JP4651969B2 - エポキシトリアゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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(R)-2−ピバロイルオキシプロピオン酸メチル32.8g(147mmol)、クロロ酢酸ナトリウム30.5g(261.8mmol)、トリエチルアミン26.44g(261.55mmol)、THF400ml混合物を氷冷し、ここにt−BuMgCl299g(1.75M、523.5mmol)溶液を3時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに25℃で2時間反応させた後、反応溶液を氷冷し、ここに濃塩酸45ml/水200ml、次いで酢酸エチル250mlを加え、さらに濃塩酸を加えてpH=6.0となるように調整し、25℃で1時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層にさらに酢酸エチル150mlを加えて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、油状物として粗生成物を42.54g得た。これをHPLCを用いた定量分析を行い、表題化合物を29.35g得た(収率82%、98.7%ee)(HPLC カラム:YMC−A302 ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル/20mMリン酸(カリウム)緩衝液(pH=2.5)=6/4、流速:1.0mL/min.、カラム温度:30℃、検出器:UV210nm,保持時間5分)1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25(s,9H),1.46(d,1H,J=6.6Hz),4.30(s,2H),5.27(q,1H,J=6.6Hz)。
窒素雰囲気下、マグネシウム0.693g(28.5mmol)を無水THF5mlに浸し、ここに、0℃で2,4−ジフルオロフェニルブロモベンゼン5.00g(26.0mmol)/THF21ml溶液を滴下した。滴下終了後、0℃でさらに2時間攪拌した後、さらに室温で1時間攪拌し、臭化2,4−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液(0.69M)を得た。
(2S,3R)−1−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ピバロイルオキシ)ブタン−2−オール0.45g(1.4mmol)/メタノール3ml溶液を0℃に冷却し、NaOMe(28%メタノール溶液)0.33g(1.7mmol)を加え、1時間、さらに室温で16時間反応させた。水5mlを加えて反応を停止し、酢酸エチル(20ml)抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として0.31g得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を0.11g(収率40%)得た。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルアルコール18.0g(90.0mmol)/トリエチルアミン10.9g(108mmol)/トルエン150ml溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル12.4g(108mmol)を加え、さらに2時間反応させた。水30ml、続いて5%水酸化カリウム水溶液50mlを加え
て反応を停止し、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を32.07g得た。
窒素雰囲気下、マグネシウム0.759g(31.2mmol)を無水THF5mlに浸し、ここに、0℃で2,5−ジフルオロフェニルブロモベンゼン5.79g(30.0mmol)/THF21ml溶液を滴下した。滴下終了後、0℃でさらに2時間攪拌した後、さらに室温で1時間攪拌し、臭化2,5−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を得た。
(2S,3R)−1−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(ピバロイルオキシ)ブタン−2−オール1.70g(5.3mmol)/THF20ml溶液を0℃に冷却し、NaOMe(28%メタノール溶液)3.5g(17.8mmol)を加え、5時間反応させた。1M塩酸20mlを加えて反応を停止し、酢酸エチル(30ml)抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として1.51g得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を0.838g(収率79%)得た(1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70(d,3H,J=6.6Hz),2.80(d,1H,J=5.1Hz),3.34(d,1H,J=5.1Hz),4.17(q,1H,6.6Hz),6.98−7.00(m,2H),7.14−7.26(m,1H)。
(2R,3R)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルアルコール27.2g(135.7mmol)/トリエチルアミン17.9g(176.4mmol)/トルエン225ml溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル20.3g(176.4mmol)を加え、さらに2時間反応させた。水46ml、続いて5%水酸化カリウム水溶液80mlを加えて反応を停止し、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を47.9g得た。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート6.95g(24.98mmol)、トリアゾール3.13g(45.36mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド974.9mg(3.02mmol)、炭酸ナトリウム4.81g(45.36mmol)、トルエン(40mL)、水(10mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温90℃にてさらに12時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,3,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランとのHPLCによる面積比は100:3.1であった。トルエン(20mL)を加え、抽出を行い、有機層を水(5mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として6.81gを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率64.0%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート10.00g(35.94mmol)、トリアゾール3.72g(53.90mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド5.79g(17.97mmol)、水酸化ナトリウム2.16g(53.90mmol)、トルエン(95mL)、水(14mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温60℃にてさらに13.5時間の攪拌をおこない、反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,3,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランとのHPLCによる面積比は100:2.5であった。トルエン(15mL)および水(25mL)を加え、抽出を行い、有機層を水(25mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として10.37gを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率70.3%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート500mg(35.94mmol)、トリアゾールナトリウム塩(90%含量品)363.3mg(3.59mmol)、トルエン(2.5mL)、水(2.5mL)の混合溶液を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温75℃にてさらに32時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、トルエン(5mL)および水(5mL)を加え、抽出を行った。有機層を水(5mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として482.3mgを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率44.1%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート500.0mg(1.79mmol)、トリアゾール186.2mg(2.70mmol)、テトラフェニルホスホニウムブロミド376.7mg(0.90mmol)、水酸化ナトリウム107.8mg(2.70mmol)、トルエン(4.6mL)、水(0.65mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温60℃にてさらに15時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、水(10mL)を加え、トルエン(10mL×2回)抽出を行った。有機層を水(5mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として742.4mgを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率43.7%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルアルコール500mg(1.78mmol)トリアゾール1.04g(15.0mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド805.2mg(2.50mmol)、水酸化ナトリウム599.5mg(15.0mmol)、トルエン(8mL)、水(5mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温90℃にてさらに5.5時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、酢酸エチル(10mL)および水(5mL)を加え、抽出を行った。有機層を水(5mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色液体として2.75gを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,3−ブタンジオール(反応収率79.3%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート13.91g(50.00mmol)、トリアゾール6.91g(100.00mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド8.06g(25.0mmol)、水酸化ナトリウム4.00g(100.00mmol)、トルエン(137mL)、水(26mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温60℃にてさらに10時間の攪拌を行い、反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,3,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランとのHPLCによる面積比は100:1.9であった。トルエン(13mL)および水(75mL)を加え、抽出を行い、有機層を水(100mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として16.16gを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率73.3%)が主成分であることが確認された。
(2R,3R)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート11.46g(41.20mmol)、トリアゾール4.27g(61.80mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド6.64g(20.60mmol)、水酸化ナトリウム2.47g(61.80mmol)、トルエン(70mL)、水(17mL)の混合物を外温23℃にて15分間攪拌したのち、外温60℃にてさらに8時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、水(55mL)を加え、抽出を行った。水相をトルエン(10mL)にて再抽出し、トルエン相を合わせた。このトルエン溶液をシュウ酸水溶液(5.0wt%、140mL)にて洗浄した。このとき、目的生成物とその異性体である2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,3,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランとのHPLCによる面積比は100:0.61であった。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として13.98gを得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン(反応収率72.2%)が主成分であることが確認された。
水素化ナトリウム(60wt%含量品)344.8mg(8.62mmol)、トリアゾール595.7mg(8.62mmol)からなるDMF(10mL)溶液を外温23℃にて室温にて1時間攪拌した。続いて、(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2−ブチルメタンスルホネート2.00g(7.19mmol)のDMF(3mL)溶液を同温にて滴下したのち、外温80℃にてさらに6時間の攪拌をおこない、水(20mL)を加え、反応を停止させた。このとき目的生成物とその異性体である2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,3,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランとのHPLCによる面積比は100:9.1であった。反応溶液をトルエン(20mL)にて1回抽出を行ったのち、有機層を水(10mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体を得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランが反応収率60.1%で得られた。
(比較例1)と同様の方法で、反応を行い、反応を停止させた後、反応溶液をトルエン(20mL)にて2回の抽出をおこなったのち、有機層を水(10mL)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体を得た。HPLCで標品と比較分析した結果、目的とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−〔(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシランが反応収率70.7%で得られた。
Claims (8)
- 有機溶媒が、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、及びアルコール系溶媒から選ばれる少なくとも1種である請求項1記載の製造方法。
- エポキシ化合物が一般式(1);
- 請求項1〜3のうちいずれか1つの方法で得られた前記式(5)で表されるエポキシトリアゾール化合物を用いることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- 酸として無機酸、カルボン酸、又はスルホン酸を使用することを特徴とする請求項4または5に記載の製造方法。
- 無機酸が塩酸、硝酸、又は硫酸であることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 酸としてシュウ酸を使用することを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
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