FR2888845A1 - Procede de preparation de composes hydrocarbones mono- ou difluores - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés.Le procédé de l'invention de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés à partir d'un alcool ou d'un composé carbonylé qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base est caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante : dans ladite formule :- R0 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

Description

Ro(F)

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES HYDROCARBONES

MONO- OU DIFLUORES.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydrocarbonés mono- ou difluorés.

Les composés fluorés sont en général difficiles d'accès. La réactivité du fluor est telle qu'il est difficile voire impossible d'obtenir directement les dérivés fluorés.

Une des techniques les plus employées pour fabriquer le dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé halogéné, en général chloré, pour échanger l'halogène avec un fluor minéral, en général un fluorure de métal alcalin, le plus souvent, de poids atomique élevé.

En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.

Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans FR 2 353 516 et dans l'article Chem. Ind. (1978) - 56 ont été décrits et mis en oeuvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électroattracteurs.

Sauf dans les cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.

La réaction nécessite des réactifs comme les fluorures de métal alcalin tels que le fluorure de potassium qui sont rendus relativement chers par les spécifications auxquels ils doivent répondre pour être adaptés à ce type de synthèse; ils doivent être très purs, secs et sous une forme physique adaptée.

Il est aussi utilisé des réactifs tels que l'acide fluorhydrique liquide ou dilué par des solvants aprotiques dipolaires. Toutefois l'acide fluorhydrique est un réactif trop puissant et conduit souvent à des réactions de polymérisation indésirées ou à des goudrons.

Dans ce cas, et notamment dans le cas où l'on désire des dérivés fluorés sur un carbone de type alkyle (y compris aralkyle) appauvri en électron par la présence de groupes de type électro-attracteur, l'Homme du Métier se trouve devant une alternative dont les termes ne sont guère encourageants; ou bien l'on choisit des conditions très dures et l'on obtient surtout des goudrons, ou bien on l'on se place dans des conditions réactionnelles douces et l'on retrouve, dans le meilleur des cas, le substrat inchangé. Enfin, il convient de signaler que certains auteurs ont proposé de réaliser des échanges en utilisant comme réactif des sels de l'acide fluorhydrique en présence d'éléments lourds sous forme d'oxydes ou de fluorures. Parmi les éléments utilisés, il convient de citer l'antimoine et les métaux lourds tel que l'argent ou le mercure.

II importe de trouver des conditions douces de fluoration, en particulier permettant de transformer des liaisons carbone-oxygène en liaison carbonefluor.

On a déjà proposé des réactifs de fluoration permettant de réaliser ce type de réaction.

Il est connu d'utiliser un trifluorure d'aminosoufre (notamment le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST)) comme agent de fluoration (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975) ; Tetrahedron, 44, 2875 (1988) ; J. Fluorine Chem., 43(3), 405-13, (1989) et 42(1), 137-43, (1989) ; EP 0 905 109). II permet en particulier de transformer un groupe carbonyle en groupe difluorométhylène.

L'inconvénient du DAST est de conduire à des sous-produits malodorants, difficiles à éliminer du milieu réactionnel.

H. Hayashi et al ont décrit le 2,2-difluoro-1,3-diméthylimidazoline comme nouvel agent de fluoration permettant la conversion des alcools en composés monofluorés et des aldéhydes/cétones en composés gem-difluorés.

Ledit réactif ne semble pas très stable et les rendements annoncés sont difficilement accessibles.

Il était donc souhaitable de disposer d'un procédé amélioré permettant d'effectuer la fluoration dans de meilleures conditions.

Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de préparation de d'un composé hydrocarboné mono- ou difluoré à partir d'un alcool ou d'un composé carbonylé qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base, qui est caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante: Ro (F) dans ladite formule: - Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

Dans le présent texte, on entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle.

Par cycloalkyle , on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.

II est à noter que le groupe Ro pourrait avoir une autre signification par exemple, benzyle mais d'un point de vue économique, il n'y a pas d'intérêt à avoir un groupe Ro compliqué. Ainsi, les groupes alkyle C1-C4 sont préférés et plus particulièrement le groupe méthyle.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue la fluoration à l'aide du réactif de fluoration d'un alcool ou d'un composé carbonylé, aldéhyde ou cétone.

Un premier mode de réalisation de l'invention consiste à préparer un composé monofluoré à partir d'un composé hydroxylé (alcool) correspondant.

Une autre variante de l'invention consiste à préparer un composé gemdifluoré à partir d'un composé carbonylé.

Intervient dans le procédé de l'invention, un réactif de fluoration comprenant le motif répondant à la formule (F).

Un réactif préféré est de faire appel aux 1-alkyl- ou 1-cycloalkyl-2fluoropyridinium mais l'invention envisage également le cas où ledit motif est inclus dans une structure polycyclique tel que par exemple le cycle pyridinium est accolé à un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé, insaturé ou aromatique.

Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner les 1-alkyl-ou 1cycloalkyl-2-fluoroquinolinium.

L'invention n'exclut pas la présence d'un ou de plusieurs (au maximum 4) substituants sur l'un ou les cycles du réactif, en particulier sur le cycle pyridinium.

Comme exemples donnés à titre illustratif, on peut mentionner notamment les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène (F, CI, Br, I) ou un groupe électro-attracteur par exemple nitro, carboxylate d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes.

Selon une autre variante d'exécution de l'invention, le réactif fluoré peut être préparé in situ en mettant en oeuvre, associé à une source de fluorure, un réactif halogéné comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante: Ro dans ladite formule: - X représente un atome d'halogène de rang plus élevé que le fluor, de préférence chlore, brome ou iode, - Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

Il est à noter que dans le motif pyridinium de formule (F) ou (FI), l'atome d'azote est quaternisé. Le contre-ion qui lui est associé et que l'on symbolise par Y" résulte du procédé de préparation dudit motif. II s'agit préférentiellement d'un halogénure, d'un groupe sulfonate ou carboxylate.

Comme exemples d'halogénures, on peut citer les fluorure, chlorure, bromure ou iodure.

Pour ce qui est du groupe sulfonate, il peut être représenté par la formule 15 RaSO3 dans laquelle Ra est un groupe hydrocarboné.

Dans ladite formule, Ra est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, il est intéressant d'un point de vue économique que Ra soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes RaSO3, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Ra représentant un groupe trifluorométhyle.

Y" peut également être un groupe carboxylate qui peut être représenté par 25 la formule RbCO2" dans laquelle Rb est un groupe hydrocarboné.

Comme pour le groupe sulfonate, la nature de Rb est peu critique mais il est souhaitable économiquement que Rb soit un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle.

Comme réactifs de fluoration mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on peut citer notamment: - le tosylate de 2fluoro-N-méthylpyridinium, - le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium, le fluorure de 2-fluoro N-méthylpyridinium, - le triflate de N-méthyl-2fluoroquinolinium, - le fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un alcool ou un composé carbonylé avec le réactif de fluoration de l'invention, en présence d'une base et en milieu organique.

Alcool Pour ce qui est de l'alcool, il répond plus particulièrement à la formule générale (I) : R - OH (I) dans ladite formule (I) : - RI représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

L'alcool qui intervient dans le procédé de l'invention répond à la formule (I) dans laquelle R, représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, RI représente un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 30 atomes de carbone. 20 La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement: interrompue par l'un des groupes suivants: -0-, -CO-, -COO-, -OCOO-, -S-, -SO2- , -NR2- , -CO-NR2- , dans ces formules R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, - et/ou porteuse de l'un des substituants suivants: -OH, -OCOO-, -COOR2, -CHO, NO2, -X, -CF3, dans ces formules, R2 ayant la signification donnée précédemment.

Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants: -0-, -CO-, -COO-, -OCOO-, -S-, -SO2- , -NR2- , -CO-NR2 - , dans ces formules, R2 ayant la signification donnée précédemment.

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques.

Dans la formule générale (I) des alcools, RI peut représenter également un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle.

Comme exemples préférés de groupes RI, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexène-yle.

Il est à noter que dès lors que le groupe RI représente un cycle, l'invention inclut également le cas où le cycle peut porter un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec le procédé de l'invention. On peut citer notamment les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Le procédé est mis en oeuvre aisément avec la plupart des alcools.

Comme exemples plus particuliers d'alcools, on peut citer: - les alcools aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que par exemple, le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique, l'alcool secbutylique, l'alcool tert-butylique, le pentanol, l'alcool isopentylique, l'alcool sec-pentylique et l'alcool tert-pentylique, l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, le lactate de méthyle, le lactate d'isobutyle, le D-lactate de méthyle, le D-lactate d'isobutyle, - les alcools aliphatiques supérieurs ayant au moins 6 et jusqu'à environ 20 atomes de carbone, tels que par exemple, l'hexanol, l'heptanol, l'alcool isoheptylique, l'octanol, l'alcool isooctylique, l'éthyl-2 hexanol, l'alcool secoctylique, l'alcool tert-octylique, le nonanol, l'alcool isononylique, le décanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'octadécanol, l'hexadécanol, l'alcool oléylique, l'alcool eicosylique, l'éther monoéthylique de diéthylèneglycol.

les alcools cycloaliphatiques ayant de 3 à environ 20 atomes de carbone, tel que, par exemple, le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclohexanol, le cycloheptanol, le cyclooctanol, le cyclododécanol, le tripropylcyclohexanol, le méthylcyclohexanol et le méthylcycloheptanol, le cyclopentèn-ol, le cyclohexèn-ol, un alcool aliphatique porteur d'un groupement aromatique ayant de 7 à environ 20 atomes de carbone tel que par exemple l'alcool benzylique, l'alcool phénéthylique, l'alcool phénylpropylique, l'alcool phényloctadécylique et l'alcool naphtyldécylique.

Il est également possible de mettre en oeuvre des polyols notamment les polyoxyéthylèneglycols tels que, par exemple, l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le propylène glycol, le glycérol.

Parmi les alcools précités, on met en oeuvre de préférence dans le procédé de l'invention, les alcools aliphatiques ou cycloaliphatiques, de préférence, les alcools aliphatiques primaires ou secondaires ayant 1 à 4 atomes de carbone.

Une variante du procédé de l'invention consiste à mettre en oeuvre un alcool terpénique et plus particulièrement un alcool terpénique de formule (la) : T - OH (la) dans ladite formule (la) : - T représente le reste d'un alcool terpénique ayant un nombre d'atomes de carbone multiple de 5.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "terpène", les oligomères dérivés de l'isoprène.

Plus précisément, l'alcool mis en oeuvre répond à la formule générale (la) dans laquelle le reste T représente un groupe hydrocarboné ayant de 5 à 40 atomes de carbone et plus particulièrement un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, comprenant des cycles ayant de 3 à 8 atomes de carbone.

On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le reste T représente, le reste: - d'un alcool terpénique aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, - d'un alcool terpénique cycloaliphatique, monocyclique, saturé ou insaturé, ou aromatique, - d'un alcool terpénique cycloaliphatique, polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés.

S'agissant du reste T d'un alcool terpénique aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, le nombre d'atomes de carbone varie entre 5 et 40 atomes de carbone. Comme exemples plus spécifiques de reste T, on peut mentionner les groupes comprenant 8 atomes de carbone, saturé ou présentant une double liaison, et portant deux groupes méthyle, de préférence en position 3 et 7.

Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position a de l'atome d'oxygène.

Dans le cas d'un alcool terpénique aromatique, le cycle aromatique est généralement un noyau benzénique.

Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie entre 3 et 6: le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 7.

On donne ci-après des exemples de structure bicyclique, couramment rencontrée: [4,1,0] [2,2,1] [3,2,0] [3,1,1] Dans le cas d'un cycle, la présence de substituants n'est pas exclue dans la mesure où ils sont compatibles avec l'application envisagée. Les substituants portés le plus souvent par le carbocycle sont un ou plusieurs groupes alkyle, de préférence trois groupes méthyle, un groupe méthylène (correspondant à une liaison exocyclique), un groupe alcényle, de préférence un groupe isopropène- yle.

Comme exemples d'alcools terpéniques susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer: - les alcools terpéniques aliphatiques saturés ou insaturés tels que: . le 3,7-diméthyloctanol, 20. l'hydroxycitronellol, le 1-hydroxy 3,7-diméthyl 7-octène, le nérol, le géraniol, le linalool, 25. le citronellol, - les alcools terpéniques cycloaliphatiques aromatiques tels que: le thymol, - les alcools terpéniques cycloaliphatiques monocycliques ou polycycliques, saturés ou insaturés tels que: 30. l'alcool chrysanthémique, le 1-hydroxyéthyl 2,2,3- triméthylcyclopentane, le p-terpinéol, le 1-méthyl 3-hydroxy 4- isopropylcyclohexène, l'a-terpinéol, 35. le terpinène-4-ol, le 1,3,5- triméthyl 4-hydroxyméthylcyclohexène, l'isobornéol, Parmi tous les alcools précités, les alcools préférés sont les suivants: l'alcool chrysantémique, le 3,7-diméthyloctanol, 5. le géraniol, . le linalool, le citronellol, l'hydoxycitronellol, le nérol, 10. le thymol, le menthol, . l'isobornéol, Composé carbonylé.

Peut intervenir dans le procédé de l'invention, à titre de substrats, un aldéhyde ou une cétone (ou dione) répondant à l'une des formules générales: R3H R4,r-R5 R4 R5 I O (Il) ou O (III) ou O O (IV) dans lesdites formules: - R3, R4, et R5, identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné comportant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle comprenant 5 ou 6 atomes, - les groupes R4 et R5, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position a par rapport au groupe carbonyle. L'invention peut mettre en oeuvre des cétones ou diones symétriques si dans les formules (III) ou (IV), R4 est identique à R5 et des cétones ou diones dissymétriques si R4 est différent de R5.

Plus précisément, dans les formules (Il) à (IV), R3, R4, et R5 représentent un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

R3, R4, et R5 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec la réaction de cétonisation.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans les formules (III) ou (IV), R3, R4, et R5 peuvent également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, pyrazolyle, imidazolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.

Dès lors que l'un des groupes R3, R4, et R5 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2.

Parmi toutes les significations données précédemment, R3 représente de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle.

Comme mentionné précédemment, les groupes R4 et R5, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position a par rapport au groupe carbonyle.

Ainsi, les atomes de carbone en position a par rapport au groupe carbonyle sont des atomes de carbone tertiaire. Un exemple d'atome de carbone tertiaire peut être représenté par la formule (R6) (R7) (R8) C - dans laquelle R6, R7 et R8 représentent notamment, un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor; un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; les groupes R6, R7 et R8, pouvant également former un cycle, par exemple, un groupe phényle éventuellement inclus dans une structure polycyclique comme par exemple de type naphtalénique.

Dans les formules (III) et (IV), les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle comprenant 5 ou 6 atomes: les atomes de carbone situés en position a de part et d'autre du groupe carbonyle [formule (III)] ou des groupes carbonyle [formule (IV)] étant tertiaires ce qui signifie qu'ils sont soit substitués (comme mentionné ci-dessus), soit inclus dans un cyle insaturé ou aromatique ayant 5 ou 6 atomes, de préférence un cycle benzénique.

Comme exemples spifiques de cétores qui peuvent êtreutiliséesdans le procédé d l'invention, on peut citer plus particulièrement: - la benzophénone - la 2-méthylbenzophénone - la 2,4-d iméthylbenzophénone - la 4,4'-diméthylbenzophénone - la 2,2'-diméthylbenzophénone - la 4,4'diméthoxybenzophénone - le 4-benzoylbiphényle - la fluorénone - la phénanthrène-9,10-dione On donne ci-après des exemples d'alcools et de composés carbonylés mis en oeuvre dans le procédé de l'invention: 1décanol, 1-décanol, mandélate d'isopropyle, anisaldéhyde, téréphtaldéhyde, phénanthrène-9,10-dione. Base

Intervient éventuellement dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant qui est un hydracide.

La caractéristique de la base est qu'elle ait un pka au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 5 et 14, et plus préférentiellement entre 7 10 et 11 Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66eme édition, 15 p. D-161 ET D-162.

Un autre impératif qui préside au choix de la base est qu'elle soit non nucléophile c'est-à-dire qu'elle ne se substitue pas au substrat dans la réaction.

Une autre caractéristique de la base est qu'il est préférable qu'elle soit soluble en milieu organique.

Parmi les bases convenant au procédé de l'invention, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates, phosphates, hydrogénophosphates de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalinoterreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium.

Conviennent également des bases organiques comme les amines tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-npropylamine, la tri- n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,Ndiéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la Nméthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n- butylpipéridine, la 1,2diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1,2-diméthylpyrrolidine.

Parmi les bases, on choisit préférentiellement la triéthylamine.

La quantité de base mise en oeuvre exprimée par rapport au sel de pyridinium est au moins égale à la quantité stoechiométrique. Plus préférentiellement, elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de sel de pyridinium et le nombre de moles de base varie de préférence entre 1 et 3 et encore plus préférentiellement entre 1,5 et 2.

Source de fluorure Le fluorure est introduit dans le milieu sous forme de sel(s).

On peut citer, à titre d'exemple, l'acide fluorhydrique; les sels tels que par exemple le fluorure de potassium ou le fluorure d'ammonium.

Il est également possible de faire appel aux fluorures d'ammonium quaternaire, préférentiellement, les fluorures de tétraalkylammonium, et plus particulièrement de tétrapropylammonium, tétrabutylammonium; les hydrogénodifluorure de tétraalkylammonium, de préférence l'hydrogénodifluorure d'ammonium.

D'une manière préférée, on choisit le fluorure de tétrabutylammonium (TBAT).

La quantité de source de fluorure mise en oeuvre exprimée par rapport au substrat oxygéné est au moins égale à la quantité stoechiométrique. Plus préférentiellement, elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de fluorure et le nombre de moles de substrat (alcool ou cétone) varie de préférence entre 1 et 3 et encore plus préférentiellement entre 1,5 et 2.

Solvant orqanique La réaction est généralement conduite en présence d'un solvant réactionnel.

On choisit un solvant qui soit inerte dans les conditions réactionnelles.

Comme exemples plus spécifiques de solvants convenant à la présente invention, on peut citer préférentiellement les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamideslinéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide; les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2-méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1,4-benzonitrile.

Comme autres exemples de solvants organiques moins polaires convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éther-oxydes Il est également possible de faire appel aux hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement aux paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane; aux hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso .

On peut également mettre en oeuvre les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, on peut mentionner plus particulièrement, les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachloroéthylène, l'hexachloroéthane; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1trichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le pentachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1- chlorobutane, le 1,2-dichlorobutane; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3-dichlorobenzène, le 1,4dichlorobenzène, le 1,2,4-trichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes.

On choisit de préférence le dichlorométhane ou le chloroforme.

Comme exemples de solvants, on peut citer les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy3-oxapentane), le dioxane, le tétrahydrofurane.

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

La quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale du substrat de départ dans le solvant soit comprise entre 5 et 40 %, de préférence entre 10 et 20 %.

La réaction est en général mise en oeuvre à une température comprise entre 0 C et 140 C, de préférence comprise entre 80 C et 100 C.

La réaction de fluoration est généralement mise en oeuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes.

On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. Une pression légèrement supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique peut convenir.

D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre. L'ordre de mis en oeuvre des réactifs n'est pas critique. Une variante préférée consiste à charger le substrat, le solvant et l'agent de fluoration et ensuite la base et l'on chauffe à la température souhaitée.

La durée de la réaction est très variable. Elle peut aller de 1 à 24 heures et se situe de préférence entre 8 et 15 heures.

En fin de réaction, on récupère le produit fluoré en mettant en oeuvre les techniques habituelles de l'Homme du Métier.

Généralement, on additionne de l'eau pour solubiliser les sels en phase aqueuse et un solvant non miscible par exemple, le dichloroéthane, le toluène ou le monochlorobenzène afin de récupérer le composé fluoré obtenu en phase organique.

On sépare ensuite les phases aqueuse et organique.

On récupère le composé fluoré selon les méthodes classiques de séparation, par exemple par distillation ou par cristallisation dans un solvant approprié, notamment un éther tel que l'éther isopropylique ou bien un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

Les réactifs de fluoration selon l'invention comprenant les motifs (F) ou (FI) peuvent être préparés d'une manière classique.

On peut se référer notamment aux travaux de P.H. Gross et al, [J. Org. Chem. (1991), 56, 509-513) pour la préparation de tosylate de 2-fluoro-Nméthylpyridinium et Marvell et al, J.Am.Chem.Soc. (1929), 51, 3640 pour la préparation du tosylate de 2-chloro-N-méthylpyridinium.

Une voie d'accès auxdits réactifs consiste à effectuer une réaction 20 d'alkylation d'une 2-halogénopyridine qui peut être représentée par la formule suivante: NX 1 (V) dans ladite formule, X, représente un atome de fluor, chlore, brome ou iode.

Comme agents d'alkylation, on peut faire appel aux halogénures d'alkyle, de préférence ayant une faible condensation en carbone C1-C4 et préférentiellement à l'iodure ou au bromure de méthyle.

On peut également mettre en oeuvre un halogénure d'acide sulfonique ou d'acide carboxylique que l'on peut représenter par les formules suivantes: RaSO3X2 (VI) et RbCO2X2 (VII) dans laquelle Ra et Rb ont la signification donnée précédemment et X2 représente un atome d'halogène, chlore, brome ou iode.

On fait réagir la 2-halogénopyridine avec un agent d'alkylation tel que précité.

Généralement l'agent d'alkylation est en léger excès, le rapport molaire 35 entre l'agent d'alkylation et la 2-halogénopyridine varie avantageusement entre 1,1 et 1,2.

La température de la réaction d'alkylation est généralement comprise entre 0 C et 80 C, de préférence entre 20 C et 50 C.

La réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions réactionnelles.

Comme exemples de solvants, on peut citer notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non ou bien aux nitriles. On peut se référer aux listes précédemment établies dans le présent texte Le dichlorométhane, le chlorobenzène et le toluène sont préférés. Le sel de pyridinium formé précipite dans le milieu réactionnel.

On récupère le précipité selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration.

Le précipité peut être lavé, de préférence à l'aide du solvant organique utilisé lors de la réaction puis le solvant est éliminé par évaporation. Il est ensuite mis en oeuvre dans le procédé de l'invention.

Selon une variante de l'invention, il est possible de préparer le 1-alkylou 1-cycloalkyl-2-fluoropyridinium à partir d'un réactif comprenant un autre halogène, par exemple un 1-alkyl- ou 1-cycloalkyl-2chloropyridinium en effectuant l'échange du chlore par un atome de fluor, en faisant appel à un fluorure de métal alcalin, de préférence sodium ou potassium.

Le réactif de départ est mis en suspension dans un solvant organique tel que précité par exemple l'acétonitrile puis le fluorure de métal alcalin est ajouté sous forme de poudre en une quantité allant de la quantité stoechiométrique jusqu'à une quantité excédentaire par exemple de 20 %.

On sépare le chlorure de métal alcalin formé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence par filtration. On récupère ensuite le réactif fluoré.

On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.

Le rendement défini dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.

Les exemples A à K concernent la préparation du réactif de fluoration et les exemples suivants, leur utilisation pour préparer des composés monofluorés (exemples 1 à 3) ou di- ou polyfluorés (exemples 4 à 6).

Exemples

\N+ICI 5 Ts O Dans un ballon de 25 ml surmonté d'un réfrigérant, la 2chloropyridine (2,3 g, 20,6 mmol) et le tosylate de méthyle (3,83 g, 20,6 mmol) sont chauffés à 80-85 C pendant une heure.

Du toluène chaud (15 ml) est alors ajouté avant que le mélange ne se 10 refroidisse et cristallise.

Le tout est laissé agité pendant 10 minutes et le mélange est laissé remonté jusqu'à température ambiante.

La phase du bas cristallisée est récupérée.

Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec 15 un rendement de 88 % (5,4 g).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN1H (300 MHz, CDCI 3) : 2,26 (s, 3H) ; 4,35 (s, 3H) ; 7,04 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,85-7,91 (m, 2H) ; 8,38-8,44 (m, 1 H) ; 9, 34 (d, J=5,3 Hz, 1H) RMN13C (75 MHz, CDCI 3) : Primaires: 21,3; 47,8 Secondaires:- Tertiaires: 125,7; 126, 7 (2C) ; 128,8 (2C) ; 129,5; 149,6; 154,5 Quaternaires: 140,1; 143,4; 147,4 N+ICI Tf O Dans un ballon de 25ml, la 2-chloropyridine (2 g, 20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.

A cette solution, est ajouté à la seringue le triflate de méthyle (2,33 ml, 20,6 mmol).

Exemple A

Préparation de tosylate de 2-chloro-N-méthylpyridinium:

Exemple B:

Préparation de triflate de 2-chloro-N-méthylpyridinium: Le mélange est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant une heure.

Le précipité est alors filtré sur Büchner.

Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite 5 d'environ 20 mm de mercure.

Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4, 33 (s, 3H) ; 8,08 (ddd, J=7,6Hz, J=6,2Hz, 10 J=1,3Hz, 1H) ; 8,37 (dd, J=8, 3Hz, J=1,3Hz, 1H), 8,58 (ddd, J=8Hz, J=8Hz, J=1,6Hz, 1H) ; 9,16 (dd, J=6, 2Hz, J=1,6Hz, 1H) - RMN13C (75 MHz, DMSO) : Primaires: 47,3 Secondaires:Tertiaires: 126,1; 129,4; 147,0; 148,2 Quaternaires: 170,6 (q, J=322,2Hz) ; 121,1 (q, J=322Hz)

Exemple C:

Préparation de tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de la 220 fluoropyridine: Dans un ballon de 25m1 surmonté d'un réfrigérant, la 2fluoropyridine (2 g, 20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.

A cette solution, est ajouté à la seringue le tosylate de méthyle (3,83 g, 20,6 mmol.).

Le mélange est porté à reflux sous agitation magnétique pendant une nuit.

Au cours de la réaction apparaît une seconde phase jaune qui cristallise à température ambiante.

Le précipité est alors filtré sur Büchner.

Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite 30 d'environ 20 mm de mercure.

Le produit se présente sous la forme d'un solide jaune et est obtenu avec un rendement de 89 % (5,16 g).

Exemple D:

Préparation de tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de tosylate de 2-chloro N-méthylpyridinium: Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant, le tosylate de 2-chloro N-méthylpyridinium (4,77g, 15,9 mmol) est dissous dans 20 ml d'acétonitrile.

A cette solution est ajouté du fluorure de potassium spray dried (1, 02 g, 17,5 mmol, 1,1 eq) préalablement séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure à chaud.

Le tout est mis à reflux pendant une heure.

Le chlorure de potassium est filtré sur Büchner après refroidissement de la solution.

Le filtrat est concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure puis est redissous dans 100 ml de dichlorométhane.

Le mélange est de nouveau filtré ce qui permet d'éliminer le fluorure de potassium en excès.

Le filtrat est de nouveau concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le solide récupéré est alors trituré dans le méthyl-t-butyl-éther pendant une heure puis le mélange est filtré.

Le produit se présente sous la forme d'un solide jaune et est obtenu avec un rendement de 90 %.

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN1H (300 MHz, CDCI 3) : 2,31 (s, 3H) ; 4,29 (d, J=3,8 Hz, 3H) ; 7, 10 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,58 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,62 (dd, J=8,4 Hz, J=4,2 Hz, 1 H) ; 7,79 (m, 1 H) ; 8,52 (m, 1 H) ; 9,07 (m, 1H) - RMN13C (75 MHz, CDCI 3) : Primaires: 21,3; 42,0 (d, J=5,3 Hz) Secondaires:- Tertiaires: 114,0 (d, J=19,9 Hz) ; 124,3 (d, J=3,8Hz) ; 125, 8 (2C) ; 128,8 (2C) ; 145,8 (d, J=7,7Hz) ; 150,9 (d, J=11 Hz) Quaternaires: 139,9; 142,6; 158,6 (d, J=278,3Hz)

Exemple E:

Préparation de triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de la 2fluoropyridine: NF Tf O Dans un ballon de 25 ml, la 2-fluoropyridine (2 g, 20,6 mmol) est diluée dans 15 ml de toluène.

A cette solution, est ajouté à la seringue le triflate de méthyle (2,33 ml, 20,6 mmol).

Au bout de quelques minutes un précipité blanc s'est formé.

Le mélange est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant une heure.

Le précipité est alors filtré sur Büchner.

Les traces de solvant sont éliminées par évaporation sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.

Exemple F:

Préparation de triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir de triflate de 2-chloro N-méthylpyridinium: Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant, le triflate de 2-chloro N-méthylpyridinium (2,7g, 10 mmol) est dissous dans 15 ml d'acétonitrile.

A cette solution est ajouté du fluorure de potassium spray dried (0, 64 g, 11 mmol, 1,1 eq) préalablement séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure à chaud.

Le tout est mis à reflux pendant une heure.

Le chlorure de potassium est filtré sur Büchner après refroidissement de la solution.

Le filtrat est concentré sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure puis est redissous dans 100 ml de dichlorométhane.

Le solide est de nouveau filtré et séché sous pression réduite de 20 mm de mercure.

Le produit se présente sous la forme d'un solide blanc et est obtenu avec un rendement de 99 %.

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4, 11 (d, J=4,1 Hz, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (dd, J=4,5Hz, J=8Hz), 8,62 (m,1H) , 8,80 (m,1H) - RMN13C (75 MHz, DMSO) : Primaires: 41,9 (d, J=5,3Hz) Secondaires:- Tertiaires: 114,6 (d, J=20,3Hz) ; 124,2 (d, J=3,7Hz) ; 144, 9 (d, J=7,6Hz) ; 151,2 (d, J=11,6Hz) Quaternaires: 157,8 (d, J=276,7Hz)

Exemple G:

Préparation de fluorure de 2-fluoro N-méthylpyridinium à partir du triflate de 2-fluoro N-méthylpyridinium: Dans un ballon de 100 ml, le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium (10 mmol) est dissous dans un minimum d'acétonitrile (5 ml).

A ce mélange est ajouté le TBAT dissous dans 50 ml de dichlorométhane. Un précipité blanc se forme immédiatement.

Ce dernier est filtré sur Büchner et lavé au dichlorométhane.

Le solide est ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Exemple H:

Préparation de fluorure de 2-fluoro-N-méthylpyridinium à partir du triflate de 2-fluoro N-méthylpyridinium: Dans un ballon de 25 ml, le tosylate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium (10 mmol) est dissous dans 10 ml de dichlorométhane.

A ce mélange est ajouté le TBAT dissous dans 10 ml de dichlorométhane. Un précipité blanc se forme immédiatement.

Ce dernier est filtré sur Büchner et lavé au dichlorométhane.

Le solide sera ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

L'échange d'ion est quantitative quelle que soit la méthode.

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN1H (300 MHz, DMSO) : 4, 11 (d, J=4,1Hz, 3H), 7,86 (ddd, J=1,2Hz, J=6,3Hz, J=7,5Hz, 1H), 7,99 (ddd, J=1 Hz, J=4,6Hz, J=8,6Hz), 8,62 (m,1 H), 8,81 (ddd, J=1,8Hz, J=4,6Hz, J=6,3Hz, 1H) - RMN13C (75 MHz, DMSO) : Primaires: 41,6 (d, J=5Hz) Secondaires: - Tertiaires: 114,3 (d, J=20,3Hz) ; 123,9 (d, J=3,8Hz) ; 144, 8Hz (d, J=7,6Hz) ; 150,8 (d, J=11,6Hz) Quaternaires: 158,9 (d, J=271,9Hz)

Exemple I:

Préparation de triflate de N-méthyl-2-chloroquinolinium Cl Tf O Dans un ballon de 50 ml, la 2-chloroquinoline (20 mmol) est dissoute dans 30 ml de toluène.

Le mélange est refroidi dans un bain de glace et le triflate de méthyle (1,1 eq) est ajouté.

Le tout est laissé agité pendant 8 heures à température ambiante. Le solide blanc ayant précipité est alors filtré et lavé au toluène.

Il est ensuite séché sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure. Le sel de quinolinium est obtenu avec un rendement de 95 %.

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: -RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : , 80 (s, 3H) ; 7,97 (m, 1 H) ; 8,04 (d, J=8,8Hz, 1 H) ; 8,22-8,3 (m, 2H) ; 8,47 (d, J=9,5Hz, 1H) ; 8,94 (d, J=8,8Hz, 1H)

Exemple J:

Préparation de triflate de N-méthyl-2-fluoroquinolinium:

N

Tf 0- 1 On utilise la même procédure que pour l'obtention du triflate de N-méthyl-2-fluoropyridinium à partir du triflate de N-méthyl-2chloropyridinium avec des rendements similaires.

F

On utilise la même procédure que pour l'obtention du fluorure de N-méthyl25 2-fluoropyridinium à partir du triflate de N-méthyl-2-fluoropyridinium avec des rendements similaires.

Exemple K:

Préparation de fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium:

Exemple 1:

Préparation du 1-fluorodécane:

F

Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium 5 (560 mg, 2 mmol) est séché sous pression réduite del mm de mercure, à 100 C pendant %2 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,14 ml, 1 mmol) est ajoutée.

Le tout est dissous dans le chloroforme puis le 1-décanol (158 mg, 1 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (560 mg, 2 mmol) sont additionnés.

Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant 5 heures.

II est ensuite hydrolysé avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium.

L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther de pétrole.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et 15 concentrée sous pression réduite de 250 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole).

Après évaporation, le produit se présente alors sous la forme d'un liquide transparent et est obtenu avec un rendement de 56 % (m = 90 mg). 20 Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 0,81 (t, J=8Hz, 3H) ; 1,1-1,3 (m, 14H) ; 1,5-1,7 (m, 2H) ; 4,37 (dt, J=47,4 Hz, J=6,2 Hz, 2H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: 14,1 Secondaires: 22,7; 25,2; 25,3; 29,3 (d, J= 4Hz) ; 29,5; 30,4 (d, J= 19Hz) ; 31,9; 84,3 (d, J=164 Hz) Tertiaires:- Quaternaires:-

Exemple 2:

Préparation du 2-fluorodécane:

F

Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (560 mg, 2 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure à 100 C, pendant Y2 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,14 ml, 1 mmol) est ajoutée.

Le tout est dissous dans le chloroforme puis le 2-décanol (158 mg, 1 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (560 mg, 2 mmol) sont additionnés.

Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant 5 heures.

Il est ensuite hydrolysé avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium.

L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther de pétrole.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite de 250 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole).

Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide transparent et est obtenu avec un rendement de 43 % (m = 69 mg).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 0,75-0,85 (m, 6H) ; 1,1-1,3 (m, 14H) ; 4,37 (m, 1H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: 14,1; 21,0 (d, J=23 Hz) Secondaires: 22,3; 22,6; 25,1 (d, J=5 Hz) ; 29,2; 29,5 (d, J=2 Hz) ; 31,9; 37,0 (d, J=21 Hz) Tertiaires:91,1 (d, J=164 Hz) Quaternaires:-

Exemple 2:

Préparation du 2-fluoro-1,2-diphényléthanone: 25

F

Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 100 C pendant '/2 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée.

Le tout est dissous dans le chloroforme puis la benzoïne (106 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés.

Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant une nuit.

Il est ensuite hydrolysé avec 2 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium.

L'extraction s'effectue avec 4 fois 5 ml d'éther éthylique.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite de 20 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/dichlorométhane 1/1; Rf=0,25).

Le produit se présente alors sous la forme d'un solide blanc (point de fusion 53 C) et est obtenu avec un rendement de 87 % ( m = 93 mg).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6,52 (d, J=48,7 Hz,1H) ; 7,3-7,6 (m, 8H) ; 7,9-8,0 (m, 2H) - RMN 93C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: - Secondaires: - Tertiaires: 94,0 (d, J=186 Hz) ; 127,3 (d, J=6 Hz) ; 128,7; 129,1; 129,1; 129,6 (d, J=3 Hz) ; 133,8 Quaternaires: 134,1; 134,3 (d, J=20Hz) ; 194,3 (d, J=21 Hz)

Exemple 2:

Préparation de fluoro-phénylacétate d'éthyle: o-o Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, 100 C pendant 1/2 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée.

Le tout est dissous dans le chloroforme (1 ml) puis le mandélate d'éthyle (90 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés.

Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant trois heures. Il est ensuite hydrolysé avec 5 ml d'eau.

L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/dichlorométhane 1/1).

Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est 35 obtenu avec un rendement de 56 % (m = 51 mg).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,29 (t, J=7,3 Hz; 3H) ; 4,25 (q, J=7,3 Hz; 2H) ; 5,76 (d, J=48,2 Hz; 1 H) ; 7,10-7,48 (m, 5H)

Exemple 3:

Préparation de fluoro-phénylacétate d'isopropyle: o o Dans un ballon de 5 ml, I'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (280 mg, 1 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 100 C 10 pendant/ heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,07 ml, 1 mmol) est ajoutée.

Le tout est dissous dans le chloroforme (1 ml) puis le mandélate d'isopropyle (90 mg, 0,5 mmol) et le tosylate de 1-méthyl-2fluoropyridinium (280 mg, 1 mmol) sont additionnés.

Le mélange est chauffé au reflux du chloroforme pendant trois heures. II est ensuite hydrolysé avec 5 ml d'eau.

L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/dichlorométhane 1/1).

Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est obtenu avec un rendement de 63 % (m = 62 mg).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,20 (t, d=6,3 Hz; 3H) ;1,30 (t, d=6,3 Hz; 3H) ; 5,12 (spt, J=6,3 Hz; 1 H) ; 5,76 (d, J=48,0 Hz; 1H) ; 7,10-7,48 (m, 5H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) Primaires: 21,5; 21,7 Secondaires: - Tertiaires:69,7; 89,4 (d, J=185 Hz) ; 126,6; 127,9; 128,7 Quaternaires: 134,6 (d, J=38 Hz) ; 168,1 (d, J=27 Hz)

Exemple 4:

Préparation de 1-difluorométhyl-4-méthoxybenzène: OMe Dans un ballon de 25 ml est introduit le monohydrate d'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (3g; 10 mmol; 3,3 eq).

Ce dernier est chauffé à 100 C dans un bain d'huile sous pression réduite de 1 mm de mercure, pendant une heure.

Après refroidissement sous argon, le tosylate de 1-méthyl-2fluoropyridinium (2,8 g;10 mmol; 3,3 eq) est introduit suivi de l'anisaldéhyde (408 mg; 3 mmol) et de la triéthylamine (1,4 ml; 10 mmol; 3,3 eq).

Après 5 minutes d'agitation, le mélange est alors porté à 80 C et devient totalement homogène.

Après 5 heures, le mélange est hydrolysé à l'eau (5 ml), neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (10 ml).

La solution aqueuse est ensuite extraite à l'éther diéthylique (3 fois 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium.

Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le résidu liquide noir présente en chromatographie sur couches minces, deux taches aux Rf respectifs 0,27 et 0,71(éther de pétrole/dichlorométhane 1:1) ou 0,08 et 0,41 (éther de pétrole/dichlorométhane 3:1).

On effectue une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient éther de pétrole/dichlorométhane 3:1 à 1:1.

Le 1-difluorométhyl-4-méthoxybenzène se présente sous la forme d'une huile légèrement jaune (278 mg;1,76 mmol; 59 %).

L'anisaldéhyde récupéré est un solide blanc (100 mg;0,73 mmol; 24 %) Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 3,85 (s, 3H) ; 6,62 (t, J=56,8 Hz, 1 H) ; 6,96 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,45 (d, J=8,9 Hz, 2H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: 55,34 Secondaires: Tertiaires: 114,0; 114,9 (t, J=237 Hz) ; 127,1 (t, J=6Hz) 28 Quaternaires: 126,5 (t, J=23 Hz), 161,4

Exemple 5:

Préparation de 1,4-bistrifluorométhyl-benzène

F F

Dans un ballon de 5 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (750 mg, 2,5 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure à 100 C pendant 1 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,35 ml, 2,5 mmol), le tosylate de 1-méthyl-2-fluoropyridinium (700 mg, 2,5 mmol) puis le téréphtaldéhyde (36 mg, 0,25 mmol) sont additionnés.

Le tout est chauffé à 80 C pendant 6 heures.

Il est alors hydrolysé avec 3 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium (3 ml).

L'extraction s'effectue avec 3 fois 5 ml d'éther éthylique.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: gradient de dichlorométhane dans l'éther de pétrole).

Le produit se présente alors sous la forme d'un liquide incolore et est 20 obtenu avec un rendement de 30 % (m = 13 mg).

Le 4-difluorométhylbenzaldéhyde est isolé avec un rendement de 20 % (8 mg) .

Les résultats de chromatographie sont: Eluant: Ether de pétrole/ Dichlorométhane 1/1 Révélateur: UV Référence frontale: Rf1 = 0,8 Rf2 = 0, 27 Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 6,70 (t, J=56,5 Hz, 2H) ; 7,62 (s, 4H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: - Secondaires: - Tertiaires:114,0 (t, J=239 Hz) ; 126,0 (t, J=6 Hz) Quaternaires: 136,7 (t, J=22 Hz) 4-difluorométhylbenzaldéhyde: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 6,71 (t, J=55,9 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=7,9 Hz, 2H) ; 7,99 (d, J=7,9 Hz, 2H) ; 10,09 (s, 1H)

Exemple 6:

Préparation de 10,10-difluorophénantrèn-9-one: Dans un ballon de 10 ml, l'hydrogénodifluorure de tétrabutylammonium (2,8 g, 10 mmol) est séché sous pression réduite de 1 mm de mercure, à 100 C pendant 1 heure.

Après refroidissement, la triéthylamine (0,7 ml, 10 mmol) et le tosylate de 1-15 méthyl-2-fluoropyridinium (2,8 g, 10 mmol) sont additionnés.

Le tout est laissé sous agitation magnétique jusqu'à obtention d'une solution homogène (un léger chauffage peut-être nécessaire).

La phénantrène-9,10-dione (208 mg, 1 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est chauffé à 80 C pendant une nuit.

Il est alors hydrolysé avec 3 ml d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en monohydrogénocarbonate de sodium.

L'extraction s'effectue avec 4 fois 10 ml d'éther éthylique.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite d'environ 20 mm de mercure.

Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/dichlorométhane 1/1; Rf = 0,3).

Le produit se présente alors sous la forme d'un solide blanc (point de fusion 90 C) et est obtenu avec un rendement de 58 % ( m = 124 mg).

Les caractéristiques RMN sont les suivantes: - RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 7,48 (m, 2H) ; 7,61 (tq, J=1,3 Hz, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,74 (ddd, J=1,5 Hz, J=7,5 Hz, J=8 Hz, 1 H) ; 7,87 (dd, J=1 Hz, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,94 (m, 2H) ; 8,09 (ddd, J=0,5 Hz, J=1,5 Hz, J=7,7 Hz, 1H) - RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) : Primaires: - Secondaires: - Tertiaires: 123,7; 124,4; 127,3 (t, J=5 Hz) ; 128,8 (t, J=1 Hz) ; 129,3; 129,6 (t, J=1 Hz) ; 132,4 (t, J=2 Hz) ; 136,2 Quaternaires: 108,0 (t, J=245 Hz) ; 127,7 (t, J=2 Hz) ; 130,2 (t, J=23 Hz) ; 131,7 (t, J=6 Hz) ; 136,1 (t, J=2 Hz) ; 186,9 (t, J=26 Hz)

Claims (12)

REVENDICATIONS

1 - Procédé de préparation d'un composé hydrocarboné mono- ou difluoré à partir d'un alcool ou d'un composé carbonylé qui comprend la réaction de l'un d'eux avec un réactif de fluoration, éventuellement en présence d'une base caractérisé par le fait que l'agent de fluoration est un réactif comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante: \NF 1 R (F) dans ladite formule: - R représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

2 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration est préparé in situ en mettant en oeuvre, associé à une source de fluorure, un réactif halogéné comprenant un motif pyridinium répondant à la formule suivante: R dans ladite formule: - X représente un atome d'halogène de rang plus élevé que le fluor, de préférence chlore brome ou iode, de préférence le chlore, - Ro représente un groupe alkyle ou cycloalkyle.

3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif répondant à la formule (F) ou (FI) inclus dans une structure polycyclique, de préférence, le cycle pyridinium est accolé à un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé, insaturé ou aromatique.

4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif répondant à la formule (F) ou (FI) dans laquelle R représente un groupe alkyle C1-C4, de préférence un groupe méthyle.

- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration comprend un motif pyridinium dans lequel l'atome d'azote quaternisé est associé à un contre-ion Y" choisi parmi les halogénures, les groupes sulfonate ou carboxylate.

6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le réactif de fluoration est choisi parmi: - le tosylate de 2-fluoroN-méthylpyridinium, - le triflate de 2-fluoro-N-méthylpyridinium, - le fluorure de 2-fluoro N-méthylpyridinium, - le triflate de N-méthyl-2fluoroquinolinium, - le fluorure de N-méthyl-2-fluoroquinolinium.

7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'alcool répond à la formule générale (I) : R - OH (I) dans ladite formule (I) : RI représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le 25 composé carbonylé est un aldéhyde ou une cétone (ou dione) répondant à l'une des formules générales: R3H R4 R5 R4 R5 (Il) ou (Ill) ou (IV) dans lesdites formules: - R3, R4, et R5, identiques ou différents, représentent un groupe 30 hydrocarboné comportant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - les groupes R4 et R5 peuvent être liés ensemble pour former un cycle 35 comprenant 5 ou 6 atomes, - les groupes R4 et R5, ne comprennent pas d'atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone en position a par rapport au groupe carbonyle.

9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre une base dont le pka est au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 5 et 14, et plus préférentiellement entre 7 et 11.

- Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que la base est une base minérale, de préférence un carbonate, hydrogénocarbonate, phosphate, hydrogénophosphate de métal alcalin, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métal alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium ou une base organique, de préférence une amine tertiaire.

11 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la source de fluorure est l'acide fluorhydrique; un sel de préférence le fluorure de potassium ou le fluorure d'ammonium; un fluorure d'ammonium quaternaire, de préférence le fluorure de tétrabutylammonium.

12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un solvant organique choisi parmi le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamides linéaires ou cycliques de préférence le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N- diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide; les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile; les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éther-oxydes.

13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que la réaction de fluoration est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 C 30 et 140 C, de préférence comprise entre 80 C et 100 C.

14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé monofluoré à partir d'un alcool répondant de préférence à la formule (I).

- Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'on obtient un composé gem-difluoré à partir d'un composé carbonylé répondant de préférence l'une des formules (II) à (IV).