KR20020038220A - 무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의입체선택적 분리 제조방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

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Abstract

본 발명은 하기 구조식[Ⅰ]로 표기되는 디엘-무스콘(d,ℓ-muscone)을 출발물질로하여 일반식[Ⅱ]로 표기되는 신규의 합성중간체를 제조하고 이들 중간체들을 재결정을 이용한 입체선택적 분리법을 통하여 최종적으로 구조식[Ⅲ]의 엘-무스콘과 구조식[Ⅳ]의 디-무스콘을 고순도, 고수율로 분리하는 방법을 제공한다.

Description

무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의 입체선택적 분리 제조방법 {Separation of l-muscone and d-muscone from muscone racemate by resolution method}
본 발명은 디엘-무스콘[I]으로부터 엘-무스콘[Ⅲ]과 디-무스콘[Ⅳ]을 입체선택적으로 분리하여 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 라세믹체인 디엘-무스콘[I]에 타르타릭산 유도체들을 반응하여 하기 일반식 [II]로 표기되는 디엘-무스콘의 케탈을 제조한 후, 이를 재결정을 이용한 입체선택적 분리법으로 광학활성체를 분리하고, 최종적으로 목적화합물인 엘-무스콘[Ⅲ]과 디-무스콘 [Ⅳ]을 고순도, 고수율로 분리 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 엘-무스콘[Ⅲ]은 전통한방제제에서 널리 사용되어 지는 사향을 대체하는 물질로 이용되어 지고 있다. 사향은 강심,진정,중추신경 흥분등의 효과가 있어 뇌질환, 심순환계등의 질환에 대한 한방 의약품 원료로 사용되어지며, 특히 국내에서 우황청심원, 기응환, 구심, 사향소합원, 공진단 등의 한방제제에 필수적인 원료로 사용되어지고 있다. 그러나 수컷 사향사슴의 사향낭에서 채취되는 사향은 지난 96년 10월부터 CITES(멸종위기에처한 야생동식물의 국제거래에 관한 협약)가 발효됨에 따라 사실상 국내 수입이 금지되어 사향대체 물질인 엘-무스콘의 공업적 제법의 개발이 무엇보다 절실히 요구되는 현실이다.
한편 엘-무스콘의 제조법은 1951년 최초 합성에 성공한 이래 최근까지 꾸준한 연구가 진행되고 있으나 , 아직 상업적으로 이용할 정도의 경제성과 순도를 만족할 만 한 연구 성과는 나타나지 않고 있는 실정이다.
종래의 엘-무스콘 제조법은 주로 학문적 관점에서 입체선택적 메칠레이션 방법이 주로 연구되어져 왔다. 이를 예시하면 J.Org.Chem., 51, 2721,1986 에서는트레이톨기와 같은 입체방어적 관능기를 도입하여 입체선택적으로 메칠레이션 반응을 통하여 엘-무스콘을 합성하였으며, J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 1445, 1991에서는 키랄 리간드로서 큐프레이트(cuprate)를 사용하여 엘-무스콘을 합성하고 있다. 이러한 방법은 합성공정이 너무 복잡하거나 구하기 어려운 출발물질이나 중간체를 이용하고 있으며 고가의 반응시약을 사용해야하는 문제점외에도 광학적 순도를 90%이상 유지하기 위해서는 수회의 크로마토그래피에 의한 분리 정제과정을 거쳐야한다는 공통적인 문제점들을 안고 있다. 또한 대한민국 공개특허 2000-0049811에서는 키랄 리간드로서 다이나프토다이옥사포스페핀 유도체를 이용하여 엘-무스콘을 합성하고 있으나, 이 방법도 키랄 리간드 자체의 합성에 많은 공정이 필요하고, 공정상의 반응온도가 -78℃ 이며최종적으로 광학적 순도를 90% 이상 유지하기 위해 크로마토그래피로 분리정제하는 방법을 택하고 있어 상기에 서술한 다른 제조법들과 마찬가지로 상업적 생산에 응용하기에는 경제성이나 공정이 적합하지 않다.
이러한 입체선택적 메칠레이션 방법이 가지고 있는 상업적 생산의 한계성을 극복하기 위해서는 출발물질로 디엘-무스콘 라세믹체를 사용하여 다른 광학활성을 갖는 화합물과 반응한 후 다이아스테레오머(diastereomer)를 먼저 합성한 후, 이들 다이아스테레오머의 화학적 성질의 차이를 이용하여 각각의 디, 엘 광학활성체를 분리하는 레솔루션(resolution)에 의한 분리 정제방법을 사용하여야 한다. 이러한 방법은 대부분 출발물질인 라세믹체가 상업적으로 대량생산이 가능한 제조법이 확립되어져 있어, 분리정제법만 확립된다면 광학활성체를 손쉽게 대량생산 할 수 있다는 장점은 있지만, 일반적으로 분리정제법 자체가 대부분 다이아스테레오머의 용해도차를 이용한 재결정법을 사용하기 때문에 고수율, 고순도의 광학활성체를 얻기위한 용제의 선택 및 재결정 조건을 확립하기 위해 많은 시행착오를 거치는 어려운 작업으로 알려져 있다. 엘-무스콘의 라세믹체인 디엘-무스콘의 경우에도 경제적인 제조공정은 여러문헌 (Tetrahedron Letters, 2257, 1979 ; Tetrahedron Letters,32, 565,1991)에 발표되었으나, 시클로펜타데카논을 출발물질로 하는 방법이 가장 경제적인 것으로 알려져 있다(J.Org.Chem.,Vol.36,No.26,4124,1971). 디엘-무스콘의 경제적인 제조법이 알려져 있음에도, 전술한 바와 같이 레솔루션에 의한 엘-무스콘의 분리 정제법은 현재 효과적인 방법이 거의 알려져 있지 않다. 이것은 키랄 리간드나 키랄 빌딩 블락을 사용하는 입체선택적 전합성 공정에 비해 학자들의 연구분야로서 매력이 떨어 진다는 점과 레솔루션 방법이 용이치 않다는 두가지 점에서 그 이유를 추측해 볼 수 있다. 하지만 입체선택적인 전합성공정이 엘-무스콘의 만족할 만한 상업적 제조법을 제공하지 못하는 상황에서 레솔루션을 통한 엘-무스콘의 제조법이 용이하다면 이는 상업적으로 대단한 효과를 기대할 수 있다.
이러한 레솔루션을 이용한 엘-무스콘의 분리정제법은 유일하게 대한민국 공고특허 2000-256866 에 언급되어져 있으며, 출발물질로서 디엘-무스콘[Ⅰ]을 사용하여 케탈화제 사용하에 디메칠 디엘-무스콘의 케탈을 합성한 다음 여기에 입체선택적 분리를 위해 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-L-스레이톨 혹은 1,4-디-O-알킬(또는 아릴)-2,3-D-스레이톨과의 케탈화 교환반응으로 다이아스테레오머 혼합물들을합성한 후 재결정법을 통하여 이들 혼합물들을 각각 분리하고 최종적으로 엘-무스콘[III]과 디-무스콘[IV]으로 제조하는 방법에 대해 서술하고 있다.
하지만 상기에 예시한 방법은 다이아스테레오머의 분리 조건이 완벽하지 못하여 최종 목적화합물인 엘-무스콘 및 디-무스콘의 specific rotation 의 최대치가 각각 [α]20 D= -11.9 , [α]20 D= 11.8 의 값을 나타낸다. 이는 광학활성 순도 측면에서 약 90% ee 정도로 만족할 만한 수준은 아니다. 이 것은 상기의 다이아스테레오머에 도입된 스레이톨 유도체가 구조적으로 한계성을 가지고 있음을 나타내며 이에 대한 원인은 스레이톨 말단에 에테르기가 도입되었기 때문에 다양한 치환기 변화를 시도하지 못하고 비극성관능기인 메칠, 메실,벤질,토실 치환기에 대해서만 그 효과를 검증할 수 밖에 없고, 특히 벤질, 토실 등 분자량이 큰(bulky) 관능기에 대해서만 그 효과가 입증되는 방법상의 한계점을 가지고 있기 때문이다.
또한 제조경로에 있어서도 스레이톨 유도체는 구하기 힘든 약품 일 뿐 만 아니라 매우 고가의 화합물이며, 직접 제조 하여 사용하는 경우에도 제조 경로가 길어진다는 단점을 가지고 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 디엘-무스콘에 스레이톨 유도체 대신에 타르타릭산 및 그의 유도체들을 도입함으로서 케탈의 말단기에 비극성치환기 뿐 만 아니라 극성 치환기를 갖는 다이아스테레오머들을 합성하여 재결정에 의한 입체선택성을 증가함으로서 광학활성 순도를 최소 95%([α]=±12.6)이상 얻을수 있는 엘-무스콘 및 디-무스콘의 분리정제 제조법을 제공하는 것이다.
더 나아가 타르타릭산 유도체는 자연에서 쉽게 구할 수 있고 스레이톨 유도체에 비해 그 가격이 훨씬 저렴한 화합물이기 때문에 경제성에 있어서도 획기적인 개선이 이루어 질 수 있다.
따라서 본 발명은 디엘-무스콘에 디알킬(혹은 아릴)-엘-타르타릭산 혹은 디알킬(혹은 아릴)-디-타르타릭산 유도체를 반응시켜 디엘-무스콘의 디알킬(혹은 아릴) -엘-타르타릭산 유도체의 케탈 혹은 디알킬(혹은 아릴)-디-타르타릭산 유도체의 케탈을 합성하고, 경우에 따라 2차 치환반응을 행하여 타르타릭산 유도체의 케탈의 말단기를 가수분해 혹은 아민화 반응등을 통해 극성 치환기를 도입함으로서 극성 혹은 비극성 치환기를 가지는 다양한 형태의 디엘 무스콘의 타르타릭산 유도체의 케탈들을 다이아스테레오머(일반식[VII]∼[X])로 합성한 다음, 비극성 유기용제 혹은 극성 유기용제에서의 재결정을 실시하여 최종적으로 고수율, 고순도의 엘-무스콘[III] 및 디-무스콘[IV]을 분리정제하여 제조하였다.
이를 하기에 상세히 서술하면 다음과 같다(반응식2 예시)
출발물질로 사용된 디엘-무스콘은 참고 문헌 J.Org.Chem.,Vol.36,No.26,4124,1971에 기재된 방법에 의해 합성하여 사용하였으며, 디엘-무스콘을 출발물질로하여 각 단계별로 합성 및 분리된 화합물들을 아래의 표1 에 나타내었다.
사용된타르타릭산 유도체 2차 치환반응 디엘-무스콘의타르타닉산 유도체의 케탈들 분리정제된 최종다이아스테레오머 유도체들 분리 정제된최종 목적화합물
디메칠-엘-타르트레이트 가수분해 반응 V-a (R'= OH) VII-a (R'= OH) III
VIII-a (R'= OH) IV
〃 아민화반응 V-b (R'= NH2) VII-b (R'= NH2) III
VIII-b (R'= NH2) IV
〃 가수분해 및산염기 반응 V-c (R'=O-NH4 +) VII-c (R'= O-NH4 +) III
VIII-c (R'= O-NH4 +) IV
〃 가수분해 및벤질화 반응 V-d (R'= OCH2Ph) VII-d (R'= OCH2Ph) III
VIII-d (R'=OCH2Ph) IV
N,N'-디벤질-엘-타르트르아미드 _ V-e (R'= NHCH2Ph) VII-e (R'= NHCH2Ph) III
VIII-e (R'= NHCH2Ph) IV
디메칠-디-타르트레이트 가수분해 반응 VI-a (R'= OH) IX-a (R'= OH) III
X-a (R'= OH) IV
〃 아민화반응 VI-b (R'= NH2) IX-b (R'= NH2) III
X-b (R'= NH2) IV
〃 가수분해 및산염기 반응 VI-c (R'=O-NH4+) IX-c (R'= O-NH4 +) III
X-c (R'= O-NH4 +) IV
〃 가수분해 및벤질화 반응 VI-d (R'= OCH2Ph) IX-d (R'= OCH2Ph) III
X-d (R'= OCH2Ph) IV
N,N'-디벤질-디-타르트르아미드 _ VI-e (R'= NHCH2Ph) IX-e (R'= NHCH2Ph) III
X-e (R'= NHCH2Ph) IV
출발물질로 디엘-무스콘을 사용하고 산 촉매하에 디메칠-엘-타르트레이트와 케탈화제로 트리메칠 오소포메이트를 첨가하여 40-50℃의 조건에서 20시간 동안 반응시킨 후, 그 반응액을 알카리 수용액에 부은 다음 적당한 유기용제로 추출한 다음 진공증류를 통해 디엘-무스콘의 디메칠-엘-타르트레이트 케탈(XI-a)를 합성하였다.
이 때 사용되는 디메칠-엘-타르트레이트의 양은 당량비로 2-4배를 사용할 수 있으며 2-2.5배가 가장 바람직 하다. 케탈화제로 사용되는 트리메칠 오소포메이트의 양은 당량비로 2-4배를 사용할 수 있으며 3.5-4배가 가장 바람직 하다.
산촉매는 황산, 파라톨루엔설폰산, 파라톨루엔설폰산의 피리딘염, 트리플루오로메탄설폰산 등이 사용가능하며, 가장 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산이 좋았다.
이때 트리플루오로메탄설폰산의 사용량은 당량비로 1/5 - 1/20배 정도 사용할 수 있으며, 약 1/10배가 가장 바람직하다.
반응온도는 40-60℃가 가능하나 50℃가 가장 바람직하였다.
한편 메탄올 용제에서 가성소다 수용액을 사용하여 [XI]-a를 가수분해하여 [V]-a를 합성하였다. 또한 [V]-a를 알콜릭 용제하에서 암모니아 수용액과 반응시켜 [V]-c를 제조하였으며, THF 용제하에서 트리에칠아민을 촉매로하여 벤질 클로라이드와 반응시켜 [V]-d를 합성 할 수 있었다. [XI]-a를 알콜릭 용제하에서 암모니아 수용액과 반응하여 [V]-b를 합성하였다. 암모니아 수용액 대신 디메칠아민 수용액이나 디에칠아민 수용액을 사용하는 경우 디메칠 혹은 디에칠아미드 유도체를 얻을 수 있었다.
또한 디메칠-엘-타르트레이트 대신에 N,N'-디벤질-엘-타르타르아미드를 사용하여 [XI]-a를 합성하는 동일한 방법으로 [V]-e를 합성하였다.
상기에 전술한 내용을 하기 반응식3에 도식화하였다.
한편 타르타릭산 유도체를 디메칠-엘-타르트레이트 대신에 디메칠-디-타르트레이트를, N,N'-디벤질-엘-타르트르아미드 대신에 N,N'-디벤질-디-타르트르아미드를 사용하여 화합물 [XI]-b 및 [VI]-a ∼ [VI]-e를 상기와 동일한 방법으로 합성하였다.
일반식 [V] 의 유도체들은 각각 헥산, 시클로헥산, 메탄올, 2-프로판올,헵탄, 펜탄등의 용제를 사용하여 2회 내지 3회의 재결정을 통하여 광학활성체인일반식[VII] 과 [VIII]의 유도체로 분리되어진다.
이때 각각의 치환기마다 적당한 재결정용제가 선택되어 질 수 있으나 특히 시클로헥산, 메탄올,2-프로판올에서의 입체선택적 효과가 탁월하였다.
각각의 광학이성체로 분리된 [VII] 과 [VIII]의 유도체들은 산촉매하에서 가수분해 반응을 통하여 케탈 고리가 깨어지며 케톤 기가 형성되면서 각각 순수한 형태의 광학이성체인 엘-무스콘[III]과 디-무스콘[IV]으로 합성되어진다.
이때 산촉매는 염산, 과염소산이 적당하였으며, 반응시간 측면에서 과염소산이 짧았으나 , 부반응이 적은 염산 촉매가 유리하였다.
상기에 전술한 하기에 반응식4에 나타내었다.
한편 일반식 [VI]의 유도체들도 상기와 동일한 방법으로 재결정을 통해 일반식 [XI]-b로 부터 일반식 [IX]와 [X]의 화합물들로 분리한 다음 최종적으로 엘-무스콘[III] 과 디-무스콘[IV]으로 분리 제조하였다.
최종적으로 진공증류를 통해 얻은 엘-무스콘 및 디-무스콘에 대해서는 specific rotation 값을 측정하여 그 순도를 비교 하였다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기위해 하기에 실시예를 기재하였다.
[실시예 1] 화합물[XI]-a 의 합성
디엘-무스콘 30g과 디메칠-엘-타르트레이트 56.1g, 트리메칠 오소포메이트 53.5g, 트리플루오로메탄설폰산 1.89g 을 반응 플라스크에 투입한 후 질소가스를 통과하며 50℃에서 20시간동안 반응시켰다. 반응종료후 반응용액을 500ml 의 10% 탄산나트륨 수용액에 부은 다음 30분간 교반하였다. 300ml의 이염화탄소 (메칠렌클로라이드) 를 투입하여 다시 30분간 교반한 다음 반응액을 분액깔대기로 옮긴 후 층분리하여 물층을 제거하고, 다시 300ml의 증류수를 투입하여 유기층을 세척하였다. 물층을 제거하고, 남은 유기층을 무수 황산마그네슘 으로 수분을 제거한, 다음 감압증류를 통해 이염화탄소를 회수하였다. 마지막으로 남은 액체를 진공증류 (130℃/0.1torr)를 실시하여 순수한 디엘-무스콘의 디메칠-엘-타르트레이트 케탈[XI]-a 48.2g (수율 96%)를 얻었다.
[실시예 2] 화합물[XI]-b의 합성
디메칠-엘-타르트레이트 대신에 디메칠-디-타르트레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 디메칠-디-타르트레이트 케탈[XI]-b 48.2g을 얻었다.
[실시예 3] 화합물 [V]-a 의 합성
화합물 [XI]-a 48.2g 을 95% 메탄올 230ml에 녹이고 가성소다 15g을 투입한 후 약 50℃로 가열하며, 백색의 결정이 완전히 석출될 때 까지 약 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 석출된 결정을 여과한 다음, 증류수 400ml에 여과된 결정을 완전히 녹인 후 10% HCl 수용액을 사용하여 pH 를 약 5로 조절한 다음 에칠 에테르 200ml로 약 3회에 걸쳐 유기층으로 추출한다. 추출한 유기층을 감압증류를 통해 에칠 에테르를 회수하고 남아있는 고체를 노말 헥산 200ml로 다시 세척하여 화합물 [V]-a 43.9g(수율 98%)을 얻었다.
[실시예 4] 화합물 [VI]-a의 합성
출발물질을 [XI]-a 대신에 [XI]-b로하여 실시예3과 동일한 방법으로 화합물 [VI]-a를 43.9g 얻었다.
[실시예 5] 화합물 [V]-b의 합성
화합물[XI]-a 48.2g을 메탄올 230ml에 녹이고 30% 암모니아수 35g을 투입하여 실온에서 20시간 교반한 후 반응액을 375ml 의 증류수에 부어, 생성된 결정을 여과 한 후, 물로 세척하여 백색의 고체 화합물[V]-b 43.8g (수율 98%)을 얻었다.
[실시예 6] 화합물 [VI]-b의 합성
출발물질을 [XI]-a 대신에 [XI]-b로하여 실시예5와 동일한 방법으로 화합물 [VI]-b를 43.8g 얻었다.
[실시예 7] 화합물 [V]-c의 합성
화합물 [V]-a 43.9g을 메탄올 120g에 완전히 녹인 다음 30% 암모니아수 37g을 서서히 적가완료 한 후 2시간 동안 교반하였다. 케이크 상태의 반응용액에 아세톤 200ml를 첨가하여 결정을 풀어 준 후 여과하였다. 여과, 건조 후 백색 결정의 [VI]-c 46.3g(수율 97%)을 얻었다.
[실시예 8] 화합물 [VI]-c의 합성
출발물질을 [V]-a 대신에 [VI]-a로하여 실시예7과 동일한 방법으로 화합물 [VI]-c를 46.3g 얻었다.
[실시예 9] 화합물 [V]-d의 합성
화합물 [V]-a 43.9g을 이염화탄소 160ml에 녹이고 트리에칠아민 24.2g을 첨가한 다음, ice bath에서 반응액의 온도를 0-5℃를 유지하며 벤질클로라이드 30.1g을 이염화탄소 100ml에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 적가완료 후 실온에서 약 2시간 더 교반해 준 후 반응액을 분액 깔대기로 옮기고 250ml 증류수로 2회 세척해 준 다음 유기층을 취하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압증류를 통해 이염화탄소르 제거하고 남아있는 백색의 고체 [V]-d 62.7g (수율 96%)을 얻었다.
[실시예 10] 화합물 [VI]-d의 합성
출발물질을 [V]-a 대신에 [VI]-a로하여 실시예9과 동일한 방법으로 화합물 [VI]-d를 62.7g 얻었다.
[실시예 11] 화합물 [V]-e의 합성
디엘-무스콘 3g과 N,N'-디벤질-엘-타르트르아미드 10.4g, 트리메칠 오소포메이트 5.4g, 트리플루오로메탄설폰산 0.19g 을 반응 플라스크에 투입한 후 질소가스를 통과하며 50℃에서 20시간동안 반응시켰다. 반응종료후 반응용액을 50ml 의 10% 탄산나트륨 수용액에 부은 다음 30분간 교반하였다. 30ml의 이염화탄소 (메칠렌클로라이드) 를 투입하여 다시 30분간 교반한 다음 반응액을 분액깔대기로 옮긴 후 층분리하여 물층을 제거하고, 다시 30ml의 증류수를 투입하여 유기층을 세척 한 후, 물층을 제거하고, 남은 유기층을 무수 황산마그네슘 으로 수분을 제거한 다음 감압증류를 통해 이염화탄소를 회수하였다. 남은 고체를 노말 헥산으로 세척해 준 다음 고체 [V]-e 7.2g (수율 96%)를 얻었다.
[실시예 12] 화합물 [VI]-e의 합성
출발물질을 N,N'-디벤질-엘-타르트아미드 대신에 N,N'-디벤질-디-타르트아미드로하여 실시예11과 동일한 방법으로 화합물 [VI]-e를 7.2g 얻었다.
[실시예 13] 화합물 [V]-a로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
실시예3에서 합성된 [V]-a 43.9g을 시클로헥산에서 2회 재결정을 실시하여 [VII]-a 17.1g을 얻은 후, 남아 있는 시클로헥산 모액을 농축한 후 다시 재결정을 3회 실시하여 [VIII]-a 14.7g을 얻었다. [VII]-a 17.1g 및 [VIII]-a 14.7g을 각각플라스크에 준비한 후 10% 염산 수용액 100ml와 테트라히드로퓨란 100ml 의 혼합용액을 각각 투입한 후, 실온에서 10시간 동안 가수분해 반응을 진행하였다.
반응종료후 테트라히드로퓨란을 감압증류하고 남은 용액에 노말 헥산 100ml로 3회에 걸쳐 추출하였다. 다시 노말 헥산층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 완전히 제거한 다음, 감압증류를 통해 노말 헥산을 제거하고 연노랑색의 오일을 각각 얻었다. 각각의 오일 화합물을 미니-증류 장치를 통해 진공증류(110℃/0.1torr) 하여 각각
엘-무스콘 [II] 10.8g(디엘-무스콘으로부터의 총수율 36%), 디-무스콘[III] 9.27g(31%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -13.6 , 디-무스콘 [α]20 D= 13.0 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 14] 화합물 [V]-b로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [V]-b를 사용하고 재결정용제를 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 11.1g(37%), 디-무스콘[III] 9.30g(31%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -13.6 , 디-무스콘 [α]20 D= 13.0 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 15] 화합물 [V]-c로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [V]-c를 사용하고 재결정용제를 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 10.2g(34%), 디-무스콘[III] 9.13g(30%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -12.6 , 디-무스콘 [α]20 D= 12.1 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 16] 화합물 [V]-d로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [V]-d를 사용하고 재결정용제를 2-프로판올을 사용하여 3회 재결정을 실시하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 9.60g(32%), 디-무스콘[III] 8.71g(29%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -11.5 , 디-무스콘 [α]20 D= 11.0 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 17] 화합물 [V]-e로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [V]-e를 사용하고 재결정용제를 2-프로판올을 사용하여 3회 재결정을 실시하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 10.10g(34%), 디-무스콘[III] 9.21g(31%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -11.9 , 디-무스콘 [α]20 D= 11.7 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 18] 화합물 [VI]-a로부터 [II] 및 [III]으로의 분리정제
출발물질로 [VI]-a를 사용한 것을 제외하고 실시예 13과 동일한 방법으로 실시 하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 9.3g(31%), 디-무스콘[III] 10.8g(36%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -13.1 , 디-무스콘 [α]20 D= 13.3 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 19] 화합물 [VI]-b로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [VI]-b를 사용하고 재결정용제를 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 9.1g(30%), 디-무스콘[III] 10.2g(34%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -12.7 , 디-무스콘 [α]20 D= 12.9 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 20] 화합물 [VI]-c로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [VI]-c를 사용하고 재결정용제를 메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 8.7g(29%), 디-무스콘[III] 9.3g(31%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -11.8 , 디-무스콘 [α]20 D= 11.9 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 21] 화합물 [VI]-d로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [VI]-d를 사용하고 재결정용제를 2-프로판올을 사용하여 3회 재결정을 실시하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 9.3g(31%), 디-무스콘[III] 10.5g(35%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -11.1 , 디-무스콘 [α]20 D= 11.4 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
[실시예 22] 화합물 [VI]-e로부터 [II] 및 [III]으로의 분리 정제
출발물질로 [VI]-e를 사용하고 재결정용제를 2-프로판올을 사용하여 3회 재결정을 실시하는 것을 제외하고는 실시예13 과 동일한 방법을 사용하였다. 그 결과는 엘-무스콘 [II] 9.1g(30%), 디-무스콘[III] 10.2g(34%)을 얻을 수 있었다.
각각의 광학활성체에 대한 specific rotation은 엘-무스콘 [α]20 D= -11.3 , 디-무스콘 [α]20 D= 11.7 (c=1, MeOH, 100mm) 의 값으로 얻었다.
상기의 실시예에 나타난 결과를 하기의 표2에 나타내었다.
실시예 디엘-무스콘의타르타닉산 유도체의 케탈들 분리정제된 최종다이아스테레오머유도체들 분리 정제된최종 목적화합물 수율(%) [α]20 D
13 V-a (R'= OH) VII-a (R'= OH) III 36 -13.6
VIII-a (R'= OH) IV 31 13.0
14 V-b (R'= NH2) VII-b (R'= NH2) III 37 -13.6
VIII-b (R'= NH2) IV 31 13.0
15 V-c (R'=O-NH4 +) VII-c (R'= O-NH4 +) III 34 -12.6
VIII-c (R'= O-NH4 +) IV 30 12.1
16 V-d (R'= OCH2Ph) VII-d (R'= OCH2Ph) III 32 -11.5
VIII-d (R'=OCH2Ph) IV 29 11.0
17 V-e (R'= NHCH2Ph) VII-e (R'= NHCH2Ph) III 34 -11.9
VIII-e (R'= NHCH2Ph) IV 31 11.7
18 VI-a (R'= OH) IX-a (R'= OH) III 31 -13.1
X-a (R'= OH) IV 36 13.3
19 VI-b (R'= NH2) IX-b (R'= NH2) III 30 -12.7
X-b (R'= NH2) IV 34 12.9
20 VI-c (R'=O-NH4+) IX-c (R'= O-NH4 +) III 29 -11.8
X-c (R'= O-NH4 +) IV 31 11.9
21 VI-d (R'= OCH2Ph) IX-d (R'= OCH2Ph) III 31 -11.1
X-d (R'= OCH2Ph) IV 35 11.4
22 VI-e (R'= NHCH2Ph) IX-e (R'= NHCH2Ph) III 30 -11.3
X-e (R'= NHCH2Ph) IV 34 11.7
비교예특허공보특2000-256866 디엘-무스콘의디-O-토실- 스레이톨유도체 엘-무스콘의 토실스레이톨 유도체 III 37 -11.9
디-무스콘의 토실스레이톨 유도체 IV 31 11.8
상기의 표2에서 나타난 바와 같이 본 발명은 디엘-무스콘에 타르타릭산 유도체의 케탈 구조를 도입함으로서 스레이톨 유도체를 도입한 경우보다 고순도, 고수율로
엘-무스콘, 디-무스콘 광학활성체를 분리정제하였다. 특히 타르타릭산의 유도체중에서도 극성치환기인 -OH,-NH2,-O+NH4 _의 경우 보다 탁월한 수율 및 순도를 나타내었다. 또한 타르타릭산 유도체가 스레이톨 유도체보다 훨씬 구하기 쉽고 저가의 화합물임을 감안하면 본 발명은 상업적 측면에서도 월등한 효과를 기대할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 구조식[Ⅰ]로 표기되는 라세믹체인 디엘-무스콘에 타르타릭산 유도체들을 반응하여 하기 일반식 [II]로 표기되는 디엘-무스콘의 케탈을 제조한 후, 이를 재결정을 이용한 입체선택적 분리법으로 광학활성체를 분리하고, 최종적으로 목적화합물인 엘-무스콘[Ⅲ]과 디-무스콘 [Ⅳ]을 고순도, 고수율로 분리 제조하는 방법
  2. 제 1항에 있어 특히 R'= OH, NR"2(특히 R"=H),O+NH4 _인 화합물을 제조하여 목적화합물인 구조식[Ⅲ]의 엘-무스콘과 구조식[Ⅳ]의 디-무스콘을 고순도, 고수율로 분리하는 방법
  3. 제 1항에 있어 일반식[II]의 화합물을 제조하는데 있어 산 촉매로서 트리플루오로설폰산을 사용하는 방법 및 이 때 사용되어 지는 촉매의 양은 1/5 - 1/20 당량비이고 특히 1/10 당량비를 사용하여 제조하는 방법
  4. 제 1항에 있어 일반식[II]의 화합물을 제조하는데 있어 사용되는 케탈화제인 트리메칠 오소포메이트의 당량비를 3.5∼4배, 디메칠-타르트레이트의 당량비를 2∼2.5배로 사용하는 방법
  5. 제 1항에 있어 일반식[II]의 화합물에서 구조식[III] 및 [IV]의 화합물로 분리 정제하는데 있어 재결정 용제로서 시클로헥산, 메탄올, 헥산, 2-프로판올, 헵탄등을 사용하는 방법.
  6. 제 5항에 있어 특히 R'= OH 인 경우 시클로헥산, R'=NH2,O+NH4 _인 경우 메탄올, R'=OCH2Ph, NHCH2Ph인 경우 2-프로판올을 재결정용제로 사용하는 방법
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010099122A (ko) * 2001-09-03 2001-11-09 김권 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법
KR100985251B1 (ko) * 2008-08-26 2010-10-04 최미숙 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100226622B1 (ko) * 1997-01-04 1999-10-15 박대규 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
KR100256866B1 (ko) * 1997-01-04 2000-05-15 박대규 디엘-무스콘으로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의 제조방법
KR100340761B1 (ko) * 2000-05-10 2002-06-20 김권 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법
KR100340760B1 (ko) * 2000-05-02 2002-06-20 김권 (알)-(-)-무스콘의 입체선택적 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100226622B1 (ko) * 1997-01-04 1999-10-15 박대규 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
KR100256866B1 (ko) * 1997-01-04 2000-05-15 박대규 디엘-무스콘으로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의 제조방법
KR100340760B1 (ko) * 2000-05-02 2002-06-20 김권 (알)-(-)-무스콘의 입체선택적 제조 방법
KR100340761B1 (ko) * 2000-05-10 2002-06-20 김권 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010099122A (ko) * 2001-09-03 2001-11-09 김권 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법
KR100985251B1 (ko) * 2008-08-26 2010-10-04 최미숙 디엘-무스콘의 신규 합성중간체 및 디-무스콘과 엘-무스콘의 분리 정제방법

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