KR100985251B1 - 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법 - Google Patents

디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디엘-무스콘(Ⅲ)으로부터 간단한 방법으로 신규 합성중간체(Ⅰ,Ⅱ)를 제조하고,
Figure 112008060821582-pat00001
A ; (R' = Methyl, Ethyl )
Figure 112008060821582-pat00002
(Ⅵ) (Ⅶ)
B ; (R = H )
Figure 112008060821582-pat00003
(Ⅲ) (Ⅳ) (Ⅴ)
이 합성중간체를 환원반응하여 또 다른 신규 합성중간체 (Ⅵ,Ⅶ)을 제조한 후 재 결정을 실시하여 고수율의 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)을 분리정제 할 수 있는 특장점이 있다.
무스콘, 에스테르 케탈, 다이올 케탈, 분리정제

Description

디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법{Separation of d-muscone and l-muscone from dl-muscone}
본 발명은 디엘-무스콘(Ⅲ)의 공업적 합성품을 이용하여 특수시약인 키랄 리간드(Chiral Legand)를 제조하지 않고 신규 합성중간체(Ⅰ,Ⅱ)를 합성하고, 이 합성중간체(Ⅰ,Ⅱ)를 적당한 촉매를 사용하여 환원반응을 한 후, 분리정제하여 가수분해시켜 고순도의 엘-무스콘(Ⅳ)과 디-무스콘(Ⅴ)을 제조하는 방법이다.
엘-무스콘(Ⅳ)은 전통한방제재에 사용되어지는 고가의 약재중 하나인 사향의 주성분으로써 사향을 대체하는 물질로 이용되고 있다. 사향은 대한약전 수재품으로 우제품 녹과(Cervidae)에 속하는 사향노루(Moschus mosiferous L.) 수컷의 제부와 생식기 중간복부 외피육에 계란크기의 향낭(사향)으로서 특유의 향을 지닌 외분비물질로 온학,충독,간경,제흉사귀기,중악,장급,비만풍독,산난,수태,심복불통,경간,중풍,풍염,허손,적취,치장,비실,주독,소갈,파상풍,대하,실기,현훈,혼창심,동계,졸궐,지체전진,우울병,통풍,복냉동,자궁충역교복등의 작용으로 호흡중추의 흥분,강심작용,중풍의 현훈등,중추신경흥분약으로 의식장애,경련발작,뇌질환인 뇌졸중등,항균,진통작용등으로 인한 증상의 치료 내지 개선에 대한 효과가 있다고 동의보감등 의 기성한의서에 기재되어 있다. 따라서 현재 국내에서는 우황청심원류, 기응환, 구심, 사향소합원, 공진단 등의 한방제재에 필수적인 원료로 사용되어지고 있다.
그러나 수컷 사향사슴의 사향낭에서 채취되는 사향은 1996년 10월부터 CITES협약(멸종위기에 처한 야생동식물의 국제거래에 관한 협약)이 발효됨에 따라 사실상 국내 반입이 금지되어 사향 대체물질인 엘-무스콘(Ⅳ)의 공업적 제법의 개발이 절실히 요구되는 현실이다.(약업신문 1997년6월26일)
사향의 주성분인 엘-무스콘(Ⅳ)은 1906년 H.Walbaum등이 수컷 사향사슴의 사엘-무스콘(Ⅳ)의 라세미체인 디엘-무스콘(Ⅲ)을 최초로 합성한 이래 현재까지 계속적인 연구가 진행되고 있으며, 사향의 주성분인 엘-무스콘(Ⅳ)의 최조 합성방법은 1951년 Stallberg-Stenhagen등에 의하여 최초로 연구가 연구가 시작되었으며, 이후 여러 과학자(Bhattacharyya et al., 1964; Mamdapur et al., 1987;Nohira et al., 1987)에 의해 합성이 성공하였으나, 합성방법이 여러단계로 이루어져 있으며 합성방법이 까다롭고 수율이 낮은 단점이 있어 지속적으로 이러한 단점을 보완하는 연구가 진행되어 왔으나 이에 대한 연구가 미비한 실정이다. 종래의 엘-무스콘 제조방법은 주로 학문적 관점에서 압체선택적 메틸레이션 방법이 주로 연구되어져 왔다. 예로서 J. Org. Chem.,51,2721,1986 에서는 스레이톨기와 유사한 입체방어적 관능기를 도입하여 입체선택적으로 메틸레이션 반응을 통하여 엘-무스콘(Ⅳ)을 합성하였으며, J. Chem. Perkin Trans. 1, 1445, 1991 에서는 키랄리간드로서 큐프레이트(Cuprate)를 사용하여 엘-무스콘(Ⅳ)을 합성하고 있다. 이러한 방법은 합성공정이 매우 복잡하고 구하기 어려운 출발물질이나 중간체를 이용하고 있으며 값비싼 반응시약을 사용해야 하는 문제점과 광학적 순도를 98%이상 유지하기 위해서는 수차례의 크로마토그래피에 의한 분리 정제 과정을 거쳐야 한다는 단점을 안고 있다. 이러한 입체 선택적 메틸레이션 방법이 가지고 있는 상업적 생산의 한계성을 극복하기 위해서는 출발물질로 디엘-무스콘(Ⅲ)을 사용하여 다른 광학활성을 가지는 화합물과 반응한 후, 입체이성질체(Diastereomer)를 먼저 합성한 후, 이 입체이성질체의 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리하는 레졸루션(Resolution)에 의한 분리정제방법을 사용하여야 한다. 이러한 방법은 출발물질인 디엘-무스콘(Ⅲ)이 상업적으로 대량생산이 가능한 제조법이 확립되어 있어, 분리정제법만 확립된다면 광학활성체를 쉽게 대량생산 할 수 있다는 장점이 있지만, 일반적으로 분리정제법 자체가 대부분 입체이성질체의 용해도 차이를 이용한 재결정 법을 사용하기 때문에 고수율, 고순도의 광학활성체를 얻기 위해 용매의 선택 및 재결정 조건의 확립이 어려운 단점이 있다.
이러한 레졸루션에 의한 엘-무스콘(Ⅳ)의 분리 정제법은 대한민국 공고 특허 10-0256866 에 언급되어져 있으며, 출발물질로서 디엘-무스콘(Ⅲ)을 사용하였고 케탈화제를 사용하여 입체선택적 분리를 하기위해 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-(S)-스레이톨 혹은 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-(R)-스레이톨과의 케탈화반응으로 입체이성질체를 합성한 후 재결정법을 통하여 분리하는 방법이 있고 또한 대한민국 공고 특허 10-0625886의 경우는 출발물질로서 디엘-무스콘(Ⅲ)을 사용하였고 케탈화제를 사용하여 입체선택적 분리를 하기위해 고리형 디알킬(또는 아릴)-(S)-스레이톨 혹은 고리형 디알킬(또는 아릴)-(R)-스레이톨과의 케탈화반응으 로 입체이성질체를 합성한 후 수소화 반응을 실시하여 재결정법을 통하여 분리하는 방법이 제시되어있다. 위 방법중 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-(S)-스레이톨 혹은 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-(R)-스레이톨는 합성과정 수반 되어 전체 합성 공정이 5단계로 이루어져 있어 합성 시간과 많은 시약을 사용해야하는 단점을 가지고 있다. 또한 고리형 디알킬(또는 아릴)-(S)-스레이톨 혹은 고리형 디알킬(또는 아릴)-(R)-스레이톨을 사용한 방법은 케탈화반응을 실시한 후 수소화 반응을 실시하여야 하는데 수소화 반응의 공정은 반응기가 커질수록 위험한 단점을 가지고 있다.
따라서 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제는 비교적 저렴하게 제조된 디엘-무스콘(Ⅲ)에 물리화학적인 성질의 차이가 생기도록 저렴한 가격의 제2의 광학활성체를 도입하고, 신규 중간체(Ⅰ,Ⅱ)를 합성한 후 환원반응과 재결정과정 및 가수분해를 통하여 광학활성 순도 99% 이상의 엘-무스콘(Ⅳ) 및 디-무스콘(Ⅴ)으로 분리 정제할 수 있는 방법을 개발함으로써 생산성 향상, 생산단가 하향 및 대량생산이 가능한 매우 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 입체선택적 분리방법을 이용하여 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)의 정제방법은 디엘-무스콘(Ⅲ)의 라세미체로부터 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)을 정제함에 있어, 첫째 디엘-무스콘(Ⅲ)에 저렴한 가격의 (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 벤젠, 시클로헥산, 톨루엔 또는 이들 중 두가지 이상의 혼합용매 중에서 선택 가능하며 선택된 반응용매 내에서 반응시켜 하기 반응식 1의 디엘-무스콘(Ⅲ)의 에스테르 유도체의 케탈을 합성하는 케탈합성 단계(반응식 1의 (Ⅰ) 화합물); 둘째 이 케탈을 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드를 사용하여 에테르, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올등의 용매를 사용하여 에스테르기를 알코올기로 바꾸는 환원반응 단계(반응식1의 (Ⅵ) 화합물); 셋째 이 환원반응 화합물을 헥산, 시클로헥산, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들 중 두다지 이상의 혼합물로 이루 어지는 용매 중에서 선택된 용매를 사용하여 분리 정제하는 재결정 단계; 넷째 분리 정제된 화합물을 가수분해하는 가수분해단계(반응식 1의 (Ⅳ,Ⅴ) 화합물); 들을 포함한다.
(반응식 1)
Figure 712010003331618-pat00010
(Ⅲ) (Ⅰ) (Ⅵ) (Ⅳ) (Ⅴ)
(R'=Methyl,Ethyl) (R=H)
본 발명은 기존의 여러 단계를 거쳐 키랄리간드인 스레이톨을 합성하여 디엘-무스콘으로 부터 엘-무스콘과 디-무스콘으로 분리 하는 방법과 고리형 스레이톨을 사용하여 고온, 고압의 수소화 반응을 시켜서 디엘-무스콘으로부터 엘-무스콘과 디-무스콘으로 분리 하는 방법보다 더 효율적이고 경제적인 방법으로 쉽고, 저렴하게 구입할 수 있는 (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 이용하여 케탈화 반응, 환원반응, 재결정 및 가수분해 반응을 포함하여 이루어지며 디엘-무스콘으로 부터 엘-무스콘과 디-무스콘을 분리 정제함을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 이용하 여 케탈화 반응 대신 (S)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 벤젠, 시클로헥산, 톨루엔 또는 이들 중 두가지 이상의 혼합용매 중에서 선택 가능하며 선택된 반응용매 내에서 반응시켜 하기 반응식 2의 디엘-무스콘(Ⅲ)의 에스테르 유도체의 케탈을 합성하는 케탈합성 단계(반응식 2의 (Ⅱ) 화합물); 둘째 이 케탈을 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드를 사용하여 에테르, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올등의 용매를 사용하여 에스테르기를 알코올기로 바꾸는 환원반응 단계(반응식 2의 (Ⅶ) 화합물); 셋째 이 환원반응 화합물을 헥산, 시클로헥산, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들 중 두가지 이상의 혼합물로 이루어지는 용매 중에서 선택된 용매를 사용하여 분리 정제하는 재결정 단계; 넷째 분리 정제된 화합물을 가수분해하는 가수분해단계(반응식 2의 (Ⅳ,Ⅴ) 화합물); 들을 포함하며 고순도의 엘-무스콘과 디-무스콘을 분리정제 제조하였다.
(반응식 2)
Figure 112008060821582-pat00005
(Ⅲ) (Ⅱ) (Ⅶ) (Ⅳ) (Ⅴ)
(R'=Methyl,Ethyl) (R=H)
따라서 본 발명은 최종목적 물질인 엘-무스콘을 제조하기에 적합하고 지금까지 알려진 어떠한 방법보다 반응단계도 줄여서 빠르고, 고가의 키랄리간드를 제조할 필요 없이 매우 저렴하게 엘-무스콘을 제조할 수 있는 장점을 가진 매우 효과적인 방법이다.
본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
케탈화반응은 산촉매존재하에서 디엘-무스콘(Ⅲ)과 (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 반응하여 디엘-무스콘 에스테르 케탈(Ⅰ)을 제조한 다음, 화합물(Ⅰ)을 환원화제를 사용하여 환원반응을 시켜 디엘-무스콘 다이올 케탈(Ⅵ)을 제조한다. 이 화합물(Ⅵ)을 분리정제하여 산촉매존재하에서 가수분해하여 각각의 화합물(Ⅳ)과(Ⅴ)를 제조한다.
본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.
케탈화 반응은 반응기에 디엘-무스콘(Ⅲ)과 유기용매를 넣은 후 (R)-2,3-Dihydroxy butanedioic acid dialkyl ester를 넣고 산촉매로써 p-TsOH를 넣은 후 12~24시간 환류 교반하면서 생성되는 H2O를 제거하여주고 반응이 완결되면 감압유거하여 디엘-무스콘 에스테르 케탈화합물(Ⅰ)을 제조한다. 이때 사용하는 촉매는 p-TsOH, CH2(COOH)2, H2SO4, 건조된 HCl, 산성 이온교환수지중에서 선택할 수 있으며, 그 중에서 p-TsOH가 가장 바람직하다. p-TsOH의 사용량은 디엘-무스콘(Ⅲ)에 대비하여 몰(mole)비로 0.01~10%를 사용할 수 있으며, 그중에서 3~5%를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한 유기용매로는 벤젠, 시클로헥산, 톨루엔 또는 이들 중 두가지 이상의 혼합용매 중에서 선택 사용되고, 그중에서 벤젠 또는 시클로헥산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
다음 반응은 위에서 제조한 케탈 화합물(Ⅰ)을 환원하는 반응으로 반응기에 케탈화합물(Ⅰ)을 넣은 후 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드를 사용하여 에테르, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올등의 용매를 사용하여 50~60℃에서 5~10시간 반응하여 완결되면 감압유거하여 알코올화합물(Ⅵ)을 제조한다. 이때 사용하는 환원제는 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드중에 선택이 가능하며, 소듐보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하며 그 사용량은 화합물(Ⅰ)에 대하여 0.5~2 몰비율로 사용할 수 있으며, 0.6~1몰비율로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이때 사용하는 유기용매로는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올등을 사용할 수 있으며, 이중에서 테트라히드로퓨란 또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
한편 화합물(Ⅵ)을 각각 분리하는 방법은 화합물(Ⅵ)를 비극성용매인 헥산, 시클로헥산 또는 극성용매인 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들 중 두가지 이상의 혼합물로 이루어지는 용매 중에서 선택된 용매를 사용하여 분리 정제하여 얻을수 있다. 이중 비극성 용매인 헥산-메틸렌클로라이드 혼합용매를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
[실시예 1] 디엘-무스콘 에스테르 케탈(Ⅰ)의 제조
질소로 충전된 3구 둥근플라스크에 딘-스탁트랩(Dean-Stark trap)을 장착하고 디엘-무스콘(Ⅲ) 2.0g, 시클로헥산 100ml, (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid diethyl ester 1.90g, p-TsOH 0.16g을 가하여 용해시킨 다음 24시간 동안 환류교반 생성되는 물을 제거하여 반응을 완결한다. 반응이 완결된 후 실온으로 반응기를 냉각한 후 포타시움카보네이트 0.4g을 넣어 중화한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수 시킨 후, 감압유거하여 순도 99%인유상의 디엘-무스콘 에스테르 케탈(Ⅰ)을 3.58g(수율 99%>)을 얻었다.
Figure 112008060821582-pat00006
(R' = Ethyl)
IR( Neat, cm-1) 2930 - 2850(cyclic -CH-, aliphatic -CH- stretching vib.)
1760( C=O stretching vib.)
1461(aliphatic -CH- bending vib.)
1214, 1123(-C-O stretching vib.)
1H NMR(CHCl3, ppm)
4.69-4.76(2H, 1',1'', m )
4.27(2H, q, - COO C H2-)
1.23-1.84(ring, hump)
0.97(3H,dd, 7.02Hz)
[실시예 2] 디엘-무스콘 다이올 케탈(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 디엘-무스콘 에스테르 케탈(Ⅰ)를 3구 둥근플라스크에 넣고 테트라히드로퓨란 20ml 그리고 소듐보로하이드라이드 2.0g를 넣은 후 5시간 동안 환류 교반 한다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하여 반응기에 물 20ml를 넣은 후 포타슘카보네이트 20g을 넣어 기체가 발생하지 않을 때 까지 교반 한다. 유기층과 수층을 분리 한 후 유기층을 무수포타슘카보네이트로 탈수 시킨 후, 감압유거하여 순도 99%인 고체의 디엘-무스콘 다이올 케탈(Ⅵ)을 2.5g(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112008060821582-pat00007
(Ⅵ)
(R=H)
mp : 114-115℃
IR( KBr, cm-1)
3327(-OH stretching Vov.)
2929 - 2856(cyclic -CH-, aliphatic -CH- stretching vib.)
1496( C-0 stretching vib.)
1046
1H NMR(CHCl3, ppm)
4.00(2H, 1',1'', m )
1.23-1.84(ring, hump)
1.15(1H,3,m)
0.98(3H,d, 7.0Hz)
실시예 2에서 얻은 디엘-무스콘 다이올 케탈(Ⅵ)을 헥산-메틸렌클로라이드 혼합용매 12.5ml에 용해하여 저온으로 냉각시켜 디-무스콘 다이올 케탈 0.625g과 엘-무스콘 다이올 케탈 0.625g으로 분리 정제한다. 분리 정제된 엘-무스콘 다이올 케탈 0.65g을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해하고 70% 과염소산 1ml를 넣어 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결한다. 메틸렌클로라이드를 감압유거한 후 잔상을 헥산으로 3회 추출하여 포화 소디움비카보네이트용액으로 중화하고 포화 염화나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 탈수한 후 용매를 감압유거하고 진공 건조하여 순도 99% 이상인 엘-무스콘(Ⅳ) 0.47g(수율25%)을 얻었다.

Claims (5)

  1. 디엘-무스콘(Ⅲ)의 라세미체로부터 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)을 정제함에 있어서
    (1) 디엘-무스콘(Ⅲ)에 (R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 벤젠 또는 시클로헥산 반응용매 내에서 반응시켜, 하기 반응식 1의 디엘-무스콘(Ⅲ)의 에스테르 유도체의 케탈을 합성하는 입체이성질체합성 단계(반응식 1의 (Ⅰ)화합물);
    (2) 상기 입체이성질체(I)를 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드를 사용하며, 테트라히드로퓨란 또는 에탄올 용매를 사용하여 에스테르기를 알코올기로 바꾸는 환원반응 단계(반응식 1의 (Ⅵ) 화합물);
    (3) 상기 환원반응 화합물(VI)을 비극성 용매인 헥산-메틸렌클로라이드 혼합용매를 사용하여 분리 정제하는 재결정 단계;
    (4) 분리 정제된 화합물들을 각각 가수분해하는 가수분해단계(반응식 1의 화합물(Ⅳ,Ⅴ)화합물)을 포함하며, 입체선택적 분리방법을 이용하여 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)의 분리정제하는 방법을 특징으로 하는 정제방법
    (반응식 1)
    Figure 712010003331618-pat00011
    (Ⅲ) (Ⅰ) (Ⅵ) (Ⅳ) (Ⅴ)
    (R'=Methyl,Ethyl) (R=H)
  2. 디엘-무스콘(Ⅲ)의 라세미체로부터 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)을 정제함에 있어서
    (1) 디엘-무스콘(Ⅲ)에 (S)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid dialkyl ester를 벤젠 또는 시클로헥산 반응용매 내에서 반응시켜, 하기 반응식 2의 디엘-무스콘(Ⅲ)의 에스테르 유도체의 케탈을 합성하는 입체이성질체합성 단계(반응식 2의 (Ⅱ)화합물);
    (2) 상기 입체이성질체(II)를 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드를 사용하며, 테트라히드로퓨란 또는 에탄올 반응용매를 사용하여 에스테르기를 알코올기로 바꾸는 환원반응 단계(반응식 2의 (Ⅶ)화합물);
    (3) 상기 환원반응 화합물(VII)을 비극성 용매인 헥산-메틸렌클로라이드 혼합용매를 사용하여 분리 정제하는 재결정 단계;
    (4) 분리 정제된 화합물들을 각각 가수분해하는 가수분해단계(반응식 2의 (Ⅳ,Ⅴ) 화합물)을 포함하며 입체선택적 분리방법을 이용하여 엘-무스콘(Ⅳ) 또는 디-무스콘(Ⅴ)의 분리정제하는 방법을 특징으로 하는 정제방법
    (반응식 2)
    Figure 112010017753356-pat00009
    (Ⅲ) (Ⅱ) (Ⅶ) (Ⅳ) (Ⅴ)
    (R'=Methyl,Ethyl) (R=H)
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KR20010099122A (ko) * 2001-09-03 2001-11-09 김권 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법
KR20020038220A (ko) * 2000-11-17 2002-05-23 여언례 무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의입체선택적 분리 제조방법
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