JP2006182765A - エポキシトリアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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例えば、1,2,4−トリアゾールと反応させる工程について、水素化ナトリウムあるいはカリウムtert−ブトキシドなどの禁水性塩基を用いて反応させる方法(例えば、特許文献3〜6および11、または非特許文献1)、炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムなどをジメチルスルホキシドあるいはN,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法(例えば、特許文献7〜8または非特許文献2)、塩基と1,2,4−トリアゾールにより別途調製した固体状1,2,4−トリアゾール金属塩を用いて反応させる方法(例えば、特許文献9〜10)などが提案されている。
特許文献3〜6および11、または非特許文献1の方法では、用いる塩基が禁水性試薬であるため反応を実施する際、無水の溶媒が必要であり、さらに水分に関する工程管理などを厳しくする必要がある。一方、特許文献7〜8または非特許文献2の方法においても、無水の塩基と無水の溶媒が必要である。また、特許文献9〜10の方法では、1,2,4−トリアゾール金属塩を塩基と1,2,4−トリアゾールより別途調製し、一旦単離しなければならず、ろ過操作や粉体またはスラリーの移送など工程操作が煩雑になる。
[1]エポキシ化合物(1)を、塩基および水の存在下1,2,4−トリアゾールと反応させることを特徴とする、エポキシトリアゾール誘導体(2)の製造方法、
[2]脱離基がメタンスルホニルオキシ基である、上記[1]に記載の製造方法、
[3]Arがジフルオロフェニル基である、上記[1]または[2]に記載の製造方法、
[4]ジフルオロフェニル基が、2,4−ジフルオロフェニル基または2,5−ジフルオロフェニル基である、上記[3]に記載の製造方法、
[5]Rがメチル基である、上記[1]または[2]に記載の製造方法、
[6]アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、上記[1]または[2]に記載の製造方法、
[7]アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、上記[6]に記載の製造方法、などに関する。
で表される芳香族ケトン化合物を合成した後、続いてハロゲン化トリメチルスルホキソニウムによりエポキシ化し、水酸基を脱離基Xに変換する方法などが挙げられる。(例えば、特許文献4、11記載の方法など。)
Arにおけるハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。
また、Arにおけるハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基とは、例えば、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、2,3−ジブロモフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、2,5−ジブロモフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、2,6−ジブロモフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基などが挙げられ、好ましくは2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基であり、さらに好ましくは2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基である。
Xにおける脱離基とは、例えば、ハロゲン原子または一般式(5)
(式中、R1は置換されてもよい炭素数1〜12のアルキル基あるいは置換されてもよい芳香族基を示す。)
で表される基などが挙げられる。
ここで、ハロゲン原子とは、例えば塩素原子、臭素原子が挙げられる。炭素数1〜12のアルキル基のアルキルとは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、tert−ブチル、さらに好ましくはメチルである。置換されていてもよい芳香族基とは、フェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、好ましくは4−メチルフェニル基である。
一般式(5)で表される基の例示としては、例えば、4−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、好ましくは4−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
エポキシトリアゾール誘導体(2)は、1,2,4−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。例えば、鉱酸類(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など)、有機酸類(例えば、酢酸、メタンスルホン酸など)などとの塩が挙げられる。
水の使用量としては、エポキシ化合物(1)1モルに対して、通常5〜50モル、好ましくは10〜30モルである。水は塩基を溶解するために使用することができる。
水との混合溶媒を使用する際の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチルtert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル(diglyme)、エチレングリコールジメチルエーテル、1,3−ジオキソラン、2−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、N−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、ヘキサメチルリン酸アミド(HMPA)、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、2−クロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、n−プロパノール、iso−プロパノール、n−ブタノール、iso−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒などが挙げられ、中でも好ましいのは、THF、DMF、DMSO、トルエン、メタノール、エタノール、iso−プロパノール、アセトンであり、さらに好ましくは、DMF、DMSO、iso−プロパノールである。
尚、反応を促進させるために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどのトリアルキルベンジルアンモニウム塩などのいわゆる相関移動触媒を添加してもよい。
エポキシ化合物(1)、塩基、1,2,4−トリアゾール、水を含む溶媒類などの各試薬の投入や滴下の順序は、特に制限なく任意に選択できる。例えば、エポキシ化合物(1)と溶媒との溶解液に対して、塩基、1,2,4−トリアゾール、水を混合した溶液を滴下する方法;エポキシ化合物(1)、1,2,4−トリアゾール、溶媒を混合した溶液に対して、塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。
エポキシトリアゾール誘導体(2)は、例えば、特許文献1、2等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。
カラム:Symmetry C18
(ウオーターズ社製、5μm,3.9mmφ×150mm)
移動層:20%アセトニトリル水溶液
流速:1.0mL/分
カラム温度:35℃
検出波長:210nm
(2R,3S)体RT;15.2分、(2S,3S)体RT;17.3分
光学純度分析 (HPLC条件−1)
カラム:Chiralpak OD−H
(ダイセル化学社製、5μm,4.6mmφ×250mm)
移動層:n−ヘキサン/2−プロパノール溶液(9/1;v/v)
流速:1mL/分
カラム温度:30℃
検出波長:260nm
(2S,3R)体RT;18分、(2R,3S)体RT;24.1分
光学純度分析 (HPLC条件−2)
カラム:Chiralpak AD
(ダイセル化学社製、10μm,4.6mmφ×250mm)
移動層:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン溶液(930/70/0.04;v/v)
流速:1.2mL/分
カラム温度:30℃
検出波長:265nm
(2S,3R)体RT;12.7分、(2R,3S)体RT;19.6分
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メタンスルホニルオキシブタンおよび(2R,3R)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メタンスルホニルオキシブタンは特許文献4、11記載の方法により製造した。
DMF(130ml)に(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メタンスルホニルオキシブタン(82.8g,0.3mol)、1,2,4−トリアゾール(26.7g,0.39mol)を溶解させ、約60℃に加熱、撹拌した。そこへ20%水酸化カリウム水溶液(103.8g,0.37mol)を約1.5時間かけて滴下し、同温のままさらに7時間撹拌・反応させた。反応後冷却し、トルエン(150ml)を投入後、35%塩酸水で中和(pH7〜8)、分液し、水層をトルエン(150ml)を3回抽出した。トルエン層は合一し、希塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン/ヘプタン(20/80;v/v,400ml)混合溶媒から再結晶することにより(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.1g,収率36.0%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例2
実施例1の塩基を、20%水酸化カリウム水溶液から45%水酸化ナトリウム水溶液(32.9g,0.37mol)にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.0g,収率35.8%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例3
実施例1の塩基を、20%水酸化カリウム水溶液から20%炭酸カリウム水溶液(255.7g,0.37mol)にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(26.8g,収率35.6%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例1の溶媒を、DMFからDMSO(130ml)にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.1g,収率36.0%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例5
実施例1の溶媒を、DMFからメタノール(130ml)にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.1g,収率36.0%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例6
実施例1の溶媒を、DMFからiso−プロパノール(130ml)にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.1g,収率36.0%,光学純度(HPLC条件−1)100%e.e.,融点89℃)を得た。
実施例7
実施例1の反応基質を、(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メタンスルホニルオキシブタンから(2R,3R)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−メタンスルホニルオキシブタン(82.8g,0.3mol)にかえ、35%塩酸水による中和をpH3〜5の範囲で調整することを除いては同様に反応して処理を行い、(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(27.1g,収率36.0%,光学純度(HPLC条件−2)100%e.e.,融点69℃)を得た。
Claims (7)
- 脱離基がメタンスルホニルオキシ基である、請求項1に記載の製造方法。
- Arがジフルオロフェニル基である、請求項1または2に記載の製造方法。
- ジフルオロフェニル基が、2,4−ジフルオロフェニル基または2,5−ジフルオロフェニル基である、請求項3に記載の製造方法。
- Rがメチル基である、請求項1または2に記載の製造方法。
- アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、請求項1または2に記載の製造方法。
- アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、請求項6に記載の製造方法。
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2005
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