JP5716349B2 - エポキシアルコール化合物の取得方法、並びにエポキシアルコール化合物及びトリアゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、エポキシアルコール化合物の取得方法、並びにエポキシアルコール化合物及びトリアゾール化合物の製造方法等に関する。
３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール等のエポキシアルコール化合物及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン等のトリアゾール化合物は、例えば抗真菌剤等の製造中間体として有用であることが知られている（例えば特許文献１〜３参照）。
エポキシアルコール化合物の取得方法として、例えば特許文献４（段落〔００６５〕〜〔００６７〕）には、エポキシアルコール化合物である３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを含む反応混合物と塩酸とを２５℃以下で混合し、３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを得る方法が記載されている。
しかしながら、上記方法では、エポキシアルコール化合物は、その構造異性体との異性体混合物として得られる場合がある。より一層高純度のトリアゾール化合物を製造するためには、該構造異性体を容易に除去できるエポキシアルコール化合物の新たな取得方法を開発することが望ましい。
本発明者らは鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（３）
〔１〕 式（３）
で示されるエポキアルコール化合物（以下、「化合物（３）」ということがある。）及びその構造異性体を含む異性体混合物を、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で酸と混合する工程（１）と、
工程（１）で得られた混合物から前記式（３）で示されるエポキアルコール化合物を回収する工程（２）と
を備えることを特徴とする式（３）で示されるエポキアルコール化合物の取得方法。
〔２〕 前記構造異性体が、式（３’）
で示される化合物（以下、「異性体（３’）」ということがある。）である前記〔１〕記載の取得方法。
〔３〕 工程（１）おいて、前記式（３’）で示される化合物を式（４）
で示される化合物（以下、「化合物（４）」ということがある。）に変換する前記〔２〕記載の取得方法。
〔４〕 工程（２）が、前記式（３）で示されるエポキアルコール化合物を蒸留により回収する工程である前記〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の取得方法。
〔５〕 前記異性体混合物が、ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリド及び式（１）
で示されるケトアルコール化合物（以下、「化合物（１）」ということがある。）を反応させて得られるものである前記〔１〕〜〔４〕のいずれか記載の取得方法。
〔６〕 前記〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の取得方法により取得した式（３）
で示されるエポキアルコール化合物を式（６）
で示される化合物（以下、「化合物（６）」ということがある。）に変換する工程と、
前記式（６）で示される化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させる工程と
を備えることを特徴とする式（５）
で示されるトリアゾール化合物（以下、「化合物（５）」ということがある。）の製造方法。
〔７〕 ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリド及び式（１）
で示されるケトアルコール化合物を反応させる工程と、
前記工程で得られた式（３）
で示されるエポキアルコール化合物及びその構造異性体を含む異性体混合物を、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で酸と混合する工程（１）と、
工程（１）で得られた混合物から前記式（３）で示されるエポキアルコール化合物を回収する工程（２）と
を備えることを特徴とする式（３）で示されるエポキアルコール化合物の製造方法。
〔８〕 前記構造異性体が、式（３’）
で示される化合物である前記〔７〕記載の製造方法。
〔９〕 工程（１）おいて、前記式（３’）で示される化合物を式（４）
で示される化合物に変換する前記〔８〕記載の製造方法。
〔１０〕 工程（２）が、前記式（３）で示されるエポキアルコール化合物を蒸留により回収する工程である前記〔７〕〜〔９〕のいずれか記載の製造方法。
〔１１〕 前記〔７〕〜〔１０〕のいずれか記載の製造方法により製造した式（３）
で示されるエポキアルコール化合物を式（６）
で示される化合物に変換する工程と、
前記式（６）で示される化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させる工程と
を備えることを特徴とする式（５）
で示されるトリアゾール化合物の製造方法。
〔１２〕 式（４）
で示される化合物。
本発明によれば、エポキシアルコール化合物の構造異性体を容易に除去できるエポキシアルコール化合物の新たな取得方法を提供することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、Ｒで表される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
本発明において、Ａｒで表される芳香族基としては、例えば、
フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，４−キシリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基等の炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基；
２−フリル基、３−フリル基、フルフリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、２−キノリル基等の炭素数３〜１２の芳香族複素環基；
が挙げられる。
芳香族基は、好ましくは炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が挙げられ、より好ましくはフェニル基が挙げられる。かかる芳香族基は、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される少なくとも一種の基を有していてもよい。芳香族基が有していてもよいハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。
フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，４−キシリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基等の炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基；
２−フリル基、３−フリル基、フルフリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、２−キノリル基等の炭素数３〜１２の芳香族複素環基；
が挙げられる。
芳香族基は、好ましくは炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が挙げられ、より好ましくはフェニル基が挙げられる。かかる芳香族基は、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される少なくとも一種の基を有していてもよい。芳香族基が有していてもよいハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される少なくとも一種の基を有していてもよい芳香族基の具体例としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、
２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、１−クロロナフチル基（１−クロロ−２−ナフチル基、１−クロロ−３−ナフチル基、１−クロロ−４−ナフチル基、１−クロロ−５−ナフチル基、１−クロロ−６−ナフチル基、１−クロロ−７−ナフチル基、１−クロロ−８−ナフチル基）、２−クロロナフチル基（２−クロロ−１−ナフチル基、２−クロロ−３−ナフチル基、２−クロロ−４−ナフチル基、２−クロロ−５−ナフチル基、２−クロロ−６−ナフチル基、２−クロロ−７−ナフチル基、２−クロロ−８−ナフチル基）、１−ブロモナフチル基（１−ブロモ−２−ナフチル基、
１−ブロモ−３−ナフチル基、１−ブロモ−４−ナフチル基、１−ブロモ−５−ナフチル基、１−ブロモ−６−ナフチル基、１−ブロモ−７−ナフチル基、１−ブロモ−８−ナフチル基）、２−ブロモナフチル基（２−ブロモ−１−ナフチル基、２−ブロモ−３−ナフチル基、２−ブロモ−４−ナフチル基、２−ブロモ−５−ナフチル基、２−ブロモ−６−ナフチル基、２−ブロモ−７−ナフチル基、２−ブロモ−８−ナフチル基）、１−フルオロナフチル基（１−フルオロ−２−ナフチル基、１−フルオロ−３−ナフチル基、１−フルオロ−４−ナフチル基、１−フルオロ−５−ナフチル基、１−フルオロ−６−ナフチル基、１−フルオロ−７−ナフチル基、１−フルオロ−８−ナフチル基）、２−フルオロナフチル基（２−フルオロ−１−ナフチル基、２−フルオロ−３−ナフチル基、２−フルオロ−４−ナフチル基、２−フルオロ−５−ナフチル基、２−フルオロ−６−ナフチル基、
２−フルオロ−７−ナフチル基、２−フルオロ−８−ナフチル基）、１−トリフルオロメチルナフチル基（１−トリフルオロメチル−２−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−３−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−４−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−５−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−６−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−７−ナフチル基、１−トリフルオロメチル−８−ナフチル基）、２−トリフルオロメチルナフチル基（２−トリフルオロメチル−１−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−３−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−４−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−５−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−６−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−７−ナフチル基、２−トリフルオロメチル−８−ナフチル基）、４−フルオロピリジル基（４−フルオロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基）、
３−トリフルオロメチルピリジル基（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、３−トリフルオロメチル−４−ピリジル基、３−トリフルオロメチル−５−ピリジル基、３−トリフルオロメチル−６−ピリジル基）等が挙げられ、中でも、ジフルオロフェニル基（好ましくは、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基）、トリフルオロフェニル基（好ましくは、２，４，６−トリフルオロフェニル基）、トリフルオロメチルフェニル基（好ましくは、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基）が好ましく、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基が特に好ましい。
本発明において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもヨウ素原子が好ましい。
本発明において、Ｙで表される脱離基としては、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基；
が挙げられる。
脱離基は、好ましくはスルホニルオキシ基が挙げられ、より好ましくはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基；
が挙げられる。
脱離基は、好ましくはスルホニルオキシ基が挙げられ、より好ましくはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
本発明において、化合物（３）およびその構造異性体を含む異性体混合物は、好ましくは、ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリド及び化合物（１）を反応させて得られるものである。
化合物（１）は、例えば国際公開第０４／０００８２６号パンフレット（第２６〜３５頁）に記載される方法等の公知の方法により得ることができる。具体的には例えば、乳酸アルキルをジアルキルアミンと反応させることにより、乳酸ジアルきるアミドを得、これをエチルビニルエーテルと反応させることにより、ヒドロキシル基を１−エトキシエチル基で保護し、次いで２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライド等の芳香族グリニア試薬を反応させることにより、得ることができる。
化合物（１）は、光学活性体であってもよいし、ラセミ体であってもよい。なお、ここでいう光学活性体とは、いずれか一方の光学異性体が過剰に存在しているものであればよい。
化合物（１）の具体例としては、２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン、２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン、２’，４’，６’−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン、２’−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロピオフェノン、３’−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロピオフェノン及び４’−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロピオフェノンが挙げられる。
ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウムとしては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが挙げられ、中でもヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。ハロゲン化トリメチルスルホニウムとしては、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム及びヨウ化トリメチルスルホニウムが挙げられ、中でもヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。
イリドの調製に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及び水素化リチウムが挙げられ、より好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。
ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリドと、化合物（１）との反応は、好ましくは溶媒存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）及びヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドお及びジメチルスルホキシドが挙げられ、より好ましくは、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランが挙げられる。
イリドの調製は、例えば、ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと溶媒とを混合した後、得られる混合物に塩基を滴下又は分割添加する方法によって行われる。イリドの調製温度は、使用する溶媒、塩基等により異なるが、好ましくは０℃〜３０℃の範囲、より好ましくは８℃〜１５℃の範囲から選択される。イリドの調製時間は、使用する溶媒、塩基等により異なるが、好ましくは１〜２４時間である。
イリドと化合物（１）との反応は、例えば、上述の方法により調製したイリドに、化合物（１）を添加する方法、化合物（１）又は化合物（１）と溶媒との混合物にイリドを添加する方法により行うことができる。化合物（１）又はイリドを添加する温度は、化合物（１）及び該反応で得られる化合物（３）の安定性の点で、好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲、より好ましくは０℃〜５℃の範囲から選択され、添加に要する時間は、好ましくは３〜１５時間、より好ましくは４〜１０時間である。イリドと化合物（１）との反応温度は、化合物（１）及び該反応で得られる化合物（３）の安定性の点で、好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲、より好ましくは０℃〜５℃の範囲から選択され、反応時間は、好ましくは１〜８時間、より好ましくは１〜５時間である。
化合物（３）の具体例としては、３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール、３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール、３−（２’，４’，６’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール、３−（２’−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール、３−（３’−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール及び３−（４’−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールが挙げられる。
化合物（３）の構造異性体としては、例えば異性体（３’）が挙げられる。
本発明は、化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で酸と混合する工程（１）を備える。工程（１）により、異性体混合物に含まれる構造異性体を、選択的に分解することができる。
工程（１）に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、フタル酸等のカルボン酸が挙げられ、好ましくは、塩酸、コハク酸、クエン酸及びフタル酸が挙げられ、より好ましくは、クエン酸及びフタル酸が挙げられる。酸は単独であってもよいし、二種以上の酸の混合物であってもよい。酸の使用量は、異性体混合物に含まれる化合物（３）とその構造異性体との比率により異なるが、化合物（３）１モルに対して、例えば０．１〜２モル、好ましくは０．２〜０．７モル、より好ましくは０．３〜０．５モルである。酸は、好ましくは水溶液として用いられる。酸を水溶液として用いる場合、水の使用量は、異性体混合物に含まれる化合物（３）１ｇに対して、例えば０．５〜１５ｍＬ、好ましくは１〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜８ｍＬである。
工程（１）は、例えば、
（Ａ）化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整し、そこへ酸またはその水溶液を添加する方法、
（Ｂ）酸またはその水溶液を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整し、そこへ化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を添加する方法、
（Ｃ）化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物に、酸またはその水溶液を添加し、得られる混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整する方法、並びに
（Ｄ）酸またはその水溶液に、化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を添加し、得られる混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整する方法
のいずれかの方法により行なわれる。好ましくは、（Ｂ）及び（Ｄ）記載の方法が挙げられる。これら方法は、好ましくは、さらに有機溶媒の存在下に行なわれる。
（Ａ）化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整し、そこへ酸またはその水溶液を添加する方法、
（Ｂ）酸またはその水溶液を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整し、そこへ化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を添加する方法、
（Ｃ）化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物に、酸またはその水溶液を添加し、得られる混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整する方法、並びに
（Ｄ）酸またはその水溶液に、化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物を添加し、得られる混合物を３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度に調整する方法
のいずれかの方法により行なわれる。好ましくは、（Ｂ）及び（Ｄ）記載の方法が挙げられる。これら方法は、好ましくは、さらに有機溶媒の存在下に行なわれる。
工程（１）で用いる有機溶媒は、化合物（３）に対して反応性を有しないものであればよく、好ましくは、水に非混和性の有機溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の具体例としては、
塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−クロロトルエン、3−クロロトルエン、4−クロロトルエン、2−クロロ−ｍ−キシレン、2−クロロ−p−キシレン、4−クロロ−o−キシレン、2,3−ジクロロトルエン、2,4−ジクロロトルエン、2,5−ジクロロトルエン、2,6−ジクロロトルエン、3,4−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；
ニトロベンゼン；
塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−クロロトルエン、3−クロロトルエン、4−クロロトルエン、2−クロロ−ｍ−キシレン、2−クロロ−p−キシレン、4−クロロ−o−キシレン、2,3−ジクロロトルエン、2,4−ジクロロトルエン、2,5−ジクロロトルエン、2,6−ジクロロトルエン、3,4−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；
ニトロベンゼン；
二硫化炭素；
トルエン等の芳香族または脂肪族の炭化水素溶媒；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；
メチルtert−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキサン等のエーテル溶媒；
が挙げられる。
有機溶媒は、好ましくは炭化水素溶媒が挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくはトルエンが挙げられる。また、有機溶媒は、二種以上の有機溶媒が任意の割合で混合されたものでもよい。有機溶媒の使用量は、異性体混合物に含まれる化合物（３）１ｇに対して、例えば０．５〜１０ｍＬ、好ましくは１〜８ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬである。
トルエン等の芳香族または脂肪族の炭化水素溶媒；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；
メチルtert−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキサン等のエーテル溶媒；
が挙げられる。
有機溶媒は、好ましくは炭化水素溶媒が挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくはトルエンが挙げられる。また、有機溶媒は、二種以上の有機溶媒が任意の割合で混合されたものでもよい。有機溶媒の使用量は、異性体混合物に含まれる化合物（３）１ｇに対して、例えば０．５〜１０ｍＬ、好ましくは１〜８ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬである。
工程（１）における温度は、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度であり、好ましくは４０℃〜５０℃の範囲から選択される温度である。３０℃〜７０℃から選択される温度とすることにより、化合物（３）の分解を抑制し、化合物（３）の構造異性体を選択的に分解することができる。反応時間は、用いる酸の種類や量、反応温度等により異なるが、例えば０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１５時間であり、より好ましくは３〜１０時間である。
化合物（３）の構造異性体が異性体（３’）である場合、異性体（３’）は、選択的に分解されることにより、化合物（４）に変換される。化合物（４）は、新規化合物である。
本発明は、工程（１）で得られた混合物から化合物（３）を回収する工程（２）を備える。工程（１）で得られた混合物には、化合物（３）と、化合物（３）の構造異性体が分解されてなる化合物とが含まれている。工程（２）により、化合物（３）の構造異性体が分解されてなる化合物から、化合物（３）を分離することができる。化合物（３）の構造異性体が異性体（３’）である場合、工程（１）で得られた混合物には、化合物（３）と化合物（４）とが含まれている。工程（２）により、化合物（４）から化合物（３）を容易に分離することができる。
工程（２）は、好ましくは、化合物（３）を蒸留により回収する工程である。蒸留は、常圧条件下又は減圧条件下で行うことができ、化合物（３）の安定性の点で、減圧条件下で行うことが好ましい。蒸留における温度は、化合物（３）等により異なるが、高純度の化合物（３）を回収する点と化合物（３）の安定性の点とから、例えば２０〜２００℃の範囲、好ましくは６０〜１６０℃の範囲、より好ましくは８０〜１４０℃の範囲から選択される。蒸留に要する時間は、化合物（３）の種類や量、温度により異なるが、例えば０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１５時間であり、より好ましくは３〜１０時間である。
かくして取得された化合物（３）は、例えば、以下に示す方法により、化合物（５）に変換することができる。
（ａ）化合物（３）を化合物（６）に変換する工程と、化合物（６）と１，２，４−トリアゾールと反応させる工程とを備える方法
（ｂ）化合物（３）を１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、式（８）
（ａ）化合物（３）を化合物（６）に変換する工程と、化合物（６）と１，２，４−トリアゾールと反応させる工程とを備える方法
（ｂ）化合物（３）を１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、式（８）
で示される化合物（以下、「化合物（８）」と言うことがある。）に変換する工程と、化合物（８）を式（９）
で示される化合物（以下、「化合物（９）」と言うことがある。）に変換する工程と、化合物（９）と塩基とを反応させる工程とを備える方法
が挙げられる。
以下、（ａ）記載の方法をより詳細に説明する。
（ａ）記載の方法において、Ｙで表される脱離基がスルホニルオキシ基である場合、例えば、トリエチルアミン等のアミンの存在下、化合物（３）をスルホニル化剤と反応させることにより、化合物（３）を化合物（６）に変換することができる。
スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられ、好ましくは塩化メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。スルホニル化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．８〜１．８モルであり、より好ましくは０．９〜１．２モルである。かかる反応は、好ましくは、トルエン等の炭化水素溶媒の存在下で行われる。
化合物（３）の化合物（６）への変換は、例えば、炭化水素溶媒中、化合物（３）とアミンとを混合し、得られる混合物にスルホニル化剤を添加する方法により行うことができる。スルホニル化剤の添加温度及び反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃の範囲、より好ましくは０℃〜２０℃の範囲から選択される。スルホニル化剤の添加及び反応に要する時間は、添加温度や反応温度により異なるが、好ましくは０．５〜５時間であり、より好ましくは１〜３時間である。
スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられ、好ましくは塩化メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。スルホニル化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．８〜１．８モルであり、より好ましくは０．９〜１．２モルである。かかる反応は、好ましくは、トルエン等の炭化水素溶媒の存在下で行われる。
化合物（３）の化合物（６）への変換は、例えば、炭化水素溶媒中、化合物（３）とアミンとを混合し、得られる混合物にスルホニル化剤を添加する方法により行うことができる。スルホニル化剤の添加温度及び反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃の範囲、より好ましくは０℃〜２０℃の範囲から選択される。スルホニル化剤の添加及び反応に要する時間は、添加温度や反応温度により異なるが、好ましくは０．５〜５時間であり、より好ましくは１〜３時間である。
化合物（６）と１，２，４−トリアゾールとの反応は、好ましくは、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；
水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；
炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸化物；
水素化ナトリウム、水素化リチウム等の金属水酸化物；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
塩基としては、好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及び水素化リチウムが挙げられ、より好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及び水素化ナトリウムである。
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；
水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；
炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸化物；
水素化ナトリウム、水素化リチウム等の金属水酸化物；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
塩基としては、好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及び水素化リチウムが挙げられ、より好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及び水素化ナトリウムである。
化合物（６）と１，２，４−トリアゾールとの反応は、好ましくは、さらに溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；
トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；
メタノール等のアルコール溶媒；
が挙げられる。中でも好ましくは、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びメタノールが挙げられ、より好ましくは、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；
トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；
メタノール等のアルコール溶媒；
が挙げられる。中でも好ましくは、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びメタノールが挙げられ、より好ましくは、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
化合物（６）と１，２，４−トリアゾールとを反応させる温度は、反応に用いる溶媒の種類や沸点、及び塩基の種類や使用量等により異なるが、例えば２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは３０℃〜７０℃の範囲、より好ましくは４０℃〜５０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度等により異なるが、例えば０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間、より好ましくは３〜１０時間である。反応温度、反応時間を上述の範囲とすることにより、優れた選択性及び収率で化合物（５）を得ることができる。
かくして得られる化合物（５）は、任意の公知の方法により単離することができる。例えば、上述の（ａ）記載の方法により得られる反応混合物と水及び／又は塩酸とを混合し、抽出処理、洗浄処理、乾燥処理、濃縮処理、結晶化処理、固液分離処理等を行なうことにより化合物（５）を単離することができる。結晶化処理及び固液分離処理を採用することにより、優れた品質の化合物（５）を得ることができる。また、結晶化処理及び固液分離処理を採用することは、工業的な観点からも好ましい。結晶化処理は、例えば、濃縮処理により得られる濃縮混合物の温度を所定温度に調整し、該濃縮混合物に種結晶を添加し、得られる混合物を攪拌する方法により行なわれる。種結晶の添加前及び／又は添加後に、ｎ−ヘプタン等の炭化水素溶媒を添加してもよい。固液分離処理は、例えば、結晶化処理により得られる固液混合物をろ過する方法により行なわれる。ろ過により得られた固体を洗浄処理、乾燥処理に付してもよい。
化合物（５）は、考えられる全ての光学活性体のいずれかであってもよいし、それらの二種以上の混合物（例えば、ラセミ体、鏡像異性体混合物又はジアステレオマー混合物）であってもよい。化合物（５）の具体例としては、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランなどが挙げられ、好ましくは（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランが挙げられる。
この化合物（５）は、例えば、米国特許第５８０７８５４号明細書、国際公開第１９９４／０２６７３４号パンフレット、国際公開第２００７／０６２５４２号パンフレット等記載の方法に従って、抗真菌剤として有用な化合物に誘導することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
以下の実施例において得られた化合物は、下記の条件に従って分析を行い、その純度を求めた。
＜高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析条件＞
カラム：YMC PACK ODS-A, 4.6mmφ×100mm, S-3μm, 12nm
移動層：A液 蒸留水またはイオン交換水
B液 アセトニトリル/２−プロパノール＝95/5 (v/v)
グラジエント条件：
時間（分） ０ １５ ５０ ５０．０１
移動層中のB 液濃度 １８％ １８％ ７０％ １８％
流速：1.5mL/min
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル/イオン交換水（または蒸留水）＝9/1(v/v)
注入量：15μL
保持時間：
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン
約９分
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−
ブタノール
約１２分
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
約１５分
カラム：YMC PACK ODS-A, 4.6mmφ×100mm, S-3μm, 12nm
移動層：A液 蒸留水またはイオン交換水
B液 アセトニトリル/２−プロパノール＝95/5 (v/v)
グラジエント条件：
時間（分） ０ １５ ５０ ５０．０１
移動層中のB 液濃度 １８％ １８％ ７０％ １８％
流速：1.5mL/min
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル/イオン交換水（または蒸留水）＝9/1(v/v)
注入量：15μL
保持時間：
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン
約９分
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−
ブタノール
約１２分
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
約１５分
＜製造例１＞
国際公開第０４／０００８２６号パンフレット記載の方法に準じて、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを製造した。
国際公開第０４／０００８２６号パンフレット記載の方法に準じて、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを製造した。
＜実施例１＞
化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物の調製
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６１５ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５９ｍＬ、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム１５８．４ｇを混合し、得られた混合物を１１℃付近まで冷却・温調した。そこへ、水素化ナトリウム２２．９ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン４６．０ｇとの混合物を滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌してイリドを調製した。続いて、製造例１で得た（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン１００．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２５９ｍＬの混合溶液を、約１０℃付近に冷却した前記イリドに対して滴下し、そのまま１０℃付近で保温し、反応させることにより、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール及び化合物（３’）である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを含む反応混合物を調製した。
工程（１）
クエン酸・１水和物４７．４ｇ、水８７５ｍＬ及びトルエン４１０ｍＬを混合して調製した溶液に対し、前記反応混合物を滴下した後、４０〜４５℃にて約８時間撹拌し、化合物（３’）である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを分解し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを化合物（４）である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランに変換した。
工程（２）
工程（１）で得られた混合物を室温付近まで冷却し、トルエン４１０ｍＬ、２０５ｍＬをそれぞれ用いて抽出を行った。抽出により得られたトルエン層を合一し、合一したトルエン層を、炭酸水素ナトリウム２．３ｇを水４１０ｍＬに溶解させて調製した弱アルカリ水で洗浄し、次いで、イオン交換水４１０ｍＬで２回洗浄した。洗浄したトルエン層を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留することにより、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール６２．３ｇ得た（収率：５７．９％）。その純度（HPLC面積百分率）は７３．８％であった。
化合物（３）及びその構造異性体を含む異性体混合物の調製
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６１５ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５９ｍＬ、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム１５８．４ｇを混合し、得られた混合物を１１℃付近まで冷却・温調した。そこへ、水素化ナトリウム２２．９ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン４６．０ｇとの混合物を滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌してイリドを調製した。続いて、製造例１で得た（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン１００．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２５９ｍＬの混合溶液を、約１０℃付近に冷却した前記イリドに対して滴下し、そのまま１０℃付近で保温し、反応させることにより、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール及び化合物（３’）である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを含む反応混合物を調製した。
工程（１）
クエン酸・１水和物４７．４ｇ、水８７５ｍＬ及びトルエン４１０ｍＬを混合して調製した溶液に対し、前記反応混合物を滴下した後、４０〜４５℃にて約８時間撹拌し、化合物（３’）である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを分解し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを化合物（４）である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランに変換した。
工程（２）
工程（１）で得られた混合物を室温付近まで冷却し、トルエン４１０ｍＬ、２０５ｍＬをそれぞれ用いて抽出を行った。抽出により得られたトルエン層を合一し、合一したトルエン層を、炭酸水素ナトリウム２．３ｇを水４１０ｍＬに溶解させて調製した弱アルカリ水で洗浄し、次いで、イオン交換水４１０ｍＬで２回洗浄した。洗浄したトルエン層を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留することにより、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール６２．３ｇ得た（収率：５７．９％）。その純度（HPLC面積百分率）は７３．８％であった。
＜実施例２＞
化合物（６）の製造
実施例１により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール６０．１ｇ（０．３０ｍｏｌ）、トルエン３００ｍＬ及びトリエチルアミン３３．４ｇを混合し、得られた溶液を３℃付近に冷却した。その溶液を３〜８℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド４．４ｇをその溶液に対して滴下し、反応させた。反応終了後、水１６８ｍＬを反応混合物に滴下し、撹拌した後、分液した。得られた有機層を、水１５１ｍＬ、次いで、１０％食塩水１６．８ｇで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを混合し、化合物（６）である（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液を得た。
化合物（５）の製造
１，２，４−トリアゾール２７．４ｇとＤＭＦ８３ｍＬとを混合し、得られた溶液を３〜５℃へ冷却した後、そこへ水素化ナトリウム１４．３ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン２６．７ｇとの混合物を、３〜５℃に保持しながら滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌した。得られた混合物を４０℃付近へ昇温し、その後、室温付近へ冷却することにより、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、４５〜５０℃に保温した（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの前記溶液に対して滴下し、５０〜５５℃で保温することにより、反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を室温付近まで冷却し、その反応混合物を、食塩５．８ｇと水１１７ｍＬとトルエン１８３ｍＬとの混合溶液に対して滴下した後、トルエン１１７ｍＬ、５８ｍＬをそれぞれ用いて抽出した。得られたトルエン層を合一し、水酸化ナトリウム０．５ｇを水５８ｍＬに溶解して調製したアルカリ水で洗浄し、次いで、２．１％塩酸水３１ｇで２回洗浄した。さらに、炭酸水素ナトリウム１．８ｇを水５８ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水による有機層の洗浄を行い、減圧濃縮後、化合物（５）である（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液を得た。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液に、ｎ−ヘプタン４３．９ｇを添加し、５０℃付近まで昇温した後、約４０℃で（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの種結晶を接種した。同温度付近にて結晶を析出させた後、得られた混合物に、さらにｎ−ヘプタン１４．４ｇを滴下した。得られた混合物を５℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン１７ｍＬとｎ−ヘプタン６７ｍＬとの混合溶媒、およびｎ−ヘプタン８３ｍＬにて洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン３４．５ｇを得た（収率：４５．８％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．８７％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（６）の製造
実施例１により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール６０．１ｇ（０．３０ｍｏｌ）、トルエン３００ｍＬ及びトリエチルアミン３３．４ｇを混合し、得られた溶液を３℃付近に冷却した。その溶液を３〜８℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド４．４ｇをその溶液に対して滴下し、反応させた。反応終了後、水１６８ｍＬを反応混合物に滴下し、撹拌した後、分液した。得られた有機層を、水１５１ｍＬ、次いで、１０％食塩水１６．８ｇで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを混合し、化合物（６）である（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液を得た。
化合物（５）の製造
１，２，４−トリアゾール２７．４ｇとＤＭＦ８３ｍＬとを混合し、得られた溶液を３〜５℃へ冷却した後、そこへ水素化ナトリウム１４．３ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン２６．７ｇとの混合物を、３〜５℃に保持しながら滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌した。得られた混合物を４０℃付近へ昇温し、その後、室温付近へ冷却することにより、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、４５〜５０℃に保温した（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの前記溶液に対して滴下し、５０〜５５℃で保温することにより、反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を室温付近まで冷却し、その反応混合物を、食塩５．８ｇと水１１７ｍＬとトルエン１８３ｍＬとの混合溶液に対して滴下した後、トルエン１１７ｍＬ、５８ｍＬをそれぞれ用いて抽出した。得られたトルエン層を合一し、水酸化ナトリウム０．５ｇを水５８ｍＬに溶解して調製したアルカリ水で洗浄し、次いで、２．１％塩酸水３１ｇで２回洗浄した。さらに、炭酸水素ナトリウム１．８ｇを水５８ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水による有機層の洗浄を行い、減圧濃縮後、化合物（５）である（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液を得た。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液に、ｎ−ヘプタン４３．９ｇを添加し、５０℃付近まで昇温した後、約４０℃で（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの種結晶を接種した。同温度付近にて結晶を析出させた後、得られた混合物に、さらにｎ−ヘプタン１４．４ｇを滴下した。得られた混合物を５℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン１７ｍＬとｎ−ヘプタン６７ｍＬとの混合溶媒、およびｎ−ヘプタン８３ｍＬにて洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン３４．５ｇを得た（収率：４５．８％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．８７％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例３＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をフタル酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１９．０ｇを得た（収率：５８．８％）。その純度（HPLC面積百分率）は７３．５％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をフタル酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１９．０ｇを得た（収率：５８．８％）。その純度（HPLC面積百分率）は７３．５％であった。
＜実施例４＞
化合物（５）の製造
実施例３により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン８．４ｇを得た（収率：３９．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．９２％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（５）の製造
実施例３により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン８．４ｇを得た（収率：３９．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．９２％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例５＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をＤＬ−リンゴ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．７ｇを得た（収率：６４．３％）。その純度（HPLC面積百分率）は６８．７％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をＤＬ−リンゴ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．７ｇを得た（収率：６４．３％）。その純度（HPLC面積百分率）は６８．７％であった。
＜実施例６＞
化合物（５）の製造
実施例５により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン８．８ｇを得た（収率：４１．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は１００．００％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（５）の製造
実施例５により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン８．８ｇを得た（収率：４１．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は１００．００％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例７＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をシュウ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１７．９ｇを得た（収率：５５．５％）。その純度（HPL面積百分率）は７３．７％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をシュウ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１７．９ｇを得た（収率：５５．５％）。その純度（HPL面積百分率）は７３．７％であった。
＜実施例８＞
化合物（５）の製造
実施例７により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン９．５ｇを得た（収率：４４．３％）。その純度（HPLC面百値）は９９．９３％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（５）の製造
実施例７により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを１７ｇスケールに変更した以外は、実施例２と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン９．５ｇを得た（収率：４４．３％）。その純度（HPLC面百値）は９９．９３％であり、１−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例９＞
化合物（３）の製造
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンに替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．７ｇを得た（収率：６４．３％）。その純度（HPLC面積百分率）は７６．８％であった。
化合物（３）の製造
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンに替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例１と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．７ｇを得た（収率：６４．３％）。その純度（HPLC面積百分率）は７６．８％であった。
＜実施例１０＞
化合物（６）の製造
実施例９により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びトリエチルアミン１１．１ｇを混合し、得られた溶液を０℃付近に冷却した。その溶液を０〜１０℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド１１．４ｇをその溶液に対して滴下し、反応させた。反応終了後、水５６ｍＬを反応混合物に添加し、攪拌した後、分液した。得られた有機層を、水５６ｍＬ、次いで、１０％食塩水５６ｇで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム１．０ｇにより脱水処理した。脱処理水後、濾過により硫酸マグネシウムを除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２８ｍＬを添加した。得られた混合物を減圧濃縮することによりトルエンを留去し、（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液を得た。
化合物（５）の製造
１，２，４−トリアゾール９．１ｇをＤＭＦ２８ｍＬに溶解し、得られた溶液を０〜５℃へ冷却した。そこへ水素化ナトリウム４．８ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン８．９ｇとの混合物を、０〜５℃に保持しながら滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌した。得られた混合物を４０℃付近へ昇温し、その後、室温付近へ冷却することにより、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、４５〜５０℃に保温した（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液に対して滴下し、４０〜４５℃で保温することにより、反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を室温付近まで冷却し、その反応混合物を、食塩２．０ｇと水３９ｍＬとトルエン６１ｍＬとの混合溶液に対して滴下した後、３５％塩酸により中和し、続いてトルエン３９ｍＬ、２０ｍＬをそれぞれ用いて抽出した。得られたトルエン層を合一し、２．２％塩酸水１１ｇで２回洗浄し、次いで、水２０ｍLで洗浄した。さらに、炭酸水素ナトリウム０．６ｇを水２０ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水による有機層の洗浄を行い、減圧濃縮後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液を得た。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液に、ｎ−ヘプタン１９．８ｇを添加し、５０℃付近まで昇温した後、約２７℃で（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの種結晶を接種した。同温度付近にて結晶を析出させた後、得られた混合物に、さらにｎ−ヘプタン５６ｍＬを滴下した。得られた混合物を１０℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン２０ｍＬとｎ−ヘプタン３６ｍＬとの混合溶媒、およびｎ−ヘプタン５６ｍＬで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン９．７ｇを得た（収率：３８．６％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．６８％であり、１−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（６）の製造
実施例９により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ及びトリエチルアミン１１．１ｇを混合し、得られた溶液を０℃付近に冷却した。その溶液を０〜１０℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド１１．４ｇをその溶液に対して滴下し、反応させた。反応終了後、水５６ｍＬを反応混合物に添加し、攪拌した後、分液した。得られた有機層を、水５６ｍＬ、次いで、１０％食塩水５６ｇで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム１．０ｇにより脱水処理した。脱処理水後、濾過により硫酸マグネシウムを除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２８ｍＬを添加した。得られた混合物を減圧濃縮することによりトルエンを留去し、（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液を得た。
化合物（５）の製造
１，２，４−トリアゾール９．１ｇをＤＭＦ２８ｍＬに溶解し、得られた溶液を０〜５℃へ冷却した。そこへ水素化ナトリウム４．８ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン８．９ｇとの混合物を、０〜５℃に保持しながら滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌した。得られた混合物を４０℃付近へ昇温し、その後、室温付近へ冷却することにより、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、４５〜５０℃に保温した（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルの溶液に対して滴下し、４０〜４５℃で保温することにより、反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を室温付近まで冷却し、その反応混合物を、食塩２．０ｇと水３９ｍＬとトルエン６１ｍＬとの混合溶液に対して滴下した後、３５％塩酸により中和し、続いてトルエン３９ｍＬ、２０ｍＬをそれぞれ用いて抽出した。得られたトルエン層を合一し、２．２％塩酸水１１ｇで２回洗浄し、次いで、水２０ｍLで洗浄した。さらに、炭酸水素ナトリウム０．６ｇを水２０ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水による有機層の洗浄を行い、減圧濃縮後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液を得た。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの溶液に、ｎ−ヘプタン１９．８ｇを添加し、５０℃付近まで昇温した後、約２７℃で（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの種結晶を接種した。同温度付近にて結晶を析出させた後、得られた混合物に、さらにｎ−ヘプタン５６ｍＬを滴下した。得られた混合物を１０℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン２０ｍＬとｎ−ヘプタン３６ｍＬとの混合溶媒、およびｎ−ヘプタン５６ｍＬで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン９．７ｇを得た（収率：３８．６％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．６８％であり、１−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例１１＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物を塩酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン４６．６ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール３１．１ｇを得た（収率：６２．１％）。その純度（HPLC面積百分率）は７９．５％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物を塩酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン４６．６ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール３１．１ｇを得た（収率：６２．１％）。その純度（HPLC面積百分率）は７９．５％であった。
＜実施例１２＞
化合物（５）の製造
実施例１１により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを２０ｇスケールに変更した以外は、実施例１０と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン１０．９ｇを得た（収率：４３．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．３７％であり、１−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
化合物（５）の製造
実施例１１により得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを２０ｇスケールに変更した以外は、実施例１０と同様に行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン１０．９ｇを得た（収率：４３．４％）。その純度（HPLC面積百分率）は９９．３７％であり、１−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、即ち化合物（３’）から誘導されたトリアゾール化合物は検出されなかった。
＜実施例１３＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をフタル酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１９．７ｇを得た（収率：６３．２％）。その純度（HPLC面積百分率）は７６．５％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をフタル酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール１９．７ｇを得た（収率：６３．２％）。その純度（HPLC面積百分率）は７６．５％であった。
＜実施例１４＞
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をＤＬ−リンゴ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．４ｇを得た（収率：６４．０％）。その純度（HPLC面積百分率）は７４．２％であった。
化合物（３）の製造
クエン酸・１水和物をＤＬ−リンゴ酸に替え、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンを３０ｇスケールに変更した以外は、実施例９と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール２０．４ｇを得た（収率：６４．０％）。その純度（HPLC面積百分率）は７４．２％であった。
＜参考例１＞
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５３１ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８６ｍＬ及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウム１１５．５ｇを混合し、得られた混合物を８℃付近まで冷却した。そこへ、水素化ナトリウム２０．０ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン４０．０ｇとの混合物を滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌してイリドを調製した。続いて、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン９３．１ｇ（０．５０ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２２３ｍＬの混合物を、約３℃付近に冷却したイリドに対して滴下し、そのまま約３℃にて保温し、反応させた。反応終了後、クエン酸・１水和物４１．０ｇ、水７５４ｍＬ及びトルエン３５４ｍＬを混合して、０℃付近に温調した溶液に対し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを含む反応混合物を滴下した後、１〜９℃で保温し、撹拌した。続いて、トルエン３５４ｍＬ、１７７ｍＬをそれぞれ用いて抽出を行った後、得られた有機層を合一し、炭酸水素ナトリウム２．１ｇを水３５４ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水で洗浄した。有機層をさらに、イオン交換水３５４ｍＬで３回洗浄した後、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を減圧蒸留することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール７０．６ｇを得た（収率：７０．６％）。その純度（HPLC面積百分率）は６６．７％であり、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの構造異性体（化合物（３’））が１７．９％（HPLC面積百分率）含まれていた。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５３１ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８６ｍＬ及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウム１１５．５ｇを混合し、得られた混合物を８℃付近まで冷却した。そこへ、水素化ナトリウム２０．０ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）と流動パラフィン４０．０ｇとの混合物を滴下し、水素の発泡が収まるまで保温・撹拌してイリドを調製した。続いて、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン９３．１ｇ（０．５０ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２２３ｍＬの混合物を、約３℃付近に冷却したイリドに対して滴下し、そのまま約３℃にて保温し、反応させた。反応終了後、クエン酸・１水和物４１．０ｇ、水７５４ｍＬ及びトルエン３５４ｍＬを混合して、０℃付近に温調した溶液に対し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールを含む反応混合物を滴下した後、１〜９℃で保温し、撹拌した。続いて、トルエン３５４ｍＬ、１７７ｍＬをそれぞれ用いて抽出を行った後、得られた有機層を合一し、炭酸水素ナトリウム２．１ｇを水３５４ｍＬに溶解して調製した弱アルカリ水で洗浄した。有機層をさらに、イオン交換水３５４ｍＬで３回洗浄した後、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を減圧蒸留することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール７０．６ｇを得た（収率：７０．６％）。その純度（HPLC面積百分率）は６６．７％であり、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの構造異性体（化合物（３’））が１７．９％（HPLC面積百分率）含まれていた。
＜実施例１５＞
化合物（４）の単離
実施例１と同様の操作により、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを蒸留により取得した後、その蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで結晶化させることにより、化合物（４）である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランを単離した。単離した３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランは、上述の実施例１等において、分析用標準物質として用いた。
化合物（４）の構造決定
得られた３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランは、下記分析結果からその構造を決定した。
元素分析：
計算値）Ｃ：３８．７％，Ｈ：２．９％，Ｆ：１２．３％，Ｉ：４０．９％
実測値）Ｃ：３６．８％，Ｈ：３．４％，Ｆ：１２．２％，Ｉ：３８．３％
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．１５（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．２，１０．３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１５），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１７．７９，１７．８０，２２．７９，６８．９５，７３．８０，１０３．１４，１０３．３９，１０３．６６，１１１．３５，１１１．３７，１１１．４０，１１１．５８，１１１．６２，１２２．８５，１２２．９６，１２３．００，１２９．８１，１２９．８５，１２９．９０，１２９．９３，１２９．９６，１５８．６９，１６１．１４，１６３．７２
化合物（４）の単離
実施例１と同様の操作により、化合物（３）である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを蒸留により取得した後、その蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで結晶化させることにより、化合物（４）である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランを単離した。単離した３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランは、上述の実施例１等において、分析用標準物質として用いた。
化合物（４）の構造決定
得られた３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシランは、下記分析結果からその構造を決定した。
元素分析：
計算値）Ｃ：３８．７％，Ｈ：２．９％，Ｆ：１２．３％，Ｉ：４０．９％
実測値）Ｃ：３６．８％，Ｈ：３．４％，Ｆ：１２．２％，Ｉ：３８．３％
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．１５（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．２，１０．３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１５），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１７．７９，１７．８０，２２．７９，６８．９５，７３．８０，１０３．１４，１０３．３９，１０３．６６，１１１．３５，１１１．３７，１１１．４０，１１１．５８，１１１．６２，１２２．８５，１２２．９６，１２３．００，１２９．８１，１２９．８５，１２９．９０，１２９．９３，１２９．９６，１５８．６９，１６１．１４，１６３．７２
３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール等のエポキシアルコール化合物は、例えば抗真菌剤等の製造中間体として有用であることが知られている。本発明は、エポキシアルコール化合物の取得方法等として産業上利用可能である。３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヨードメチルオキシラン等の化合物（４）は、例えば、より一層高純度のトリアゾール化合物を製造するために産業上利用可能である。
Claims (9)
- 式（３）
で示されるエポキシアルコール化合物及び式（３’）
で示される化合物を含む異性体混合物を、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で酸と混合する工程（１）と、
工程（１）で得られた混合物から前記式（３）で示されるエポキシアルコール化合物を回収する工程（２）と
を備えることを特徴とする式（３）で示されるエポキシアルコール化合物の取得方法。 - 工程（１）において、前記式（３’）で示される化合物を式（４）
で示される化合物に変換する請求項１記載の取得方法。 - 工程（２）が、前記式（３）で示されるエポキシアルコール化合物を蒸留により回収する工程である請求項１又は２に記載の取得方法。
- 前記異性体混合物が、ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリド及び式（１）
で示されるケトアルコール化合物を反応させて得られるものである請求項１〜３のいずれか記載の取得方法。 - 請求項１〜４のいずれか記載の取得方法により取得した式（３）
で示されるエポキシアルコール化合物を式（６）
で示される化合物に変換する工程と、
前記式（６）で示される化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させる工程と
を備えることを特徴とする式（５）
で示されるトリアゾール化合物の製造方法。 - ハロゲン化トリメチルオキソスルホニウム又はハロゲン化トリメチルスルホニウムと塩基とから調製されるイリド及び式（１）
で示されるケトアルコール化合物を反応させる工程と、
前記工程で得られた式（３）
で示されるエポキシアルコール化合物及び式（３’）
で示される化合物を含む異性体混合物を、３０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で酸と混合する工程（１）と、
工程（１）で得られた混合物から前記式（３）で示されるエポキシアルコール化合物を回収する工程（２）と
を備えることを特徴とする式（３）で示されるエポキシアルコール化合物の製造方法。 - 工程（１）おいて、前記式（３’）で示される化合物を式（４）
で示される化合物に変換する請求項６記載の製造方法。 - 工程（２）が、前記式（３）で示されるエポキシアルコール化合物を蒸留により回収する工程である請求項６又は７に記載の製造方法。
- 請求項６〜８のいずれか記載の製造方法により製造した式（３）
で示されるエポキシアルコール化合物を式（６）
で示される化合物に変換する工程と、
前記式（６）で示される化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させる工程と
を備えることを特徴とする式（５）
で示されるトリアゾール化合物の製造方法。
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