CH638476A5

CH638476A5 - Procede de preparation de trifluormethylphenols.

Info

Publication number: CH638476A5
Application number: CH270179A
Authority: CH
Inventors: Edward Ralph Lavagnino; Bryan Barnet Molloy; Paul Pranc
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-03-23
Filing date: 1979-03-22
Publication date: 1983-09-30
Also published as: DK150471C; GB2017095B; EP0004447A2; CA1134841A; US4168388A; DE2961495D1; DK117479A; IE48275B1; JPS6254092B2; FR2420519A1; EP0004447B1; JPS54135737A; LU81064A1; FR2420519B1; IE790833L; AR219793A1; EP0004447A3; BE874931A; IL56906A0; DK150471B

Description

La présente invention procure un procédé de préparation des trifluorométhylphénols. Un éther, de préférence préparé par la réaction d'un trifluorométhylhalobenzène avec du benzylate de sodium ou un benzylate de sodium convenablement substitué, est soumis à une hydrogénation sur un métal lourd servant de catalyseur, pour éliminer le groupement benzyle (sous forme de toluène ou d'un toluène substitué) et pour obtenir avec un bon rendement le trifluorométhylphénol voulu.

L'invention procure un procédé de préparation d'un trifluoromé-thylphénylbenzylique, caractérisé en ce que:

a) on chauffe un trifluorométhylhalobenzène, dans un solvant non réactif, avec un benzylate de sodium de formule

NaOCH 2-1

v

/ \

X:

m dans laquelle R et R1, pris séparément, sont chacun un groupement alkyle en Q-C3, méthoxy ou nitro, et, pris ensemble et occupant des atomes de carbone adjacents du noyau phényle, sont un groupement méthylènedioxy, et n et m pris séparément sont égaux à 0 ou 1, pour former un éther trifluorométhylphénylbenzylique de formule

CFa

/ \ A=./

•—0-CH2—•:

II

m

20 dans laquelle R, R1, n et m sont tels que définis ci-dessus.

Le trifluorométhylphénol correspondant est obtenu par hydrogênolyse du groupement benzyle de l'éther sous une faible pression d'hydrogène, en présence d'un méthyl lourd de catalyseur.

L'invention a également pour objet un éther trifluorométhylphé-25 nylbenzylique de formule

30

CFa

/ V

X=./

•—O-CHz-

11

dans laquelle R et R1, pris séparément, sont un groupement nitro, alkyle en Q-C3 ou méthoxy, et, pris ensemble et occupant des 35 atomes de carbone adjacents, sont un groupement méthylènedioxy, et n et m pris séparément sont égaux à 0 ou 1, pour la mise en œuvre du procédé de l'invention.

Le préfixe halo de halobenzène désigne le chlore, l'iode, le brome ou le fluor. On préfère cependant utiliser soit un trifluorométhyl-40 chlorobenzène, soit un trifluorométhylbromobenzène dans la première réaction du procédé.

Bien qu'il soit préférable d'utiliser l'alcool benzylique et donc le benzylate de sodium dans le nouveau mode opératoire de synthèse, surtout pour des raisons économiques, on peut également utiliser 45 des alcools benzyliques substitués. Il faut bien entendu que le substituant soit inerte vis-à-vis de l'hydrure de sodium et de l'ion benzylate. Parmi les substituants appropriés, mentionnons les radicaux alkyle en Q-C3 tels que le radical méthyle, le groupement nitro, le groupement méthoxy ou le groupement méthylènedioxy. Les alcools so benzyliques utilisables peuvent alors être représentés par la formule

60 dans laquelle R et R1 sont séparément un groupement alkyle en Cj-C3, nitro ou méthoxy, et, pris ensemble et occupant des atomes de carbone adjacents dans le noyau benzénique, sont un groupement méthylènedioxy, et n et m sont séparément égaux à 0 ou 1. Le radical alkyle en Q-C3 englobe les radicaux méthyle, éthyle, n-65 propyle et isopropyle. Des exemples d'alcools benzyliques utilisables pour préparer le benzylate de sodium comprennent ainsi:

les alcools ortho-, méta- et p-nitrobenzyliques les alcools ortho-, méta- et p-méthoxybenzyliques

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les alcools ortho-, méta- et p-méthylbenzyliques les alcools 3,4-méthylènedioxybenzyliques l'alcool 3,5-dinitrobenzylique l'alcool p-isopropylbenzylique (alcool cumique)

les alcools ortho-, méta- et p-éthylbenzyliques l'alcool 2-méthyl-4-méthoxybenzylique les alcools 2,3, 2,4- et 3,4-diméthoxybenzyliques Pour choisir un alcool benzylique convenable pour l'utilisation dans le nouveau procédé selon l'invention, il faut tenir compte de deux aspects distincts et contradictoires de la chimie des deux étapes du procédé.

D'une part, avec un ou plusieurs substituants attracteurs d'électrons en ortho ou en para du groupement benzyle, la formation du sel de sodium et la réactivité de l'ion benzylate sont favorisées. Le contraire serait vrai bien entendu pour un substituant donneur d'électrons. D'autre part, la présence d'un substituant attracteur d'électrons diminue la réactivité de l'ion benzylate vis-à-vis de la réaction d'hydrogénation, car un groupement attracteur d'électrons aurait tendance à renforcer la liaison carbone-oxygène. Un groupement donneur d'électrons aurait l'effet contraire. Un alcool ortho-ou p-nitrobenzylique a la caractéristique intéressante de porter un substituant électronégatif, ce qui favorise la formation de l'ion benzylate et de l'ion éther benzylique. Cependant, lors de l'hydrogéna-5 tion, le groupement nitro est d'abord réduit en groupement amine donneur d'électrons, ce qui tend à faciliter l'hydrogénolyse de l'éther phénylbenzylique.

Les considérations précédentes sont réelles, mais il est facile d'ajuster les conditions de la réaction de façon à compenser le io manque de réactivité relatif. Par conséquent, dans la plupart des cas, ce sont les considérations économiques qui sont les plus importantes, et on préfère le réactif abondant et peu coûteux qu'est l'alcool benzylique.

Le schéma de réaction I illustre l'invention. Dans ce schéma de 15 réaction, la synthèse du p-trifluorométhylphénol n'est donnée qu'à titre d'exemple, et il doit aller de soi que cette synthèse s'applique aussi bien à la préparation du m-trifluorométhylphénol et de l'o-trifluorométhylphénol. L'alcool benzylique n'est, lui aussi, donné qu'à titre d'exemple.

Schéma de réaction I

Cl

A

I

CFa

CH OH

. 2

{

Y/*

NaH \ DMA /

OH

A

Y/*

i

CFa

0—CH2—

X

/\

l I

V

I

CFa

\ ,«

y

H2

\

/

CHa

A

î 11

V

Selon le schéma de réaction ci-dessus, on prépare le sel de sodium de l'alcool benzylique en utilisant, par exemple, l'hydrure de sodium, le sodamide ou un produit similaire, et un solvant inerte convenable tel que le N,N-diméthylacétamide (DMA), le diglyme, le diméthylformamide (DMF) ou un solvant similaire. Après que la réaction entre l'hydrure de sodium et l'alcool benzylique s'est faite pratiquement complètement avec formation de benzylate de sodium, on ajoute une solution de trifluorométhylchlorobenzène dans le même solvant, et on chauffe le mélange réactionnel résultant jusqu'à ce que la réaction de formation de l'éther se soit faite pratiquement complètement, ce qui nécessite habituellement de 1 à 2 d. On mène la réaction sous une atmosphère d'azote. On isole l'éther trifluoro-méthylphénylbenzylique produit par la réaction en diluant le mélange réactionnel avec de l'eau. Si l'éther cristallise, on peut le

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séparer par filtration. On isole les éthers non cristallins en extrayant la phase aqueuse avec un solvant non miscible à l'eau, en séparant la couche organique, en éliminant le solvant sous vide et en distillant l'éther résiduel. La seconde étape de la réaction, l'hydrogénolyse de 60 l'éther, fait appel à un métal lourd comme catalyseur, par exemple le palladium sur charbon à 5%, l'oxyde de platine, le palladium sur sulfate de calcium, ou un catalyseur similaire. On mène l'hydrogénation dans un récipient étanche sous une pression relativement basse, de 3,5 à 7 kg/cm2 d'hydrogène. On isole le trifluorométhylphénol en 65 éliminant tout d'abord le catalyseur par filtration, puis en concentrant le filtrat. On purifie aisément le phénol par distillation. Un solvant convenable pour l'étape d'hydrogénation est un alcool inférieur tel que l'éthanol.

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L'invention est illustrée plus en détail par les exemples spécifiques suivants.

Exemple 1:

Préparation de l'éther 4-trifluoromèthylphénylbenzylique 5

On a lavé avec de l'hexane 110 g d'hydrure de sodium, sous la forme d'une dispersion huileuse à 50%, sous une atmosphère d'azote (pour éliminer l'huile). On a ensuite ajouté 500 ml de DMA, puis 251 g, par petites fractions, d'alcool benzylique dans un litre de DMA. La réaction était exothermique. Une fois l'addition terminée, 10 on a agité le mélange pendant 1 h à 80-90° C, en assurant ainsi l'achèvement de la formation du benzylate de sodium. On a ensuite ajouté 420 g de 4-trifluorométhylchlorobenzène dans un litre de DMA. On a porté le mélange réactionnel au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 18 h environ, puis on l'a refroidi. On a ajouté '5 à la solution refroidie 21 d'eau. L'éther 4-trifluorométhylphényl-benzylique formé dans la réaction précédente s'est cristallisé par refroidissement et on l'a recueilli par filtration. La recristallisation dans le méthanol a donné 390 g de l'éther (rendement 66,5%)

fondant à 77-79° C. RMN (CDC13) 5 5,08 (S,2, - CH2 -) 6,88-7,69 20 (M,9, ArH). Spectre de masse M+ = 252; pic de base m/e 91.

Analyse:

Calculé: C 66,67 H 4,40%

Trouvé: C 66,57 H 4,27% 25

En suivant le mode opératoire précédent, mais en substituant le

2-trifluorométhylchlorobenzène au 4-trifluorométhylchlorobenzène, on a préparé l'éther 2-trifluorométhylphénylbenzylique avec un rendement de 68%. Cet éther bouillait à 127-128°C sous 5 Torr. RMN (CDCI3) 8 5,20 (S,2, -CH2-) 6,80-7,75 (M,9, ArH). Spectre de 30 masse M+ = 252, pic de base m/e 91.

Analyse:

Calculé: C 66,67 H 4,40%

Trouvé: C 66,77 H 4,45% 35

En suivant le mode opératoire précédent, mais en substituant le

3-trifluorométhylchlorobenzène au 4-trifluorométhylchlorobenzène, on a préparé l'éther 3-trifluorométhylphénylbenzylique avec un rendement de 68 %. Cet éther bouillait entre 112-116°Csousune près- 40

sion de 5 Torr. Le produit distillé se solidifiait et fondait à 56-58°C. RMN (CDCI3) 5 5,02 (S,2, -CH2-) 6,85-7,63 (M,9, ArH). Spectre de masse M + = 252, pic de base m/e 91.

Analyse:

Calculé: C 66,67 H 4,40%

Trouvé: C 66,75 H 4,62%

Exemple 2:

Préparation du 4-trifluorométhylphénol

On a placé une solution de 390 g d'éther 4-trifluorométhyl-phénylbenzylique dans 3580 ml d'éthanol, dans un récipient d'hydrogénation à basse pression, en compagnie de 30 g de palladium sur charbon à 5%. On a utilisé une pression initiale d'hydrogène de 4,2 kg/cm2 et on a hydrogéné la solution à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption théorique de l'hydrogène soit terminée (2 h environ). On a éliminé le catalyseur par filtration. La concentration du filtrat a donné le 4-trifluorométhylphénol, distillant entre 51 et 54°C sous une pression de 6 Torr. Rendement 212 g (84,5%). Spectre de masse M + = 162.

En suivant le mode opératoire précédent, mais en hydrogénant l'éther 2-trifluorométhylphénylbenzylique, on a obtenu un rendement de 75% de 2-trifluorométhylphénol bouillant entre 147 et 148°C sous 1 atm. RMN (CHC13) 8 5,74 (S,l, échanges de OH avec D20) 6,60-7,75 (M,4 4, ArH). Spectre de masse M+ = 162.

En suivant le mode opératoire précédent, mais en hydrogénant l'éther 3-trifluorométhylphénylbenzylique, on a préparé le 3-trifluorométhylphénol avec un rendement de 79%, cet éther bouillant entre 57 et 60°C sous 9 Torr. RMN (CDC13) 5 6,10 (S,l, échanges de OH avec D20) 6,70-7,71 (M,4, ArH). Spectre de masse M+ = 162.

Le procédé selon l'invention convient particulièrement bien à la fabrication industrielle du 4-trifluorométhylphénol. Le produit de départ, le 4-trifluorométhylchlorobenzène, se prépare par fluorura-tion de l'acide 4-chlorobenzoïque et peut être obtenu de nombreuses sources commerciales, comme le sont les autres 4-trifluorométhyl-halobenzènes. L'acide chlorobenzoïque lui-même se prépare par oxydation du 4-chlorotoluène, lequel peut à son tour être aisément préparé par chloruration du toluène, puis séparation des isomères.

R

Claims

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REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un trifluorométhylphénol de formule 0H

(A)

caractérisé en ce qu'on soumet un éther trifluorométhylphénylbenzy-lique de formule

/ VoCH.-/

R

il m

(II)

dans laquelle R et R1, pris séparément, sont un groupement alkyle en CrC3, méthoxy ou nitro, ou, pris ensemble et occupant des atomes de carbone adjacents du noyau phényle, sont un groupement méthylènedioxy, et n et m pris séparément sont égaux à 0 ou 1, à une hydrogênolyse du groupement benzyle de l'éther ci-dessus sous une basse pression d'hydrogène, en présence d'un métal lourd servant de catalyseur, pour former le trifluorométhylphénol voulu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de l'hydrogénolyse est le palladium sur charbon à 5%.
3. Ether trifluorométhylbenzylique de formule

R

// ^

■ OCH

n m

(II)

dans laquelle R, R1, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.
4. Ether selon la revendication 3, qui est l'éther 4-trifluoro-méthylphénylbenzylique.
5. Procédé pour la préparation du composé de formule A selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un trifluoromé-thylhalobenzène avec un benzylate de sodium de formule

NaOCH

(I)

dans laquelle R, R1, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, pour former l'éther trifluorométhylphénylbenzylique de formule II correspondant, et qu'on exécute ensuite le procédé de la revendication 1.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on met au reflux du trifluorométhylchlorobenzène dans du N,N-diméthyl-acétamide avec du benzylate de sodium pendant 18 h sous atmosphère d'azote, on recueille l'éther 4-trifluorométhylphénylbenzylique cristallin, on dissout l'éther dans de l'éthanol, et on hydrogênolyse l'éther sous une pression de 4,2 kg/cm2 d'hydrogène en présence de palladium sur charbon pendant 2 h, pour obtenir le 4-trifluoro-méthylphénol.

De nombreux phénols substitués sont difficiles à synthétiser. Une réaction courante fait appel au remplacement d'un atome d'halogène par une base dans un chlorobenzène substitué. Comme indiqué par Billman et Cleland dans «Methods of Synthesis in Organic Che-5 mistry» (Edwards Brothers, Inc., Ann Arbor, Michigan, édition 1954), «il est très difficile d'éliminer un atome d'halogène du noyau benzénique à moins qu'il y ait des groupements d'orientation en méta en position ortho et/ou para de l'atome d'halogène». En d'autres termes, un atome de chlore mal orienté, comme dans le 10 chlorure de picryle, peut aisément être remplacé par un groupement hydroxyle à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux pour donner le phénol correspondant, c'est-à-dire l'acide picrique. La transformation du chlorobenzène, dans lequel il n'y a pas de groupement d'orientation en méta mal orienté, en phénol nécessite les conditions 15 de réaction les plus sévères, par exemple, des températures de réaction de 300° C, une haute pression et de la soude ou une autre base forte en paillettes. Un autre procédé de préparation des phénols consiste à faire fondre un sulfonate alcalin ou de l'acide sulfonique avec de la soude, réaction nécessitant également des conditions extrêmes.

20 Evidemment, les conditions de réaction qui mettent en jeu des extrêmes de température et de pression plus une base forte ne conviennent pas à la préparation de nombreux phénols substitués, et en particulier du trifluorométhylphénol, car le groupement trifluorométhyle est censé subir une réaction dans des conditions aussi extrêmes. 25 Un second procédé courant de préparation des phénols consiste à hydrolyser un sel de phényldiazonium substitué. Ce mode opératoire de synthèse présuppose la préparation d'un nitrobenzène convenablement substitué dans lequel, successivement, on réduit le groupement nitro en groupement amine, on diazote le groupement 30 amine et on décompose le sel de diazonium pour obtenir un phénol. Cette réaction ne convient pas à la préparation d'un ortho- ou d'un paratrifluorométhylphénol car, dans le produit de départ requis, la substitution directe ne produit pas le composé nitro voulu, étant donné que le groupement trifluorométhyle est un groupement 35 d'orientation en méta. Le groupement trifluorométhyle peut bien entendu être introduit à partir de l'acide carboxylique correspondant. Mais ici encore, le groupement acide carboxylique est un groupement d'orientation en méta et il est difficile de préparer l'acide ortho- ou p-nitrobenzoïque.

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Un autre mode opératoire qui a été utilisé pour la préparation du p-trifluorométhylphénol, en particulier, est la chloruration du p-crésol pour donner le p-trichlorométhylphénol. Les atomes de chlore peuvent être remplacés par des atomes de fluor par réaction avec le 45 pentafluorure d'antimoine. Cette réaction représente un mode opératoire à l'échelle du laboratoire et ne peut être adaptée à la production industrielle [voir R.G. Jones, «J. Am. Chem. Soc.», 69,2346 (1947)].

Encore un autre mode opératoire, à savoir le remplacement du 50 groupement acide carboxylique de l'acide salicylique (acide o-hydroxybenzoïque) par un groupement trifluorométhyle par réaction avec le tétrafluorure de soufre plus l'acide fluorhydrique est également difficile à adapter à une échelle industrielle à cause du problème posé par la manipulation du tétrafluorure de soufre, bien que 55 les rendements du composé o-hydroxylé soient raisonnables. Mais cette réaction ne se fait pas avec d'aussi bons rendements dans le cas de l'acide p-hydroxybenzoïque, et cet acide est lui-même plus difficile à obtenir que l'acide salicylique.

Une autre solution du problème posé par l'élaboration de modes 60 opératoires de synthèse pour la préparation de phénols difficiles à synthétiser pourrait être qualifiée de solution indirecte. Dans ce type de mode opératoire, on nitre un chlorobenzène donné en position ortho de l'atome de chlore, ce qui a pour effet d'augmenter sa susceptibilité au remplacement hydrolytique. On élimine ensuite le 65 groupement nitro par réduction, diazotation de l'aniline résultante, et remplacement du groupement azido par l'hydrogène. Cette solution indirecte est illustrée par la synthèse du p-trifluorométhylphénol décrite par Lavagnino et al., «Org. Prep. Proced. Int.», 9,96 (1977),

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qui constituait, jusqu'à la présente invention, le meilleur procédé publié pour préparer ce composé.

Il a récemment été découvert par Molloy et Schmiegel que les 3-(trifiuorométhylphénoxy)-3-phénylpropyIamines, y compris les aminés primaires, les N-méthylamines secondaires et les N,N-diméthylamines tertiaires sont des inhibiteurs spécifiques de l'absorption de la sérotonine, ce qui révèle leur utilisation possible comme médicaments psychotropes dans le traitement de la dépression (voir le brevet U.S. N° 4018895). On prépare ces composés selon le schéma général suivant. On réduit le groupement cétone de la P-diéthylaminopropiophénone en un alcool secondaire à l'aide de diborane. On remplace le groupement hydroxy par un atome de chlore en utilisant de l'acide chlorhydrique et on fait réagir le composé chloré avec le sel de sodium de trifluorométhylphénol particulier pour obtenir le composé voulu. On prépare les composés N-méthylés correspondants en éliminant l'un des groupements méthyle du dérivé N,N-diméthylé à l'aide du bromure de cyanogène. On prépare les aminés primaires correspondantes par un mode opératoire mettant en jeu la réaction du sel de sodium du trifluorométhylphénol voulu avec le 3-chloro-l-bromopropylbenzène. Le sel de sodium du phénol réagit préférentiellement avec l'atome de brome en donnant un 3-chloro-l-(trifluorométhylphénoxy)propylbenzène. On fait ensuite réagir le composé chloré avec de l'azoture de sodium, et on réduit le composé azido résultant en amine primaire. Le même schéma de réaction permet de préparer les N-méthylamines secondaires par réaction du 3-chloro-l-(trifluorométhylphénoxy)propyl-benzène avec la méthylamine à la place de l'azoture de sodium.

D'autres méthodes de préparation du 4-trifluorométhylphénol ne sont pas très attrayantes du point de vue industriel. Par exemple, des tentatives de remplacement du chlore par un groupement hydroxy dans le 4-trifluorométhylchlorobenzène, en présence d'une base, auraient indubitablement pour résultat une hydrolyse du groupement trifluorométhyle. La voie de la diazotation n'est pas non plus attrayante. En premier lieu, le trifluorométhylbenzène ne peut être nitré en position para, car le groupement trifluorométhyle est un groupement désactivant ou d'orientation en méta. De même, l'acide benzoïque ne peut être nitré en position para, pour les mêmes raisons. C'est ainsi qu'il faudrait nitrer le toluène lui-même et séparer les isomères. La suite du mode opératoire impliquerait l'oxydation du groupement méthyle du toluène, la réduction du groupement nitro, la diazotation du groupement amine, le remplacement du groupement diazo par un groupement hydroxyle, et enfin la fluo-ruration du groupement acide carboxylique. Cette voie est évidemment beaucoup plus compliquée et coûteuse que la voie de synthèse selon l'invention, maintenant à décrire.

Chacun des schémas de réaction précédents nécessite l'emploi d'un trifluorométhylphénol particulier. C'est un objectif de la présente invention de procurer un mode opératoire nouveau et utile pour la préparation des trois trifluorométhylphénols, mode opératoire qui soit bien adapté à l'application industrielle. En particulier, la présente invention procure un procédé de préparation du p-trifluorométhylphénol à partir de l'intermédiaire relativement bon marché qu'est le p-trifluorométhylchlorobenzène. D'autres conséquences de cette invention ressortiront de la description qui va suivre.