KR20010099122A - 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법 - Google Patents

무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010099122A
KR20010099122A KR1020010053833A KR20010053833A KR20010099122A KR 20010099122 A KR20010099122 A KR 20010099122A KR 1020010053833 A KR1020010053833 A KR 1020010053833A KR 20010053833 A KR20010053833 A KR 20010053833A KR 20010099122 A KR20010099122 A KR 20010099122A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
muscon
stolitol
formula
methyl
ketal
Prior art date
Application number
KR1020010053833A
Other languages
English (en)
Inventor
김권
이승용
서성기
고정웅
이동준
Original Assignee
김권
우리켐테크(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김권, 우리켐테크(주) filed Critical 김권
Priority to KR1020010053833A priority Critical patent/KR20010099122A/ko
Publication of KR20010099122A publication Critical patent/KR20010099122A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 합성 d,l-무스콘 라세미체로부터 l-무스콘 또는 d-무스콘을 순수하게 분리 정제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 합성 d,l-무스콘 라세미체로부터 중간체인 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 혼합 화합물 또는 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 혼합 화합물을 합성한 후, 이를 재결정화시키고 가수분해시켜 광학활성을 지니는 고순도의 l-무스콘 또는 d-무스콘을 분리 정제하는 방법에 관한 것이다.

Description

무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리 정제하는 방법{Resolution process for preparing l-muscone or d-muscone}
본 발명은 합성 d,l-무스콘 라세미체로부터 l-무스콘 또는 d-무스콘을 순수하게 분리 정제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 합성 d,l-무스콘 라세미체로부터 중간체인 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 혼합 화합물 또는 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 혼합 화합물을 합성한 후, 이를 재결정화시키고 가수분해시켜 광학활성을 지니는 고순도의 l-무스콘 또는 d-무스콘을 분리 정제하는 방법에 관한 것이다.
사향은 강심, 진정, 중추신경 흥분 등의 효과가 있어 국내에서 우황청심원, 기응환 등의 의약원료로 사용되고 있으며 전량 수입에 의존하고 있었으나, 지난 96년 10월부터 CITES(멸종동물 국제거래에 대한 보호협약) 발효에 따라 사실상 국내 수입이 금지되어 대체물질 개발이 국내업계의 시급한 과제중의 하나이다(약업신문 '97.6.26).
현재 일부 제약회사에서 사향 대체물질로써 천연사향에 함유되어 있는 l-무스콘의 합성품이 사향과 약효발현에 있어서 동등성을 입증받아 우황청심원 등에 대체 처방되고 있으나, 하기 구조식 (1)에서 보는 바와 같이 3번-탄소위치 메틸 그룹을 입체 선택적으로 도입하기가 쉽지 않아 95% 에난티오머 엑세스(Enantiomer excess) 이상의 순수한 광학활성을 갖는 l-무스콘의 대량생산 공업화 가능 공정연구가 필수적이다.
(식 1)
지금까지 라세미체(racemate)로서 d,l-무스콘의 합성은 많은 경제적이고 합리적인 공정이 발표된바 있으나[Angew. Chem.,69, 397 (1957) ;Tetrahedron Letters, 2257 (1979) ;Tetrahedron Letters,32, 565 (1991)], 시클로펜타데칸온(Cyclopentadecanone)을 출발물질로 α,β-불포화시클로펜타데크-2-엔온(α,β-unsaturated Cyclopentadec-2-enone)을 거쳐 3번-탄소위치 메틸레이션(Methylation)법이 가장 효과적인 합성법으로 알려져 있다(반응식 2).
(반응식 2)
그러나 반응식 2의 합성공정에 의해 d,l-무스콘 라세미체를 공업적으로 경제적인 방법에 의해 상업 생산한다 하더라도 물질 구조상 화학적 방법에 의해 광학활성 분리할 수 없고 의약품 등에서 l-무스콘 만이 순수하게 사용가능하며 따라서 입체 선택적 l-무스콘 제조 방법 연구가 중요한 과제로 부각되었다.
종래의 광학 활성을 지닌 l-무스콘 합성법은 주로 학문적 관점에서 입체선택적 메틸레이션 방법에 초점을 맞추어 왔으며 반응식 2에서 보는 바와 같이 합성공정이 너무 복잡하거나 화학적, 광학적 순도가 만족스럽지 못하며 구하기 어려운 출발물질을 사용하는 등의 결점이 있어 본격적인 l-무스콘의 공업화 상업생산에 응용하지 못하고 있었다.
ⅰ) Asymmetric conjugate addition of CH3Li ; J.C.S. Perkin I, 1193 (1992)에 개시된 사항을 도식화하면 다음과 같다.
(반응식 2-1)
ⅱ) Diastereoselective cyclopropanation of enoens ; J.A.C.S., 107, 8256(1985)에 개시된 사항을 도식화하면 다음과 같다.
(반응식 2-2)
상기한 바와 같이 키랄 리간드(Chiral ligand)를 이용하거나 적당한 입체방어적 관능기 도입에 의한 입체선택적 반응으로 l-무스콘을 합성하는 방법은 고가의 반응시약을 사용하면서도 공업적으로 적용하기 어려운 공정을 포함한다. 한편으로는, 상기 반응은 그 합성 경로가 길고 또한 광학활성 역시 85% 에난티오머 엑세스 이하인 경우에는 상용화에 만족스럽지 못한 결과를 보이므로, 중간체 및 l-무스콘의 분리정제 과정이 필요하게 되어 학문적 관점에서의 가치를 제외하고는 상용화하기에 부적합한 비경제적인 합성방법이다.
한편 대한민국 등록특허공보 제226,622호에서는 d,l-무스콘 라세미체에 1,4-디-O-벤질-2,3-D-트레이톨과 반응하여 케탈을 형성한 뒤 역상 크로마토그래피(컬럼C18, 이동상 아세토니트릴-물 혼합액 85%)조건에서 실시하였으나 이 물질은 극성 유기 용매에의 용해도가 극히 낮기 때문에 샘플 로딩(loading)양이 적고 런 타임(run time)이 길어 실질적으로 상업적으로 이용하기가 어려운 단점이 있었다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 비교적 저렴하게 공업적으로 제조된 d,l-무스콘 두 거울상 이성질체(라세미체)에 물리화학적 성질을 더욱 차이 나도록 제2의 광학 활성체를 도입, 합성 반응을 통해 새로운 신규 중간체를 제조하고, 이를 2회의 재결정 과정 및 가수분해를 통해 순도 99% 이상의 l-무스콘 또는 d-무스콘으로 분리 정제할 수 있는 방법을 개발함으로써 생산성과 양산화를 고려한 보다 진일보한 l-무스콘 또는 d-무스콘 광학 활성체의 분리 정제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기식 Ⅱ의 합성 d,l-무스콘 라세미체 혼합물에
L-스레이톨 케탈 유도체를 노르말헥산, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디이소프로필 에테르, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 초기 반응용매 내에서 촉매 존재하에서 반응시켜 하기식 Ⅲ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
이때, R 및 R'는 하기 그림의 관능기들이고,
이를 라니니켈, 백금, 코발트, 산화아연, 팔라듐, 산화몰리브덴, 황화니켈 중에서 선택된 1종 이상의 촉매를 이용하여 수소화반응시켜 하기식 Ⅳ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
노르말헥산, 사이클로헥산, 디이소프로필 알코올, 에틸아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 재결정화 유기용매를 사용하여 상온 내지 70℃에서 -50℃ 내지 25℃로 냉각하여 재결정화 방법에 의해 수득된 하기식 Ⅴ-1 및 Ⅴ-2 화합물을 분리 제조하고 ;
이를 가수분해시켜 수득된 광학활성을 지니는 하기식 Ⅰ-1의 l-무스콘 및 하기식 Ⅰ-2의 d-무스콘을 분리 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기식 Ⅱ의 합성 d,l-무스콘 라세미체 혼합물에
D-스레이톨 케탈 유도체를 노르말헥산, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디이소프로필 에테르, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 초기 반응용매 내에서 촉매 존재하에서 반응시켜 하기식 Ⅲ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
이때, R 및 R'는 하기 그림의 관능기들이고,
이를 라니니켈, 백금, 코발트, 산화아연, 팔라듐, 산화몰리브덴, 황화니켈 중에서 선택된 1종 이상의 촉매를 이용하여 수소화반응시켜 하기식 Ⅳ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
노르말헥산, 사이클로헥산, 디이소프로필 알코올, 에틸아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 재결정화 유기용매를 사용하여 상온 내지 70℃에서 -50℃ 내지 25℃로 냉각하여 재결정화 방법에 의해 수득된 하기식 Ⅴ-3 및 Ⅴ-4 화합물을 분리 제조하고 ;
이를 가수분해시켜 수득된 광학활성을 지니는 하기식 Ⅰ-1의 l-무스콘 및 하기식 Ⅰ-2의 d-무스콘을 분리 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
초기 반응용매는 에탄올 또는 에틸아세테이트/에탄올 혼합용매를 반응물 대비 150∼500 중량% 사용함을 특징으로 하고, 수소화반응에 있어 사용되는 촉매는 팔라듐 또는 산화몰리브덴을 반응물 중량 대비 0.5∼5 중량% 사용하고, 수소화반응 압력이 25∼100 psi이며, 반응온도는 45∼60℃임을 특징으로 하며, 재결정화 유기용매는 노르말헥산 또는 노르말헥산/에틸아세테이트 혼합용매(1:1 내지 20:1)를 사용하고, 여과 여액에 대해 중량비로 5∼20배량을 사용함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 식 Ⅳ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물 및 식 Ⅳ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
합성 d,l-무스콘과 1,4-디-O-xylyl-2,3-L-스레이톨과의 케탈 교환 반응을 통해 얻어진 d,l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-xylyl-2,3-L-스레이톨 케탈에 촉매를 넣고 여기에 용매를 넣은 뒤 4시간정도 수소화 반응을 한다. 반응 종료 후 이 혼합액을 가압 여과하여 촉매를 걸러 회수하고 여액을 농축한 뒤 여기에 재결정용 용매를 투입하여 저온에서 흰색 결정의 d,l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 L-스레이톨 케탈을 얻는다.
얻어진 결정 분말을 상기 재결정화 작업을 한번 더 시행하며 순도 99%이상의 순수한 l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 L-스레이톨 케탈 또는 순도 99%이상의 순수한 d-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 L-스레이톨 케탈을 얻어낸다. 얻어진 분말결정체를 건조 한 뒤 유기 용매에 용해시키고 여기에 묽은 염산을 소량 넣어 약 1시간 정도 환류시킨 뒤(가수분해) 감압 농축하여 사용 용매를 제거하고 헥산으로 추출한뒤 이를 다시 완전 농축시켜 99%의 순수한 투명 액상의 l-무스콘 또는 d-무스콘이 얻어진다.
또한, 합성 d,l-무스콘과 1,4-디-O-xylyl-2,3-D-스레이톨과의 케탈 교환 반응을 통해 얻어진 d,l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-xylyl-2,3-D-스레이톨 케탈에 촉매를 넣고 여기에 용매를 넣은 뒤 4시간정도 수소화 반응을 한다. 반응 종료 후 이 혼합액을 상기 과정과 동일한 2회의 재결정화 과정을 통해 순도 99%이상의 순수한 l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 D-스레이톨 케탈 또는 순도 99%이상의 순수한 d-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 D-스레이톨 케탈을 얻어낸다. 얻어진 분말 결정을 상기와 동일한 가수분해 과정을 통하여 99% 이상의 순수한 투명 액상의 l-무스콘 또는 d-무스콘이 얻어진다.
여기서 수소화 반응에 사용되는 촉매는 라니니켈, 백금, 코발트, 산화아연, 팔라듐, 산화몰리브덴, 황화니켈 및 황화 몰리브덴을 사용할 수 있으며 바람직하게는 팔라듐 또는 황화 몰리브덴을 사용하는 것이 좋다.
촉매의 사용량은 d,l-케탈 무스콘량의 무게비로 적게는 0.01%에서 많게는 20%까지 사용할 수 있으며 바람직하게는 0.5%에서 5%를 사용하는 것이 좋다.
수소화 반응의 조건으로서, 수소압력은 10psi에서 1000psi까지 사용할 수 있으며 바람직하게는 25psi에서 100psi정도로 사용하는 것이 좋으며, 반응온도는 상온에서부터 80℃까지 사용할 수 있으며 바람직하게는 45℃에서부터 60℃ 정도가 좋다.
반응 용매로서는 노르말헥산, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디이소프로필 에테르, 에틸아세테이트, 및 이들용매의 혼합용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 에탄올 또는 에틸아세테이트-에탄올 혼합용매를 사용하는 것이 좋다.
반응용매의 양은 d,l-케탈무스콘의 부피비로 적게는 50%에서 많게는 800%까지 사용할 수 있으며 바람직하게는 150%에서 250%까지 사용하는 것이 좋다.
반응 시간은 짧게는 20분에서 길게는 5시간정도 소요되며 바람직하게는 1시간에서 3시간정도 소요되는 것이 좋다.
재결정용 용매는 노르말헥산, 사이클로헥산, 디이소프로필 알콜, 에틸아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 이들 용매의 혼합액을 사용할 수 있으며 바람직하게는 노르말헥산 또는 노르말헥산-에틸아세테이트 혼합 용매를 사용하는 것이 좋다.
재결정 용매의 사용량은 수소화 후 여과 여액 농축체의 무게비로 0.5배에서80배까지 사용할 수 있으며 바람직하게는 5배에서 20배까지 사용하는 것이 좋다.
다음의 반응 실시예를 들어 더욱 자세히 설명하고자 하며, 예시된 실시예에 의해 본 발명의 특허청구범위가 한정되는 것은 아니다.
(합성실시예 1)
합성 d,l-무스콘 47.68 g과 1,4-디-O-xylyl-2,3-L-스레이톨 66.25 g을 1L 둥근 바닥플라스크에 넣고, 여기에 무수 벤젠 300 ml를 넣은 뒤 약간 량의 산 촉매를 넣은 후 6시간에서 20시간정도 환류시킨다. 반응 종결 후 상온으로 냉각시키고 이 용액을 약알칼리 조제용액 100 ml로 중화시킨 후 정제수 100 ml로 2회 세척한다.
이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨 뒤 진공 농축하여 d,l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-xylyl-2,3-L-스레이톨 케탈 100 g을 었얻다.
수소화 반응기에 얻어진 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 1,4-디-O-xylyl-L-스레이톨 케탈을 넣은 뒤 팔라듐 1∼3 g을 투입하고 여기에 에탄올 500∼700 ml를 넣어 65℃에서 35 psi의 수소압력으로 4시간 수소화 반응을 행한다. 이 혼합액을 가압 여과하여 촉매를 걸러 회수하고 얻어진 여액을 진공 농축하여 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈 혼합 화합물 62.18 g을 얻었다.
(합성실시예 2)
합성 d,l-무스콘 47.68 g과 1,4-디-O-xylyl-2,3-D-스레이톨 66.25 g을 1L 둥근 바닥플라스크에 넣고, 상기 합성실시예에서와 동일한 과정으로 케탈화 반응을 시킨다. 반응 종결 후 상온으로 냉각시키고 이 용액을 약알칼리 조제용액 100 ml로 중화시킨 후 정제수 100 ml로 2회 세척한다.
이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨 뒤 진공 농축하여 d,l-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-xylyl-2,3-D-스레이톨 케탈 107 g을 었얻다.
수소화 반응기에 얻어진 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 1,4-디-O-xylyl-D-스레이톨 케탈을 넣은 뒤 황화몰리브덴 0.5∼2.5 g을 투입하고 여기에 에탄올 150∼200 ml를 넣어 30℃에서 80 psi의 수소압력으로 1시간 수소화 반응을 행한다. 이 혼합액을 가압 여과하여 촉매를 걸러 회수하고 얻어진 여액을 진공 농축하여 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 혼합 화합물 66.34 g을 얻었다.
(실시예 1)
합성실시예 1에서 얻어진 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈혼합 화합물에 헥산-에틸아세테이트 혼합용매 500 ml을 넣어 용해시키고 정제수 100 ml로 2회 수세하여 층분리한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수한다. 재결정을 위해 이 혼합 용액을 상온으로 냉각시킨 후 석출된 분말을 여과 건조하여 ee(enantiomeric excess)값이 80%이상인l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈 31.09 g을 얻었다. 얻어진 분말체에 헥산-에틸아세테이트 혼합용매를 150 ml에서 700 ml 정도 넣고 재결정화 과정을 1회 더 시행하여 순수한l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈 27.9 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) : 3.95 (2H, m), 3.79-3.65 (4H, m), 1.78-1.21 (27Hring, hump), 0.93(3H, d)
13C NMR (CDCl3, ppm) : 113.14, 77.45, 62.17, 62.10, 44.84, 37.18, 36.12, 27.93, 27.31, 27.11, 26.54(2C), 26.41, 26.24, 25.99, 25.03, 22.17, 21.33
[??]27 D= +8.80 (c 0.1, methanol, 100mm)
얻어진l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈을 500 ml 둥근플라스크에 넣고 여기에 용매 280ml을 넣어 용해시킨 뒤 묽은 염산 10 ml을 적가하여 1시간 환류, 가수 분해 시킨다. 이를 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 다시 여기에 순수한 용매 100 ml을 넣은 후 순수 100 ml로 2회 수세하여 중화시키고 무수 황산 마그네슘으로 탈수한 뒤 용매를 완전 진공 농축하여 99%이상의 고순도l-무스콘 19.43 g을 얻었다.
상기 재결정화 과정에서 얻어진 여과 여액을 농축시킨 후 저온으로 냉각시켜 석출된 결정체을 여과하여 걸러내고 이 과정에서 발생한 2차 여액을 완전 진공 농축시킨다. 진공농축 후 얻어진d-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 L-스레이톨 케탈 분말체에 용매 300 ml을 넣어 용해시킨 뒤 상기 기술한 가수분해과정을 통해 99% 이상의 고순도d-무스콘 20.42 g을 얻었다.
(실시예 2)
합성실시예 2에서 얻어진 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 혼합 화합물에 헥산-에틸아세테이트 혼합용매 500 ml을 넣어 용해시키고 정제수 100 ml로 2회 수세하여 층분리하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한다. 재결정을 위해, 얻어진 혼합용액을 저온으로 냉각시켜 석출된 결정체들을 여과하여 걸러내고, 이 여액을 감압 농축시켜 백색 분말상의 ee값이 60%이상인l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 27.90 g을 얻었다.
1L 둥근플라스크에 상기 얻어진d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 분말을 넣고, 여기에 2차 재결정용 헥산-에틸아세테이트 혼합용매 540 ml을 넣어 용해시킨 뒤 냉각 방치시켜 석출된 소량의 결정을 여과하여 걸러낸다. 이 과정에서 발생한 여액을 부피의 1/5정도 농축시킨 뒤 다시 저온에서 방치시켜 여기서 석출된 백색의 결정체들을 여과하고 건조시켜 고순도의l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 24.72 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm) : 3.95 (2H, m), 3.79-3.65 (4H, m), 1.78-1.21 (27Hring, hump), 0.93(3H, d)
[??]27 D= -7.03 (c 0.1, methanol, 100mm)
1L 둥근플라스크에 얻어진l-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 분말을 넣고 실시예 1에서 소개된 가수분해과정을 통해 99%이상의 고순도l-무스콘 17.05 g을 얻었다.
상기 1차 재결정화 과정에서 걸러진 분말과 2차 재결정화에서 걸러진 분말를합하여 1L 둥근플라스크에 넣고 헥산-에틸아세테이트 혼합 용매 320 ml를 넣고 용해시킨 뒤 5시간 상온에서 방치시키고 여기에서 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 ee값이 80%이상인d-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 29.13 g을 얻었다. 여기에 용매 150 ml에서 700 ml정도를 넣고 상기의 재결정화 과정을 1회 더 시행하여 순수한d-3-메틸-시클로펜타데칸-1온 D-스레이톨 케탈 23.31 g을 얻었다. 얻어진 결정 분말을 1l둥근 플라스크에 넣고 실시예 1에서와 같은 방법의 가수분해 과정을 통하여 99% 고순도의d-무스콘 15.85 g을 얻었다.
본 발명의 효과는 비교적 저렴하게 공업적으로 제조된 d,l-무스콘 두 거울상 이성질체(라세미체)에 물리화학적 성질을 더욱 차이 나도록 제2의 광학 활성체를 도입, 합성 반응을 통해 새로운 신규 중간체를 제조하고, 이를 2회의 재결정 과정 및 가수분해를 통해 순도 99% 이상의 l-무스콘 또는 d-무스콘으로 분리 정제할 수 있는 방법을 개발함으로써 생산성과 양산화를 고려한 보다 진일보한 l-무스콘 또는 d-무스콘 광학 활성체의 분리 정제 방법을 제공하는 것이다.

Claims (6)

  1. 하기식 Ⅱ의 합성 d,l-무스콘 라세미체 혼합물에
    L-스레이톨 케탈 유도체를 노르말헥산, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디이소프로필 에테르, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 초기 반응용매 내에서 촉매 존재하에서 반응시켜 하기식 Ⅲ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
    이때, R 및 R'는 하기 그림의 관능기들이고,
    이를 라니니켈, 백금, 코발트, 산화아연, 팔라듐, 산화몰리브덴, 황화니켈중에서 선택된 1종 이상의 촉매를 이용하여 수소화반응시켜 하기식 Ⅳ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
    노르말헥산, 사이클로헥산, 디이소프로필 알코올, 에틸아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 재결정화 유기용매를 사용하여 상온 내지 70℃에서 -50℃ 내지 25℃로 냉각하여 재결정화 방법에 의해 수득된 하기식 Ⅴ-1 및 Ⅴ-2 화합물을 분리 제조하고 ;
    이를 가수분해시켜 수득된 광학활성을 지니는 하기식 Ⅰ-1의 l-무스콘 및 하기식 Ⅰ-2의 d-무스콘의 분리 정제 방법
  2. 하기식 Ⅱ의 합성 d,l-무스콘 라세미체 혼합물에
    D-스레이톨 케탈 유도체를 노르말헥산, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디이소프로필 에테르, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 초기 반응용매 내에서 촉매 존재하에서 반응시켜 하기식 Ⅲ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
    이때, R 및 R'는 하기 그림의 관능기들이고,
    이를 라니니켈, 백금, 코발트, 산화아연, 팔라듐, 산화몰리브덴, 황화니켈 중에서 선택된 1종 이상의 촉매를 이용하여 수소화반응시켜 하기식 Ⅳ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물을 제조하고 ;
    노르말헥산, 사이클로헥산, 디이소프로필 알코올, 에틸아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 이들의 혼합용매에서 선택된 1종 이상의 재결정화 유기용매를 사용하여 상온 내지 70℃에서 -50℃ 내지 25℃로 냉각하여 재결정화 방법에 의해 수득된 하기식 Ⅴ-3 및 Ⅴ-4 화합물을 분리 제조하고 ;
    이를 가수분해시켜 수득된 광학활성을 지니는 하기식 Ⅰ-1의 l-무스콘 및 하기식 Ⅰ-2의 d-무스콘의 분리 정제 방법
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 초기 반응용매는 에탄올 또는 에틸아세테이트/에탄올 혼합용매를 반응물 대비 150∼500 중량% 사용함을 특징으로 하는 방법
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수소화반응에 있어 사용되는 촉매는 팔라듐 또는 산화몰리브덴을 반응물 중량 대비 0.5∼5 중량% 사용하고, 수소화반응 압력이25∼100 psi이며, 반응온도는 45∼60℃임을 특징으로 하는 방법
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 재결정화 유기용매는 노르말헥산 또는 노르말헥산/에틸아세테이트 혼합용매(1:1 내지 20:1)를 사용하고, 여과 여액에 대해 중량비로 5∼20배량을 사용함을 특징으로 하는 방법
  6. 식 Ⅳ-1의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 L-스레이톨 케탈 화합물 및 식 Ⅳ-2의 d,l-3-메틸-시클로펜타데칸-1 온 D-스레이톨 케탈 화합물
KR1020010053833A 2001-09-03 2001-09-03 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법 KR20010099122A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010053833A KR20010099122A (ko) 2001-09-03 2001-09-03 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010053833A KR20010099122A (ko) 2001-09-03 2001-09-03 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010099122A true KR20010099122A (ko) 2001-11-09

Family

ID=19713873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010053833A KR20010099122A (ko) 2001-09-03 2001-09-03 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20010099122A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100625886B1 (ko) * 2004-06-23 2006-09-20 박옥순 입체선택적 분리방법을 이용하는 엘-무스콘 또는디-무스콘의 정제방법
KR100985251B1 (ko) * 2008-08-26 2010-10-04 최미숙 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980065189A (ko) * 1997-01-04 1998-10-15 박대규 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
KR19980065190A (ko) * 1997-01-04 1998-10-15 박대규 디엘-무스콘으로부터 광학적 분리를 통한 엘-무스콘과 디-무스콘의 제조방법
KR20000049980A (ko) * 2000-05-10 2000-08-05 김권 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법
KR20020038220A (ko) * 2000-11-17 2002-05-23 여언례 무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의입체선택적 분리 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980065189A (ko) * 1997-01-04 1998-10-15 박대규 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
KR19980065190A (ko) * 1997-01-04 1998-10-15 박대규 디엘-무스콘으로부터 광학적 분리를 통한 엘-무스콘과 디-무스콘의 제조방법
KR20000049980A (ko) * 2000-05-10 2000-08-05 김권 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법
KR20020038220A (ko) * 2000-11-17 2002-05-23 여언례 무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의입체선택적 분리 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100625886B1 (ko) * 2004-06-23 2006-09-20 박옥순 입체선택적 분리방법을 이용하는 엘-무스콘 또는디-무스콘의 정제방법
KR100985251B1 (ko) * 2008-08-26 2010-10-04 최미숙 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114057627A (zh) 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法
HU198437B (en) Process for producing mono- or bis-carbonyl-compounds
EP0044158A1 (en) Novel optically active imidazolidin-2-one derivatives and their production
CN109053496B (zh) 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法
CN115197178B (zh) 一种布立西坦关键中间体的合成方法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN114315609B (zh) 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法
JPH0246590B2 (ko)
KR20010099122A (ko) 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법
CN112645863B (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
CN112778189A (zh) （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼
JP4057088B2 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
US5380849A (en) Process for optically pure decahydroisoqiunolines
KR100340760B1 (ko) (알)-(-)-무스콘의 입체선택적 제조 방법
KR100625886B1 (ko) 입체선택적 분리방법을 이용하는 엘-무스콘 또는디-무스콘의 정제방법
KR20060114985A (ko) 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법
JPS63297363A (ja) ３−メチルインド−ル類の製造法
JPS63141964A (ja) ４−ピペリジノピペリジン類の製造法
CN116836032A (zh) 一种顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法
KR20000049980A (ko) 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법
KR100619117B1 (ko) 시스-시클로프로판-감마-부티로락톤 화합물 및 그의제조방법
CN111253321A (zh) 一种2-甲氧基-5-氨基-4-甲基嘧啶的制备方法
KR100524145B1 (ko) 고순도의 키랄 3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법
KR100985251B1 (ko) 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법
KR820002048B1 (ko) 글루코노락탐 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application