CN116535392B - 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用。该中间体如式（II）所示，该氧代吡啶类化合物的制备方法如下式所示，包括：将式（IV）化合物在碱性条件下与羟基保护试剂进行酯化反应，得到式（II）所示的中间体；将式（II）所示的中间体与式（III）化合物在碱性条件下进行亲核取代反应，获得式（I）化合物。本发明提供的合成路线能极大程度降低异构体杂质的产生，提高反应手性的选择性和N/O‑烷基化选择性，产率提高，粗品无需再提纯，成本减少，生产周期短，适于用于制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物；

Description

一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXIa又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXIa靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXIa可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。其中，拜耳制药的BAY-2433334抗凝血药物因出血少引起了本领域的热烈关注。
关于BAY-2433334抗凝血药物，拜耳制药的化合物专利CN108026072B重点披露了两个氧代吡啶类化合物，分别如下：
。
该类分子结构复杂，合成难度大，且异构体不容易拆分，放大生产极具挑战。专利WO 2014/154794和WO 2017/005725披露了该类化合物的合成以2,5-二甲氧基吡啶为起始原料，采用线性合成策略经九步合成目标化合物，不仅路线冗长，而且容易高外消旋化，总收率低，其中粗品合成步收率仅为70%，需要繁琐的后处理和纯化程序，并通过HPLC或手性超临界流体色谱法（SFC）分离异构体，耗时且昂贵，不适用工业化放大生产。
专利CN 111770917 A中公开了聚合式合成策略，粗品合成步如下式所示，分别合成中间体式（XVI-CF3）/（XVI-Cl）化合物和式（XIX）化合物后，经缩合反应生成化合物1/化合物2的粗品。总反应经历六步，最长四步，缩短了反应周期，并重点优化了粗品合成步的对映选择性和N/O-烷基化选择性，缩合物在过滤和蒸发溶剂后以85%ee至93%ee的高ee值获得非晶形式的化合物1/化合物2粗品，此外，以9:1至10:1的N-烷基化:O-烷基化的比率获得粗品。
虽然该专利的聚合式合成路线整体优于线性合成策略，但是其粗品合成的缩合步仍存在很大局限，如：（1）转化率低，化合物1、化合物2的粗品合成的缩合步收率分别仅为70%、75%，替代性方法收率低至61%（说明书第0095~0097段），六个步骤的总收率仅为20%~25%（说明书第0054段）；（2）异构体占比较大，虽然粗品ee值优化至了85%~93%，但仍存在7%~15%的异构体杂质，并需再经过有机溶剂纯化才能获得＞99%ee值的提纯粗品，再通过结晶工艺获得目标晶体；（3）N/O-烷基化选择性不佳，虽然粗品N-烷基化：O-烷基化的比率达到了（9~10）：1，但仍存在10%左右的不理想的O/N转换率，不仅导致转化率低，而且产生较多O-烷基化杂质，加重后续纯化难度和产品质量控制风险。
因此，如何提高氧代吡啶类化合物的抗凝血产品质量、降低杂质控制风险，提高产品转化率和纯度，缩短生产周期，降低成本，更适用于工业化放大生产，是目前该领域亟待解决的技术难题。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术问题，本发明公开了一种用于氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用。
一方面，本发明提供了一种式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐：
，其中：
R2选自NHR8，其中：R8选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R7选自三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基。
进一步地，上述式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐中：
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
和/或R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
进一步地，上述式（II）的结构中的氢被至少1个氘取代。
进一步地，上述中间体选自如下化合物：
。
另一方面，本发明还提供上述任一中间体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防血管动脉疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明还提供一种式（I）所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其包括：
；
将式（IV）化合物在碱性条件下与羟基保护试剂进行酯化反应，得到式（II）所示的中间体；
将式（II）所示的中间体与式（III）化合物在碱性条件下进行亲核取代反应，获得式（I）化合物；
其中，
R1选自氟、氯或三氟甲基；
R2选自NHR8，其中：R8选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R7选自三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基。
优选地，所述羟基保护试剂包括三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯甲磺酰氯和苯磺酰氯中的任一种。
进一步地，在由式（II）所示的中间体制备式（I）化合物的所述亲核取代反应中，式（II）化合物与碱的摩尔比为1：1-3，反应温度为0℃-60℃，反应时间为1-10小时。
进一步地，上述方法包括如下反应条件：
上述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA、吡啶中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA中的任一种或两种以上混合；
上述方法的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、丙酮、DMF中的任一种或两种以上混合；
任选地，上述方法中式（II）化合物与碱的摩尔比为1：1~3，优选为1：2；
任选地，上述方法的反应温度为0℃~60℃，优选为20℃~40℃，更优选为26～32℃；
任选地，上述方法的反应时间为1~10小时，优选为4~6小时。
进一步地，上述方法中式（II）化合物包括如下合成步骤：由式（IV）化合物与羟基保护试剂在碱性条件反应获得：
更进一步地，上述式（II）化合物的合成步骤包括如下反应条件：
所述方法的反应条件包括有机碱；优选地，所述有机碱包括三乙胺、吡啶、四甲基胍、DBU或DIPEA，更优选为三乙胺或吡啶；
所述方法的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、乙腈中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述方法的式（IV）化合物与有机碱的摩尔比例为1：0.5~8，优选为1：1~3；
任选地，所述方法的反应温度为0℃~60℃，优选为10～30℃；
任选地，所述方法的反应时间为1~10小时，优选为4~6小时。
进一步地，上述式（IV）化合物通过以下步骤合成：
将如式（VIII）所示的D-2-氨基丁酸式在醋酸环境中与亚硝酸钠进行重氮反应，得到式（VI）化合物；
将式（VI）化合物与式（VII）化合物在碱、酸酐的存在下，进行酰胺缩合反应，得到式（V）化合物；
将式（V）化合物进行水解，得到式（IV）化合物。
进一步地，在制备式（VI）化合物的步骤中，将D-2-氨基丁酸在醋酸中溶解，在0-5℃下加入亚硝酸钠，并于0-5℃下搅拌6-10h；
任选地，D-2-氨基丁酸与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.8-2.3，优选为1：2。
进一步地，在由式（VI）化合物制备式（V）化合物的所述酰胺缩合反应中，包括：将所述式（VI）化合物与所述式（VII）化合物按照摩尔比为1.3-1.8：1混合，于-10-0℃下加入碱和酸酐后，于0-5℃搅拌5-15min，随后室温搅拌反应20-60min。
任选地，所述式（VI）化合物与式（VII）化合物的摩尔比为1.3-1.8：1，优选为1.5：1。
任选地，反应条件为0-5℃下搅拌5-13min后，室温搅拌20-40min。
更进一步地，上述制备方法所得式（I）所示氧代吡啶类化合物至少具备如下任一特征：（1）对映选择性的ee值为98%以上，优选为99%以上；（2）N/O-烷基化选择性比例达到30~40:1以上；（3）单步收率85%以上，优选90%以上；（4）生产周期短，无需复杂的后处理，适合工业化放大生产。
术语解释：
“烷基”指低级烷基，具体为含有C1-C16饱和支链或直链烷基。“烷基羰基”中的烷基部分作相同解释。
“环烷基”指含C3-C10环烷基，优选C3-C6环烷基。
“卤素”指氟、氯、溴、碘。
“以上”、“以下”包含本数。
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯。
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯。
TMAD：偶氮二甲酰胺。
DTBAD：偶氮二甲酸二叔丁酯。
ADDP：偶氮二甲酰二哌啶。
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
DIPEA：异丙基乙胺。
T3P：1-丙基磷酸环酐。
DPP-Cl：二苯基次膦酰氯。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1. 通过本发明的路线合成式（I）化合物，单步缩合反应制备粗品的收率提高到85~98%以上，路线总收率60~70%以上，而现有技术中的总收率仅为20~25%。因此，该合成路线的转化率高，生产周期大幅缩短。
2. 本发明的路线合成式（I）化合物，具有很好的对映选择性，通过前面步骤的手性保持和最后一步的构型反转，可以获得ee值为98%ee以上、甚至99%ee以上的非晶型形式的式（I），而现有技术中ee值最高仅能优化到85~93%，仍存在7~15%的异构体杂质。由此可见，通过本申请的合成路线，由于所得粗品中异构体杂质的含量仅存在1~2%，无需通过复杂的手性异构体纯化过程，可直接获得＞98%ee值的粗品，再通过结晶工艺即可获得目标晶体，极大的简化了除杂步骤，避免复杂的后处理，节约成本，并有利于工业化放大生产。
3. 本发明的新路线合成式（I）化合物的过程中，采用羟基化底物（式II或IV化合物）来代替现有技术中的溴代底物，与式（III）化合物进行取代反应，极大的提升了反应的N/O-烷基化选择性。反应得到的粗品中的N-烷基化：O-烷基化的比率达到了（30~40）：1，O-烷基化杂质较少。而现有技术中，粗品中的N-烷基化：O-烷基化的比率为（9~10）：1，含有较多的O-烷基化杂质，而这种异构化杂质的纯化是极其困难的。对比可见，本申请的合成路线，后续纯化难度低，有利于后续结晶收率，提高结晶精制过程控制的稳定性。
具体实施方式
以下将结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
第一组实施例
实施例1-7，提供一种类型的中间体及其由其合成的式（I）所示氧代吡啶类化合物，其中R7为三氟甲磺酰基的，具体合成路线如下：
实施例1：化合物1的制备：
步骤1：（R）-2-乙酰氧基丁酸
取5.0g（48.49mmol）D-2-氨基丁酸用20g（mmol）醋酸溶解，冷却至5℃以下，分批加入6.7g（97.09mmol）亚硝酸钠，控制温度在0~5℃以下，约30分钟加料完毕，0~5℃搅拌反应液6-10h；随后，反应液加入3V体积的水后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相；有机相再用大量水洗，再用碳酸氢钠溶液将醋酸完全洗掉后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到7.5g油状物，无需纯化直接用于下一步。
ESI-MS:m/z=147.1(M+H)+。
步骤2：（R）-1-（（4-氨基甲酰基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基乙酸酯的制备
取1.03g（7.05mmol）（R）-2-乙酰氧基丁酸，溶于20ml四氢呋喃中，加入720mg（4.70mmol）4-氨基-2-氟苯甲酰胺，冷却至0℃以下，加入1.12g（14.1mmol）吡啶，然后滴加用10ml四氢呋喃稀释的4.50g（14.1mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品。向粗品中加入10ml的有机溶剂混合液（乙酸乙酯：正庚烷按照体积比1:1混合）室温搅拌2小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到白色固体，收率76.1%，ee值99.56%，纯度96.20%。
ESI-MS:m/z=283.1(M+H)+。
步骤3：（R）-2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺的制备
取1.5g（5.32mmol）（R）-1-（（4-氨基甲酰基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基乙酸酯，溶于10ml甲醇和15ml的水混合溶剂中，加入2.20g（15.96mmol）碳酸钾，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，体系析出大量白色固体，继续加入50ml水后搅拌打浆1h，过滤得到白色固体，滤饼真空干燥得到白色固体，收率87.3%，ee值98.87%，纯度96.82%。
ESI-MS:m/z=241.1(M+H)+。
步骤4：（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基三氟甲磺酸酯的制备
取860mg（3.58mmol）（R）-2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺，溶于10m二氯甲烷中，加入723mg（7.16mmol）三乙胺和88mg（0.72mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP），最后0℃左右滴加678mg（3.95mmol）三氟甲磺酸5ml二氯甲烷溶液，保持室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，有机相用二氯甲烷萃取干燥后浓缩得到粗品，用约8ml乙酸乙酯溶解后冷却析晶得到淡黄色固体，收率86.6%，ee值98.52%，纯度95.65%。
ESI-MS:m/z=373.1(M+H)+。
步骤5：化合物1的制备
取200mg（0.539mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，加入25ml单口瓶，以5ml二氧六环溶解搅拌，加入150mg（1.08mmol）碳酸钾，以及62mg（0.539mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入0.648mmol（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基三氟甲磺酸酯，升温到35℃搅拌反应，直至TLC监测反应完成，N/O-烷基化转化比例为40：1，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品，收率95.8%，ee值98.51%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例2：化合物2的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤5的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即将R1由三氟甲基替换成氯，可制得化合物2粗品，收率90%，ee值98.61%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=559.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.69 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例3：化合物3的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成甲氧基，可制得化合物3粗品，最后合成步收率90%，ee值98.39%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=605.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例4：化合物4的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-甲基，可制得化合物4粗品，最后合成步收率90%，ee值99.02%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例5：化合物5的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-(甲基-d3)，可制得化合物5粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例6：化合物6的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-N-甲基苯甲酰胺，即将R6由氟替换成三氟甲基，可制得化合物6粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例7：化合物7的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成氯，可制得化合物7粗品，最后合成步收率92%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
本实施例1-7所包含的中间体及其核磁和质谱数据如下表1所示：
表1. 实施例1-7所涉及的中间体及其核磁、质谱数据
/>
第二组实施例
实施例8-14，提供一种类型的中间体及其由其合成的式（I）所示氧代吡啶类化合物，其中R7为甲磺酰基，具体如下：
实施例8：（S）-2-氟-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酰胺（化合物1）的制备：
其中，本实施例的步骤1-3以及步骤5与实施例1一致，不同之处在于：
步骤4：（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基甲磺酸酯的制备
取860mg（3.58mmol）（R） -2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺，溶于10m二氯甲烷中，加入723mg（7.16mmol）三乙胺和88mg（0.72mmol）DMAP，最后0℃左右滴加3.95mmol甲磺酸的5m二氯甲烷溶液，保持室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，有机相用二氯甲烷萃取干燥后浓缩得到粗品，用约8ml乙酸乙酯溶解后冷却析晶得到淡黄色固体，收率86.6%，ee值98.52%，纯度95.65%。
ESI-MS:m/z=319.1(M+H)+。
步骤5：化合物1的制备
取200mg（0.539mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，加入25ml单口瓶，以5ml二氧六环溶解搅拌，加入150mg（1.08mmol）碳酸钾，以及62mg（0.539mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入0.648mmol（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基甲磺酸酯，升温到35℃搅拌反应，直至TLC监测反应完成，N/O-烷基化转化比例为40：1，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品，收率95.8%，ee值99.78%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例9：化合物2的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤5的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即将R1由三氟甲基替换成氯，可制得化合物2粗品，收率90%，ee值98.61%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=559.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.69 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例10：化合物3的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成甲氧基，可制得化合物3粗品，最后合成步收率90%，ee值98.39%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=605.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例11：化合物4的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-甲基，可制得化合物4粗品，最后合成步收率90%，ee值99.02%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例12：化合物5的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-(甲基-d3)，可制得化合物5粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例13：化合物6的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-N-甲基苯甲酰胺，即将R6由氟替换成三氟甲基，可制得化合物6粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例14：化合物7的制备
制备方法同实施例8的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成氯，可制得化合物7粗品，最后合成步收率92%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
本实施例8-14所包含的中间体及其核磁和质谱数据如表2所示：
表2. 实施例8-14所涉及的中间体及其核磁、质谱数据
/>
第三组实施例
实施例15-21，提供一种类型的中间体及其由其合成的式（I）所示氧代吡啶类化合物，其中R7为对硝基苯甲磺酰基，具体如下：
实施例15：（S）-2-氟-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酰胺（化合物1）的制备：
其中，本实施例的步骤1-3以及步骤5与实施例1一致，不同之处在于：
步骤4：（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基对硝基苯磺酸酯的制备
取860mg（3.58mmol）（R） -2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺，溶于10m二氯甲烷中，加入723mg（7.16mmol）三乙胺和88mg（0.72mmol）DMAP，最后0℃左右滴加802mg（3.95mmol）对硝基苯甲磺酸的5ml二氯甲烷溶液，保持室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，有机相用二氯甲烷萃取干燥后浓缩得到粗品，用约8ml乙酸乙酯溶解后冷却析晶得到淡黄色固体，收率86.6%，ee值98.52%，纯度95.65%。
ESI-MS:m/z=426.1(M+H)+。
步骤5：化合物1的制备
取200mg（0.539mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，加入25ml单口瓶，以5ml二氧六环溶解搅拌，加入150mg（1.08mmol）碳酸钾，以及62mg（0.539mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入0.648mmol（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基对硝基苯磺酸酯，升温到35℃搅拌反应，直至TLC监测反应完成，N/O-烷基化转化比例为40：1，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品，收率95.8%，ee值98.51%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例16：化合物2的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤5的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即将R1由三氟甲基替换成氯，可制得化合物2粗品，收率90%，ee值98.61%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=559.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.69 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例17：化合物3的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成甲氧基，可制得化合物3粗品，最后合成步收率90%，ee值98.39%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=605.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例18：化合物4的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-甲基，可制得化合物4粗品，最后合成步收率90%，ee值99.02%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例19：化合物5的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-(甲基-d3)，可制得化合物5粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例20：化合物6的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-N-甲基苯甲酰胺，即将R6由氟替换成三氟甲基，可制得化合物6粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例21：化合物7的制备
制备方法同实施例15的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成氯，可制得化合物7粗品，最后合成步收率92%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
本实施例15-21所包含的中间体及其核磁和质谱数据如表3所示：
表3. 实施例15-21所涉及的中间体及其核磁、质谱数据
/>
第四组实施例
实施例22-28，提供一种类型的中间体及其由其合成的式（I）所示氧代吡啶类化合物，其中R7为苯磺酰基，具体如下：
实施例22：（S）-2-氟-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酰胺（化合物1）的制备：
其中，本实施例的步骤1-3以及步骤5与实施例1一致，不同之处在于：
步骤4：（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基甲磺酸酯的制备
取860mg（3.58mmol）（R） -2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺，溶于10m二氯甲烷中，加入723mg（7.16mmol）三乙胺和88mg（0.72mmol）DMAP，最后0℃左右滴加625mg（3.95mmol）苯磺酸的5ml二氯甲烷溶液，保持室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，有机相用二氯甲烷萃取干燥后浓缩得到粗品，用约8ml乙酸乙酯溶解后冷却析晶得到淡黄色固体，收率86.6%，ee值98.52%，纯度95.65%。
ESI-MS:m/z=381.1(M+H)+。
步骤5：化合物1的制备
取200mg（0.539mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，加入25ml单口瓶，以5ml二氧六环溶解搅拌，加入150mg（1.08mmol）碳酸钾，以及62mg（0.539mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入246mg（0.648mmol）（R）-1-（（4-氨基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基苯磺酸酯，升温到35℃搅拌反应，直至TLC监测反应完成，N/O-烷基化转化比例为40：1，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品，收率92.8%，ee值98.51%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例23：化合物2的制备
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤5的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即将R1由三氟甲基替换成氯，可制得化合物2粗品，收率90%，ee值98.61%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=559.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.69 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
将粗品进行结晶处理，即可获得高品质目标产物。
实施例24：化合物3的制备
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成甲氧基，可制得化合物3粗品，最后合成步收率90%，ee值98.39%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=605.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例25：化合物4的制备
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-甲基，可制得化合物4粗品，最后合成步收率90%，ee值99.02%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例26：化合物5的制备
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即将R2由氨基替换成N-(甲基-d3)，可制得化合物5粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例27：化合物6的制备
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-N-甲基苯甲酰胺，即将R6由氟替换成三氟甲基，可制得化合物6粗品，最后合成步收率89%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例28：化合物7的制备
/>
制备方法同实施例22的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即将R6由氟替换成氯，可制得化合物7粗品，后合成步收率92%，ee值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
本实施例22-28所包含的中间体及其核磁和质谱数据如表4所示:
表4. 实施例22-28所涉及的中间体及其核磁、质谱数据
/>
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种如式(II)所示的中间体或其药学上可接受的盐：
其中：
R2选自NHR8，其中：R8选自-H、-CH3或CD3；
R3、R4和R5均为-H；
R6选自-F、–Cl、–OCH3或–CF3；
R7选自三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述中间体选自如下化合物：
3.权利要求1或2所述中间体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防血管动脉疾病的药物中的应用。
4.一种式(I)所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，其包括：
将式(IV)化合物在碱性条件下与羟基保护试剂进行酯化反应，得到式(II)所示的中间体；
将式(II)所示的中间体与式(III)化合物在碱性条件下进行亲核取代反应，获得式(I)化合物；
其中，
R1选自氟、氯或三氟甲基；
R2选自NHR8，其中：R8选自-H、-CH3或CD3；
R3、R4和R5均为-H；
R6选自-F、–Cl、–OCH3或–CF3；
R7选自三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基。
5.如权利要求4所述的式(I)所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，在由式(II)所示的中间体制备式(I)化合物的所述亲核取代反应中，式(II)化合物与碱的摩尔比为1：1-3，反应温度为0℃-60℃，反应时间为1-10小时。
6.如权利要求4所述的式(I)所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(IV)化合物通过以下步骤合成：
将如式(VIII)所示的D-2-氨基丁酸在醋酸环境中与亚硝酸钠进行重氮反应，得到式(VI)化合物；
将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱、酸酐的存在下，进行酰胺缩合反应，得到式(V)化合物；
将式(V)化合物进行水解，得到式(IV)化合物。
7.如权利要求6所述的式(I)所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，
在制备式(VI)化合物的步骤中，将D-2-氨基丁酸在醋酸中溶解，在0-5℃下加入亚硝酸钠，并于0-5℃下搅拌6-10h；其中，所述D-2-氨基丁酸与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.8-2.3。
8.如权利要求6所述的式(I)所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，
在由式(VI)化合物制备式(V)化合物的所述酰胺缩合反应中，包括：
将所述式(VI)化合物与所述式(VII)化合物按照摩尔比为1.3-1.8：1混合，于-10-0℃下加入碱和酸酐后，于0-5℃搅拌5-15min，随后室温搅拌反应20-60min。
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