CN102775402B - 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氢麦角酸的中间体及其制备方法技术领域。本发明所说的新化合物及其光学异构体如下式(2)所示的化合物：其中，*代表不对称碳原子；R＝R1CO-或R1SO2-，R1选自氢、未被取代的或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基。本发明提供了一种新的中间体化合物，该新的中间体化合物很好地解决了二氢麦角酸中3个手性中心的立体构型问题，且制备方法收率高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及二氢麦角酸(dihydrolysergic acid)的中间体及其制备方法技术领域。
背景技术
二氢麦角酸化学名为6-甲基麦角林-8β-羧酸，化学结构式如(1)所示，含3个不对称中心，其绝对构型为(5R，8R，10R)，它是8个已上市双氢麦角碱的起始原料，目前其工业化生产仅欧洲几个国家通过发酵生产。但目前发酵水平达1克/升，培养周期为11-13天，生产成本较高。
.................式(1)
文献J Org Chem，1945，10(1)：76-86报道从溴代缩醛出发，经7步反应全合成消旋二氢麦角酸。但总收率很低，且原料不易得，尤其是不能解决3个手性中心的立体构型。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种新中间体化合物，可用于合成二氢麦角酸。
本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该化合物作为中间体在合成二氢麦角酸中的应用。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
如下式(2)所示的新型化合物及其光学异构体：
.................式(2)
R＝R1CO-或R1SO2-，R1选自氢、未被取代的或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基。
上述式(2)化合物，优选的R为苯甲酰基或特戊酰基，最优选苯甲酰基。
.................式(2)
上述式(2)化合物光学异构体，具体的，显示*处碳原子为不对称碳原子。
式(2)所示的化合物及其异构体的制备方法，其步骤包括：
(a)以式(3)所示化合物为原料，经硼氢化物还原得到式(4)所示的化合物：
其中，
R＝R1CO-或R1SO2-，R1选自氢、未被取代的或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基；
M1＝K，Li，Na或Zn；
M2＝Li，Al，Zn或Ce；
X＝Cl或Br；
n＝1，2或3，可用或不用M2Xn；
(b)将式(4)所示化合物催化氢化得到式(2)所示化合物：
(c)拆分式(2)化合物的消旋体，得到相应的单一异构体。
上述的步骤(a)中，所使用的溶剂只要不影响反应即可，如C1-C4的醇类、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、醋酸、水或乙二醇等中的任一种以及其中任一组合的混合溶剂；优选C1-C4的醇类溶剂或水，最优选乙醇、甲醇或异丙醇。
上述的步骤(b)中，采用催化剂为钯碳或雷尼镍。所使用的溶剂只要不影响反应即可，如C1-C4的醇类、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、醋酸、水或乙二醇等中的任一种以及其中任一组合的混合溶剂；优选C1-C4的醇类溶剂。
上述的步骤(c)中，拆分式(2)化合物消旋体的具体方法是：将式(2)化合物与手性酸在缩合剂存在下形成酯的两个非对映体，分离两个非对映体后，进而分别将两个酯在碱性下水解得到相应的单一异构体：
所采用的手性酸为扁桃酸、萘普生、10-樟脑磺酸、Mosher酸等，优选萘普生。所使用的缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)；优选DCC。所使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等。
上述的步骤(c)中，两个非对映体的分离方法可为下述方式中的任一种：
(1)经柱层析分离后，将洗脱剂浓缩至干即可；
(2)经重结晶分离得到溶解度较小的非对映体后，再经多次重结晶得到其中一个异构体。
本发明还提供式(2)所示化合物作为中间体在合成二氢麦角酸中的应用，具体地：
将羟基通过磺酰氯活化后与氰化钠反应制得式(7)所示化合物，而后经水解脱除R保护基所得化合物(8)经氧化、皂化，制得光学活性的双氢麦角酸。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种新的中间体化合物，该新的中间体化合物很好地解决了二氢麦角酸中3个手性中心的立体构型问题，且制备方法收率高，成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：化合物4(R＝苯甲酰基)的制备
化合物3(R＝苯甲酰基，36g，0.11mol)溶于甲醇(700ml)中，0℃搅拌下，加入氯化锌(7.5g，0.05mol)，搅拌10min，分批加入硼氢化钠(4.2g，0.11mol)，同温反应20min，减压蒸除溶剂，剩余物中加入氯仿(600mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8，分液，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(110ml)重结晶，得黄色固体(33.3g，92％)，mp96-97℃。
1HNMR(DMSO-d6，400Hz)δ：7.42～7.55(6H，m，Ar-H)，7.25～7.27(1H，m，Ar-H)，7.06(1H，s，Ar-H)，6.30(1H，s，H-9)，4.86～4.88(1H，d，-OH)，4.25～4.28(1H，m，H-8)，4.10(1H，s，H-2)，3.67～3.69(1H，m，H-2)，3.34～3.38(1H，m，H-3)，3.20～3.22(1H，d，H-5)，2.94～3.00(1H，m，H-7)，2.73～2.77(1H，m，H-7)，2.30(1H，s，NCH3)，2.04～2.09(1H，m，H-4)，1.04～1.13(1H，m，H-4)。MS(ESI，m/z)：369.24(M+Na)
实施例2：化合物4(R＝苯甲酰基)的制备
化合物3(R＝苯甲酰基，66g，0.19mol)溶于甲醇(700ml)中，0℃搅拌下，加入氯化铈(78.6g，0.21mol)，搅拌10min，分批加入硼氢化钠(7.3g，0.19mol)，同温反应20min，减压蒸除溶剂，剩余物中加入氯仿(1.3L)，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8，分液，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(200ml)重结晶，得黄色固体(59g，89％)，mp96-97℃。
实施例3：化合物2(R＝苯甲酰基)的制备
高压釜中加入甲醇(800ml)、化合物4(40g，0.12mol)及Raney-Ni(4g)，通入氢气至压力910kPa，密闭50℃搅拌至不再吸氢(约6h)，抽滤，滤液浓缩至干，剩余物用乙醇(200ml)重结晶，得白色固体(36.1g，90％)，mp225-226℃。
1HNMR(DMSO-d6，400Hz)δ：7.41～7.48(5H，m，Ar-H)，7.38(1H，m，Ar-H)，7.00(1H，s，Ar-H)，6.86～6.88(1H，d，Ar-H)，4.78(1H，d，-OH)，4.06(1H，s，H-8)，3.24～3.66(2H，m，H-2)，3.21～3.24(1H，m，H-5)，2.91～2.95(1H，m，H-10)，2.49～2.56(2H，m，H-7)，2.30～2.35(1H，m，H-3)，2.20(3H，s，NCH3)，1.87～1.99(2H，m，H-9)，0.97～1.18(2H，m，H-4)。MS(ESI，m/z)：371.28(M+Na)，349.29(M+H)。
实施例4：化合物2(R＝苯甲酰基)的制备
高压釜中加入醋酸(100ml)、化合物4(20g，0.06mol)及Pd/C(2g)，通入氢气至压力910kPa，密闭50℃搅拌至不再吸氢(约6h)，抽滤，滤液浓缩至干，剩余物用乙醇(100ml)重结晶，得白色固体(36.1g，90％)，mp225-226℃。
实施例5：化合物(3S，5R，8R，10R)-2的制备
化合物2(12g，34.4mmol)溶于二氯甲烷(100ml)、三乙胺(12ml，86.2mmol)中，0℃搅拌下加入10-樟脑磺酸(8.12g，35mmol)和CDI(6.8g，42mmol)，室温反应5h，用10％碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(60ml)重结晶，得白色固体(6.1g，38％)。mp230℃。
母液蒸干后溶于四氢呋喃(60ml)和水(20ml)中，0℃搅拌下缓慢滴加氢氧化锂(0.75g，17.8mmol)溶液，滴毕同温反应2h，减压蒸除四氢呋喃，乙酸乙酯(30ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(10ml)重结晶两次，得白色固体(3.0g，95％)。mp236℃。[α]D 26＝-65.0°(c1，DMF)。
实施例6：化合物(3S，5R，8R，10R)-2的制备
化合物2(10g，28.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)、三乙胺(10ml，71.8mmol)中，0℃搅拌下加入(S)-萘普生(9.9g，43mmol)和DCC(8.9g，43mmol)，室温反应5h，用10％碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物柱层析(EA∶PE＝1∶1)得异构体1(6.1g，38％)、异构体2(6.7g，42％)。
将异构体1溶于四氢呋喃(60ml)和水(20ml)中，0℃搅拌下缓慢滴加氢氧化钠(0.71g，17.8mmol)溶液，滴毕同温反应2h，减压蒸除四氢呋喃，乙酸乙酯(30ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(10ml)重结晶，得(3S，5R，8R，10R)-2(3.0g，95％)。mp236℃。[α]D 26＝-65.4°(c1，DMF)。
实施例7：化合物(3R，5S，8S，10S)-2的制备
将异构体2溶于四氢呋喃(60ml)和水(20ml)中，0℃搅拌下缓慢滴加氢氧化钠(0.73g，18.0mmol)溶液，滴毕同温反应2h，减压蒸除四氢呋喃，乙酸乙酯(30ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(10ml)重结晶，得(3R，5S，8S，10S)-2(3.3g，95％)。mp236℃。[α]D 26＝99.8°(c0.5，CHCl3)。
实施例8：化合物6的制备
将实施例5所得化合物(18g，51.7mmol)溶于吡啶(300ml)中，0℃搅拌下缓慢滴加甲磺酰氯(11.8g，0.10mol)，滴毕同温反应1h，室温3h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(200ml)，用10％碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醇(35ml)重结晶，得白色固体(18.8g，85％)，mp198℃(dec.)。MS(ESI，m/z)：427.1718(M+H)。
实施例9：化合物7的制备
化合物6(4.7g，11mmol)、氰化钠(0.65g，13.2mmol)、乙醇(20ml)的混合物于70℃搅拌5h，减压蒸除溶剂，剩余物依次用水(20ml)、硫酸亚铁溶液(20ml)、水(20ml×2)洗涤，得黄色固体(3.9g，定量)，mp204-205℃。[α]D 25＝-84～-88°(c0.5，氯仿)。
1HNMR(CDCl3，400Hz)δ：7.41～7.58(6H，m，Ar-H)，7.06(1H，s，Ar-H)，6.86～6.88(1H，d，Ar-H)，4.34(1H，s，H-2)，3.63～3.69(1H，m，H-2)，3.32～3.41(1H，m，H-3)，3.24～3.28(1H，m，H-10)，2.96～3.04(1H，m，H-5)，2.82～2.85(1H，d，H-8)，2.63～2.68(1H，m，H-7)，2.45～2.56(1H，m，H-7)，2.40(3H，s，NCH3)，2.34(1H，s，H-9)，2.20～2.26(1H，m，H-9)，1.61～1.71(1H，m，H-4)，1.34～1.43(1H，m，H-4)。
MS(ESI，m/z)：396.1514(M+K)，357.1952(M+H)。
实施例10：化合物8的制备
化合物7(10g，28mmol)、甲醇(100ml)和浓盐酸(100ml)的混合物于60℃搅拌4h，减压蒸除大多数溶剂，0℃下用10％氢氧化钠溶液调至pH8，乙酸乙酯(50ml×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物中加入石油醚(20ml)，搅拌后过滤，得黄色固体(6.2g，78％)，mp138℃。[α]D 25＝42.8°(c0.5，甲醇)。
1HNMR(CDCl3，400Hz)δ：6.47～6.49(1H，d，Ar-H)，6.62～6.64(1H，d，Ar-H)，6.97～7.0(1H，t，Ar-H)，3.70(3H，s，OCH3)，3.62～3.65(1H，t，H-2)，3.20～3.25(1H，m，H-7)，3.11～3.18(1H，m，H-2)，3.11～3.24(1H，m，H-10)，2.83～2.90(1H，m，H-3)，2.73～2.77(1H，m，H-4)，2.63～2.69(1H，t，H-8)，2.46～2.49(1H，m，H-9)，2.41(3H，s，NCH3)，2.35～2.38(1H，m，H-7)，2.10～2.15(1H，m，H-5)，1.45～1.54(1H，q，H-4)，1.34～1.43(1H，q，H-9)。
MS(ESI，m/z)：287.1800(M+1)。
实施例11：双氢麦角酸甲酯(9)的制备
化合物8(5g，17.5mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入活性二氧化锰(10g，115mmol)，回流反应1h，过滤，滤液减压蒸除溶剂至干，得棕色固体9(5g，定量)，直接投入下一步反应。
实施例12：双氢麦角酸(1)的制备
上步产物9双氢麦角酸甲酯(5g，17.5mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，0℃搅拌下，滴加氢氧化锂(1.4g，35mmol)的水溶液(10ml)，滴毕60℃反应2h，减压蒸除溶剂，用10％盐酸调至pH6.5～7.0，得固体(1.9g，42％，以化合物8计)，mp＞290℃。[α]D 25＝-118°(c0.2，吡啶)。
1HNMR(DMSO-d6，400Hz)δ：10.57(1H，s，NH)，7.12～7.14(1H，d，Ar-H)，7.0(1H，t，Ar-H)，6.97(1H，s，H-2)，6.78～6.79(1H，d，Ar-H)，3.29～3.33(1H，dd，H-4)，3.13～3.16(1H，m，H-7)，2.80～2.84(1H，m，H-10)，2.76(1H，m，H-9)，2.73(1H，t，H-8)，2.55～2.57(1H，m，H-4)，2.40(3H，s，H-6)，2.22～2.28(1H，m，H-7)，2.10～2.13(1H，m，H-5)，1.34～1.40(1H，q，H-9)。MS(ESI，m/z)：271.1564(M+1)，293.1236(M+Na)，309.0978(M+K)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (16)
1.式(2)化合物及其异构体的制备方法，其步骤包括：
(a)以式(3)化合物为原料，经硼氢化物还原得到式(4)化合物:
其中，
R＝R1CO-或R1SO2-，R1选自氢、未被取代的或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10
的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基；
M1＝K,Li,Na或Zn；
M2＝Li,Al,Zn或Ce；
X＝Cl或Br；
n＝1,2或3；
(b)将式(4)所示化合物催化氢化得到式(2)所示化合物：
(c)拆分式(2)化合物的消旋体，得相应的单一异构体。
2.如权利要求1所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：R为苯甲酰基或特戊酰基。
3.如权利要求2所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：R为苯甲酰基。
4.如权利要求1所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(a)所使用的溶剂为C1-C4的醇类溶剂或水。
5.如权利要求4所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(a)所使用的溶剂为为乙醇、甲醇或异丙醇。
6.如权利要求1所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(b)采用催化剂为钯碳或雷尼镍。
7.如权利要求6所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(b)采用催化剂为雷尼镍。
8.如权利要求1所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(b)氢化反应所使用的溶剂为C1-C4的醇类溶剂。
9.如权利要求8所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(b)氢化反应所使用的溶剂为甲醇。
10.如权利要求1所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：步骤(c)拆分式(2)化合物的消旋体具体方法是：将式(2)化合物与手性酸在缩合剂存在下形成酯的两个非对映体，分离两个非对映体后，进而分别将两个酯在碱性下水解得到相应的单一异构体：
11.如权利要求10所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：两个非对映体的分离方法为下述方式中的任一种：(1)经柱层析分离后，将洗脱剂浓缩至干；(2)经重结晶分离得到溶解度较小的非对映体后，再经多次重结晶得到其中一个异构体。
12.如权利要求10所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：所说的手性酸为扁桃酸、萘普生、10-樟脑磺酸或Mosher酸。
13.如权利要求12所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：所说的手性酸为萘普生。
14.如权利要求10所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：所说的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
15.如权利要求14所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：所说的缩合剂为二环己基碳二亚胺。
16.如权利要求10所述的式(2)化合物及其异构体的制备方法，其特征在于：所说的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。
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