H)，4.62(d，J＝16.8，1H)，6.93(m，2H)，7.27(m，2H).¹³C-NMR：168.37，166.84，159.24，133.12，128.89，114.74，61.23，55.42，54.12，53.59，51.34，14.13，13.14.m/z(ESI)：316.3[M+Na]⁺.IR(KBr)：ν3485，2980，2937，2839，1747，1681，1606，1583，1512，1433，1396，1373，1300，1249，1199，1107，1026，970，839cm^-1。

实施例3化合物Ⅳ的制备：

于500mL的三口瓶中依次加入95％乙醇(100mL)，水(65mL)，实施例2方法得到的化合物Ⅲ(30g，0.102mol)，搅拌下慢慢滴加30％的NaOH水溶液，直至pH值维持在8左右且不再发生变化时，停止滴加。滴加完毕后在50～55℃保温反应1～2h。反应结束后先减压蒸去乙醇，再加入水(60mL)，所得溶液经二氯甲烷(30mL×3)萃取分层，水层用2N的盐酸溶液调节pH为1～2，有白色固体析出，抽滤，干燥得化合物Ⅳ25.6g，收率：95％。化合物Ⅳ经旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认。m.p.179.5-181.5℃。

¹H-NMR：1.18(m，3H)，3.31(q，J＝2.4，1H)，3.71(s，3H)，4.05(m，1H)，4.50(m，1H)，5.14(s，1H)，6.91(m，2H)，7.15(m，2H)。¹³C-NMR：171.54，163.81，155.25，130.90，117.16，114.21，62.65，61.94，55.25，52.08，21.83。m/z(ESI)：266.2[M+H]⁺。IR(KBr)：ν3400，2974，2843，2729，2615，2536，1743，1712，1583，1514，1442，1375，1352，1300，1247，1178，1128，1082，1024，968，927，871，835，812cm^-1。

实施例4化合物Ⅳ的制备：

于500mL的三口瓶中依次加入95％乙醇(120mL)，实施例2方法得到的化合物Ⅲ(30g，0.102mol)，搅拌下慢慢滴加30％的NaOH水溶液，直至pH值维持在8左右且不再发生变化时，停止滴加。滴加完毕后在50～55℃保温反应1.5h。反应结束后先减压蒸去乙醇，再加入水(50mL)，所得溶液经二氯甲烷(30mL×3)萃取分层，水层用2N盐酸溶液调节pH为1～2，有白色固体析出，抽滤，干燥得产物24.7g，收率：91.7％。所得产物经过旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认，其结构确认数据显示为化合物Ⅳ。

实施例5化合物Ⅳ的制备：

于500mL的三口瓶中依次加入甲醇(100mL)，水(65mL)，实施例2方法得到的化合物Ⅲ(30g，0.102mol)，搅拌下慢慢滴加30％的KOH水溶液，直至pH值维持在8左右且不再发生变化时停止滴加。滴加完后在30～35℃保温反应1.5h。反应结束后溶液先减压蒸去甲醇，再加入水(30mL)，所得溶液经二氯甲烷(30mL×3)萃取分层，水层用2N盐酸溶液调节pH为1～2，有白色固体析出。抽滤，干燥得产物25.1g，收率：93％。所得产物经过旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认，其结构确认数据显示为化合物Ⅳ。

实施例6化合物Ⅳ的制备：

于500mL的三口瓶中依次加入水(50mL)，实施例2方法得到的化合物Ⅲ(30g，0.102mol)，搅拌下慢慢滴加30％的LiOH水溶液，直至pH值维持在8左右且不再发生变化时，停止滴加。滴加完毕后在20～30℃保温反应1.5h。反应结束后反应液经二氯甲烷(60mL×2)萃取分层，水层用2N盐酸溶液调节pH为1～2，有白色固体析出，抽滤，干燥得产物24.5g，收率：90.8％。所得产物经过旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认，其结构确认数据显示为化合物Ⅳ。

实施例7化合物Ⅴ的制备：

于500mL的三口瓶中依次加入DMF(100mL)，实施例3方法得到的化合物Ⅳ(25.0g，0.094mol)，搅拌溶清，降温至-5℃，依次缓慢加入三乙胺(22.8g，0.225mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(36.9g，0.225mol)，在保持温度为-5℃不变条件下，30min内加完，加完后升温至30℃，并在30℃保温反应10h。定时以TLC检测溶液中含有的化合物IV以确定反应进行程度，反应结束后，在搅拌下将300mL水加入反应液，然后用氯仿(300mL×3)萃取，合并有机层。有机层经饱和NaCl溶液(200mL×3)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸去溶剂得化合物Ⅴ粗品，该粗品经甲醇-水溶液(体积比3∶1，100mL)精制得化合物Ⅴ33.8g，收率为95％。M.p.189.0-191.0℃.

0.00(s，3H)，0.07(s，3H)，0.74(s，9H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)，3.40(s，1H)，3.77(s，3H)，4.36(q，J＝2.4，1H)，4.63(d，J＝2.0，1H)，6.83(d，J＝9.2，2H)，7.25(d，J＝9.2，2H)，11.53(s，1H).¹³C-NMR：175.13，164.20，156.17，130.47，117.87，114.20，64.16，62.82，55.43，51.99，25.58，22.39，17.78，-4.20，-5.02.m/z(ESI)：380.2[M+H]⁺.IR(KBr)：ν2964，2931，2858，2615，1751，1716，1589，1512，1444，1394，1361，1334，1294，1246，1211，1153，1139，1116，1070，1039，976，829cm^-1.

实施例8化合物VI的制备：

于250mL的四口瓶中依次加入冰醋酸(60mL)，醋酐(60mL)，升温至50～55℃，加入四氧化三铅(67.5g.0.098mol)，分3次加入，每次22.5g，2h加完。待反应液红色褪去时开始滴加实例7方法得到的化合物V(30.0g，0.079mol)的冰醋酸溶液(60mL)，滴加完后在同温下反应，定时以TLC检测含有的化合物V以确定反应程度，反应结束时加入乙二醇(1mL)。反应液经减压旋蒸除去冰醋酸溶剂，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，静置分层，有机层经饱和NaHCO₃洗涤(200mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，滤过，滤液减压蒸去溶剂得化合物Ⅵ的粗品。所述粗品经甲醇-水溶液(体积比3∶1，100mL)进行重结晶得化合物Ⅵ29.8g，呈白色固体，收率：96％。M.p.76.5-77.5℃.

0.00(s，3H)，0.06(s，3H)，0.74(s，9H)，1.31(d，J＝6.4，3H)，2.12(s，3H)，3.19(d，J＝2.4，1H)，3.77(s，3H)，4.28(m，1H)，6.61(s，1H)，6.84(m，2H)，7.30(q，J＝2.0，2H).¹³C-NMR：169.81，163.54，156.25，129.47，118.38，114.20，76.62，65.35，64.13，55.41，25.61，22.34，21.17，17.79，-4.18，-5.05.m/z(ESI)394(M+H)⁺.IR(KBr)：ν2949，2931，2858，1753，1512，1402，1375，1247，1226，1180，1151，1068，1028，979，898，831cm^-1.

实施例9化合物Ⅵ的制备：

于250mL的四口瓶中依次加入冰醋酸(60mL)，醋酐(60mL)，室温下，分3次加入高锰酸钾(15.5g.0.098mol)，大约2h加入完毕，保温0.5h后，滴加实施例7方法得到的化合物Ⅴ(30.0g，0.079mol)的冰醋酸溶液(60mL)，滴加完毕后在-10℃反应8h，定时以TLC检测含有的化合物V以确定反应程度，反应结束后，反应液经减压蒸去冰醋酸溶剂，然后先加入乙酸乙酯(100mL)溶解，再加入水(50mL)，静置分层，有机层经饱和NaHCO₃洗涤(200mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，滤过，滤液减压蒸去溶剂得粗品。粗品经甲醇-水溶液(体积比3∶1，120mL)进行重结晶得产物21.7g，呈白色固体，收率：70％。所得产物经过旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认，其结构确认数据显示为化合物Ⅵ。

实施例10化合物4-AA的制备：

于250mL的三口瓶中依次加入甲醇(100ml)，化合物Ⅵ(19.6g，0.05mol)，室温下搅拌溶解为澄清溶液，控制反应温度于-25℃～-15℃向所述溶液中通入臭氧，定时以TLC检测溶液中的化合物Ⅵ以确定反应程度，待反应原料消失后向溶液中缓慢滴加30％硫代硫酸钠溶液(110mL)，1h滴加完毕，然后，分2次加入硫脲(11.4g，0.15mol)，在40℃反应3h，反应结束后减压蒸去大约90mL甲醇，接着加入蒸馏水190mL，静置析晶，过滤得4-AA粗品，粗品经乙酸乙酯-正己烷溶液(体积比1∶4，80mL)重结晶得4-AA，呈白色固体，收率：95％。M.p.106-107℃.lit.²³M.p.104℃.

0.01(d，J＝6.0，6H)，0.80(s，9H)，1.19(d，J＝6.4，3H)，2.04(s，3H)，3.11(t，J＝2.4，1H)，4.14(m，1H)，5.76(s，1H)，7.04(s，1H).¹³C-NMR：170.7，166.4，74.9，64.8，63.7，25.6，20.8，20.5，17.8，-4.4，-5.1.m/z(ESI)310(M+Na)⁺.IR(KBr)：ν3203，2958，2929，2895，2856，1782，1745，1471，1377，1361，1342，1300，1253，1234，1163，1134，1107，1078，1039，983，945，896，873cm^-1.

实施例11化合物4-AA的制备：

于250mL的三口瓶中依次加入丙酮(160mL)，化合物Ⅵ(19.6g，0.05mol)，室温下搅拌溶解为澄清溶液，慢慢加入硝酸铈铵固体(5.0g，0.097mol)进行反应，定时以TLC检测溶液中含有的化合物Ⅵ以确定反应程度，反应结束后减压蒸去大约140mL丙酮，加入乙酸乙酯(500mL)溶解，然后分别经饱和NaHCO₃溶液(200mL×3)和饱和NaCl(200mL×3)溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，滤过，滤液浓缩得粗品，粗品经乙酸乙酯-正己烷溶液(体积比1∶4，80mL)重结晶得产物，呈白色固体。收率：65％。所得产物经过旋光、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR等分析手段进行了结构确认，其结构确认数据显示为化合物4-AA。

Claims (11)

1.(2S，3S)-3-[(R)-1-羟乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁基-2-羧酸，其化学结构如式Ⅳ所示：

2.权利要求1所述的式Ⅳ化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：

将式Ⅲ化合物溶于溶剂中，加入无机碱进行水解反应，得到式Ⅳ化合物：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为含水醇或水，其中所述的醇选自C₁-C₄醇。

5.根据权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：

式Ⅱ化合物溶于溶剂中，加入碱试剂进行关环反应，得到式Ⅲ化合物：

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述碱试剂为六甲基二硅胺锂。

7.式Ⅳ化合物用于合成(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的方法，包括如下步骤：

1)式Ⅳ化合物在缚酸剂存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应制备式Ⅴ化合物：

2)式Ⅴ化合物与氧化剂反应，氧化脱羧得到式Ⅵ化合物：

3)式Ⅵ化合物在氧化剂作用下脱去氮上的保护基得到(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、咪唑或4-N，N-二甲氨基吡啶。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中，反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述氧化剂为醋酸铅或高锰酸钾。

11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述氧化剂为臭氧或硝酸铈铵。