CN101973996B - 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101973996B CN101973996B CN2010102980913A CN201010298091A CN101973996B CN 101973996 B CN101973996 B CN 101973996B CN 2010102980913 A CN2010102980913 A CN 2010102980913A CN 201010298091 A CN201010298091 A CN 201010298091A CN 101973996 B CN101973996 B CN 101973996B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imide
- consumption
- preparation
- acid
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
目前生物素中间体光学活性内酯的不对称合成方法,酰亚胺的两个羰基由于具有不同的化学环境而被不对称的还原,在产生目标产物的同时,会不可避免的产生少量的另一非对映异构体,影响产品生物素的含量。本发明提供了一种新的生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用,酰亚胺单酯化物的制备步骤如下:先将酰亚胺、催化剂4-二甲氨基吡啶和缚酸剂加入反应器中,接着加入溶剂,在20-40℃下滴加烷基酰氯,反应完全后得到白色固体状的目标产物。本发明通过对酰亚胺的羟基进行简单酯化修饰,使其不对称还原的选择性更好,还原产物酯化胺醇可以不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯,总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及生物体中间体领域,具体地说是一种新的生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用。
背景技术
(+)-生物素(biotin,1)又称维生素H或辅酶R,化学名为(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸,属于水溶性B族维生素,广布于动物及植物组织,已从肝提取物和蛋黄中分离得到,是多种羧化酶辅基的成分,是动植物生长发育所必需的物质。
自1944年Merck公司首次合成d-生物素后,现已有40多种生物素的化学全合成法。起始原料有L-半胱氨酸、L-半氨酸、富马酸、d-葡萄糖、d-阿拉伯糖、庚二酸等,其中最为经典的是Roche公司的Goldberg-Sterbach工艺,首次实现生物素的工业化生产,现在工业化的工艺大部分来自于该工艺的改进。该路线的一个关键中间体是光活性内酯(2A),其与硫代乙酸钾,在DMF中反应,能保持构型,并以较高收率得到光活性硫代内酯(3)。利用光活性硫代内酯,可以经几步反应直接合成d-生物素,合成路线如下:
因此,作为关键中间体光学活性内酯(2A)的合成显得极其重要。
1975年,Sumitomo公司发明了一种光学活性内酯(2A)的不对称合成方法:内消旋二酸(4)先与(S,S)-(+)-苏式-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(抗生素氯霉素的副产物)反应得到酰亚胺(5),经NaBH4还原、开环得胺醇(6A),再经重结晶除去其光学副产物(6B);然后胺醇(6A)酸水解得到需要的光学活性内酯(2A),经重结晶后收率为65%,e.e值达到98%。其中控制内酯光学纯度的关键是胺醇(6A)的纯度,合成路线如下:
酰亚胺(5)的两个羰基由于具有不同的化学环境而被不对称的还原,在产生目标产物(6A)的同时,会不可避免的产生少量的另一非对映异构体(6B)。如果不经分离,非对映异构体(6B)水解得到的光学异构体杂质(2B)一直会带入到最终产品,影响产品生物素的含量;如果进行分离精制,就会使收率大幅降低。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种式(7)所示的酰亚胺单酯化物,其化学名为(3aS,6aR)-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+)-苏式-1’-烷酰氧基甲基-2’-对硝基苯基-2’-羟基-乙基]-六氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮:
其中R为甲基或乙基。
本发明对酰亚胺(结构式如下)的不对称还原反应进行深入分析后,认为NaBH4对酰亚胺的4位和6位羰基的选择性还原主要是由于空间位阻的影响。本发明对光学活性酰亚胺的羟基进行酯化修饰,得到4位和6位羰基位阻差距更大的化合物,即式(7)所示的酰亚胺单酯化物,使其不对称还原的选择性更好,还原产物酯化胺醇可不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯(2A)。
本发明的第二个目的是提供式(7)所示的酰亚胺单酯化物的制备方法,其包括如下步骤:
先将酰亚胺、催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和缚酸剂加入反应器中,接着加入溶剂,在20-40℃下滴加烷基酰氯,待薄层色谱检测反应完全后,水洗,分层,回收溶剂,重结晶精制得到白色固体状的目标产物,即式(7)所示的酰亚胺单酯化物。
上述的制备方法,所述的烷基酰氯为乙酰氯或丙酰氯,其用量与酰亚胺用量的摩尔比为0.9-1.2∶1;所述的4-二甲氨基吡啶用量与酰亚胺用量的摩尔比为0.02-0.05∶1。
上述的制备方法,所述的缚酸剂为有机碱或无机碱,优选三乙胺,其用量与酰亚胺用量的摩尔比为1.0-1.3∶1。
上述的制备方法,所述的溶剂为芳烃、烷烃、醚类或卤代烷烃,优选卤代烷烃,如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿等,其体积用量与酰亚胺重量用量的比为3-6∶1;重结晶所用的重结晶剂为醇类,优选为95%甲醇。
本发明以酰亚胺(5)为原料仅需一步反应即可生成目标产物式(7)所示的酰亚胺单酯化物,制备方便。
本发明的第三个目的是采用式(7)的酰亚胺单酯化物合成生物素中间体光学活性内酯(2A),其合成方法包括如下步骤:
步骤1)酰亚胺单酯化物还原制备手性酯化胺醇:反应器中加入95%的含水乙醇和酰亚胺单酯化物,在-15~0℃下,分批加硼氢化钠,薄层检测反应完后,用酸中和至中性,蒸掉溶剂,得手性酯化胺醇粗品;
步骤2)手性酯化胺醇水解制备光学活性内酯:向上述酯化胺醇粗品加入酸,在90-100℃下进行水解,薄层检测反应完后,停止加热,冷却至室温,用碱液中和至中性,然后用有机溶剂萃取,水洗两次后,干燥,减压回收溶剂后,重结晶得到白色晶体状粉末产物。
上述的合成方法,步骤1)中,硼氢化钠用量与酰亚胺单酯化物用量的摩尔比为2.0-2.6∶1,用量太少还原不充分,太多也没有更好效果;乙醇体积用量与酰亚胺单酯化物重量用量的比为3-6∶1,中和所用的酸为有机酸或无机酸,优选乙酸。其它含量的含水乙醇也可使用,但95%的含水乙醇作为工业原料价廉易得。
上述的合成方法,步骤2)所述用的酸为有机酸或无机酸,优选硫酸,其质量浓度优选为15%-25%,其用量与酰亚胺单酯化物用量的摩尔比为5-8∶1;其它酸如盐酸等也可使用,浓度及用量并无特殊限制。
上述的合成方法,步骤2)所述中和用的碱为有机碱或无机碱,优选无机碱,如氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠等;步骤2)所述溶剂为芳烃、烷烃、醚类或卤代烷烃,优选卤代烷烃,如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿等,其体积用量与酰亚胺单酯化物重量用量的比为3-6∶1。
本发明通过对酰亚胺的羟基进行简单酯化修饰,使其不对称还原的选择性更好,还原产物酯化胺醇可以不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯(2A),总收率高,操作简化,废料减少,极具工业价值。
具体实施方式
现结合所附较佳实施例详细说明如下,所附的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明。
在本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为:核磁共振仪,AVANCE DMX II I 400M(TMS内标,Bruker公司);红外光谱仪,NICOLET 360FT-IR。
实施例1:酰亚胺单乙酯化物的制备
将21.2g酰亚胺、0.5g催化剂DMAP放入三口烧瓶中,加入溶剂二氯甲烷60ml,在21℃时滴加3.4g乙酰氯,放热,维持25℃以下(基本24℃左右)反应,薄层色谱检测反应完全,回收干溶剂二氯甲烷,趁热加入甲醇,马上析出大量白色固体,抽滤,干燥得产物21.7g,收率94.8%,mp116~117℃。
IR:3351.76(-OH),3070.44、3029.67(Ar-H),1716.87、1753.57(C=O),1663.87(C=C,苯),1215.4(C-O,酯),750.62、701.7(δAr-H)。
1HNMR(CDCl3)δ:1.964(s,3H,C10H),3.869(q,2H,J=12.0Hz,C8H),3.907-3.977(m,1H,3aH),4.142(d,1H,J=14.8Hz,苄基H),4.425(dd,1H,J=3.6Hz,12.0Hz,苄基H),4.546(dd,1H,J=10.0Hz,11.6Hz,C9H),4.753-4.802(m,1H,6aH),4.908(d,1H,J=14.8Hz,苄基H),5.008(d,1H,J=14.8Hz,苄基H),5.342(d,1H,J=6.0Hz,C7H),7.260-7.332(m,10H,两个苄基苯环上H),7.448,7.469(d,2H,J=7.6Hz,硝基苯环上邻位H),8.174,8.194(d,2H,J=8.0Hz,硝基苯环上邻位H)。
13CNMR(CDC l3)δ:170.51(C4及C6),156.86(C2),147.82(与硝基连接的苯环C),146.93(与C9连接的苯环C),135.24(苄位连接的苯环C),128.88、128.83、128.75、128.67、128.15、128.07、126.49、123.85(苯环上C),70.96(C9),60.18(C7),56.49(C8),52.85、52.67(C 3a和C6a),46.14、45.93(苄位C),20.47(C10);DEPT135:128.88,128.83,128.75,128.67,128.15,128.07,126.49,123.85,70.96,60.18(D),56.49,52.85,52.67,46.14(D),45.93(D),20.47。
单晶的培养:将上述得到的酰亚胺单乙酰化物粉末少许放在小瓶中,用氯仿溶解,用滤纸封口,放置七周后析出无色透明柱状晶体,去浙江大学分析测试中心进行晶体结构测定,测定的立体结构如下。
实施例2:酰亚胺单丙酯化物的制备
将21.2g酰亚胺、0.5g催化剂DMAP放入三口烧瓶中,加入溶剂二氯甲烷60ml,在21℃时滴加4.1g丙酰氯,放热,维持25℃以下(基本24℃左右),薄层色谱检测反应完全,回收干溶剂二氯甲烷,趁热加入甲醇,马上析出大量白色固体,抽滤,干燥得产物21.9g,收率93.4%,mp118~120℃。
IR:3355.83(-OH),(Ar-H),1749.49、172.96(C=O),1669.80(C=C,苯),1215.4(C-O,酯),701.7(δAr-H)。
1HNMR(CDC l3)δ:1.060(t,3H,J=7.6Hz,C11H),2.220(q,2H,J=7.6Hz,C10H),3.866(q,2H,J=8.8Hz,C8H),3.906-3.931(m,1H,3aH),4.136(d,1H,J=14.8Hz,苄基H),4.424(dd,1H,J=4.0Hz,12.0Hz,苄基H),4.542(dd,1H,J=9.6Hz,12.0Hz,C9H),4.743-4.792(m,1H,6aH),4.908(d,1H,J=15.2Hz,苄基H),5.001(d,1H,J=14.8Hz,苄基H),5.340(d,1H,J=6.4Hz,C7H),7.278-7.371(m,10H,两个苄基苯环上H),7.462(d,2H,J=8.4Hz,硝基苯环上邻位H),8.180(d,2H,J=8.8Hz,硝基苯环上邻位H)。
13CNMR(CDC l3)δ:170.01(C4及C6),156.75(C2),147.88(与硝基连接的苯环C),146.77(与C9连接的苯环C),135.27(苄位连接的苯环C),128.90、128.85、128.83、128.74、128.18、128.10、126.59、126.28、123.88、123.80(苯环上C),71.28(C9),60.24(C7),56.50(C8),52.86、52.66(C 3a和C6a),46.20、46.01(苄位C),27.23(C10),8.88(C11)。
实施例3:酰亚胺单乙酯化物还原直接水解制备内酯
250ml的三口烧瓶中加入95%的含水乙醇100ml,在-10℃的冷浴中搅拌,加入22.9g(0.04mol)的单乙酯化物,搅拌几分钟后开始批加3.8g的硼氢化钠(0.10mol),在半小时左右加完,开始的时候单乙酰化物不溶,当批加完时溶液变澄清,继续保温搅拌48小时左右,薄层检测反应完后,用醋酸中和至中性,蒸掉溶剂,得粗品。向瓶中加入20%硫酸98g(0.2mol),磁力搅拌回流4h,薄层检测反应完后,停止加热,冷却至室温,用稀碱液中和至中性,然后用150ml的二氯甲烷萃取三次,合并有机层,水洗两次后,用无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂后,用95%的乙醇重结晶。得白色固体粉末10.4g,收率80.7%,mp116~117℃,比旋光度[α]D 20=+59.0°,e.e值98.3%。结构确认:
IR:3033.75(Ar-H),1769.88(C=O,酯),1700.57(C=O,酮),1443.71(C=C,苯),697.62(δAr-H),1211.33(C-O,酯)。
1HNMR(CDC l3):7.252~7.400(m,10H,苯环H),5.062(d,1H,J=14.8HZ,C7H),4.646(d,1H,J=15.2HZ,C8H),4.389(d,1H,J=14.4HZ,C7H),4.360(d,1H,=J14.8HZ,C8H),4.162(s,2H,C6H),4.1066~4.133(C 3aH),3.925(d,1H,J=8.8HZ,C6aH)。
13CNMR(CDC l3):172.76(C4),158.12(C2),135.94(C10),135.83(C9),127.80~128.94(除9、10外的苯环C),70.04(C6),54.33(C6a),52.39(C 3a),46.83(C7),45.15(C8)。
DEPT(θ=135°):127.80~128.94,70.03(D),54.33,52.39,46.827(D),45.149(D)。
单晶的培养:将上述得到的内酯晶体粉末少许放在小瓶中,用乙醇溶解,用滤纸封口,放置五周后析出无色透明晶体,去浙江大学分析测试中心进行晶体结构测定,测定的立体结构如下。
实施例4:酰亚胺单丙酯化物还原直接水解制备内酯
250ml的三口烧瓶中加入95%的含水乙醇100ml,在-10℃的冷浴中搅拌,加入23.4g(0.04mol)的单丙酯化物,搅拌几分钟后开始批加3.8g的硼氢化钠(0.10mol),在半小时左右加完,开始的时候单丙酯化物不溶,当批加完时溶液变澄清,继续保温搅拌48小时左右,薄层检测反应完后,用醋酸中和至中性,蒸掉溶剂,得粗品。向瓶中加入20%硫酸98g(0.2mol),磁力搅拌回流4h,薄层检测反应完后,停止加热,冷却至室温,用稀碱液中和至中性,然后用150ml的二氯甲烷萃取三次,合并有机层,水洗两次后,用无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂后,用95%的乙醇重结晶。得白色晶体状粉末11.7g,收率90.1%,mp116~117℃,比旋光度[α]D 20=+59.1°,e.e值98.5%。
其核磁数据与实施例3一致。
对比例1:酰亚胺还原直接水解制备内酯
250ml的三口烧瓶中加95%的含水乙醇100ml,在-10℃的冷浴中搅拌,加入21.2g(0.04mol)的酰亚胺,搅拌几分钟后开始批加3.8g的硼氢化钠(0.10mol),在半小时左右加完,薄层跟踪反应进行。将反应液移至室温,磁力搅拌48小时,薄层检测反应完后,醋酸中和至中性,减压蒸掉溶剂,所得固体加入20%硫酸98g(0.2mol),磁力搅拌回流4h,薄层检测反应完后,停止加热,让它冷却至室温,用稀碱液中和至中性,然后用150ml的二氯甲烷萃取三次,合并有机层,水洗两次后,用无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂后,用95%的乙醇重结晶,得白色晶体状粉末10.9g,总收率84.6%,mp116~118℃,比旋光度[α]D 20=+50.2°,e.e值83.7%。
其核磁数据与实施例3一致。
对比例2:酰亚胺还原重结晶后水解制备内酯
250ml的三口烧瓶中加入184ml乙醇和16ml水,在-10℃的冷浴中搅拌,加入42.4g(0.08mol)的酰亚胺,搅拌几分钟后开始批加7.6g的硼氢化钠(0.21mol),在半小时左右加完,薄层跟踪反应进行。将反应液移至室温,磁力搅拌48小时,薄层检测反应完后,醋酸中和至中性,蒸干溶剂后用异丙醇50ml重结晶。得白色固体26.2g,按上述方法水解,95%的乙醇重结晶。得白色晶体状粉末15.0g,总收率58.0%,mp116~117℃,比旋光度[α]D 20=+60.0°,e.e值100%。
其核磁数据与实施例3一致。
需要声明的是,上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用,不应解释为对本发明保护范围的限定。
Claims (10)
1.一种生物素中间体酰亚胺单酯化物,其化学名为(3aS,6aR)-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+)-苏式-1’-烷酰氧基甲基-2’-对硝基苯基-2’-羟基-乙基]-六氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮,结构式如下:
,其中R为甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的烷基酰氯为乙酰氯或丙酰氯,其用量与酰亚胺用量的摩尔比为0.9-1.2∶1;所述的4-二甲氨基吡啶用量与酰亚胺用量的摩尔比为0.02-0.05∶1。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述的缚酸剂为有机碱或无机碱,其用量与酰亚胺用量的摩尔比为1.0-1.3∶1。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述的溶剂为芳烃、烷烃、醚类或卤代烷烃,其体积用量与酰亚胺重量用量的比为3-6∶1;重结晶所用的重结晶剂为醇类。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿,所述的重结晶剂为甲醇。
7.使用权利要求1所述酰亚胺单酯化物作为制备生物素中间体光学活性内酯的原料的应用,所述的光学活性内酯的制备方法包括如下步骤:
步骤1)酰亚胺单酯化物还原制备手性酯化胺醇:反应器中加入95%的含水乙醇和酰亚胺单酯化物,在-15~0℃下,分批加硼氢化钠,薄层检测反应完后,用酸中和至中性,蒸掉溶剂,得手性酯化胺醇粗品;
步骤2)手性酯化胺醇水解制备光学活性内酯:向上述酯化胺醇粗品加入酸,在90-100℃下进行水解,薄层检测反应完后,停止加热,冷却至室温,用碱液中和至中性,然后用有机溶剂萃取,水洗两次后,干燥,减压回收溶剂后,重结晶得到白色晶体状粉末产物。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,步骤1)中,硼氢化钠用量与酰亚胺单酯化物用量的摩尔比为2.0-2.6∶1,乙醇体积用量与酰亚胺单酯化物重量用量的比为3-6∶1,中和所用的酸为有机酸或无机酸。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,步骤2)所述用的酸为有机酸或无机酸,其质量浓度为15%-25%,其用量与酰亚胺单酯化物用量的摩尔比为5-8∶1。
10.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,步骤2)所述中和用的碱为有机碱或无机碱,所述的溶剂为芳烃、烷烃、醚类或卤代烷烃,其体积用量与酰亚胺单酯化物重量用量的比为3-6∶1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010102980913A CN101973996B (zh) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010102980913A CN101973996B (zh) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101973996A CN101973996A (zh) | 2011-02-16 |
CN101973996B true CN101973996B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=43573914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010102980913A Expired - Fee Related CN101973996B (zh) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101973996B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107686488B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种生物素中间体的合成方法 |
CN113121549B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-08-26 | 江西天新药业股份有限公司 | 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用 |
CN115557958B (zh) * | 2021-07-02 | 2024-05-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026965A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verbessertes verfahren zur herstellung eines d-(+)-biotin-zwischenproduktes |
CN1778803A (zh) * | 2004-11-17 | 2006-05-31 | 上海迪赛诺维生素有限公司 | 一种d-生物素的制备方法 |
-
2010
- 2010-09-30 CN CN2010102980913A patent/CN101973996B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026965A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verbessertes verfahren zur herstellung eines d-(+)-biotin-zwischenproduktes |
CN1778803A (zh) * | 2004-11-17 | 2006-05-31 | 上海迪赛诺维生素有限公司 | 一种d-生物素的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Fen-Er Chen et al..Synthetic Studies on d-Biotin, Part 6:1 An Expeditious and Enantiocontrolled Approach to the Total Synthesis of d-Biotin via a Polymer-Supported Chiral Oxazaborolidine-Catalyzed Reduction of meso-Cyclic Imide Strategy.《Synthesis》.2003,(第14期),第2155-2160页. * |
Fen-ErChenetal..SyntheticStudiesond-Biotin Part 6:1 An Expeditious and Enantiocontrolled Approach to the Total Synthesis of d-Biotin via a Polymer-Supported Chiral Oxazaborolidine-Catalyzed Reduction of meso-Cyclic Imide Strategy.《Synthesis》.2003 |
陈芬儿.d-生物素的不对称全合成研究.《药学学报》.1999,第34卷(第11期),第822-827页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101973996A (zh) | 2011-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH01305076A (ja) | タキソールを調製する方法 | |
CN103827075B (zh) | 1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法 | |
EP2374799B1 (en) | Process for the preparation of 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazole-5-carboxylates | |
CN103113333B (zh) | 一种维生素c乙基醚的合成方法 | |
CN112608296B (zh) | 巴西苏木素类天然产物Brazilane的合成方法 | |
CN112574163A (zh) | 巴西苏木素类天然产物(+)-Brazilin的合成方法 | |
CN101973996B (zh) | 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 | |
CN103342707B (zh) | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 | |
CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
CN106243079B (zh) | 双环醇的制备方法及其中间体化合物 | |
CN101012192A (zh) | 一种佐芬普利钙的制备方法 | |
CN106749157A (zh) | 一种用联苯双酯一步制备双环醇的新方法 | |
CN105017284A (zh) | 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
WO2011060624A1 (en) | Process for preparing 2-methyl-4-amino-5-cyanopyrimidine | |
CN115557958B (zh) | 一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法 | |
CN108047291B (zh) | 一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法 | |
CN110204557A (zh) | 一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法 | |
CN101239998A (zh) | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 | |
US4086420A (en) | Thioprene or furan derivatives and process for preparation thereof | |
CN113801082B (zh) | 一种辛酸拉尼米韦的制备方法 | |
US4126622A (en) | Bicyclic lactone derivatives employed as intermediates in the synthesis of prostaglandines | |
AU711450B2 (en) | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives | |
CN113929649B (zh) | 一种科里内酯衍生物的制备方法 | |
CN102775402B (zh) | 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 | |
CN107235982B (zh) | 叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并二氮杂卓5(6h)羧酸酯的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20150930 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |