JP6251749B2 - 置換されていても良いフェニルおよびピリジルピロリジン類の製造方法 - Google Patents

置換されていても良いフェニルおよびピリジルピロリジン類の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ある種の生理活性化合物の製造における有用な中間体である置換されていても良いアリールおよびピリジルピロリジン類の製造方法に関する。
ある種のアリールおよびヘテロアリールピロリジン類が、農業分野および園芸などの非農業分野で、または獣医学の分野で見られる昆虫、ダニ、蠕虫および線虫などの有害病害生物と戦う上で有用であることが知られている（ＷＯ２００８／１２８７１１、ＷＯ２０１０／１２４８４５、ＷＯ２０１０／０４３３１５、ＷＯ２０１１／０８０２１１を参照）。
ＷＯ２００８／１２８７１１ ＷＯ２０１０／１２４８４５ ＷＯ２０１０／０４３３１５ ＷＯ２０１１／０８０２１１
本発明は、下記式（Ｘ）の化合物の製造方法に関するものである。
Figure 0006251749
式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５ならびにＱは本明細書で定義の通りである。
本発明による方法は、次の段階：
段階（ｉ）：下記式（ＩＩ）のトリフルオロアセトフェノン類：
Figure 0006251749
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0006251749
と、適宜に溶媒の存在下に、塩基（例：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下に、そして適宜に添加剤の存在下に反応させて、式Ｅ−（ＩＶ）およびＺ−（ＩＶ）の両方の異性体を含む式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0006251749
を得ること；
段階（ｉｉ）：前記式（ＩＶ）、Ｅ−（ＩＶ）、またはＺ−（ＩＶ）の化合物を、
（ｉｉ−ａ）酸（例：ＣＦ３−ＣＯ２Ｈ）またはフルオリド塩の存在下に下記式（Ｖ）の化合物：
Figure 0006251749
と；または
（ｉｉ−ｂ）ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド相当物（例：トリオキサン、パラホルムアルデヒド）の存在下、および溶媒の存在下に、下記式（Ｖａ）の化合物：
Figure 0006251749
と反応させて（その工程において、反応中に生成する水を反応混合物から除去する（例えば、蒸留によって共沸混合物（トルエンおよび水など）を連続的に除去することで（特にはディーン−スターク装置を使用））、下記式（ＶＩ）の化合物：
Figure 0006251749
を得て、それを下記式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006251749
に変換すること、
（段階（ｉｉｉ−ａ））によって、
式（ＶＩ）（ｍは１を表す。）の化合物を、適宜に塩基（例：トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、適切であれば溶媒（例：トルエン）の存在下に加熱して（段階（ｉｉｉ−ａ−１））、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 0006251749
を得て、接触水素化（例えば、メタノール中の白金／活性炭の存在下におよびギ酸の存在下に水素ガスを使用）に供するか、または適切な溶媒（例：テトラヒドロフラン）中での水素化物源（例：水素化ホウ素ナトリウム）を用いる還元反応（段階（ｉｉｉ−ａ−２））に供すること、または
（段階（ｉｉｉ−ｂ））によって、
溶媒の存在下に、および好ましくは金属塩の存在下に元素状金属と式（ＶＩ）の化合物を反応させることでＳ（Ｏ）ｍＲ基（ｍは２を表す。）を除去すること；または
（段階（ｉｉｉ−ｃ））によって、
溶媒および適宜に塩基（例：トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）または酸（例：塩酸、酢酸）の存在下に接触水素化によって式（ＶＩ）の化合物からＳ（Ｏ）ｍＲ基（ｍは０または１を表す。）を除去すること、および
段階（ｉｖ）
基Ｑの水素による置き換えによって、式（Ｘ）の化合物を得ること、
または
式Ｅ−（ＩＶ）およびＺ−（ＩＶ）の両方の異性体を含む式（ＩＶ）の化合物を、（段階（ｉｉ−ａａ））酸（例：ＣＦ３−ＣＯ２Ｈ）またはフルオリド塩の存在下に式（Ｖ−１）の化合物：
Figure 0006251749
と反応させて、下記式（ＶＩａ）の化合物：
Figure 0006251749
を得て、
（段階（ｉｉｉ−ａａ））によって、
適宜に塩基（例：トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下に、適切であれば溶媒（例：トルエン）の存在下に式（ＶＩａ）の化合物（ｍは１を表す。）を加熱して（段階（ｉｉｉ−ａａ−１））、
下記式（ＶＩＩａ）の化合物：
Figure 0006251749
を得て、接触水素化（例えば、メタノール中白金／活性炭の存在下およびギ酸の存在下に水素ガスを用いて）に供するか、または適切な溶媒（例：テトラヒドロフラン）中で水素化物源（例：水素化ホウ素ナトリウム）を用いる還元反応に供し（段階（ｉｉｉ−ａａ−２））、式（Ｘ）の化合物に変換することを含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｅ−ＩＶ）、（Ｚ−ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−１）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（Ｘ）において、置換基または化学基は下記のように定義される。
Ｚは、Ｃ−Ｘ３または窒素原子を表し；好ましくはＺはＣ−Ｘ３であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立に、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシまたはＣ１−Ｃ１２−ハロアルコキシであり；
好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり；
より好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル（特に、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ）またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ（特に、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３）であり；最も好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立に、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；好ましくはＲはメチル、エチル、フェニルおよびベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；好ましくはＲはメチル、エチル、フェニルおよびベンジルであり；
Ｑは、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（Ｏ−ＣＨ２）ｎおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルからなる群から選択され；好ましくはＱは、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルからなる群から選択され；より好ましくはＱは、ベンジル、メトキシメチルおよびアリルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（Ｏ−ＣＨ２）ｎからなる群から選択され、または
Ｒ１およびＱ１がそれらが結合している原子とともに、
Figure 0006251749
から選択される環を形成しており、
式中の点線は、式（Ｖ−１）におけるＳｉ原子に隣接する炭素原子への結合であり；
Ｔはアニオン安定化基であり；好ましくはＴは（（Ｃ１−４）−アルキルＯ）２Ｐ（Ｏ）、Ａ−（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋、（（Ｃ１−４）−アルキル）３Ｓｉであり；より好ましくはＴは（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）、Ａ−（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋、または（ＣＨ３）３Ｓｉであり；
Ａ−はクロライド、ブロミドまたはヨージドであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１から１０であり；好ましくはｎは１から３であり；より好ましくはｎは１であり；
Ｒは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；好ましくはＲはメチル、エチル、フェニルおよびベンジルである。
式（Ｉ）または（Ｘ）の化合物は、例えばＷＯ２０１２／３５０１１Ａ１、ＵＳ２０１２／１２９８５４Ａ１、ＷＯ２０１１／８０２１１Ａ１、ＷＯ２０１０／４３３１５Ａ１およびＷＯ２００８／１２８７１１Ａ１から公知の生理活性化合物を製造する上での中間体として用いることができる。
本発明はさらに、段階（ｉ）とそれに続く下記の段階（ｉ−ａ）、適宜に下記の段階（ｉ−ｂ）とそれに続く段階（ｉｉ）および（ｉｉｉ−ａ）または（ｉｉｉ−ｂ）および適宜に段階（ｉｖ）を含む実施形態［Ａ］に関するものである。
段階（ｉ−ａ）：下記式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 0006251749
を、適宜にキラル触媒であることができる触媒の存在下に酸化剤（例：酢酸またはアセトニトリルの存在下に過酸化水素）と反応させて、下記式（ＩＶｂ）および／または（ＩＶｃ）の化合物を得る。
Figure 0006251749
本発明はさらに、段階（ｉ）とそれに続く下記の段階（ｉ−ｂ）、それに続く段階（ｉｉ）および（ｉｉｉ−ａ）または（ｉｉｉ−ｂ）および適宜に段階（ｉｖ）を含む実施形態［Ｂ］に関するものでもある。
段階（ｉ−ｂ）：下記式（ＩＶｂ）の化合物：
Figure 0006251749
を、段階（ｉ−ａ）の酸化剤と反応させて、下記式（ＩＶｃ）の化合物を得る。
Figure 0006251749
別の実施形態［Ｃ］では、段階（ｉ）で使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩａ）のいわゆる「ウィティッヒ塩」である。
Figure 0006251749
式中、
Ｐｈはフェニルを表し、
Ｒおよびｍは上記で定義の意味を有し、
Ａは、クロライド、ブロミドまたはヨージドを表す。
本実施形態［Ｃ］は確かに、実施形態［Ａ］または［Ｂ］と組み合わせることができる。
別の実施形態［Ｄ］において、段階（ｉ）で用いられる式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩｂ）のリン酸エステルである。
Figure 0006251749
式中、
ｍおよびＲは上記の意味を有し、両方のＲ′が互いに独立にアルキル、フェニルまたはベンジルを表す。
実施形態［Ｄ］は確かに、実施形態［Ａ］または［Ｂ］と組み合わせることができる。
別の好ましい実施形態［Ｅ］は、ワンポット反応での段階（ｉｉｉ−ｃ）および（ｉｖ）の組み合わせである。これは、特にＱが置換されていても良いベンジル基である場合に接触水素化によって行うことができる。
別の好ましい実施形態［Ｆ］は、ワンポット反応での段階（ｉｉｉ−ａ−２）および（ｉｖ）の組み合わせである。これは、特にＱが置換されていても良いベンジル基である場合に接触水素化によって行うことができる。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）および（Ｘ）の化合物の立体選択的合成経路が提供される。
選択的に光学異性体には、特には下記式（Ｉ＊）：
Figure 0006251749
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、ＺおよびＱは上記の意味を有する。］の光学異性体および
式（Ｅ−ＩＶｂ＊）の化合物：
Figure 0006251749
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、ＲおよびＺは上記の意味を有する。］を、段階（ｉｉ）で用いて、下記式（ＶＩｂ＊）の化合物：
Figure 0006251749
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、ＱおよびＺは上記の意味を有する。）を得る。
驚くべきことに、式（ＩＶｂ＊）の化合物の立体化学情報が、得られた式（ＶＩｂ＊）の化合物にほぼ十分に伝えられることが認められた。所望の立体化学形態での式（ＶＩ）の化合物は、少なくとも７０％の光学純度で得ることができる。従って、本発明による方法は、下記の式中の円内に描かれた立体化学を有する化合物の立体選択的合成において特に有用である。
Figure 0006251749
本発明による立体選択的方法を反応図式１に描いている。
反応図式１
Figure 0006251749
段階（ｉｖ）による反応条件を適用することで、式（Ｉ＊）の化合物の立体化学を保存することにより、式（Ｉ＊）の化合物を式（Ｘ＊）の化合物に変換することができる。
式（ＩＩ）のトリフルオロアセトフェノンは市販されているか、当業界で公知の方法によって製造することができる（ＷＯ２０１０／８６８２０Ａ１；ＵＳ６０９６９２６Ａ１；ＷＯ２００３／９９８０５Ａ１参照）。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、当業界で公知の方法によって製造することができる（式（ＩＩＩａ）の化合物については、ＵＳ４，１７３，４６３Ｂ；Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９８３， １１６， １９５５−１９６２参照；式（ＩＩＩｂ）の化合物については、ＷＯ２０１０／９９３７９Ａ１；ＵＳ２００６／２４１０５７Ａ１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０， １０， ９３７−９３８；ＵＳ４，０９２，３４９を参照）。
段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）による反応は、減圧下（１バール以下）、真空下（０．４バール以下）、高圧下（１バールより上）または常圧下（すなわち、ほぼ１バール）に行うことができる。その反応を常圧下で行うことが好ましい。接触水素化は好ましくは、常圧下または高圧下に行う。
段階（ｉ）による反応は、溶媒の非存在下または存在下に行うことができる。溶媒の存在下に段階（ｉ）による反応を実施することが好ましい。好適な溶媒には、フッ素または塩素によって置換されていても良い脂肪族および芳香族炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）（例：メチレンクロライド、ジクロロメタン、ＣＣｌ４、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）；エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール、ＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン）；ニトリル類（例：メチルニトリル（アセトニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリル）；およびアルコール類（例：エタノールまたはイソプロパノール）などがある。
式（ＩＩＩａ）のウィティッヒ塩の反応については（実施形態［Ｃ］も参照）、好ましい溶媒はベンゼン、トルエンおよびキシレンである。式（ＩＩＩｂ）のリン酸エステルの反応については（実施形態［Ｄ］も参照）、好ましい溶媒はメチルニトリル、ブチルニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチルテトラヒドロフランである。
式（ＩＩＩａ）のウィティッヒ塩を用いる段階（ｉ）による反応（実施形態［Ｃ］も参照）は、塩基の存在下におよび適宜に相間移動触媒または可溶化剤の存在下に行う。式（ＩＩＩａ）のウィティッヒ塩を用いる段階（ｉ）で使用可能な塩基の例には。アルカリ金属塩基（例：水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、トリメチルシリルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）、有機塩基（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）およびイミダゾール）などがある。好ましい塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。
式（ＩＩＩａ）のウィティッヒ塩を用いて段階（ｉ）で用いることができる相間移動触媒または可溶化剤の例には、四級アンモニウム塩類（例：テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド）およびポリエーテル類（例：１８−クラウン−６、ポリエチレングリコール）などがある。好ましい相間移動触媒または可溶化剤は、ポリエチレングリコールである。
式（ＩＩＩｂ）のリン酸エステルを用いる段階（ｉ）の反応は、塩基の存在下におよび適宜にルイス酸の存在下に行う。リン酸エステル（ＩＩＩｂ）を用いる段階（ｉ）で用いることができる塩基の例には、アルカリ金属塩基（例：水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、トリメチルシリルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）、有機塩基（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）およびイミダゾール）などがある。好ましい塩基は、ルイス酸を用いずに使用する場合にはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ルイス酸を用いて使用する場合にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリブチルアミンである。式（ＩＩＩｂ）のリン酸エステルを用いる段階（ｉ）で用いることができるルイス酸の例には、アルカリ金属ハライド（例：塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カリウム）、アルカリ土類金属ハライド（例：マグネシウムクロライド、臭化マグネシウム、塩化カルシウム）などがある。好ましいルイス酸は、塩化リチウム、臭化リチウムおよび塩化マグネシウムである。
段階（ｉ−ａ）ならびに段階（ｉ−ｂ）は、ＵＳ２０１１／００１５４０５Ａ１に開示の手順を利用することで実施することができる。この文書は、参照によって本明細書に組み込まれる。
好適な酸化剤は当業界で公知であり、硫黄化合物を相当するスルホキシドおよび／またはスルホン化合物に酸化することができるものである。段階（ｉ−ａ）ならびに段階（ｉ−ｂ）で用いることができる好適な酸化剤は、例えば、過酸化水素などの無機過酸化物、または有機過酸化物、例えばＣ１−Ｃ６−アルキルヒドロペルオキシド類およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルヒドロペルオキシド類である。さらなる好適な酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムである。好ましい酸化剤は過酸化水素である。酸化剤の式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物に対するモル比は、後者を段階（ｉ−ｂ）で原料として用いる場合、０．９：１から４：１、好ましくは１．０：１から２．５：１の範囲である。
好適なキラル触媒はキラル金属−配位子錯体であり、その金属は遷移金属誘導体であり、配位子は下記式（Ｃ−１）または（Ｃ−２）のキラル化合物である（下記式において、キラル炭素原子には星印（＊）でマークを付けた。）。
Figure 0006251749
式中、
ＲＣ１およびＲＣ２は互いから独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ＲＣ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−、シアノ−、ニトロ−、アミノ−、ヒドロキシル−またはフェニル−置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、カルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
ＲＣ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、ベンジル、フェニルからなる群から選択され；
ＲＣ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
ＲＣ６およびＲＣ７は互いから独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニルからなる群から選択され、またはＲＣ６およびＲＣ７が、例えばブタン−１，４−ジイルまたはメチレン（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノメチレン単位からなる架橋を形成していることができる。
概して、キラル配位子は、例えば遷移金属誘導体と反応することができるキラル化合物である。そのような化合物は好ましくは、キラルアルコールから選択される。好ましいキラル配位子には、式（Ｃ−１）および（Ｃ−２）のシフ塩基などがある。これらのシフ塩基は、キラル金属−配位子錯体を形成することができる。
遷移金属誘導体は好ましくは、バナジウム誘導体、モリブデン誘導体、ジルコニウム誘導体、鉄誘導体、マンガン誘導体およびチタン誘導体であり、非常に好ましくはバナジウム誘導体である。これらの誘導体は、例えば遷移金属（ＩＶ）ハライド、遷移金属（ＩＶ）アルコキシドまたは遷移金属（ＩＶ）アセチルアセトネート類の形態で用いることができる。
キラル遷移金属錯体は、遷移金属誘導体およびキラル配位子を、別個に、または式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物の存在下に（後者を原料として用いる場合）反応させることで得られる。
キラル金属−配位子錯体の量は、式（ＩＶａ）の化合物の量に対して（後者を原料として使用される場合）０．００１から１０ｍｏｌ％、好ましくは０．１から５ｍｏｌ％、最も好ましくは１から４ｍｏｌ％の範囲である。より高い量のキラル金属−配位子錯体を用いることができるが、通常は経済的に実行不可能である。
段階（ｉ−ａ）ならびに段階（ｉ−ｂ）は、溶媒の存在下に行うことができる。好適な溶媒にはＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン類、メシチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ハロ炭化水素類および芳香族炭化水素類、特別にはクロロ炭化水素類、例えばテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、メチレンクロライド、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；４−メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族および芳香族、例えばトリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、４−クロロベンゾトリフルオリド、酢酸および水などがある。溶媒の混合物を用いることも可能である。
段階（ｉ−ａ）ならびに段階（ｉ−ｂ）は、−８０℃から２００℃、好ましくは０℃から１４０℃、より好ましくは１０℃から６０℃の温度で、１００バール以下の圧力で、より好ましくは標準圧から４０バールの圧力で行う。
段階（ｉ−ａ）ならびに段階（ｉ−ｂ）は、例えば下記の表で提供される反応条件下で行うことができ、表中において、ＶＯ（ａｃａｃ）２はバナジルアセチルアセトネートを意味し、ＲＴは室温（すなわち、ほぼ２０℃）を表し、Ｆｅ（ａｃａｃ）３は鉄（ＩＩ）アセチルアセトネートを意味する。遷移金属誘導体およびキラル配位子の好ましい組み合わせ（触媒系）を下記の表に描いている。
Figure 0006251749
段階（ｉａ）の好ましい実施形態では、反応図式２に描いた方法に従って、適切な溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（Ｅ）−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル］イミノ｝メチル］フェノールとともに、バナジルアセチルアセトネート（ＶＯ（ａｃａｃ）２）およびＨ２Ｏ２の存在下に、式Ｅ−（ＩＶａ）の化合物を式Ｅ−（ＩＶｂ）の化合物に変換する。
反応図式２：
Figure 0006251749
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、ＺおよびＲは上記の意味を有する。
実施形態［Ｂ］における段階（ｉ）による反応に好ましい溶媒は、メチルニトリル、ブチルニトリル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
段階（ｉ−ａ）は、酸化剤の存在下に行う。好適な酸化剤は、例えば過酸化水素のような無機過酸化物、または有機過酸化物、例えばＣ１−Ｃ６アルキルヒドロペルオキシドおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルヒドロペルオキシドである。過酸化水素水溶液（３５％から５０％）が好ましい。
キラル触媒を用いずに段階（ｉ−ａ）で過酸化水素を酸化剤として用いる場合、溶媒として氷酢酸を用いることが好ましい。
式（Ｖ）の化合物は市販されているか、当業界で公知の方法によって製造することができる（ＵＳ２００６／１２８７８９Ａ１、２００６；ＵＳ２００８／２３４２８０Ａ１、２００８；ＵＳ２００８／９６１９Ａ１、２００８；ＷＯ２００９／８７０５８Ａ１、２００９）。式（Ｖａ）の化合物は市販されているか、当業界で公知の方法によって製造することができる（ＵＳ５８２７８８１Ａ１、１９９８；ＷＯ２００６／１３０４１８Ａ１、２００６；ＵＳ５０７１９９９Ａ１、１９９１；ＷＯ２００８／６２１８２Ａ１、２００８；ＷＯ２００９／１１１９９７Ａ１、２００９）。
段階（ｉｉ）による反応は、溶媒の非存在下または存在下に行うことができる。段階（ｉｉ）による反応を、溶媒の存在下に行うことが好ましい。好適な溶媒には、脂肪族および芳香族炭化水素（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）であって、フッ素または塩素によって置換されていても良いもの（例：塩化メチレン、ジクロロメタン、ＣＣｌ４、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）；エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール、ＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン）；ニトリル類（例：メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリル）；およびアルコール類（例：エタノールまたはイソプロパノール）などがある。式（Ｖ）の化合物の反応の場合、好ましい溶媒はベンゼン、トルエン、塩化メチレンおよびメチルニトリルである。化合物（Ｖａ）の反応の場合、好ましい溶媒はベンゼン、トルエンおよびキシレンである。
式（Ｖ）の化合物を用いる段階（ｉｉ−ａ）による反応は、酸またはフルオリド塩の存在下に行う。酸の例には、カルボン酸類（例：酢酸、ギ酸）、ハロゲン化カルボン酸類（例：トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）、スルホン酸類（例：メチルスルホン酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸）などがある。トリフルオロ酢酸が好ましい酸である。
式（Ｖ）の化合物を用いる段階（ｉｉ−ａ）で使用することができるフルオリド塩の例には、アルカリ金属フッ化物（例：フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム）、フッ化アルキルアンモニウム類（例：フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウムおよびフッ化テトラブチルアンモニウム）などがある。好ましいものは、フッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ化ナトリウムである。
式（Ｖａ）の化合物を用いる段階（ｉｉ−ｂ）による反応は、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物の存在下に行う。式（Ｖａ）の化合物を用いる段階（ｉｉ−ｂ）で用いることが可能なホルムアルデヒド等価物の例には、オリゴマー性またはポリマー性ホルムアルデヒド（例：１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒド）などがある。いずれの場合も、反応中に発生する水を除去する。反応液から水を除去する方法の例には、連続的にディーン−スターク装置を用いるトルエンおよび水の共沸蒸留がある。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）での接触水素化に使用される好適な触媒は、周期表の８から１０族の１以上の金属を含み、特には鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムおよび白金から選択される１以上の金属を含む。触媒活性に加えて、好適な触媒は、選択された反応条件下で不活性である。その金属は、いずれかの化学的形態、例えばキレートまたは合金（その場合に、合金は、例えばアルミニウムなどの他の金属を含むこともできる。）としての錯形成剤ならびに上記で挙げた金属とともに元素、コロイド、塩または酸化物の形態で存在しても良い。その金属は、担持形態で存在しても良く、すなわち支持体、好ましくは無機支持体に添加されていても良い。好適な支持体の例には、炭素（木炭または活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンがある。本発明に従って好ましい触媒は、無機支持体上に１以上の周期表の８から１０族の金属を含む。特に好ましいものは、パラジウムおよび白金を含み、無機支持体（例：炭素）に加えられている触媒である。そのような触媒は、例えば白金／炭素、酸化白金／炭素およびパラジウム／炭素である。
段階（ｉｉｉ−ｃ）、段階（ｉｉｉ−ａ−２）および段階（ｉｖ）による接触水素化では、触媒は式（ＶＩ）の化合物式（ＶＩＩ）の化合物それぞれに基づいて約０．０１から約３０重量％の量で用いる。触媒は好ましくは、約０．１から約１５重量％の濃度で用いる。
接触水素化は、オートクレーブ中高圧下に（すなわち、約２００バール以下）、または水素ガス雰囲気では標準圧で行うことができる。特に。高い反応温度では、高圧で行うことが有用であり得る。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することで、（さらなる）圧上昇をもたらすことができる。本発明の水素化は、好ましくは約１から約３０バールの範囲の圧で、より好ましくは約５から約２５バールの範囲の圧で行う。
溶媒（希釈剤）の存在下に接触水素化を行うことが有利である。しかしながら、接触水素化は溶媒なしで行うこともできる。溶媒は有利には、工程全体を通して反応混合物を効率的に撹拌できるような量で使用される。有利には、使用される化合物（ＶＩ）または（ＶＩＩ）に基づいて、１から５０倍量の溶媒、好ましくは２から４０倍量の溶媒、より好ましくは２から３０倍量の溶媒を用いる。
本発明による段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）の接触水素化を行う上で有用な溶媒には、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒などがあり、使用される溶媒の種類は反応手順の種類によって、詳細には使用される触媒および／または水素源の種類（水素ガスの導入またはイン・サイツの発生）によって決まる。溶媒の混合物も使用可能である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）の接触水素化に好適な溶媒は、ハロ炭化水素、例えばクロロ炭化水素類、例えばテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、メチレンクロライド、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール；エーテル類、例えばエチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルおよびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテル類；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよびフッ素および塩素原子によって置換されていても良い工業用炭化水素、例えばメチレンクロライド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；例えば、例えば４０℃から２５０℃の範囲の沸点を有する成分を有するホワイト・スピリット、シメン、７０℃あら１９０℃の沸点範囲内の石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレン；エステル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、さらには炭酸ジメチル、炭酸ジブチルまたは炭酸エチレンである。別の溶媒は水である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）による接触水素化は、酸または塩基の存在下に行っても良い。接触水素化に好適な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸（ａｃｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸などの有機酸である。接触水素化に好適な塩基は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびエチルジ−イソ−プロピルアミンなどのアルキルアミン類である。
本発明による段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくは、エーテル類またはアルコール類である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）による接触水素化は、広い温度範囲内で（例えば約−２０℃から約１００℃の範囲で）行うことができる。好ましくは、約０℃から約１００℃の温度範囲内で、特には室温（すなわち、ほぼ２０℃）で接触水素化を行う。
段階（ｉｉｉ−ｂ）による反応は、金属の存在下に行う。金属の例には、アルカリ金属（例：ナトリウム）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）および遷移金属（例：亜鉛）などがある。好ましい金属はマグネシウムである。
本発明による段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）による接触水素化では、使用される溶媒は好ましくはエーテル類またはアルコール類である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）、段階（ｉｉｉ−ｃ）および段階（ｉｖ）による接触水素化は、広い温度範囲内で（例えば約−２０℃から約１００℃の範囲で）行うことができる。好ましくは、約０℃から約１００℃の範囲の温度範囲内で、特には室温（すなわち、ほぼ２０℃）で接触水素化を行う。
段階（ｉｉｉ−ｂ）による反応は、金属の存在下に行う。金属の例には、アルカリ金属（例：ナトリウム）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）および遷移金属（例：亜鉛）などがある。好ましい金属はマグネシウムである。
段階（ｉｉｉ−ｂ）による反応は、金属塩の存在下に行う。金属の例には、アルカリ金属ハライド（例：塩化リチウム）、アルカリ土類金属ハライド（例：塩化マグネシウム）および遷移金属塩（例：塩化亜鉛）などがある。好ましい金属塩は塩化リチウムである。
段階（ｉｉｉ−ｂ）による反応は、溶媒の非存在下または存在下に行うことができる。溶媒の存在下に段階（ｉｉｉ−ｂ）に従って反応を行うことが好ましい。好適な溶媒には、脂肪族および芳香族炭化水素（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）；エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール、ＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン）；ニトリル類（例：メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリル）、有機酸類（例：酢酸）およびアルコール類（例：エタノールまたはイソプロパノール）などがある。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦおよび酢酸である。
段階（ｉｉｉ−ａ−１）による反応は、塩基の存在下に行う。好適な塩基には、アルカリ金属塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）、有機塩基（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）およびイミダゾール）などがある。好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンである。
段階（ｉｉｉ−ａ−１）による反応は、溶媒の非存在下または存在下に行うことができる。段階（ｉｉｉ−ａ−１）による反応を、溶媒の存在下に行うことが好ましい。好適な溶媒には、脂肪族および芳香族炭化水素（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）；エーテル（例：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール、ＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン）；ニトリル類（例：メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリル）、有機酸類（例：酢酸）およびアルコール類（例：エタノールまたはイソプロパノール）などがある。好ましい溶媒はベンゼン、トルエンおよびキシレンである。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）による反応では、式（ＶＩＩ）の化合物の二重結合を、適切な溶媒中での接触水素化によって還元する。
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、段階（ｉｉｉ−ａ−２）で、水素化物源と反応させて、二重結合を還元することができる。水素化物源の例には、水素化物（例：ボラン）、水素化物錯体（例：ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体）、混合水素化物（例：水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム）およびアルキルアルミニウム水素化物（例：水素化アルミニウムジイソブチル［ＤＩＢＡＬ］）などがある。好ましい水素化物源は、水素化ホウ素ナトリウムおよびボラン錯体である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）による反応は、溶媒の非存在下または存在下に行うことができる。段階（ｉｉｉ−ａ−２）による反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。好適な溶媒には、例えば脂肪族および芳香族炭化水素（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）；エーテル（例：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルグリコール、ＴＨＦまたはメチルテトラヒドロフラン）；ニトリル類（例：メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリル）、有機酸類（例：酢酸）およびアルコール類（例：エタノールまたはイソプロパノール）などがある。好ましい溶媒はＴＨＦ、メチルテトラヒドロフランおよびメチルニトリルである。
Ｑの開裂方法（段階（ｉｖ））は文献に記載されている（例：Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， ２００５；Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｕｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００６）。置換されたメチレンフェニル（ベンジル）基は、接触水素化（上記参照）によって、または化合物を１−クロロエチルカルボノクロリドエート（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｏａｔｅ）で処理し、次にメタノールで処理することで（手順については、ＷＯ２００８／１２８７１１Ａ１、ＷＯ２０１２／３５０１１Ａ１を参照）除去することができる。
以下、下記の実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
次の略称を用いる：ＭＷ＝分子量、ＭＳ＝質量分析、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＮＭＲ＝核磁気共鳴。
下記で提供される分析データは、下記の装置を用いて収集したものである。
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）またはＢＲＵＫＥＲ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ（６００ＭＨｚ）、３００Ｋで測定；
ＭＳ：３１００質量検出器搭載のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；
ＧＣ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ａｕｔｏｓｙｓｔｅｍ ＸＬ、カラム：ＨＰ５、キャリアガス：ヘリウム。
製造例１（実施形態［Ｃ］）
段階（ｉ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィドの製造
Figure 0006251749
トリフェニル［（フェニルスルファニル）メチル］ホスホニウムクロライド（５０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２．２ｇ、純度９８％、２３３ｍｍｏｌ）を不活性ガス雰囲気下に（アルゴン）、トルエン（１リットル）に懸濁させ、冷却して５℃とした。１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２９．５ｇ、純度９６％、１１６ｍｍｏｌ）およびポリエチレングリコール（ＭＷ１５００、８．７６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５℃で５．５時間撹拌し、昇温させて室温とした後に、さらに２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を水（２回）およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および溶媒留去後、粗混合物をｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で処理し、冷凍庫に終夜入れた。固体を濾過し、濾液の溶媒を留去した。この取得物を再度ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）に取り、冷凍庫に３日間入れておいた。濾過および溶媒留去によって、２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィドを得た（４１．６ｇ、純度９６％、収率９９％；Ｅ／Ｚ＝９４／６−ＧＣによって決定）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４７ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋］。
製造例１Ａ
段階（ｉ）−の製造［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルファニル］ベンゼン
Figure 0006251749
２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノン（１７．３ｍｍｏｌ）を用い、製造例１に従って［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルファニル］ベンゼン（４．６９ｇ、９６％純度、９３％収率；Ｅ／Ｚ＝９０／１０−ＧＣによって決定、割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋］。
製造例１Ｂ
段階（ｉ）−１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼンの製造
Figure 0006251749
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１４．７ｍｍｏｌ）を用い、製造例１に従って１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（４．６９ｇ、純度９４％、収率９４％；Ｅ／Ｚ＝９４／６−ＧＣによって決定、割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋］。
製造例１Ｃ
段階（ｉ）−１２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィドの製造
Figure 0006251749
１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１４．４ｍｍｏｌ）を用い、製造例１に従って２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィド（４．３９ｇ、純度９１％、収率８９％；Ｅ／Ｚ＝９１／９−ＧＣによって決定、割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋］。
製造例１Ｄ
段階（ｉ）−１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼンの製造
Figure 0006251749
１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］（６．７１ｇ、９２％純度、９４％収率；Ｅ／Ｚ＝９４／６−ＧＣによって決定、割り当てせず）を製造例１に従って合成した。を用い、２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノン（１７．１ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋］。
製造例２
段階（ｉ−ａ）−の製造２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシド
Figure 0006251749
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィド（１．００ｇ、９４％純度、２．６９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（０．５４ｍＬ、３５％水溶液、６：１９ｍｍｌ）を１回で加えた。反応混合物を加熱して５０℃とし、その温度で３時間撹拌した。冷却後、トルエンおよび水を加え、相を分離した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３０重量％水溶液）で１回洗浄した。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および留去によって、２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシドを得た（９５０ｍｇ、純度９４％、収率９１％、Ｅ／Ｚ＝９３／７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５８ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋］。
少量成分の二重結合異性体（Ｚ）を、プロパン−２−オールからの結晶化によって分離することができる。
製造例２Ａ
段階（ｉ−ａ）−［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルフィニル］ベンゼンの製造
Figure 0006251749
［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルファニル］ベンゼン（１．６８ｍｍｏｌ）を用い、製造例２に従って１［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルフィニル］ベンゼン（４８１ｍｇ、純度９８％、収率９５％；Ｅ／Ｚ＝９４／６−割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６．０［Ｍ＋］。
製造例２Ｂ
段階（ｉ−ａ）−１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼンの製造
Figure 0006251749
１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（１．５１ｍｍｏｌ）を用い、製造例２に従って１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（４７８ｍｇ、純度９５％、収率９２％；Ｅ／Ｚ＝９６／４−割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋］。
製造例２Ｃ
段階（ｉ−ａ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシドの製造
Figure 0006251749
２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィド（１．４９ｍｍｏｌ）を用い、製造例２に従って２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシド（５０９ｍｇ、純度９０％、収率９３％；Ｅ／Ｚ＝９５／５−割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋］。
製造例２Ｄ
段階（ｉ−ａ）−１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼンの製造
Figure 0006251749
１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルファニル）プロパ−１−エン−２−イル］（７．３４ｍｍｏｌ）を用い、製造例２に従って１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（３．００ｇ、純度９４％、収率９２％；Ｅ／Ｚ＝９８／２−割り当てせず）を合成した。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．９［Ｍ＋］。
製造例３
段階（ｉ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシドの製造
Figure 0006251749
［（フェニルスルフィニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、純度９６％、１７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この溶液を４５分間かけて０℃で１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．２６ｇ、純度９９％、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に加えた。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、３０分間かけて昇温させて室温とした。溶液を塩酸（３．６％）に投入し、相を分離した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシドを得た（６．２６ｇ、純度９４％、収率９３％、Ｅ／Ｚ＝３８／６２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５８ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ）；Ｅ−立体異性体のＮＭＲシフトおよびＭＳについては、製造例２を参照する。
製造例４
段階（ｉ）−の製造２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシド
Figure 0006251749
塩化マグネシウム（乾燥品、２．１９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にフラスコに入れ、脱水アセトニトリル（３８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。［（メチルスルフィニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（４．７５ｇ、純度８９％、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、塩化マグネシウムクロライドはほぼ溶解した。トリエチルアミン（３．４４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分後に、やや黄色の溶液が得られた。次に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．１０ｇ、純９８％度、１６．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えたが、その際顕著な発熱挙動を示した。４時間後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシドを得た（５．２２ｇ、純度９３％、収率８２％、Ｚ／Ｅ＝７５／２５）。純度をさらに高めて９９％を超えるようにするため、粗取得物をｎ−ヘプタンから結晶化させることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．７３（ｓ、３Ｈ、Ｅ−異性体）、２．８２（ｓ、３Ｈ、Ｚ−異性体）、６．８３（ｓ、１Ｈ、Ｚ−異性体）、７．２０（ｍ、３Ｈ、Ｅ−異性体）、７．３０（ｍ、２Ｈ、Ｚ−異性体）、７．４７（ｍ、１Ｈ、Ｚ−異性体）、７．５０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｅ−異性体）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２．０［（Ｍ＋１）＋］。
製造例５
段階（ｉ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルホンの製造
Figure 0006251749
塩化マグネシウム（乾燥、２４１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にフラスコに入れ、アセトニトリル（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。［（メチルスルホニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、塩化マグネシウムはほぼ溶解した。トリエチルアミン（３７８μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分後、やや橙赤色の溶液が得られた。次に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４６８ｍｇ、純度９４％、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をトルエン（１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホンを得た（５４０ｇ、純度＞９８％、収率７８％、Ｅ／Ｚ（割り当てせず）＝５６／４４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．９３（ｓ、３Ｈ、異性体Ａ）、３．２０（ｓ、３Ｈ、異性体Ｂ）、６．８２（ｓ、１Ｈ、異性体Ｂ）、７．１６（ｓ、１Ｈ、異性体Ａ）、７．２８（ｍ、２Ｈ、異性体Ａ）、７．２９（ｍ、２Ｈ、異性体Ｂ）、７．５０（ｍ、１Ｈ、異性体Ａ）、７．５２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、異性体Ｂ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．９［（Ｍ＋１）＋］。
製造例６
段階（ｉ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホンの製造
Figure 0006251749
塩化マグネシウム（乾燥、３．１６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にフラスコに入れ、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。［（フェニルスルホニル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１０．０ｇ、純度８９％、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、塩化マグネシウムはほぼ溶解した。トリエチルアミン（５．０１ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分後、黄色溶液が得られた。次に、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．８９ｍｇ、純度９８％、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、追加の塩化マグネシウム（０．１当量）およびトリエチルアミン（０．１当量）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。次に、追加のトリエチルアミン（０．１当量）を加えた。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を分離し．た。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した後、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。黄色油状物をｎ−ヘプタンから再結晶した。２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホンを得た（１０．５ｇ、純度９７％、収率９８％、Ｅ／Ｚ（割り当てせず）＝６４／３６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝６．８０（ｍ、１Ｈ、異性体Ｂ）、７．００（ｍ、２Ｈ、異性体Ａ）、７．２２（ｍ、２Ｈ、異性体Ｂ）、７．２４（ｍ、１Ｈ、異性体Ａ）、７．４２（ｔ、１Ｈ、異性体Ａ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、異性体Ｂ）、７．５０（ｍ、１Ｈ、異性体Ａ）、７．５２（ｍ、１Ｈ、異性体Ｂ）、７．６１−７．６７（ｍ、６Ｈ、異性体ＡおよびＢ）、８．００（ｍ、１Ｈ、異性体Ａ）、８．０２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、異性体Ｂ）；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．９［Ｍ＋］。
製造例７
段階（ｉ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルフィドの製造
Figure 0006251749
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４０．９ｍｍｏｌ）を用い、製造例１に従って２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルフィド（１０．９ｇ、純度９７％、収率９０％；Ｅ／Ｚ＝８６／１４）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、５９９ＭＨｚ）：δ＝２．４１（ｓ、３Ｈ、Ｅ異性体）、２．４７（ｓ、３Ｈ、Ｚ異性体）、６．７８（ｓ、１Ｈ、Ｚ異性体）、７．１４（ｍ、Ｅ異性体）、７．２０（ｍ、２Ｈ、Ｚ異性体）、７．２６（ｍ、２Ｈ、Ｅ異性体）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｚ異性体）、７．３７ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、Ｅ異性体）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋］。
製造例８
段階（ｉ−ａ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルホキシドの製造
Figure 0006251749
（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルフィド（３．３６ｍｍｏｌ）を用い、製造例２に従って２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルホキシド（９３３ｍｇ、純度＞９９％、収率９２％；Ｅ／Ｚ＝９２／８）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．５０ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２．９［（Ｍ＋１）＋］。
製造例９
段階（ｉ−ａ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホンの製造
Figure 0006251749
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルフィド（２．００ｇ、純度９４％、５．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（２．１７ｍＬ、３５％水溶液、２４．７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を８時間撹拌し、室温で２日間静置した。次に、反応を加熱して５０℃としたが、それ以上の変換は起こらなかった。冷却したら、白色固体が沈澱した。懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、水で２回洗浄し、４０℃で減圧下に終夜乾燥させた。２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホンを得た（１．８２ｇ、純度８１％、収率７２％）。少量の生成物をｎ−ヘプタンから結晶化させて、分析用の純粋サンプルを得た（純度９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、４Ｈ）、８．０１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。
製造例１０
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
トリフルオロ酢酸（９μＬ、１２８μｍｏｌ）をトルエン（１．２８ｍＬ）中の（１Ｅ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシド（１．００ｇ、純度９３％、２．５６ｍｍｏｌ）に加えた。トルエン（８．７５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（９１１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物をイソ−プロパノールに取り、３．６％塩酸でｐＨを３に調節した。２時間後、結晶を濾過した。１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジニウムクロライド（１．１７ｇ、純度９５％、収率８６％）を得た。塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチルを加えた。二つの透明な相が形成されるまで混合物を撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。この手順によって１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンを得た（１．０７ｇ、純度９５％、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．５３ｐｐｍ（ｍ、１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１［（Ｍ＋１）＋］。
製造例１０Ａ
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−フェニル−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
［（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）スルフィニル］ベンゼン（１．５４ｍｍｏｌ）を用い、製造例１０に従って１−ベンジル−３−フェニル−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（４３３ｍｇ、純度９７％、収率６３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．６３ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．０［（Ｍ＋１）＋］。
製造例１０Ｂ
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
１−メトキシ−４−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（１．２３ｍｍｏｌ）を用い、製造例１０に従って１−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（１６１ｍｇ、純度＞９８％、収率２８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１［（Ｍ＋１）＋］。
製造例１０Ｃ
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（１．２７ｍｍｏｌ）を用い、製造例１０に従って１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（５０２ｍｇ、純度９４％、収率８０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．５５ｐｐｍ（ｍ、１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．０［（Ｍ＋１）＋］。
製造例１０Ｄ
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−４−（フェニルスルフィニル）−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
１，２，３−トリクロロ−５−［３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルフィニル）プロパ−１−エン−２−イル］ベンゼン（６８３μｍｏｌ）を用い、製造例１０に従って１−ベンジル−４−（フェニルスルフィニル）−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（２０３ｍｇ、純度９２％、収率５８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．４９（ｍ、１０Ｈ）、７．７０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．０［Ｍ＋］。
製造例１１
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
トリフルオロ酢酸（６１μＬ、８１６μｍｏｌ）をトルエン（１７ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニル（５．２２ｇ、９５％純度、１６．３ｍｍｏｌ）に加えた。トルエン（７０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（５．８１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。室温で３時間撹拌後、トルエンを減圧下に留去して粗生成物を得て、それは静置していると徐々に結晶化した。粗生成物の一部（５ｇ）を２−プロパノールに溶かし、２Ｎ塩酸を用いてｐＨを３に調節した。固体沈澱を濾過して、１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を得た（２．４５ｇ、純度８６％、収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．４０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋］。
製造例１２
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
トリフルオロ酢酸（３８μＬ、５１３μｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中の（１Ｅ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルフェニルスルホキシド（４．００ｇ、純度９８％、１０．３ｍｍｏｌ）に加えた。トルエン（１８ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（３．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけて加えた。２時間後、追加のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（０．２当量）を加え、反応液をさらに１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物をｎ−ヘプタンに取った。生成した結晶を濾過した。１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジニウムクロライド（４．４０ｇ、純度＞９９％、収率８３％、Ｅ／Ｚ［割り当てせず］＝５３／４７）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．９２（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６−７．７６（ｍ、２４Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）［両方の異性体のピーク］；ＭＳ（ＥＩ−）：ｍ／ｚ＝５１２．０［（Ｍ−１）＋］。
製造例１３
段階（ｉｉ−ａ）−１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンの製造
Figure 0006251749
トリフルオロ酢酸（６μＬ、７８μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルメチルスルホン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に加えた。トルエン（２ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（５５８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて加えた。反応混合物を２時間撹拌し、追加のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（７４．４ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、終夜静置した。水を加え、少し撹拌した後、相を分離し、水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物を温イソ−プロパノール（１ｍＬ）および１０％塩酸（０．５ｍＬ）に取り、メタノール１滴を加えた。生成した結晶を濾過した。塩酸塩を水および水酸化ナトリウムに懸濁させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。有機相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。この手順によって、１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンを得た（３０２ｍｇ、純度９９％、収率４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝２．４２（ｓ、３Ｈ、異性体Ａ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、異性体Ａ）、３．０１（ｓ、３Ｈ異性体Ｂ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、異性体Ａ）、３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ、異性体Ｂ）、３．３０−３．３７（ｍ、４Ｈ、異性体ＡおよびＢ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ、異性体Ａ）、３．６６（ｄ、１Ｈ、異性体Ａ）、３．６９（ｄ、１Ｈ、異性体Ｂ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、異性体Ｂ）、３．８７（ｄ、１Ｈ、異性体Ａ）、３．９４−４．９２（ｍ、２Ｈ、異性体ＡおよびＢ）、７．２９−７．４２（ｍ、１２Ｈ、異性体ＡおよびＢ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、異性体Ｂ）、７．７９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、異性体Ａ）；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝両方のピークについて４５２．１［（Ｍ＋１）＋］。
製造例１４
段階（ｉｉｉ−ａ−１）１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
Figure 0006251749
窒素雰囲気下に１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（２．００ｇ、純度９５％、４．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．３１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０分間加熱還流し、冷却して室温とした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、相を分離した。水相をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相の溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を温ｎ−ヘプタンに溶かし、静置および冷却後に、生成した結晶を濾過して、１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを得た（９７２ｍｇ、純度９５％、収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋］。
製造例１５（段階ｉｉｉ−ａ）−一般式（Ｉ）の化合物の製造
段階（ｉｉｉ−ａ−１）１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
Figure 0006251749
１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルフィニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジニウムクロライド（１．００ｇ、８２％純度、１．５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にトルエン（３ｍＬ）に懸濁させる。炭酸ナトリウム（８１０ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間加熱還流した。冷却水を加えた後、相を分離し、水相をトルエンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をｎ−ヘプタンから繰り返して結晶化して、１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを得た（１９８ｍｇ、純度８９％、収率３１％）。
分析データは、製造例１４で得られたものと同一である。
段階（ｉｉｉ−ａ−２）１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン
Figure 0006251749
別法１
１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２００ｍｇ、純度８２％、４４０μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ギ酸（２００μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）および白金／活性炭（５重量％Ｐｔ／Ｃ、約６０％Ｈ２Ｏ、４２．９ｍｇ、４．４μｍｏｌ）を加え、フラスコに水素（風船）を入れた。反応液を室温で６時間撹拌し、終夜放置した。白金／活性炭（０．５ｍｏｌ％）およびギ酸（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を昇温させて４０から５０℃として６時間経過させ、次に室温で放置した。混合物をさらに３時間還流し、１時間後に追加の白金／活性炭（１．０ｍｏｌ％）を加えることで、変換を完了させた。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンを得た（１６３ｍｇ、純度９７％、収率９６％）。
分析データは、ＷＯ２００８／１２９８１１Ａ１に報告のスペクトル測定データと同一である。
別法２
１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１００ｍｇ、純度９０％、２４２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２６．０ｍｇ、６７７μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分後、反応混合物を塩酸（３．６％）で酸性とし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。この手順によって、１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンを得た（８０．０ｍｇ、純度７９％、収率７０％）。
分析データは、ＷＯ２００８／１２９８１１Ａ１に報告のスペクトル測定データと同一である。
製造例１６−（段階ｉｉｉ−ａ）−一般式（Ｉ）の化合物の製造
段階（ｉｉｉ−ｂ）１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン
Figure 0006251749
マグネシウム（４７．３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４１．２ｍｇ、９７２μｍｏｌ）および１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（５００ｍｇ、９７２μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にフラスコに入れた。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応液を４．５時間撹拌し、追加のマグネシウム（２当量）を加えた後にさらに１時間撹拌した。終夜静置した後、反応液を加熱して４５℃として、２時間後と５時間後にマグネシウム（それぞれ１当量）を加えながら７時間経過させた。再度終夜静置した後、マグネシウムを加え（１当量）、反応液を加熱して４５℃として３時間経過させた。水（２ｍＬ）およびメタノールを加えた。冷却して室温とした後、水酸化ナトリウム溶液（１０％）を加えた。沈澱を濾過し、酢酸エチルおよびメタノールに溶かし、塩酸（１０％）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗１−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（３０８ｍｇ、純度６９％、収率５９％）をイソ−プロパノールから結晶化させた（１１１ｍｇ、純度９５％、収率２９％）。
分析データは、ＷＯ２００８／１２９８１１Ａ１に報告のスペクトル測定データと同一である。

Claims (9)

  1. 下記式（Ｘ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、
    Ｚは、Ｃ−Ｘ３ を表し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシおよびＣ１−Ｃ１２−ハロアルコキシからなる群から選択される。］の製造方法であって、
    段階（ｉ）：下記式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５およびＺは上記の意味を有する。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、
    Ｔは、（（Ｃ １−４ ）−アルキルＯ） ２ Ｐ（Ｏ）またはＡ − （Ｃ ６ Ｈ ５ ） ３ Ｐ ＋ であり；
    Ａ − は、クロライド、ブロミド又はヨージドであり；
    Ｒは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
    ｍは０、１または２である。］と、適宜に溶媒の存在下に、塩基の存在下に、そしてＴがＡ − （Ｃ ６ Ｈ ５ ） ３ Ｐ ＋ である場合は、適宜に相間移動触媒または可溶化剤の存在下に、およびＴが（（Ｃ １−４ ）−アルキルＯ） ２ Ｐ（Ｏ）である場合には、適宜にルイス酸の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、ｍおよびＺは上記の意味を有する。］
    を得ること；
    段階（ｉｉ）：前記式（ＩＶ）の化合物を、
    （ｉｉ−ａ）酸またはフルオリド塩の存在下に下記式（Ｖ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｑはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（Ｏ−ＣＨ２）ｎおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルからなる群から選択され；
    ｎは、１から１０である。］と；または
    （ｉｉ−ｂ）ホルムアルデヒドまたはトリオキサンおよびパラホルムアルデヒドからなる群から選択されるホルムアルデヒド相当物の存在下、および溶媒の存在下に、下記式（Ｖａ）の化合物：
    Figure 0006251749
     ［式中、Ｑは上記の意味を有する。］と反応させて（その工程において、反応中に生成する水を反応混合物から除去する。）、下記式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、ｍ、ＱおよびＺは上記の意味を有する。］を得て、それを下記式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、ＱおよびＺは上記の意味を有する。］に変換するが、それを
    （段階（ｉｉｉ−ａ））
    式（ＶＩ）（ｍは１を表す。）の化合物を、適宜に塩基の存在下に、適切であれば溶媒の存在下に加熱して（段階（ｉｉｉ−ａ−１））、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、ＱおよびＺは上記の意味を有する。］を得て、接触水素化に供するか、または適切な溶媒中での水素化物源を用いる還元反応（段階（ｉｉｉ−ａ−２））に供することで、または
    （段階（ｉｉｉ−ｂ））
    溶媒の存在下に、および金属塩の存在下に元素状金属と式（ＶＩ）の化合物を反応させることでＳ（Ｏ）ｍＲ基（ｍは２を表す。）を除去することで；または
    （段階（ｉｉｉ−ｃ））
    溶媒および適宜に塩基または酸の存在下に接触水素化によって式（ＶＩ）の化合物からＳ（Ｏ）ｍＲ基（ｍは０または１を表す。）を除去することで、そして
    段階（ｉｖ）
    基Ｑの水素による置き換えによって、式（Ｘ）の化合物を得ることで行い、
    または
    式（ＩＶ）の化合物を、（段階（ｉｉ−ａａ））酸またはフルオリド塩の存在下に式（Ｖ−１）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有し、
    Ｑ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（Ｏ−ＣＨ２）ｎからなる群から選択され、
    ｎは、１から１０であり、または
    Ｒ１およびＱ１がそれらが結合している原子とともに、
    Figure 0006251749

    から選択される環を形成しており、
    点線は式（Ｖ−１）におけるＳｉ原子に隣接する炭素原子への結合である。］と反応させて、下記式（ＶＩａ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、ｍおよびＺは上記の意味を有する。］を得て、
    それを、
    （段階（ｉｉｉ−ａａ））
    適宜に塩基の存在下に、適切であれば溶媒の存在下に式（ＶＩａ）の化合物（ｍは１を表す。）を加熱して（段階（ｉｉｉ−ａａ−１））、
    下記式（ＶＩＩａ）の化合物：
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５およびＺは上記の意味を有する。］を得て、接触水素化に供するか、または適切な溶媒中で水素化物源を用いる還元反応に供し（段階（ｉｉｉ−ａａ−２））、式（Ｘ）の化合物に変換することを含む方法。
  2. 段階（ｉｉｉ−ｃ）における塩基が、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 段階（ｉｉｉ−ｃ）における酸が、塩酸または酢酸である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 下記式（ＩＶ）の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｘ４、Ｘ５ およびＲは請求項１に記載の意味を有し、およびｍは０、１または２であり、ただし、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ のうち１つは水素ではない。］
  5. 下記式Ｅ−（ＩＶ）の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｘ４、Ｘ５ およびＲは請求項１に記載の意味を有し、およびｍは０、１または２であり、ただし、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ のうち１つは水素ではない。］
  6. 下記式Ｚ−（ＩＶ）の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｘ４、Ｘ５ およびＲは請求項１に記載の意味を有し、およびｍは０、１または２であり、ただし、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ のうち１つは水素ではない。］
  7. 下記式（Ｖ−１）の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱ１は請求項１に記載の意味を有する。］
  8. 下記式の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の意味を有する。］
  9. 下記式の化合物。
    Figure 0006251749

    ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の意味を有する。］
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111032617B (zh) * 2017-08-09 2023-02-24 阿尔萨达股份公司 制备4-(七氟-2-丙基)苯胺的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092349A (en) 1976-11-10 1978-05-30 Pfizer Inc. 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins
US4173463A (en) 1978-10-31 1979-11-06 Shell Oil Company Phosphonium salts as herbicides
ATE128466T1 (de) 1989-04-17 1995-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,7- diazabicyclo(3.3.0)octanen.
IT1274021B (it) 1994-02-28 1997-07-14 Italfarmaco Spa Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria
DK0863857T3 (da) 1995-11-23 2002-11-04 Rhodia Chimie Sa Fremgangsmåde til perfluoralkylering og reaktant til iværksættelse af denne fremgangsmåde
ES2189968T3 (es) * 1996-08-16 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Amidinofenil-pirrolidinas,-pirrolinas,e -isoxazolidinas y derivadOS DE LOS MISMOS.
BR0311419A (pt) 2002-05-28 2005-04-05 Dimensional Pharm Inc Amidinas de tiofeno suas composições e métodos de tratamento de doenças e condições mediadas por complemento
US7230119B2 (en) 2004-08-25 2007-06-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates
US7521427B2 (en) 2004-11-09 2009-04-21 Georgia Tech Research Corporation Peptidyl allyl sulfones
AR057032A1 (es) 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
CA2615209A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Pfizer Limited Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
JP5164510B2 (ja) * 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008129811A1 (ja) 2007-03-23 2008-10-30 Panasonic Corporation 無線送信装置及び無線受信装置
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2008266230A (ja) * 2007-04-23 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
MX2010007404A (es) 2008-01-04 2010-10-05 Organon Nv Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermediarios utilizados en dicho procedimiento.
CZ305085B6 (cs) 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
MY159327A (en) 2009-02-27 2016-12-25 Ambit Biosciences Corp Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2010124845A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Bayer Cropscience Ag Pesticidal arylpyrrolidines
SG10201706590VA (en) * 2009-05-22 2017-09-28 Abbvie Inc Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
DK2454242T3 (en) 2009-07-16 2015-02-02 Bayer Ip Gmbh PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-triazolyl chiral sulfoxide DERIVATIVES
JP2011136928A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
EP2892902A1 (en) * 2012-09-07 2015-07-15 Zoetis LLC Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents

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