DK173703B1 - Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler - Google Patents
Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK173703B1 DK173703B1 DK198602240A DK224086A DK173703B1 DK 173703 B1 DK173703 B1 DK 173703B1 DK 198602240 A DK198602240 A DK 198602240A DK 224086 A DK224086 A DK 224086A DK 173703 B1 DK173703 B1 DK 173703B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- aryl
- threo
- acid
- propanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- -1 4-methylsulfonylphenyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 claims description 7
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- TVMQIEOTSVBZFB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CCO)C=C1 TVMQIEOTSVBZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TWLTXNZKKMQKFV-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfonylacetyl) 2-methylsulfonylacetate Chemical compound CS(=O)(=O)CC(=O)OC(=O)CS(C)(=O)=O TWLTXNZKKMQKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- OOPNABGMCCCHTF-UHFFFAOYSA-N NC(CCF)O Chemical compound NC(CCF)O OOPNABGMCCCHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UXZHAHUQJCEVMG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoroprop-1-ynyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CCF)C=C1 UXZHAHUQJCEVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)Cl HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMAWNCFNXOKHQO-UHFFFAOYSA-N (2-azidoacetyl) 2-azidoacetate Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)OC(=O)CN=[N+]=[N-] VMAWNCFNXOKHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBBYAWHLIEDKU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoropropyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCCF)C=C1 IKBBYAWHLIEDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZYKNIBCQRIYQP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoroprop-1-yne Chemical compound CC#CF JZYKNIBCQRIYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSYLQDVLAXIKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)C(N)CF)C=C1 XLSYLQDVLAXIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSGZSYGDVRATHO-UHFFFAOYSA-N 2-azido-3-fluoro-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)C(CF)N=[N+]=[N-])C=C1 SSGZSYGDVRATHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUFDPUKVYAZNX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloroacetyl chloride Chemical class ClC(Br)C(Cl)=O YVUFDPUKVYAZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetyl chloride Chemical class ClC(=O)CI BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTOKWPWMJSOHY-UHFFFAOYSA-N 2-iodopropanoyl chloride Chemical class CC(I)C(Cl)=O VSTOKWPWMJSOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)sulfanyl-6-methylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C)=CC(SC=2C=C(C(O)=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1 YFHKLSPMRRWLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100508810 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) INP53 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100366621 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SRO77 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217143 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) arc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical class ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- SIEILFNCEFEENQ-UHFFFAOYSA-N dibromoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)Br SIEILFNCEFEENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)F CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- SMQSMQUBQPWGAO-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl acetate Chemical compound CC(=O)OS(C)(=O)=O SMQSMQUBQPWGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- PLJNHZOEOXGWIR-UHFFFAOYSA-N piroheptine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1N(CC)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 PLJNHZOEOXGWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 101150083500 sop-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
- C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i DK 173703 B1
Opfindelsen angår særlige fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3- fluor-1-propanoler med formel Via og VI b: » scb2~f ? Æs \ -C^--H H^c- / \ 4 \
Aryl /N /R \ /Nn Ar^1
H H
or o
Via Vlb 5 hvori R er lavere alkyl eller et halogeneret derivat deraf, dihalogendeuteromethyl, 1-halogen-1-deuteroethyl, 1,2-dihalogen-1-deuteroethyl, azidomethyl eller 10 methylsulfonylmethyl; og
Aryl er <£· i hvilken formel X og X' hver især uafhængigt betegner NC>2, S02R-^, S02NH2, SC^NHR^, OR^, R^, CN, halogen, hydrogen; phenyl eller phenyl substitueret med 1-3 15 halogenatomer, NC>2 , S02R^, R^ eller OR^; hvori R1 er lavere alkyl. Fortrinsvis angår opfindelsen fremstilling af D-(threo)-l-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler, der er antibakterielle midler, herunder 3-fluor-3-deoxy-derivater af chloramphenicol og af thiamphenicol.
20 D- (threo) -1-aryl (phenyl eller para- og/eller meta- substitueret phenyl)-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler og racemiske blandinger deraf er kendte som bredspektrede antibakterielle midler egnet til behandling af infektioner forårsaget af gram-positive bakterier, gram- 2 DK1i '3703B1 negative bakterier og richettsier. Se f.eks. USA patent nr. 4.235.892 og 4.361.557.
EP offentliggørelsesskrift beskriver som optisk aktive antibakterielle midler D-(threo)-l-aryl-2-5 acylamido-3-fluor-1-propanoler og deres fremstilling ud fra optisk aktive udgangsmaterialer, deriblandt 2-N beskyttet amino-l-fluor-3-propanoler, 2-N beskyttet amino-1-fluor-1,3-propandioler og visse oxazolidiner. Imidlertid er anvendelse af sådanne optisk aktive 10 udgangsmaterialer i mangetrinssynteser til fremstilling af ovennævnte optisk aktive D-(threo) antibakterielle midler i sig selv kostbar på grund af de uundgåelige tab i sådanne multitrinssynteser, og det ville være en fordel af tilvejebringe en synteseforskrift, der som 15 udgangsmateriale kunne tillade anvendelse af mindre kostbare racemiske materialer, idet: de optisk aktive forbindelser først skulle præpareres på et sent trin i et sådant synteseskema.
Det er nu overraskende lykkedes at finde et 20 synteseskema omfattende en række af høj selektive reaktioner, i hvilket skema man før sidste trin kan indskyde en i og for sig kendt isolering af den ønskede optiske isomer ved hjælp af en optisk aktiv syre.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge 25 opfindelsen til fremstilling af D,L-(threo)-forbindelserne ejendommelig ved, at man (a) i et inert organisk opløsningsmiddel bringer en Aryl-2-propyn-l-ol i kontakt med et fluorerings-middel til dannelse af en 1-Aryl-3-fluor-1-propyn; 30 (b) bringer produktet fra trin (a) i kontakt med et selektivt cis-hydrogenerende middel til dannelse af en cis-1-Aryl-3-fluor-l-propen; (c) bringer produktet fra trin (b) i kontakt med en alifatisk eller aromatisk peroxysyre til dannelse 35 af en cis-1-Aryl-2-(fluormethyl)oxiran; DK 173703 B1 3 (d) omdanner produktet fra trin (c) til en D,L-(thre-o)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-l-propanol ved at bringe produktet fra trin (c) i kontakt med (i) et alkalimetalazid i et vandfrit, aprotisk 5 opløsningsmiddel ved 70-120°C i 10-40 timer til dannelse af D,L-(threo)-l-Aryl-2-azido-3-fluor-1-propanol og derefter at reducere 2-azidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af D,L-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-1-10 propanol; eller (ii) en imidoforbindelse i et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel ved 90-120°C i 10-40 timer til dannelse af en D,L-(threo)-l-Aryl-2-imido-3-fluor-1-propanol og derefter at 15 omdanne 2-imidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af en D,L-(threo)-l-Aryl-2-amino-3 -fluor-1-propanol; (e) bringer produktet fra trin (d) i kontakt med et derivat af en lavere alkyl-alkansyre i et organisk 20 opløsningsmiddel under tilbagesvaling og i nærvær af en base, eller med en lavere alkylester af en ot, α-dihalogeneddikesyre eller af en a, or-dihalogen-propionsyre i en lavere alkanol til dannelse af forbindelserne med ovennævnte formler Via og VIb, 25 hvorved derivatet af en lavere alkyl-alkansyre er valgt blandt lavere alkyl-alkansyreanhydrider, lavere alkyl-alkanoylhalogenider, azidoeddikesyre-anhydrid, azidoacetylhalogenider, methyl sulfony-leddikesyreanhydrid,methylsulfonyleddikesyrehalo-30 genider, lavere alkyl-halogenalkansyrehalogenider og lavere alkyl-halogenalkansyreanhydrider; og (f) udvinder en forbindelse repræsenteret af formlerne VIA og VIb; 4 DK 1 73703 B1 idet Aryl som benyttet i ovennævnte reaktionstrin (a>- (d) har samme betydning som ved ovenstående formler Via og VIb.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 5 af D- (threo)-forbindelserne er ejendommelig ved, at man udfører ovennævnte trin (a)-(d) og derefter (dd) (i) blander produktet fra trin (d) med en tilstrækkelig mængde af en optisk aktiv syre til dannelse af diastereomere salte deraf; 10 (dd)(ii) fraktioneret krystalliserer de således dannede diastereomere salte; og (dd) (iii) udvinder en D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanol, hvor Aryl er som defineret ovenfor; og derefter 15 (dd) (iv) fortsætter med ovennævnte trin (e) og trin (f) ..
Udtrykket "halogen" skal her betegne fluor, chlor, brom eller iod. Fluor og chlor er foretrukne.
Udtrykket "lavere alkyl" skal her betegne ligekædet 20 eller forgrenet (C^-Cg) alkyl, herunder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl. Methyl og ethyl er foretrukne.
Udtrykket "Aryl" er som ovenfor defineret, og 25 specielt interessante af sådanne arylgrupper er 4-nitrophenyl (X betegner NC^) , 4-methylsulfonylphenyl (X betegner SC^CH^) og 4-sulfonamidophenyl (X=SC>2NH2) .
I det følgende skema er vist flertrinsfremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af D,L-30 (threo) - og D- (threo)-1-Aryl(phenyl eller para og/eller meta-substitueret: phenyl) -2-acylamido-3-fluor-l-pro- panoler. Fremgangsmåderne omfatter en hidtil ukendt række selektive kemiske reaktioner.
DK 173703 B1 5
SKEMA
λ flryl-CHC-C^OH .¾. fVy|-C=C-0\-P
^ ~p fluorerings- middel -Li-
Middel som bevirker Η H
,\ —selektiv \ / b) IT —--> r=c.
Cia - Hydrogenering, f. S Crt, F
eks. E-N=N-H R*"yf *· nr 5 31=^· >—% TVa. 12^ tf Ο. Η Ρ J /">f FCt 5 --* £—å~—\ x) Reduktion / ^ ^νϊ tf'jfl \μ^ .
„,T Yl Υ» Ih
HO H
, %.· ^CH,P
0 Optisk aktiv syre >1; ·* ? /
åd^Ta+Jk - ” ; U
* —“ H Krystallisation af /
diasterecrere Qr . i WJH
salt(e) * ^
~VjX
DK 173703 B1 6 $ ** %1‘ "£Z[-* /-%;-» 5 flr-yl izu é oc/eller
Rcyl =· f) Isolering af forbindelsen med fomel Via og/eller VIb.
3-Aryl~2-propyn-l-olerne med formlen I, der an-15 vendes som udgangsmaterialer i trin (a) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er enten kendte forbindelser, eller de kan nemt fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
F.eks. kan 3-(4-methylsulfonylphenyl}-2-propyn-l-ol neni: fremstilles ved omsætning af 4-bromphenyl-methylsulfon 20 med propargylalkohol i nærværelse af kobber (I)iodid, bis(triphenylphosphin)palladium(II)uhlorid og tri-ethylamin. En almen fremgangsmåde til fremstilling af 3-aryl(phenyl eller para og/eller meta-substitueret phe -nyl)-2-propyn-l~oler, såsom 3-(4-nitrophenyl)-2-propyn-25 l-ol er beskrevet, af M.A. Harris et al. i J. Chem.
Soc, Perkin I, side 1612-1613 (1976) „ I trin a) i fremgangsmåden vist i reaktionsskemaet omdannes den primære hydroxygruppe i 3-Aryl-2-pro-pyn-l-ol (forbindelse I) selektivt til det tilsvarende 30 primære fluoratom (forbindelse II). Egnede selektive fluoreringsmidler omfatter forbindelser med 2 fluoratomer α-stillet til et nitrogenatom, f.eks.
CHClFCF2N(C2Ht.) 2 eller CHF-j-N^ \ 35 \—/ eller HCF^-N^ \ og \__/ DK 173703 B1 7 forbindelser med et fluoratom knyttet til et heteroatom (f.eks. S eller P), såsom SOP2, PF5,SF4,F3S-N(C2H5)2, .S-Ο Det foretrukne fluorerings- middel er N-(1,1,2-trifluor-2-chlorethyl)-N,N-diethyl-amin, CHClFCF^ (C.^) 2 .
Fluoreringstrinet udføres hensigtsmæssigt ved temperaturer fra ca. -10° til ca. +50°C, fortrinsvis 10 fra ca. 0 - ca. 30°C, og finder sted i et inert organisk opløsningsmiddel. Udtrykket "inert organisk opløsningsmiddel" skal betegne et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel, i hvilket forbindelse I og fluoreringsmidlerne er opløselige, og som er i det 15 væsentlige indifferent under reaktionsbetingelserne. Dichlormethan er særligt foretrukket.
I trin b) i fremgangsmåden vist i reaktionsskemaet reduceres 1-Aryl-3-fluor-l-propyn med formlen II til cis-l-Aryl-3-fluor-l-propen med formlen III ved anven-20 delse af et middel, som bevirker selektiv cis-hydrogener ing, såsom diimid eller hydrogen med en Lindlar katalysator, dvs. palladium udfældet på calciumcarbonat og bly (Il)oxid selektivt forgiftet med en aromatisk amin, såsom quinolin eller pyridin, i et organisk opløsnings-25 middel, f.eks. ethylacetat, hvori i det mindste forbindelse II opløses. Andre midler, som bevirker selektiv cis-hydrogenering ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter en palladium-på-bariumsulfat-katalysator forgiftet med syntetisk quinolin [Se D.J. Cram et al., 30 J. Am. Chem. Soc., 78, 2518 (1956)] eller 5% palladium-på-bariumsulfat anvendt med pyridin som opløsningsmiddel [Se "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Vol. 2, side 566-569) (1969)]. Hvilket middel, der vælges, afhænger af substituenterne på phenylringen 35 og opløseligheden af forbindelsen med formlen II samt af midlets evne til at bevirke selektiv cis-hydrogene-ring af tredobbeltbindingen med et minimum af bireaktioner. Til selektiv cis-reduktion af tredobbelt- 8 DK 173703 B1 bindingen i 1~(4-methylsulfonylphenyl)-3-fluor-l-propyn foretrækkes hydrogen og Lindlar katalysator selektivt forgiftet med quinolin (se H. Lindlar et al. Org. Syn., 46, 89 (1966)); til selektiv cis-reduktion af tredob-5 belt bindingen i 1-(4-nitrophenyl)~3~fluor-l-propyn foretrækkes diimid (se "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Vol. 8, side 172, Wiley-Inter-science, N. Y. 1980). Reaktionsbetingelserne er ikke kritiske; sædvanligvis anvendes hydrogentryk på ca. 1 10 atmosfære, stuetemperatur og en reaktionstid på 1-24 timer.
I trin c) i den i reaktionsskemaet viste fremgang ;~ måde omdannes cis-l-Aryl-3-fluor-l-propen (forbindelse III) til cis-1-Aryl-2-(fluormethyl)oxiraner (forbin-15 delser iVa og iVb) ved anvendelse af en alifatisk eller aromatisk peroxysyre. Blandt egnede aromatiske peroxysyrer er m-chlorperbenzoesyre, perbenzoesyre og peroxyphthalsyre. Blandt egnede alifatiske peroxysyrer er pereddikesyre og trifluorpereddikesyre. Den fore-20 trukne peroxysyre til trin c) er m-chlorperbenzoesyre. Reaktionsbetingelserne er ikke kritiske. Der anvendes typisk chlorerede opløsningsmidler, f.eks. dichlorme-than, tilbagesvalingstemperaturer og reaktionstider på 10-30 timer. Se 'Fieser and Fieser's Reagents for Orga-25 nic Synthesis", Vol. 9, side 108-110.
De i trin c) dannede forbindelser IVa og IVb er hidtil ukendte forbindelser, og dekan isoleres ogrenses ved standardmetoder, f.eks. ekstraktion, filtrering, chromatografi og krystallisation. Udtrykket "Aryl" i 30 cis-l-Aryl-2-(f luormethyl)oxiran har den ovenfor anført 2 betydning. Specielt interessante forbindelser med formlerne IVa og IVb er cis-1-(4-nitrophenyl)-2-(fluormethyl) oxiran og cis-1-(4-sulfonamidcphenyl-2-(fluormethyl) oxiran.
35 Når forbindelserne IVa og IVb anvendes til frem stilling af D,L~ eller D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanoler udføres henholdsvis trinnene d + e 4 f eller d + dd + e i- f. Sædvanligvis er det ønskeligt at isole- 9 DK 173703 B1 re og rense forbindelserne XVa og IVb efter udførelse af trin c).
I trin d) i den i reaktionsskemaet viste fremgangsmåde omdannes cis-l-Aryl-2-(fluormethyl)oxiraner 5 (forbindelser IVa og IVb) selektivt til en racemisk blanding af D,L-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-l-propa-noler (forbindelser Va og Vb) ved anvendelse af nukleo-file nitrogenforbindelser i et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dime-10 thylsulfoxid, ved 70-120°C i 10-40 timer.
Typiske egnede nukleofile nitrogenforbindelser er alka- + 4* limetal (især Na og K ) imider, f.eks. kaliumsalte af phthalimid, 1,8-naphthalendicarboximid, 5,6-norbornen-dicarboximid eller succinimid, sammen med det frie imid 15 i forholdet 1:4 til 0,05:4. Aroylgruppen, f.eks. phthal-oylgruppen, fjernes hensigtsmæssigt ved behandling med hydroxylamin-hydrochlorid og en alkoxidbase, f.eks. natriummethoxid, i methanol til opnåelse af den frie amin. Andre egnede nukleofile nitrogenforbindelser om-20 fatter alkalimetalazider (f.eks. NaN^, KN^) fortrinsvis pufrede med f.eks. ammoniumchlorid. Azidogruppen reduceres hensigtsmæssigt med hydrogen i nærværelse af en katalysator, specielt med hydrogen og 10% palladium på trækul, ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur til op-25 nåelse af forbindelse Va og Vb, som indeholder den frie aminogruppe. Anvendelse af enten alkalimetalazider eller alkalimetal-imidoforbindelser sammen med det frie imid bevirker dannelse af en blanding af forbindelser, der ved udøvelse af den foretrukne udførelsesform for den 30 omhandlede fremgangsmåde skal renses, fx ved fraktioneret krystallisation, før omdannelse til den frie amin foretages.
I trin e) i den i reaktionsskemaet viste fremgangsmåde omdannes D,L- eller D-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-l-propanoler (blandingen af forbindelser Va og/el-35 ler Vb) til 2-acylamidoderivaterne, forbindelserne Via og VIb, ved omsætning af forbindelserne Va og/eller Vb, i nærværelse af en base og et egnet organisk opløsningsmiddel for reaktanterne, med et derivat af en lavere DK 173703 B1 10 alkyl-alkansyre eller et halogen-lavere alkyl-alkansyr«: -halogenid (f.eks. fluorid, chlorid) eller anhydrid, eller med en lavere alkylester af en α,α-dihalogen-propicn-syre, under tilbagesvaling, indtil reaktionen er sluttet, 5 typisk i 10-20 timer. Halogen-eddikesyre- eller -propi-onsyrechlorider er foretrukne halogen-lavere alkyl-al-kansyrehalogenider. Typisk er basen en alifatisk amin, og det organiske opløsningsmiddel, som er egnet til reaktanterne, er en lavere alkyl-alkanol, specielt me-thanol eller ethanol eller en halogeneret alkan, f.eks. dichlormethan. Af derivaterne af lavere alkyl-alkansyrc: foretrækkes eddikesyre- og propionsyre-chlorider og -syreanhydrider. Blandt de lavere alkylestere af de foretrukne syrederivater foretrækkes methyl- og ethylesterre ^ af dihalogen-eddikesyrer og α,α-dihalogenpropionsyrer.
Typisk er de lavere alkyl-halogen-alkansyrederivater halogeneddikesyre·- og halogenpropionsyre-chlorider eller -anhydrider, specielt sådanne, som er substitueret med et, to eller tre halogenatomer (F, Cl, Br eller I) 20 herunder mono-, di-og trifluor-, mono-, di-og trichlor-- og mono-og dibrom- og mono-iodeddikesyrechlorider eller -anhydrider eller-estere, samt mono-og difluor-, mono- og dichlor-, mono- og dibrom- og mono-iodpropionsyrechlo- rider eller -anhydrider eller -estere. Halogensubstituer.-25 terne i propionsyrederivaterne findes fortrinsvis på det carbonatom, som er α-stillet til carbonylgruppen.
Andre typiske egnede alkansyrederivater er de blandede dihalogeneddikesyre- og dihalogenpropionsyre-derivater,, i hvilke begge halogenatomer fortrinsvis er knyttet til 30 det carbonatom, der er α-stillet til carbonylgruppen, f.eks. fluorchlor-, fluorbrom- og chlorbrom-eddikesyre-chlorider eller -anhydrider eller-estere, samt a-fluor-, a-chlor- og a-brompropionsyrechlorider eller -anhydrider eller -estere, samt trihalogeneddikesyrederivater, såsoTi 35 dichlorfluor- og difluorchlor-eddikasyrechlorider eller n DK 173703 B1 -anhydrider eller -estere. Endvidere er de halogeneddi-kesyre- og halogenpropionsyre-chlorider og -anhydrider og -estere, som har et deuteriumatom på det carbonatom, der er α-stillet til carbonylgruppen, f.eks. dihalogen-5 deuterium'eddikesyrechlorider eller -anhydrider, såsom dichlordeuterium- difluordeiterium- og chlorf luordeuterium-eddikesyrechlorider eller -anhydrider eller -estere, samt a,a-difluor-a-deutero-, α-fluor-a-deutero- og a,a-dichlor-a-deuteropropionsyrechlorider, -anhydrider 10 eller -estere , egnede. Af de ovennævnte foretrækkes dichloreddi-kesyre-, difluoreddikesyre-, fluorchloreddikesyre-chlo-rider og -anhydrider og -methylestere og -ethylestere, samt deuteroderivater deraf.
Den racemiske blanding af forbindelserne Va og 15 Vb fra trin d) i reaktionsskemaet ovenfor har antifungal aktivitet. Imidlertid kan den foretrukne biologisk aktive D-(threo)-enantiomer, forbindelse Va, skilles fra den racemiske blanding ved en række fremgangsmåder, der er kendt for en fagmand, fortrinsvis ved fraktioneret 20 krystallisation af det diastereomere ammoniumcarboxylat-salt af D-(threo)-enantiomeren med en optisk aktiv syre.
Adskillelsestrinet udføres på den racemiske blanding af D,L-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluorpropanoler (forbindelserne Va og Vb) før trin e) i den i reakti-25 onsskemaet viste fremgangsmåde. Den racemiske blanding af forbindelserne med formlerne Va og Vb bringes i kontakt med en optisk aktiv syre, hvis ene enantiomer danner et krystallinsk, diastereomert salt med D-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluorpropanol (forbindelse Va), hvil-30 ket salt har et højere smeltepunkt og/eller lavere opløselighed og/eller højere krystallisationsevne end det tilsvarende salt med L-threo-enantiomeren. Som det er kendt for en fagmand, er det hensigtsmæssigt i millimolskala at undersøge de saltdannende egenskaber, 35 dvs. smeltepunkt, opløselighed og krystal- DK 173703 B1 12 linitet af optisk aktive syrer beskrevet i litteraturen for at udvælge de·; optimale tilgængelige adskillelsesmiddel og for at tilvejebringe krystallinske diastereo-mere salte, der kan anvendes som podekrystaller ved 5 fraskillelse af den racemiske D,L-thrso-aminofluor-propa·· nol. Som det er kendt, er der mest sandsynlighed for at en adskillelse ved krystallisation af diastereomere salte lykkes uden besvær, når de sure cg basiske saltdannende centre i begge komponenter rumligt er nær ved 10 de asymmetriske centre i hver forbindelse.
Typiske egnede optisk aktive syrer, som med held kan anvendes til adskillelse af de racemiske D,L-(threo)-l-aryl-2-amino-3~fluor-l-propanoler, er syrer med formlerne A og B
h, ° ?\ M
2 ^c^c"ou z 20 Νγ'
A B
25 hvori Z betegner en voluminøs alkylcruppe eller aromatisk gruppe, såsom phenyl, naphthyl, (c4~C10) forgrenet alkyl {f.eks. isobutyl, neopentyl, isohexyl, isooctyl og lignende) og hvori Y betegner en polær gruppe såsom
O O O
il 11 II
30 -0R2, NH-C-R2 eller 0-CR2 eller O-C-Ar, hvor R2 er ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl og hvori Ar betegner phenyl eller para- eller meta-substitueret phenyl, Egnede Y-grupper omfatter CH.O-,c H,0-, C.Hq0-, O o o ^cr * a
35 II II II II
C6Hi3°- CH3CNH-, C6H5C-, CH3C-0-og C^HgC-.
( + ) - (S) -O-methylTTandelsyre (formel A, hvori Y=OCH3 og Z=CgH5) er specielt foretrukket.
DK 173703 B1 13 Sædvanligvis opvarmes kun ca. et ækvivalent af den optisk aktive syre (dampbad) sammen med de racemiske D,L-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-l-propanoler i et egnet organisk opløsningsmiddel. Adskillelsen fremmes 5 ved podning af opløsningen af racemat og optisk aktiv syre med neutralt diasterecmert salt af den ønskede D-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-l-propanol og den optimale optisk aktive syre og efterfølgende omrøring af blandingen i kort tid (2 timer). Den optiske drejning og optiske 10 renhed af det isolerede salt og den frie amin bestemmes, og det diastereomere salt omkrystalliseres gentagne gange til konstant optisk renhed. Nå opløsningen af det diastereomere salt af D-threo-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol (forbindelse Va, hvori Aryl = 15 -i-CH^SC^CgH^-) og (+)-(S)-O-methylmandelsyre blev podet med ønskede salt og omrørt, havde det isolerede salt en optisk renhed på ca. 96%, og det blev opnået i et udbytte på ca. 46% efter to krystallisationer fra n-butanol.
Blandt de egnede organiske opløsningsmidler er 20 acetone, ethanol, ethanol-ether (1:1,v/v) og n-butanol. Anvendelse af n-butanol gav de bedste resultater (højere udbytte og optisk renhed af isoleret diastereomert salt) og foretrækkes. Ved anvendelse af 1:1 ethanol-ether-blanding opnåedes et diastereomert salt med en 25 optisk renhed svarende til den, som blev opnået ved anvendelse af n-butanol, men i lavere udbytte.
Forbindelse Va kan hensigtsmæssigt isoleres som den frie amin fra en vandig opløsning af det diastereomere salt ved behandling med vandig base, f.eks. alkalimetalhydroxid 30 eller -carbonat, og ekstraktion af Va med et med opløsningen ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel.
DK 1 73703 B1 14
EKSEMPLER
Smeltepunkter blev bestemt på Fisher-Johns smeltepunkt sapparat og er ukorrigerede. Infrarøde (IR) spektre blev optaget med et Perkin-Elmer 598 spektrofo-5 tometer. NMR-spektre blev optaget med et Bruker CXP-200 (200 MHz) eller et Varian-T-60 (60 MHz) spektro-meter med tetramethylsilan (TMS) som intern standard;
Kemiske shifts er angivet i dele per million nedad fra TMS. Optiske drejninger blev målt med et Perkin-Elmer 10 model 141 automatisk polarimeter. Tyndtlagskromatogra-fi (tic) blev udført ved anvendelse af forud overtrukne tyndtlagskromatografiplader (silicagel 60 Merck) med en fluorescensindikator i følgende opløsningsmiddelsystemer (volumen/volumen) :: (A) ethylacetat- 15 hexan (1:1); (B) ethylacetat-hexan (3:1). Forbindelser blev lokaliseret med ultraviolet lys. Præparativ tyndtl.agskromatocrafi blev udført ved anvendelse af forud overtrukne tyndtlagskrornatografiplader (silicagel GF, Analtech). Søjlekromatografi blev udført på 20 silicagel 60 (70-230 mesh, E. Merck). Temperaturer er angivet i °C.
Eksempel 1 (trin (a)) .
1-(4-Methylsulfonylphenyl)-3-fluor-l-propyn 25 Til en omrørt opløsning af 6,2 g (32,5 mmol) N- (1,1,2-trifluor-2-chlorethyl)-Ν,Ν-diethylamin i 20 ml CH2CI2 sættes ved 0-5° 4,78 g (22,8 rrimol) 3-(4-methyl-sulfonylphenyl)-2-propyn-l-ol i 15 ml CH2Cl2 i løbet af 10-15 minutter. Opløsningen behandles med 0,2 ml CF^-30 C02H, og den behandlede opløsning holdes ved 20-25 20 timer.
Der tilsættes 5 ml methanol, og blandingen fordeles i CH2CI2-H2O. Den organiske fase omrøres i 1 time med 10 ml methanol og 10 g vandfrit Wa2C03 [for at hy-35 drolysere estere], filtreres og inddampes. Resten opløst i CH2C12 filtreres gennem ca. 20 g silicagel og elu-eres med €Η20ΐ2^ Mie produktholdige fraktioner inddampes, og re- DK 173703 B1 15 sten (produkt+ CKCIEGJ (C2H3) 2 opløses i 15 ml ether, og den dannede opløsning fortyndes langsomt med 75 ml hexan.
Opløsningen køles, og produktet isoleres ved filtrering.
Det frafiltrerede produkt vaskes med hexan og tørres ved 5 25° i højvakuum til opnåelse af 3,25 g hvide nåle af ti telforbindelsen (68% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 97-99°.
1H NMR (CD13)6:3,06 (s,3H), 5,20 (d, J=47, 2H) , 7,64 (d, J=8, 2H} og 7,95 (d, J=8, 2H).
10
Eksempel 2 (trin (b)).
cis-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-3-fluor-2-propen (A) cis-hydrogenering ved anvendelse af Lindlar katalysator og pyridin: En blanding af 533 mg (2,51 mmol) 15 af titelforbindelsen fra Eksempel 1 (omkrystalliseret fra dichlormethan-hexan), 211 mg (2,67 mmol) pyridin og 127 mg Lindlar -katalysator (palladium på calcium-carbonat forgiftet med bly, fra Aldrich) i 25 ml ethyl-acetat omrøres under hydrogen ved atmosfærisk tryk ved 20 26°C i 1 time, indtil den teoretiske mængde hydrogen (62 ml) er optaget. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes efter hinanden med iskold 4% HCl-opløsning, mættet NaHCO^-opløsning og vand og tørres over vandfrit MgSO^.
25 Opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af 534 mg af titelforbindelsen i form af en olie.
(B) cis-hydrogenering ved anvendelse af Lindlar katalysator og quinolin: En blanding af 1 g (4,72 mmol) 3q omkrystalliseret titelforbindelse fra eks. 1, 60 mg quinolin (99% rent, Aldrich) og 200 mg Lindlar katalysator ifølge fremgangsmåde A ovenfor i 50 ml ethylacetat omrystes i et Parr-apparat under hydrogen ved atmosfærisk tryk ved 30° i 20 minutter eller indtil den teoretiske mængde hydrogen (118 ml) er optaget. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum ved 35° til opnåelse af en DK 1 Γ3703 B1 16 olie. Olien opløses i 40 ml dichlornethan, og dichlor-methanopløsningen vaskes efter hinanden med iskold 1 M HCl-opløsning, mættet NaHCO^-opløsning og vand, og tørras derefter over vandfrit MgSO^. Der inddampes under vakuun 5 til opnåelse af 1 g af titelforbindelsen i form af en olie. 220 mg af olien renses ved søjlekromatografi.
Søjlen elueres med ethylacetat-hexan (1:1, volumen/volu-men) til opnåelse af 213 mg af titelforbindelsen i form af en olie. Olien var 95% ren, indeholdt 5% af for 10 vidtgående reduceret forbindelse 3-(4-methyl-sulfonyl-phenyl)-1-fluorpropan og havde følgende fysiske og spek-trale egenskaber:
Rf=0,44 (opløsningsmiddel A) ; v^^ffilm): 2990, 1580 (C=C) cm-1; 15 LH NMR (CDC13) 6: 3,06 (s, 3H), 5,06 (ddd, 2H, J3,p= 46,6 Hz, J3 3,=6,4 Hz, J3 2^3^2^1,1 Hz) / 6,06 (m, IH, J2 p = 17,3 Hz, 2~ 12,3 Hz, J2 3,= J2 3= 1,3 Hz), 6,70 (bd, IH, Jx 2= 12,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 2H, J-8,1 Hz).
20
Eksempel 3 (trin (c)).
cis-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-fluormethyl)oxiran A. En opløsning af 533 mg (2,49 mmol) af titelforbindelsen fra Eksempel 2, 863 mg (5,00 mmol) m-chloi:-25 perbenzoesyre (m-CPBA) og 30 mg 3-tert-butyl-4-hydroxy-· 5-methylphenylsulfid (en inhibitor, Aldrich) i 20 ml tørt dichlormethan (tørret med P2C>3 1 tilbagesvales i 17 timer. Der tilsættes yderligere 400 mg m-CPBA, og opløsningen tilbagesvales i yderligere 5 timer. Opløsning-30 en afkøles til stuetemperatur, den afkølede opløsning vaskes med 20 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, og der tilsættes 3 g natriumsulfit (Na2S03). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter, Det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med 20 ml 35 dichlormethan. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit MgSO^. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af en sirup. Sirup'en kromatograferes på 2 præparative tic- DK 173703 B1 17 plader ved anvendelse af ethylacetat-hexan (1:1 volu-men/volumen). De bånd, som indeholder produktet, ek-straheres med ethylacetat til opnåelse af 473 mg af titelforbindelsen (83% af det teoretiske udbytte) i 5 form af et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan-ether ·,
Smp. 91-93°C, R = 0,33 (opløsningsmiddel A) ; v (KBr): 3000, 1596 (C=C) cm-·1; NMR (CDCl3) 6:3,07 (s, 3H), 3,63 (m, IH, J- _ = 7,6 Hz, J0 , = 4,2 Hz,
f * Δ ψ L
10 J2 3 = 4,7 Hz, J2 3, = 6,4 Hz), 4,22 (ddd, IH, J3 F = 47,5 Hz, J3 3, = 10,6 Hz, J3 2 = 6'4 Hz)r 4»30 (ddr IH, Jx 2 = 4,2 Hz, J]l p = 2,1 Hz), 4,33 (ddd, IH, J3,p = 46,8 Hz, J3,3 = 10,6 Hz, J3, 2 = 4,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
15 B. Mere bekvemt isoleres 2,78 g af titelforbindelsen (68% af det teoretiske udbytte) ved direkte krystallisation fra dichlormethan-ether af reaktionsblandingen fra m-CPBA-peroxidationen af 3,84 g cis-1-20 (4 methylsulfonphenyl)-3-fluor-2-propen.
Eksempel 4 (trin (d) (ii), første del).
D, L- (threo) -1- (4-methylsulfonylphenyl) -2-phthalimido-3-fluor-l-propanol 25 A. Omsætning af titelforbindelsen fra Eksempel 3 med kaliumphthalimid og phthalimid.
En blanding af 500 mg (2,17 mmol) af titelforbindelsen fra Eksempel 3, 400 mg (2,16 mmol} fint pulveriseret kaliumphthalimid og 1,278 g (8,69 mmol) 30 phthalimid i tør DMF (tørret over £3^5 °9 destilleret under reduceret tryk) opvarmes under omrøring over et oliebad under nitrogen til 93-97° i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, den afkølede blanding udhældes i 100 ml isafkølet 0,1 M HCl, og der 35 ekstraheres 2 gange med 30 ml dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskes efter hinanden med 30 ml mættet bicarbonatopløsning og vand og tørres derefter is DK 1/3703 B1 over vandfrit Na^SO^. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af en fast rest,, som behandles med ethylacetat-hexan (10:1, volumen/volumen). Det udfældede faste stof fjernes ved filtrering og vaskes 5 med ethylacetat-hexan (10:1, volumen/volumen) (600 mg phthalimid) . Filtratet koncentreres., og det udfældede faste stof fjernes som ovenfor. Resten opløses i 1 ml DMSO, og opløsningen sættes på en søjle af silicagel (100 g). Søjlen elueres med ethylacetat/hexan (3:2, 10 volumen/volumen), Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af 438 mg af et fast stof, som behandles med iso-propylalkohol. Det faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med isopropylalkohol (udbytte 220 mg, 26,8% af det teoretiske udbytte). Forbindelsen omkrystalli-15 ' seres fra isopropylalkohol til opnåelse af titelforbindelsen i form af farveløse plade:: med smeltepunkt 185-187°(jf. at D-(threo)-isomeren gav hvide nåle fra isopropylalkol);
Smp. 175-177°C, Rf = 0,027 (opløsningsmiddel B) v 20 (KBr): 3340 (OH), 1752 (symmetrisk OO) , 1685 (asymmetrisk C=0) , 1587 (C=C) cnT1; 1H NMR (CDCl3~DMSO-d6, 4:1,volumen/volumen)&: 3,07 (s, 3H), 4,33 (ddd, IH, J3 = 44,9 Hz, J3 3, = 8,9 Hz, J3 2 = 4,0 Hz), 4,67 (m, IH, J? = 16,5 Hz, J2 3 « 4,0 Hz, J2 3, = 25 8,9 Hz, J2 == 8,3 Hz), 4,85 (dt, IH, ,p = 45,8 Hz, J3 3< = J3 2 = 8,9 Hz), b,30 (d, IH, Jj 2 == 8,3 Hz), 5,83 (OH) (bs, lH) , 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,76 (m, 4K) , 7,88 (d, J = 8,5 Hz).
30 B. Omsætning af titelforbindelsen fra Eksempel 3 med vandfrit kaliumfj.uorid og phthalimid.
En blanding af titelforbindelsen fra Eksempel 3 og 364 mg (2,48 nmol) phthalimid og 556 mg vandfrit kaliumfluorid (Aldrich) i 4 ml tør OMF omrøres ved 90° i et oliebacl i 35 timer. Reaktionsblandingen af-35 køles til stuetemperatur og fortyndes med dichlormethar.
1 9 DK 173703 B1
Reaktionsblandingen udhældes i vand, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med 10 ml dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsnings-5 midlet afdampes under vakuum til opnåelse af et fast stof, som behandles med ethylacetat. Det faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat. Filtratet inddampes under vakuum til opnåelse af en halvfast rest. Resten opløses i 1 ml DMSO, og opløsningen 10 sættes på en søjle af 46 g silicagel. Søjlen elueres med ethylacetat-hexaner (3:2, volumen/volumen). Eluenten afdampes, og der isoleres fire forbindelser: phthalimid, uomsat udgangsmateriale (26,0 mg), ukendt bestanddel A (24,6 mg) og bestanddel B (104 mg). Bestanddel B inde-15 holdt 2-3 forbindelser, heriblandt 50% af titelforbindelsen. 80 mg af denne blanding (forbindelse B) opløses i 3 ml varm isopropylalkohol, og opløsningen afkøles til stuetemperatur og derefter til 0°. Et krystallinsk fast stof fjernes ved filtrering og vaskes med kold isopropylalkohol (22 mg, 15%). Forbindelsen 2 0 havde smeltepunkt og IR- og NMR-spektre, der var identiske med sådanne for titelforbindelsen opnået ved fremgangsmåde (A) ovenfor.
Eksempel 5 (trin (d)(ii), andel del).
25 D,L-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol 460 mg hydroxylamin-hydrochlorid opløses i 25 ml tør methanol (tørret med Mg) under omrøring. Der sættes 575 mg fast natriummethoxid til den resulterende 30 opløsning, og blandingen omrøres i 0,5 timer. Det udfældede faste stof fjernes ved filtrering ved sugning.
Til det klare filtrat sættes 500 mg (1,32 mmol) af titelforbindelsen fra eks. 4. Blandingen omrøres i 19 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes under va-35 kuum, og den resulterende sirupsagtige rest udrøres med en isafkølet blanding af 10 ml chloroform, 10 ml 30% NaOH-opløsning og 2 ml methanol, indtil resten er fuld- DK 1^3703 B1 20 stændigt opløst. Det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform (5 x 10 ml).
De kombinerede chloroformekstrakter tørres over vandfrit Na2SO^, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum 5 til opnåelse af en sirupsagtig rest, der krystalliserede spontant (udbytte 381 mg, 97% af det teoretiske udbytte). Ved omkrystallisation fra methanol opnåedes titelforbindelsen i form af hvide krystaller;
Smp. 143-144°, R = 0,22 (opløsningsmiddel C), v X ΓΠα.Χ η 10 (KBr) : 3330 og 3270 (NH2) , 3040 (OH), 1581 (NH^) cm"' ; NMR (CDCl^-DMSO-dg, 2:1, volumen/volumen) 5:1,46 (NH2) (bs, 2H), 2,97-3,12 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 4,18 (ddd, IH, J3 p = 34,2 Hz, J3 3. = 9/0 Hz, J3 2 = 5,9 Hz), 4,41 (ddd, IH, J3, = 34,2 Hz, J3, 3 = 9 Hz, 15 J3, 2 = 5,9 Hz), 4,71 (d, IH, = 4,2 Hz)' 5,53 (OH) (bs, IH), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz)
Eksempel_6 (trin (d) (i) , første del) 20 D,L-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl-2-azido-3-fluor-1-propanol
En blanding af 500 mg (2,17 mmol) af titelforbindelsen fra Eksempel 3, 565 mg natriumazid og 465 mg ammoniumchlorid i 10 ml tør DMSO opvarmes under omrøring 25 til 70° i et oliebad i 12 timer. Den resulterende reaktionsblanding udhældes i isvand og ekstraheres 2 x med dichlormethan (2 x 30 ml). De kombinerede ekstrakter vaskes 2 x med vand, og de vaskede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes 30 til opnåelse af 491 mg af en sirup, som opløses i en lille mængde dichlormethan. Der sættes ether til den resulterende opløsning. Ved filtrering opsamles et krystallinsk fast stof, som vaskes med ether til opnåelse af 164 mg af titelforbindelsen (27,6% af det teoretiske 35 udbytte); DK 173703 B1 21
Smp. 121-123°, Rf = 0,33 (opløsningsmiddel B); v (KBr):3430 (OH), 2990, 2080 (N3), 1585 (C=C) cm" ; NMR (CDCl^-DMSO-dg, 4:1, volumen/volumen),δ:3,07 (s, 3H) , 3,75 (m, IH, J2 1 = 5,2 HZ/ J2 3 = 6,8 Hz' J2 3’ 5 = 3,6 Hz, J_ _ = 18,2 Hz), 4,31 (ddd, IH, J_ _ = 47,5 ^ / r S f r
Hz, J3 2 = 6,8 Hz, = 10,0 Hz), 4,61 (ddd, IH, J3, F = 45,3 Hz, J^, 2 = 3,6 Hz, J3 3, = 10,0 Hz), 4,90 (t, IH, Jx £ = J^OH = 5,2 Hz), 5,94 (OH) (d,lH, JQH ± - 5,2 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85 (d, 10 2H, J = 8,1 Hz).
Eksempel 7 (trin (d)(i), andel del) D,L -(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amlno-3-fluor-1-propanol 15 100 mg af titelforbindelsen fra Eksempel 6 opløses i 25 ml methanol, og der tilsættes 16 mg 10% palladium på trækul i 2-3 ml methanol. Den resulterende blanding omrystes i et Parr-apparat under hydrogen ved atmosfærisk tryk ved stuetemperatur i 1,5 timer. Katalysatoren 20 fjernes ved filtrering og vaskes med methanol. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af ca. 90 mg af titelforbindelsen i form af en sirup. Forbindelsen var i det væsentlige homogen ved tic, og blev anvendt som beskrevet i Eksempel 8B uden rensning.
25 Eksempel 8 (trin (e) ) D,L-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-dichloracet-amido-3-fluor-l-propanol A. 208 mg (0,841 mmol) af titelforbindelsen fra Eksempel 5 opløses i 4 ml methyldichloracetat, 0,1 ml tri-30 ethylamin og 1,6 ml tør methanol. Den resulterende opløsning tilbagesvales under 11 timer under nitrogen. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum (0,5 mmHg) til opnåelse af en sirup. Denne sirup opløses i dichlorme-than,og den resulterende opløsning sættes på en søjle af 35 45 g silicagel. søjlen elueres med ethylacetat-hexaner (4:1, volumen/volumen) til opnåelse af 22 mg fast stof (82% af det teoretiske udbytte). Det faste stof omkry- DK 1/ 3703 B1 22 stalliseres fra en lille mængde isopropylalkohol og ether til opnåelse af titelforbindelsen i form af hvide fine krystallerj
Smp. 150-151,5° (jvf. D-(threo)-isomer; Smp. 151,5-5 152°), Rf = 0,48 (opløsningsmiddel D); ^max (KBr): 3450 (OH), 3300 (NH), 1669 (C=0) , 1583 (C=C), 1511 (NH) ; NMR (CDCl^DMSO-dg, 4:1, volumen/volumen) , 6: 3,02 (s, 3 H) , 4,23-4,51 (m, 2H, H;2 og H3) , 4,60 (ddd, lH, J^ifF " 40,3 Hz, , 2 — ^ / 2 Hz, 3 , — 8,9 10 Hz), 5,03 (dd, IH, QH = 5,0 Hz, ^ 2 = 1,4 Hz), 5,91 (OH) (d, IH, J = 5,0 Hz), 6,17 (CHC12) (s,lH) 7,58 (d, 2H, 8,4 Hz),'δ,19 (d, 2H, 8,5 Hz).
B. 90 mg(0,36 mmol) af titelforbindelsen fra Eksempel 7 opløses i 1,6 ml tør methanol (tørret med Mg) 0,1 ml triethylamin og 4 ml methyldichloracetat. Opløsningen tilbagesvales under nitrogen i 14 timer. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum til opnåelse af en sirup.
Denne sirup kromatograferes på en silicagelsøjle ved 2Q eluering med ethylacetat-hexaner (3:1, volumen/volumen) til opnåelse efter afdampning af opløsningsmidlet af 102 mg af et fast stof (86,8% af det teoretiske udbytte) . Det faste stof omkrystalliseres fra isopropylalkohol og ether til opnåelse af titelforbindelsen i 25 form af fine hvide krystaller med smeltepunkt 148-149° og IR- og NMR-spektre identiske red de, som blev fundet for dichloracetamidoderivatet fremstillet ud fra phthalimid ifølge fremgangsmåde A ovenfor.
Eksempel 9 (trin (dd)(i-iii) D-(threo)-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol ved adskillelse af D,L-(threo)1-(4-methylsulfonylphenyl) -2-amino-3-fluor-1-propanol A. ( + )-(5) -O-met hylmandels'yre.
35 40,0 g (0,241 mol) racemisk ( *) -a-methyl-a-phenyl-- eddikesyre [D.G. Neilson et al. J. Chem. Soc., (1962), 1519] opvarmes sammen med 40,0 g (0,242 mol) d-ephedrin (fås fra Aldrich) i 180 ml 95is ethanol under til-· DK 173703 B1 23 bagesvaling på dampbad. Den resulterende opløsning afkøles langsomt til stuetemperatur og henstilles natten over (16 timer). Det resulterende udkrystalliserede faste stof frafiltreres og vaskes med 20 ml 95% ethanol 5 og ethylether til opnåelse af 35,6 g fast stof. Det faste stof omkrystalliseres 2 x fra 95% ethanol til opnåelse af 26,5 g salt af d-ephedrin og (+)-a-methoxy-a-phenyleddikesyre [(+)-(S)-O-methylmandelsyre], smp.
185-188°, [a)D21 + 72,8° (c, 4,64, MeOH). 26,3 g af det 10 faste stof syrnes med 90 ml isafkølet svovlsyre under omrøring til opnåelse af en opløsning. Der tilsættes 31 g natriumchlorid, og den resulterende blanding omrøres.
Til blandingen sættes 100 ml dichlonnethan til opnåelse af et voluminøst bundfald (ephedrin, svovlsyresalt).
15 Til blandingen sættes yderligere 100 ml dichlormethan, hvorefter blandingen filtreres gennem et glasfilter.
Det faste stof vaskes med 100 ml dichlormethan. Filtratet rystes, og det organiske og det vandige lag adskilles.
Det vandige lag ekstraheres med 100 ml dichlormethan.
20 De kombinerede organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en olie, der størkner ved afkøling til opnåelse af 13,2 g af titelforbindelsen i form af et fast stof:
Smeltepunkt 60,5-62,0°, Γα]D22 + 149° (C, 5,61, MeOH).
25 B. Dannelse af podekrystaller af saltet af (+)-{S)-0-methylmandelsyre og D-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)- 2-amino-3-fluor-l-propanol.
44,9 mg (0,270 mmol) (+)-(S)-O-methylmandelsyre fra fremgangsmåde A ovenfor og 66,9 mg (0,270 mmol) D-threo-l-(4-methansulfonylphenyl) -2-amino-3-f luor-l-propanol (opnået ved hydrolyse af det tilsvarende 2-di-chloracetamido-derivat fremstillet ifølge USA patent 4.311,857 ved anvendelse af 33% HCl-opløsning efterfulgt 25 af behandling med 30% NaOH-opløsning og ekstraktion af den frie base) opløses i 1,5 ml n-butanol ved opvarmning på dampbad. Opløsningen afkøles langsomt til stuetemperatur, og den afkølede opløsning henstilles i 15 timer.
DK 173703 B1 24
Det krystallinske faste stof frafiltreres og vaskes med 2 ml af en ether-n-butanol-blanding (1:1, volumen/volu-men) og ether (udbytte 84 mg). Ved omkrystallisation opnåedes fine nåle af titelforbindelsen med smeltepunkt 5 160-161,5°, [a] 23 + 22,7° (c 11,8, MeOH); v (KBr): u iuax ^ 3400, 3190, 2870, 2700, 2540, 1560, 1400, 1302 cm"1.
C. (trin (dd) (i-iii). Betingelse 1: Krystallisation af det diastereomere salt under omrøring.
j^q 1,193 g (4,822 mmol) D,L- (threo) -1-(4-methylsul- fonylphenyl)-2~amino-3-fluor-l-propanol fra Eksempel 8 og 0,08012 g (4,822 mmol) ( + ) - (S)-O-rnethylmandelsyre fra fremgangsmåde A ovenfor opløses i 25 ml n-butanol ved opvarmning på dampbad. Medens den resulterende opløsning afkøles tiL stuetemperatur, podes’ den varme opløsning med 2 mg af saltet beskrevet i fremgangsmåde B ovenfor. Blandingen omrøres kraftigt i 2 timer ved stuetemperatur. Det udfældede faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med 10 ml af en isafkølet blanding af n-butanol og vand-2q fri ether (1:1, volumen/volumen) og vandfri ether, hvorefter det tørres under vakuum (0,5 mm Hg) natten over;
Udbytte 0,8540 g; [a]21'2D + 29,9° (c 8,36, MeOH). Det delvist spaltede faste stof (0,8540 g) omkrystalliseres fra 7 ml n-butanol til opnåelse af 0,4566 g af et fast 25 stof med smeltepunkt 155-158,5° (blødgøring ved 150°C); [ct]23'5D + 23,4° (c 7,72, MeOH).
Saltet (0,4566 g, 1,104 mmol) opløses i 10 ml varmt vand, og den resulterende opløsning afkøles i et is-vandbad. Den kolde opløsning gøres basisk ved por-2Q tionsvis tilsætning af 301 natriumhydroxidopløsning under omrøring. Der tilsættes 3 g natriumchlorid og 20 ml chloroform, og blandingen omrøres. Et bundfald (natriumsalt af syrer.) fjernes ved filtrering og vaskes med chloroform. Filtratet rystes, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med 3 x 20 ml chloroform. De kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen koncentreres til opnå- 25 DK 173703 B1 else af en sirup, som opløses i 5 ml absolut ethanol.
Opløsningen filtreres gennem en vatprop. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en sirup. De sidste spor af opløsningsmidlet fjernes fra sirup'en under vakuum 5 til opnåelse af D-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol i form af et krystallinsk fast stof; Udbytte 0,2643 g; [a]23D - 33,6° (c 7,06, MeOH), smeltepunkt 108,5-110°; optisk renhed %: -32,6°/-33,6° x 100 = 97,0%. Den isolerede frie amin indeholdt D-10 (threo)-enantiomeren, titelforbindelsen (98,5%) og L-(threo) enantiomeren (1,4%). Det totale udbytte fra D,L-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol var 0,264/0,569 = 44,1%.
15 D. (trin (dd) (i-iii) . Betingelse 2: Krystallisation af det diastereomere salt uden omrøring.
1,4308 g (5,784 mmol) af titelforbindelsen fra eksempel 8 og 0,9611 g (+)-(S)-O-methylmandelsyre fra fremgangsmåde A ovenfor opløses i 20 ml varm n-butylal-20 kohol på et dampbad. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, og den uklare opløsning podes med saltet beskrevet i fremgangsmåde B ovenfor, hvorefter den podede opløsning henstilles ved stuetemperatur i 65 timer. Det krystallinske bundfald isoleres ved fil-2 5 trering og vaskes med 10 ml af en blanding af n-butanol og ether (1:1, volumen/volumen) og 45 ml ether, hvorefter det tørres under vakuum; Udbytte 1,4289 g; (a]21'9D + 35,9° (c 9,03, MeOH). 1,375 g af det delvis berigede faste stof omkrystalliseres fra 15 ml n-30 butanol som beskrevet ovenfor, bortset fra, at der henstilles ved stuetemperatur i 24 timer; Udbytte 0,005 g; [a]22,4D + 31,7° (c 8,80, MeOH).
0,9118 g af dette faste stof omkrystalliseres fra 10 ml n-butanol som beskrevet ovenfor til opnåelse af 35 et fast stof (udbytte 0,6951 g), [a]22,2D + 28,3° (c 9,00, MeOH). 0,6349 g af dette stof omkrystalliseres fra 5 ml n-butanol til opnåelse af et fast stof (udbytte 0,5046 g). [a]23,8D + 26,4° (c 10,3, MeOH). Størstedelen af dette faste stof (0,4433 g) omkrystalliseres fra 4 ml t DK 1 73703 B1 26 n-butanol til opnåelse af et fast stof (udbytte 0,2325 g} smeltepunkt 159-161,5°, [a]2^'^1 + 24,2° (c 9,95, MeOH).
0,1800 g af dette salt behandles med natriumhydroxidopløsning som beskrevet i fremgangsmåde; C ovenfor.
5 og der isoleres 0,1013 g af titelforbindelsen (94,1% af det teoretiske udbytte); [a]23,°D - 32° (c 1,95, MeOH), jvf. autentisk prøve af titelforbindelsen i dette eksempel, [a]22D - 35° (c 2,03, MeOH). Optisk renhed i %: -32°/-35° x 100 = 91%.
10
Eksempel 10 (trin (dd)(iv) = trin (e) + trin (f)) D- (threo)-1-(4 - methyl sulfonylphenvl) -2-dichlor-acetamido-3 -fluor-1-propanol 3-5 1,04 g (4,21 mmol) D-(threo)-1-(4-methylsulfonyl- phenyl)-2-amino-3 - fluor-1-propanol fremstillet i Eksempel 9 opløses i 5 ml methanol og der tilsættes 1 g methyldifluoracetat. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, opløsningsmidler bortfordam-20 peS under vakuum og den dannede remanens ekstraheres med 100 ml af en 75:25 v/v blanding af chloroform og ethanol. De kombinerede ekstrakter inddampes under vakuum, og den opnåede remanens kromatograferes på en silicagel-kolonne (90 g) under eluerlng med en 93:7 v/v 25 blanding af chloroform og ethanol. De fraktioner, der vurderet ved hjælp af tyndtlagskroma tografi indeholder det ønskede produkt, kombineres og inddampes under vakuum til opnåelse af 0,5 g D-(threo)-1-(4-methylsulfo-nylphenyl)-2-dichlor-acetamido-3-fluor-l-propanol med 30 smp. 153-154°C;
Massespektrum: M+ + 358 ; prnr: (DMSO-dg) δ 8,3 (d, J=8,0 H:z, NH) , 7,18-7,75 (aromatiske H-atomer), 6,43 (s, COCHClg)- 6,07 (d, J=4,0 Hz, benzyl isk OH), 3,9-5,1 (m, H-l, H-2 og CH^F), 35 3,14 (s, S02CH3).
Claims (11)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af D,L- (threo) -1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanoler med formel Via og VIb: H^H yCii2~F F'C^2 VÆ11 Λ:-C^-H H-^C- Ary i hA/R \ . Aryl <j O
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i trin (a) benyttede fluorerings-tniddel er N- (1,1,2- trif luor-2-chlorethyl) -N,N-diethyla-min.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Aryl betegner 4-methylsulfonylphenyl, og at det i trin (b) benyttede selektive cis-hydrogenerende middel omfatter hydrogen, en Lindlar katalysator og en aromatisk aminforbindelse.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Aryl betegner 4-nitrophenyl, og at det i trin (b) benyttede selektive cis-hydrogenerende middel er diimid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 20. e t ved, at der i trin (d) benyttes et alkalimetala- zid.
5 Via VIb hvori R er lavere alkyl eller et halogeneret derivat deraf, dihalogendeuteromethyl, 1-halogen-1-deuteroethyl, 1,2-dihalogen-l-deuteroethyl, azidomethyl eller 10 methylsulfonylmethyl; og Aryl er i hvilken formel X og X' hver især nafhængigt betegner NC>2, SOjR^, S02NH2, SC^NHR^, OR^, R.^, CN, halogen, hydrogen; phenyl eller phenyl substitu-15 eret med 1-3 halogenatomer, N02,S02R1,R1 eller OR1; hvori er lavere alkyl; kendetegnet ved, at man (a) i et inert organisk opløsningsmiddel bringer en Aryl-2-propyn-l-ol i kontakt med et fluorerings- • 20 middel til dannelse af en l-Aryl-3-fluor-l-propyn; (b) bringer produktet fra trin (a) i kontakt med et selektivt cis-hydrogenerende middel til dannelse af en cis-l-Aryl-3-fluor-l-propen; * DK 1 73703 B1 (c) bringer produktet fra trin (b) i kontakt med en alifatisk eller aromatisk percxysyre til dannelse af en cis-1-Aryl-2-(fluormethyl)oxiran; (d) omdanner produktet fra trin (c) til en D,L-(thre- 5 o) -1 -Aryl-2 - amino-3 - fluor-1 -propanol ved at bringe produktet fra trin (c) i kontakt med (i) et alkalimetalazid i et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel ved 90-:..20°C i 10-40 timer til dannelse af D,L-(threo)-l-Aryl-2-azido-3- 10 fluor-1-propanol og derefter at reducere 2- azidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af D,L-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanol; eller (ii) en imidoforbindelse i et vandfrit, aprotisk 15 opløsningsmiddel ved 70-120°C i 10-40 timer til dannelse af en D,L-(threo)-1-Aryl-2 -imido-3-fluor-l-propanol og derefter at omdanne 2 -imidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af en D/L-(threo)-1-Aryl-2-20 amino-3- fluor-1-propanol; (e) bringer produktet fra trin (d) i kontakt med et derivat af en lavere alkyl-alkansyre i et organisk opløsningsmiddel under tilbage svaling og i nærvær af en base, eller med en lavere alkylester af en 25 a, α-dihalogeneddikesyre eller af en or, a-dihalogen- propionsyre i en lavere alkanol til dannelse af forbindelserne med ovennævnte formler Via og VIb, hvorved derivatet af en lavere alkyl-alkansyre er valgt blandt lavere alkyl-alkansyreanhydrider, 30 lavere alkyl-alkanoylhalogenider, azidoeddikesyre- anhydrid, azidoacetylhalogenider, methylsulfony-1eddikesyreanhydrid,methylsulf ony1eddikesyrehalo-genider, lavere alkyl-halogenaIkansyrehalogenider og lavere alkyl-halogenalkansyreanhydrider; og DK 173703 B1 (f) udvinder en forbindelse repræsenteret af formlerne VIA og VIb; idet Aryl som benyttet i ovennævnte reaktionstrin (a)- (d) har samme betydning som ved ovenstående formler Via 5 og VIb.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i trin (d) benyttes en imidoforbin-delse.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af D-(threo)-l- Aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanoler med den i krav 1 angivne formel Via, kendetegnet ved, at man udfører trinnene (a)-(d) ifølge krav 1 og derefter (dd) (i) blander produktet fra trin (d) med en til- 30 strækkelig mængde af en optisk aktiv syre til dannelse af diastereomere salte deraf; (dd)(ii) fraktioneret krystalliserer de således dannede diastereomere salte; og DK 173703 B1 (dd) (iii) udvinder en D-(threo)-l-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanol, hvor Aryl er som defineret i krav 1; og derefter (dd) (iv) fortsætter med trin (e) og trin (f) ifølge 5 krav 1.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Aryl er udvalgt blandt 4-methylsulfo-nylphenyl, 4-nitrophenyl og 4-sulfonamidophenyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg-10 n e t ved, at den optisk aktive syre har strukturen angivet med formel: OH A Y hvori Z er en voluminøs gruppe, og Y er en polær gruppe.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at den optisk aktive syre er ( + )-(S)-O-methylmandelsyre.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af D-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-acylamido-3-20 fluor-1-propanoler med formel Via' OH^H CH2~F -C~-H VIa' (3 /y- /S°2 8 CH3 hvori R er lavere alkyl eller et halogeneret derivat deraf, dihalogendeuteromethyl, 1-halogen-1-deuteroethyl, 25 1,2-dihalogen-l-deuteroethyl,azidomethyl eller me- thylsulfony.1 methyl, kendetegnet ved, at man DK 173703 B1 (a) i et inert organisk opløsningsmiddel bringer 3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-propyn-l-ol i kontakt med et fluoreringsmiddel til dannelse af 1-(4-methylsulfonylphenyl )-3 -fluor-1-propyn; 5 (b) bringer produktet fra trin (a) i kontakt med et selektivt cis-hydrogenerende middel til dannelse af cis-1-(4-methylsulfonylphenyl)-3-fluor-l-pro-pen; (c) bringer produktet fra trin (b) i kontakt med en 10 alifatisk eller aromatisk peroxysyre til dannelse af cis-1- (4-methylsulfonylphenyl)-2-(fluorme-thyl)oxiran; (d) omdanner produktet fra trin (c) til D,L-{threo)-1-(4 - methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-l-pro- 15 panol ved i et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel ved 90-120°C i 10-40 timer at bringe produktet fra trin (c) i kontakt med (i) et alkalimetalazid til dannelse af D,L-(thre-o)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-azido-3- 20 fluor-1-propanol og derefter at reducere 2- azidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af D, L- (threo) -1- (4-methylsulfonylphenyl) - 2-amino-3-fluor-l-propanol; eller (ii) en imidoforbindelse til dannelse af D,L- 25 (threo)-1- (4-methylsulfonylphenyl)-2-imido-3- fluor-1-propanol og derefter at omdanne 2-imidogruppen til en 2-aminogruppe til dannelse af D,L- (threo) -1- (4-methylsulfonylphenyl) - 2-amino-3-fluor-1-propanol; 30 (dd) udvinder D-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol ved fraktioneret krystallisation af diastereomere salte dannet ved at blande forbindelsen opnået i trin (d) med ( + ) — (S) — O-methylmandelsyre; DK 173703 B1 32 | (e) bringer produktet fra trin (dd) i kontakt med et derivat af en lavere alkyl-alkansyre i et organisk opløsningsmiddel under tilbagesvaling og i nærvær af en base, eller med en lavere alkylester af en 5 a, oi-dihalogeneddikesyre eller en or, a-dihalogenpro- pionsyre i en lavere alkanol til dannelse af en forbindelse med ovennævnte formel Via', hvorved derivatet af en lavere alkyl-alkansyre er valgt blandt lavere alkyl-alkansyreanhydrider, lavere 10 alkyl-alkanoylhalogenider, azidoeddikesyreanhy- drid, azidoacetylhalogenider, methylsulfonyleddi-kesyreanhydrid, methylsulfonylacetylhalogenider, lavere alkyl-halogenalkansyrehalogenider og lavere alkyl-halogenalkansyreanhydrider; og 15 (f) udvinder en forbindelse med formel Via' . i I
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/651,980 US4582918A (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| US65198084 | 1984-09-19 | ||
| PCT/US1985/001753 WO1986001799A1 (en) | 1984-09-19 | 1985-09-17 | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| US8501753 | 1985-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK224086D0 DK224086D0 (da) | 1986-05-14 |
| DK224086A DK224086A (da) | 1986-05-14 |
| DK173703B1 true DK173703B1 (da) | 2001-07-09 |
Family
ID=24615030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198602240A DK173703B1 (da) | 1984-09-19 | 1986-05-14 | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582918A (da) |
| EP (1) | EP0200739B1 (da) |
| JP (1) | JPS62500519A (da) |
| KR (1) | KR900001509B1 (da) |
| AR (1) | AR245445A1 (da) |
| AT (1) | ATE44735T1 (da) |
| AU (1) | AU577622B2 (da) |
| CA (1) | CA1262553A (da) |
| DE (1) | DE3571613D1 (da) |
| DK (1) | DK173703B1 (da) |
| ES (1) | ES8702339A1 (da) |
| HU (1) | HU196198B (da) |
| IE (1) | IE58491B1 (da) |
| IL (1) | IL76432A (da) |
| NZ (1) | NZ213508A (da) |
| SG (1) | SG39092G (da) |
| WO (1) | WO1986001799A1 (da) |
| ZA (1) | ZA857132B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4973750A (en) * | 1984-09-19 | 1990-11-27 | Schering Corporation | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| DE3543021A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbesserte verfahren zur herstellung von d-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl) -2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(thiamphenicol) sowie verwendung geeigneter zwischenprodukte |
| US5084583A (en) * | 1989-10-12 | 1992-01-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Epoxidation of fluorine containing olefins |
| IT1249048B (it) | 1991-02-21 | 1995-02-11 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite |
| US5346828A (en) * | 1991-03-27 | 1994-09-13 | Celgene Corporation | Stereoisomeric enrichment of 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropionic acids using d-threonine aldolase |
| IL134144A (en) * | 1999-02-19 | 2004-02-08 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of a-droxy organic acids |
| WO2003077828A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Schering-Plough, Ltd. | Novel florfenicol-type antibiotics |
| US20040202762A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Ducharme Paul E | Smoked nonfibrous casing |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| EP1776109B1 (en) | 2004-08-13 | 2008-12-31 | Schering-Plough Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| CN101065352A (zh) | 2004-09-23 | 2007-10-31 | 先灵-普劳有限公司 | 使用新的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物控制动物中的寄生虫 |
| DE602005017419D1 (de) * | 2004-11-19 | 2009-12-10 | Schering Plough Ltd | Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten |
| PT1830885E (pt) * | 2004-12-21 | 2008-12-22 | Intervet Int Bv | Composição veterinária injectável |
| PE20070108A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-02-09 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| CN101600686A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-12-09 | 先灵-普劳有限公司 | 氯霉素、甲砜霉素及其类似物的水溶性前药 |
| MX2009006282A (es) * | 2006-12-13 | 2009-06-23 | Schering Plough Ltd | Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos. |
| CA2685264A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Schering-Plough Ltd. | Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| PL2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-08-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych |
| BRPI0818906A2 (pt) * | 2007-11-09 | 2015-05-12 | Intervet Int Bv | Formulação sólida de liberação rápida, preparação e uso da mesma |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| WO2011017347A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| KR20120050467A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| HUE028501T2 (en) | 2010-05-27 | 2016-12-28 | Du Pont | 4- [5- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazolyl] -N- [2-oxo-2 - [(2.2, 2-Trifluoroethyl) amino] ethyl] -1-naphthalenecarboxamide crystalline form |
| JP5716349B2 (ja) * | 2010-10-22 | 2015-05-13 | 住友化学株式会社 | エポキシアルコール化合物の取得方法、並びにエポキシアルコール化合物及びトリアゾール化合物の製造方法 |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD83161A (da) * | ||||
| US3849482A (en) * | 1967-10-30 | 1974-11-19 | Merck & Co Inc | Amine salts of cis-propenylphosphonic acid |
| LU79970A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-14 | Continental Pharma | Procede de preparation de derives de 1-phenyl-1-propanol |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| ES488154A0 (es) * | 1979-02-05 | 1981-04-16 | Schering Corp | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol |
-
1984
- 1984-09-19 US US06/651,980 patent/US4582918A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-09-17 ZA ZA857132A patent/ZA857132B/xx unknown
- 1985-09-17 NZ NZ213508A patent/NZ213508A/xx unknown
- 1985-09-17 WO PCT/US1985/001753 patent/WO1986001799A1/en active IP Right Grant
- 1985-09-17 JP JP60504073A patent/JPS62500519A/ja active Granted
- 1985-09-17 AR AR85301633A patent/AR245445A1/es active
- 1985-09-17 AU AU48097/85A patent/AU577622B2/en not_active Expired
- 1985-09-17 HU HU853894A patent/HU196198B/hu unknown
- 1985-09-17 DE DE8585904734T patent/DE3571613D1/de not_active Expired
- 1985-09-17 IE IE229685A patent/IE58491B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-17 EP EP85904734A patent/EP0200739B1/en not_active Expired
- 1985-09-17 KR KR1019860700277A patent/KR900001509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-17 AT AT85904734T patent/ATE44735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 CA CA000490974A patent/CA1262553A/en not_active Expired
- 1985-09-18 ES ES547083A patent/ES8702339A1/es not_active Expired
- 1985-09-19 IL IL76432A patent/IL76432A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-14 DK DK198602240A patent/DK173703B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-07 SG SG390/92A patent/SG39092G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4582918A (en) | 1986-04-15 |
| CA1262553A (en) | 1989-10-31 |
| AU577622B2 (en) | 1988-09-29 |
| ES547083A0 (es) | 1986-12-16 |
| KR870700614A (ko) | 1987-12-30 |
| JPS62500519A (ja) | 1987-03-05 |
| ES8702339A1 (es) | 1986-12-16 |
| DK224086D0 (da) | 1986-05-14 |
| ZA857132B (en) | 1986-05-28 |
| AU4809785A (en) | 1986-04-08 |
| EP0200739A1 (en) | 1986-11-12 |
| DK224086A (da) | 1986-05-14 |
| IL76432A0 (en) | 1986-01-31 |
| DE3571613D1 (en) | 1989-08-24 |
| AR245445A1 (es) | 1994-01-31 |
| WO1986001799A1 (en) | 1986-03-27 |
| NZ213508A (en) | 1989-05-29 |
| IE852296L (en) | 1986-03-19 |
| IL76432A (en) | 1989-02-28 |
| KR900001509B1 (ko) | 1990-03-12 |
| ATE44735T1 (de) | 1989-08-15 |
| SG39092G (en) | 1992-05-22 |
| EP0200739B1 (en) | 1989-07-19 |
| JPH0529216B2 (da) | 1993-04-28 |
| HUT45243A (en) | 1988-06-28 |
| HU196198B (en) | 1988-10-28 |
| IE58491B1 (en) | 1993-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| US4973750A (en) | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| EP0253711B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| EP0094102B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| RU2045530C1 (ru) | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| BE897952A (fr) | Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet | |
| US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| EP2197273A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| JPS595595B2 (ja) | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
| US7078543B2 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP1817273A2 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| FR2511677A1 (fr) | Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques | |
| FR2667065A1 (fr) | Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline. | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| EP0199618A1 (fr) | Nouvelles 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridones, leur procédé de préparation et leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse | |
| HU202491B (en) | Process for producing pyrroline derivatives | |
| JPS6259106B2 (da) | ||
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |