DK150471B - Fremgangsmaade til fremstilling af trifluormethylphenoler - Google Patents

Description

i 150471

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylphenoler, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

5 Mange substituerede phenoler er vanskelige at syntetisere.

Ved en velkendt reaktion udskifter man halogenatomet i en substitueret chlorbenzen med en base. Som anført i Billman and Cleland, Methods of Synthesis in Organic Chemistry (Edwards Brothers, Inc., Ann Arbor, Mich. 1954 edition) er det 10 imidlertid meget vanskeligt at fjerne et halogenatom fra benzenringen, med mindre denne indeholder meta-dirigerende grupper i ortho- og/eller para-stillingen i forhold til halogenatomet. Med andre ord kan et misorienteret chloratom, såsom i pieryIchlorid, let udskiftes med en hydroxylgruppe ved hjælp 15 af vandigt natriumhydroxid, hvorved man opnår den tilsvarende phenol (picrinsyre). En omdannelse af chlorbenzen, som ikke indeholder en misorienteret, meta-dirigerende gruppe, til phenol kræver derimod særdeles strenge reaktionsbetingelser, eksempelvis reaktionstemperaturer på 300°C, højt tryk og til-20 sætning af fast natriumhydroxid eller andre baser. En anden metode til fremstilling af phenoler består i at smelte et alkalimetalsulfonat eller en alkalimetalsulfonsyre med natriumhydroxid. Sådanne reaktioner kræver ligeledes ekstreme reaktionsbetingelser.

25 Det er indlysende, at reaktionsbetingelser, som omfatter høje temperaturer og tryk samt tilstedeværelse af stærke baser, er uegnede til fremstilling af mange substituerede phenoler, herunder specielt trifluormethylphenol, hvor trifluormethyl-gruppen må forventes at indgå reaktioner under de nævnte ek-30 streme betingelser.

En anden kendt metode til fremstilling af phenoler består i hydrolyse af et substitueret phenyldiazoniumsalt. Denne syntese forudsætter, at man fremstiller en passende substitueret nitrobenzen, hvori man successivt reducerer nitrogruppen 35 til en anilin, diazotiserer aminogruppen og dekomponerer 2 150471 diazoniumsaltet til opnåelse af en phenol. Reaktionen er hverken egnet til fremstilling af ortho- eller para-trifluormethyl-phenoler, da en direkte substitution i udgangsmaterialet ikke giver den ønskede nitroforbindelse. Dette skyldes, at trifluor-5 methylgruppen er en meta-dirigerende gruppe. Trifluormethyl- gruppen kan naturligvis fremstilles ud fra den tilsvarende carboxylsyre, men carboxylsyregruppen er ligeledes meta-dirigerende, hvorfor det er vanskeligt at fremstille o- eller p-nitrobenzosyre.

10 Til fremstilling af p-trifluormethylphenol har: man ligeledes anvendt en fremgangsmåde, der består i at chlorere p-cresol til opnåelse af p-trichlormethylphenol. Chloratomerne kan derefter substitueres med fluoratomer ved omsætning med anti-monpentafluorid. Denne reaktion foregår i laboratorieskala 15 og kan ikke tilpasses til kommerciel produktion i stor målestok (se R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc., 69, 2346 (1947).

Der kendes også en metode, ved hvilken man udskifter carbo-xylsyregruppen i salicylsyre (o-hydroxybenzosyre) med en tri-fluormethylgruppe ved reaktion med SF^ plus HF. Denne metode 20 er ligeledes vanskelig at tilpasse til kommerciel målestok, selv om udbyttet af o-hydroxyforbindelse er rimeligt. Vanskeligheden ligger i problemet med at håndtere SF^ i stor målestok. Reaktionen giver i øvrigt bedre udbytte ved p-hydroxy-benzosyre, men denne syre er vanskeligere tilgængelig end sa-25 licylsyre.

Problemet med at udtænke syntetiske procedurer til fremstilling af vanskeligt syntetiserbare phenoler har man endvidere forsøgt at løse ved hjælp af indirekte metoder. I en sådan indirekte metode kan man nitrere en given chlorbenzen i ortho-30 stillingen med hensyn til chlorgruppen. Herved forøger man forbindelsens labilitet med hensyn til hydrolytisk udskiftning. Derefter fjerner man nitrogruppen ved en reduktion efterfulgt af en diazotisering af den resulterende anilin og udskiftning af azido-gruppen med hydrogen. Denne indirekte 35 metode kan illustreres ved syntesen af p-trifluormethylphenol 3 150471 beskrevet af Lavagnino et al., Org. Prep. Proced. Int. 9, 96 (1977), som før fremkomsten af den foreliggende opfindelse var den bedste publicerede metode til fremstilling af denne forbindelse.

5 For nylig har Molloy og Schmiegel fundet, at 3-(trifluorme-thylphenoxy)-3-phenylpropylaminer, hermider primære aminer, sekundære N-methylaminer og tertiære Ν,Ν-dimethylaminer, virker som specifikke inhibitorer på optagelsen af serotonin, hvilket antyder en potentiel anvendelse som psykotropiske 10 medikamenter til behandling af depressioner (se USA patentskrift nr. 4 018 895). Disse forbindelser fremstilles ved følgende almene fremgangsmåde: ketogruppen i β-diethylamino-propiophenon reduceres til en sekundær alkohol ved hjælp af diboran. Hydroxygruppen udskiftes med chlor ved hjælp af HC1, 15 og chlorgruppen omsættes med natriumsaltet af den pågældende trifluormethylphenol til opnåelse af den ønskede forbindelse. De tilsvarende N*methylforbindelser fremstilles ved at fjerne en af methylgrupperne fra Ν,Ν-dimethylderivatet ved hjælp af cyanogenbromid. De tilsvarende primære aminer frem-20 stilles ved en metode, der omfatter omsætning af natriumsal tet af den ønskede trifluormethylphenol med 3-chlor-l-brom-propylbenzen. Natriumsaltet af phenolen reagerer fortrinsvis med bromgruppen, hvorved der opnås en 3-chlor-l-(trifluorme-thylphenoxy)propylbenzen. Derefter omsættes chlorforbindel-25 sen med natriumazid, og den resulterende azidoforbindelse reduceres til den primære amin. Den samme generelle fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af sekundære N-methylaminer, idet. man omsætter 3-chlor-l-(trifluormethylphenoxy)pro-pylbenzen med methylamin i stedet for NaN^.

30 Hver af de ovenfor beskrevne metoder kræver anvendelse af en bestemt trifluormethylphenol. Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en ny og anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af de tre trifluormethylphenoler, og denne fremgangsmåde er velegnet til gennemførelse i kommerci-35 el målestok. Specielt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af p-trifluormethylphenol ud fra det relativt 150471 4 billige mellemprodukt p-trifluormethylchlorbenzen.

Med den foreliggende opfindelse er tilvejebragt en særlig fremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylphenoler, ved hvilken man omsætter en trifluormethylhalogenbenzen med natri-5 umbenzylat eller et passende substitueret natriumbenzylat.

Hydrogenering af den resulterende trifluormethylphenyl-benzyl-ether over en tungmetalkatalysator bevirker en fjernelse af benzylgruppen (i form af toluen eller en substitueret toluen) , hvorved man opnår den ønskede trifluormethylphenol i et 10 godt udbytte.

Halogengruppen i trifluormethylhalogenbenzenen kan være chlor, iod, brom eller fluor. Det foretrækkes at anvende enten en trifluormethylchlorbenzen eller en trifluormethylbrombenzen som den ene af reaktanterne i det første reaktionstrin.

15 Selv om det foretrækkes at anvende benzylalkohol og dermed natriumbenzylat ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, først og fremmest af økonomiske grunde, er det dog også muligt at anvende substituerede benzylalkoholer. Substituenten må naturligvis ikke kunne reagere med natriumhydrid og benzylationer.

20 Sådanne ikke-reaktive substituenter kan være alkyl med 1-3 carbohatomer såsom methyl, samt nitro, methoxy og methylen-dioxy. Anvendelige benzylalkoholer kan således repræsenteres ved formlen:

/ CH20H

hvori R og hver for sig kan betegne alkyl med 1-3 carbon- · 25 atomer, nitro eller methoxy, og R og R1 kan sammen med tilgrænsende carbonatomer i benzenringen betegne methylendioxy. Alkyl 5 150471 med 1-3 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, n-propyl og i-sopropyl, og n. .og m kan hver betegne værdierne 0 og 1. Illustrative benzylalkoholer, som kan anvendes til fremstilling af det ønskede natriumbenzylat, omfatter således: 5 o-, m- og p-nitrobenzylalkohol o-, m- og p-methoxybenzylalkohol o-, m- og p-methylbenzylalkohol 3.4- methylendioxybenzylalkoholer 3.5- dinitrobenzylalkohol 10 p-isopropylbenzylalkohol (cuminalkohol) o-, m- og p-ethylbenzylalkohol 2-methyl-4-methoxybenzylalkohol samt 2,3-, 2,4- og 3,4-dimethoxybenzylalkohol.

Når man skal vælge en egnet benzylalkohol til brug ved frem-15 gangsmåden ifølge opfindelsen, må man tage to forskellige og modstridende aspekter ved kemien i de to reaktionstrin i betragtning:

Det ene aspekt er, at tilstedeværelsen af en eller flere e-lektron-tiltrækkende substituenter i ortho- eller para-stil-20 ling i forhold til benzylgruppen vil bevirke en forøgelse af såvel dannelsen af natriumsaltet som reaktiviteten af benzy-lationen. Den modsatte virkning vil naturligvis indtræde, hvis substituenten er en elektrondonor.

Det andet aspekt er, at tilstedeværelsen af en elektron-til-25 trækkende substituent begrænser reaktiviteten af benzylatio- nen ved hydrogeneringen, idet en elektron-tiltrækkende gruppe vil have tendens til at forstærke carbon-oxygenbindingen.

En gruppe, der afgiver elektroner, vil have den modsatte virkning. En o- eller p-nitrobenzylalkohol har den interes-30 sante egenskab, at den bærer en elektronegativ substituent, som aktiverer dannelsen af benzylationer og benzyletherioner.

Ved hydrogeneringen reduceres nitrogruppen imidlertid først til en elektron-afgivende aminogruppe, som vil have tendens til at lette hydrogeneringen af phenylbenzyletheren. Medens 6 150471 de ovenfor anførte betragtninger er gældende, kan man imidlertid let regulere reaktionsbetingelserne på en sådan måde, at man kompenserer for det relative tab af reaktivitet. Til de fleste formål er økonomiske betragtninger således tungest 5 vejende, hvorfor man fortrinsvis anvender det udbredte og billige reagens benzylalkohol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres af det følgende reaktionsskema. I den viste syntese er anvendt p-trifluor-methylphenol, men det bemærkes, at syntesen er ligeså anven-10 delig til fremstilling af m-trifluormethylphenol og o-trifluor- methylphenol. Ligeledes er syntesen ikke begrænset til anvendelsen af benzylalkohol.

REAKTIONSSKEMA·

Cl CH20H O-CH*—/ \

i i 1 2 VJ

Q O^p cf3 CF3

Pd/ Æ OH CH,

I I

o· o CP3

Ifølge reaktionsskemaet fremstilles natriumsaltet af benzylalkohol ved anvendelse af eksempelvis natriumhydrid, natrium- 7 150471 amid eller lignende, i nærværelse af et passende ikke-reak-tivt opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), di-ethylenglycolmethylether, dimethylformamid eller lignende.

Efter at reaktionen imellem natriumhydrid og benzylalkohol 5 i det væsentlige er forløbet til ende under dannelse af na-triumbenzylat tilsættes en opløsning af trifluormethylchlor-benzen i samme opløsningsmiddel, og den resulterende reaktionsblanding opvarmes, indtil reaktionen, ved hvilken ethe-ren dannes, i det væsentlige er forløbet til ende. Reaktio-10 nen, som gennemføres under nitrogenatmosfære, kræver normalt en reaktionstid på mellem 1 og 2 dage. Reaktionsproduktet trifluormethylphenyl-benzylether isoleres ved at fortynde reaktionsblandingen med vand. Hvis etheren krystalliserer ud, kan den skilles fra ved filtréring. Ikke-krystallinske 15 ethere kan isoleres ved at extrahere den vandige fase med et opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, fraskille den organiske fase, fjerne: opløsningsmidlet i vakuum og sluttelig destillere den tilbageværende ether. I det andet reaktionstrin, hydrogenering af etheren, anvendes en tung-20 metalkatalysator valgt blandt 5% palladium på carbon, platinoxid og palladium på calciumsulfat. Hydrogeneringen gennemføres i en lukket beholder ved et relativt lavt hydrogentryk, 2 nærmere bestemt 50-100 psi (3,5 til 7 kg/cm ). Trifluottnethyl-phenolen isoleres ved, at man først fjerner katalysatoren 25 ved filtrering og derefter koncentrerer filtratet. Phenolen kan let renses ved destillation. Et egnet opløsningsmiddel til hydrogeneringstrinnet er en lavere alkohol såsom ethanol.

Opfindelsen illustreres nærmere ved det følgende eksempel.

EKSEMPEL

30 A. Fremstilling af 4-trifluormethylphenyl-benzviether 110 g natriumhydrid i form af en 50% oliedispersion blev vasket med hexan under en nitrogenatmosfære til fjernelse af o-lien. Der tilsattes 500 ml DMA og derefter, i små portioner, 251 g benzylalkohol i 1 liter DMA. Reaktionen var exoterm.

8 150471

Efter fuldstændig tilsætning blev blandingen omrørt i 1 time ved 80-90°C for at sikre en fuldstændig dannelse af na-triumbenzylat. Derpå tilsattes 420 g 4-trifluormethylchlor-benzen i 1 liter DMA.. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 5 tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i ca. 18 timer, hvor

efter den blev afkølet. Til den afkølede opløsning blev sat 2 liter vand, og den dannede 4-trifluormethylphenyl-benzyl-ether udkrystalliserede ved afkøling og blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation fra methanol gav 390 g af et-10 heren (66,5% udbytte) med et smeltepunkt på 77-79°C. NMR

(CDC13) i 5,08 (S,2, -CH2-) 6,88-7,69 (M,9, ArH). Massespek trum M+ = 252; basisudsving m/e 91.

Analyse beregnet: C, 66,67; H, 4,40 fundet: C, 66,57; H, 4,27 15 Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure og udskifte 4- trifluormethylchlorbenzen med 2-trifluormethylchlorbenzen fremstilledes 2-trifluormethylphenyl-benzylether i et udbytte på 68%. Denne ether viste sig at have et kogepunkt på 127-128°C ved 5 torr. NMR (CDCl^) ^ 5,20 (S,2, -CH2-) 6,80- 20 7,75 (M,9, ArH). Massespektrum M+ =252; basisudsving m/e 91.

Analyse beregnet: C, 66,67; H, 4,40 fundet: C, 66,77; H, 4,45

Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure og erstatte 4-25 trifluormethylchlorbenzen med 3-trifluormethylchlorbenzen fremstilledes 3-trifluormethylphenyl-benzylether i et udbytte på 68%. Etherens kogepunkt var 112-ll6°C ved 5 torr. Det destillerede produkt størknede og smeltede ved 56-58°C. NMR (CDC1 ) 4 5,02 (S,2, -CHp-) 6,85-7,63 (M,9, ArH). Massespek-50 trum M = 252, basisudsving m/e 91·

Anålyse beregnet: C, 66,67; H, 4,40 fundet: C, 66,75; H, 4,62 1 SO A 7 1 9 B. Fremstilling af 4-trifluormethylphenol

En opløsning af 390 g 4-trifluormethylphenyl-benzylether i 3580 ml ethanol blev anbragt i en lavtryksbeholder til hydrogenering sammen med 30 g 5% palladium på carbon. Der an- p 5 vendtes et begyndelsestryk af hydrogen på 60psi..(4,2 kg/cm ), og opløsningen blev hydrogeneret ved stuetemperatur indtil den teoretiske optagelse af hydrogen var opnået. Dette tog omkring 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og koncentration af filtratet gav 4-trifluormethylphenol, 10 der destillerede i temperaturområdet 51-54°C ved 6 torr. Udbyttet var 212 g (84,5%). Massespektrum M+ = 162.

Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure og hydrogenere 2- trifluormethylphenyl-benzylether opnåedes et 75% udbytte af 2-trifluormethylphenol med et kogepunkt på 147-148°C ved 15 1 atmosfære. NMR (CHCl^) ^ 5,74 (S,l, OH udskiftes med D20) 6,60-7,75 (M,4, 4ArH). Massespektrum + = 162.

Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure og hydrogenere 3- trifluormethylphenyl-benzylether fremstilledes 3-trifluor-methylphenol i et udbytte på 79%. Kogepunkt: 57-60°C ved 9 20 torr. NMR (CDCl^) & 6,10 (S,l, OH udskiftes med D20) 6,70-7,71 (M,4, ArH). Massespektrum + = 162.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er specielt egnet til kommerciel produktion af 4-trifluormethylphenol. Udgangsmaterialet 4-trifluormethylchlorbenzen kan fremstilles ved fluore-25 ring af 4-chlorbenzosyre og er kommercielt let tilgængeligt.

Det samme gælder de øvrige 4-trifluormethylhalogenbenzener. Chlorbenzosyre kan fremstilles ved oxidation af 4-chlortolu-en, og denne forbindelse kan let fremstilles ved chlorering af toluen efterfulgt af en adskillelse af isomererne.

30 Alternative metoder til fremstilling af 4-trifluormethylphenol er ikke særlig attraktive set fra et kommercielt syns 10 T50471 punkt. Eksempelvis·vil forsøg på at erstatte chlorgruppen i 4-trifluormethylchlorbenzen med hydroxid i nærværelse af base utvivlsomt føre til hydrolyse af trifluormethylgruppen.

Heller ikke diazoterings-metoden forekommer attraktiv. Så-5 ledes kan trifluormethylbenzen ikke nitreres i para-stillin- gen, da trifluormethylgruppen er en deaktiverende eller me-ta-dirigerende gruppe. Af samme grund kan benzosyre ikke nitreres i para-stillingen. Det vil derfor være nødvendigt at nitrere toluen og adskille isomererne. En sådan procedure 10 vil omfatte oxidation af methylgruppen i toluen, reduktion af nitrogruppen, diazotering af aminogruppen, udskiftning af diazogruppen med en hydroxylgruppe og endelig en fluore-ring af carboxylsyregruppen. Denne procedure er væsentlig mere omfattende og kostbar end den syntetiske procedure iføl-15 ge opfindelsen.

Claims (2)

150471 Patentkrav :

1. Fremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylpheno-ler med den almene formel kendetegnet ved, at man i et ikke-reaktivt opløs-5 ningsmiddel opvarmer en trifluormethylhalogenbenzen med formlen 0-' CF ° 3 hvori X betegner halogen, med et natriumbenzylat med formlen -rJX 1 Rm hvori R og er .alkyl med 1-3 C-atomer, methoxy eller nitro, eller hvori R og R1 sammen med de tilgrænsende C-10 atomer i phenylringen danner en methylendioxygruppe, og n og m er 0 eller 1, til dannelse af en trifluormethylphenyl-benzylether med formlen X)—°-chH3^ h CF3 hvori R, R^, n og m har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man hydrogenerer benzyletheren ved et lavt hydro-