CH627148A5

CH627148A5 -

Info

Publication number: CH627148A5
Application number: CH1619977A
Authority: CH
Inventors: Emmanuel Herman; Michel Soreau; Yani Christidis; Helmut Diery
Original assignee: Hoechst France
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-29
Publication date: 1981-12-31
Also published as: FR2376112A1; DE2758627A1; US4227016A; GB1555919A; FR2376112B1

Description

La présente invention concerne un procédé de fabrication des acides a-chloroarylacétiques et les acides a-chloroarylacétiques nouveaux obtenus par ce procédé.

Le plus simple des acides a-chloroarylacétiques, à savoir l'acide a-chlorophénylacétique, est connu depuis longtemps. La méthode la plus courante pour le préparer consiste à faire réagir du chlorure de thionyle sur le mandélate d'éthyle, réaction suivie de la transestérification par l'acide acétique de l'ester obtenu («Organic Synthesis» IV, p. 169-172). On a préparé par un procédé analogue un certain nombre d'acides a-chloroarylacétiques substitués sur le noyau tels que l'acide a-chloro(méthyl-4)-phénylacétique et l'acide a-chloro-biphénylylacétique.

Un autre procédé de préparation des acides a-chloroarylacétiques consiste à faire réagir le chloroéthoxyacétate d'éthyle sur un composé aromatique. Cette méthode est particulièrement intéressante lorsque le composé aromatique est un éther de phénol (R. Quelet et J. Gavarret, «Bull. Soc. Chim.», 1950, p. 1075-8).

L'inconvénient de ces deux méthodes est qu'elles nécessitent la préparation préalable d'un composé intermédiaire que l'on ne trouve pas couramment dans le commerce: un composé a-hydroxyaryl-acétique pour la première, le chloroéthoxyacétate d'éthyle pour la seconde, et qu'elles sont relativement compliquées.

On a maintenant trouvé que l'on pouvait préparer directement et de façon simple les acides a-chloroarylacétiques par action de l'acide glyoxylique et de l'acide chlorhydrique sur les composés aromatiques correspondants.

La réaction globale peut être représentée de la façon suivante dans le cas du toluène par exemple:

+OHC-COOH+HC1 —» + H,°

CH-COOH

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Cl io Le procédé de fabrication selon l'invention est en principe utilisable avec tous les composés aromatiques comportant au moins une position libre susceptible de fixer un groupe — CHC1—COOH; mais, en fait, la fixation d'un tel groupe étant fortement influencée par les autres substituants présents sur le noyau aromatique, la 15 facilité d'obtention des acides a-chloroarylacétiques varie sensiblement en fonction des substituants déjà présents sur le noyau. La modification des conditions opératoires permet de compenser dans une certaine mesure ces différences de réactivité.

Les noyaux aromatiques comportant des substituants donneurs 20 d'électrons tels que les groupes alkyle, hydroxy, alcoxy, orientent la fixation du groupe — CHC1—COOH en position para et, à un degré moindre, en position ortho. Avec les composés aromatiques comportant un groupe hydroxyle ou alcoxy, qui sont particulièrement réactifs, la réaction ne s'arrête généralement pas à la fixation du 25 groupe — CHC1—COOH et il se forme des composés diarylacétiques. De même, les noyaux aromatiques comportant un substituant aryle ou aryloxy manifestent une réactivité permettant la mise en œuvre de l'invention. Par contre, les noyaux comportant des substituants attracteurs d'électrons tels que les groupes carboxyle, nitro, halo-30 gène, fixent difficilement le groupe — CHC1—COOH. Les noyaux comportant à la fois un groupe donneur d'électrons et un groupe attracteur d'électrons peuvent fixer un groupe — CHC1—COOH.

Les composés aromatiques utilisables sont donc de préférence ceux comportant sur le noyau un groupe alkyle et/ou aryle et/ou 35 hydroxyle et/ou alcoxy et/ou aryloxy, comme par exemple le toluène, les xylènes, le mésitylène, le pseudocumène, le ditertiobutyl-2,6-phénol, le méthoxy-4 toluène, l'oxyde de biphényle, ainsi que le biphényle lui-même.

D'une manière générale, la réaction est effectuée dans une 40 solution aqueuse chlorhydrique concentrée ou, pour les composés aromatiques peu réactifs, en milieu solvant organique tel que l'acide acétique, éventuellement en présence d'un catalyseur acide comme le chlorure de zinc, à des températures allant jusqu'à la température ^ d'ébullition ou même sous pression.

La réaction s'effectuant avec élimination d'eau, on a intérêt à utiliser de l'acide glyoxylique contenant le minimum d'eau, c'est-à-dire de l'acide glyoxylique de concentration comprise entre 60 et 100%, en particulier à 80%. Pour augmenter la concentration en 50 HCl, il est généralement avantageux de faire passer un courant de HCl gazeux dans le mélange réactionnel pendant la réaction.

Les proportions des réactifs varient suivant la réactivité du composé aromatique; il est parfois avantageux d'utiliser un excès d'acide glyoxylique et un très gros excès d'acide chlorhydrique. Les 55 températures et les durées de réaction sont également fonction de la réactivité du composé aromatique.

Du fait de la facilité d'hydrolyse des acides a-chloroacétiques et de la nécessité de diluer le milieu réactionnel avec de l'eau afin de précipiter le composé formé, lorsqu'on opère en milieu acétique, les 6o produits obtenus contiennent parfois, comme impureté, des acides a-hydroxyarylacétiques. De même, les acides a-chloroacétiques obtenus à partir des phénols ou de leurs éthers peuvent contenir, comme impureté, des acides bisarylacétiques.

Les acides a-chloroarylacétiques obtenus selon le procédé de 65 l'invention sont des intermédiaires dans diverses synthèses, notamment d'amino-acides par remplacement du Cl par un groupe —NH2 au moyen de l'ammoniaque. Ils s'hydrolysent au contact de l'eau en donnant les acides a-hydroxyarylacétiques correspondants; ils peu

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vent également être réduits en acides arylacétiques qui possèdent fréquemment des propriétés analgésiques ou anti-inflammatoires.

L'acide a-chlorobiphénylylacétique a d'ailleurs été préconisé dans des compositions anti-inflammatoires (brevet britannique No 1030756).

Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif. Exemple 1:

On fait barboter pendant 18 h à 60° C de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution contenant 37 g (0,4 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 34,5 g (0,375 mol) de toluène, 30 g de chlorure de zinc fondu et 200 ml d'acide acétique cristallisable. Après refroidissement, on traite par une solution normale d'acide chlorhydrique afin de séparer les produits solubles dans l'eau. Après décantation, la couche inférieure est reprise par 500 ml d'heptane A et on laisse cristalliser à 0°C; on obtient ainsi 9,75 g de produit brut (rendement 14%). Le spectre RMN de ce produit est compatible avec la structure de l'acide a-chloro(méthyl-4)-phénylacétique. Après recristallisation dans l'heptane A, le produit titre:

—COOH = 102% de la théorie

—Cl = 98% de la théorie.

Exemple 2:

On porte à 60° C une solution contenant 310 g d'acide glyoxylique à 80% (5,5 mol), 330 g de chlorure de zinc fondu et broyé, 875 g (5,5 mol) de métaxylène et 1650 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) en faisant barboter du HCl gazeux. Après 6 h à 60°C, on filtre le précipité formé, on le lave avec 500 ml d'acide chlorhydrique environ normal; le produit brut est recristallisé dans 750 ml de benzène puis réempâté dans 2 fois 750 ml d'heptane A. Après séchage, on obtient 509 g de produit sec (rendement 46,6%). Après une nouvelle recristallisation dans le benzène, le produit blanc obtenu présente les caractéristiques suivantes:

Spectre RMN conforme à la structure prévue pour l'acide a-chloro(diméthyl-2,4)-phénylacétique.

F (tube capillaire) = 106-107°C

C% = 59,86-60,07 (théorie 60,45)

H% = 5,58—5,59 (théorie 5,58)

Cl% = 17,9 (théorie 17,87).

Exemple 3:

Un essai effectué également avec du métaxylène, en utilisant un excès de 30% d'acide glyoxylique, 100 g de chlorure de zinc par molécule de métaxylène, 5 fois la quantité théorique d'HCl sous forme de solution à 36% avec barbotage de HCl gazeux pendant toute l'opération, a donné, pour une durée de réaction de 5 h, un rendement de 60% en acide a-chloro(diméthyl-2,4)-phénylacétique brut.

Exemple 4:

On porte à 60° C une solution contenant 122 g (1 mol) de mésitylène, 116 g (1,25 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 25 g de chlorure de zinc fondu et 205 g d'acide chlorhydrique à 36%, et on maintient cette solution pendant 5 h sous barbotage de HCl gazeux. Après refroidissement, on sépare le précipité, on le lave à l'acide chlorhydrique et on le sèche (rendement en produit brut 55%). Après recristallisation dans le benzène (rendement 80%), on obtient un acide a-chloro(triméthyl-2,4,6)-phénylacétique fondant à 144-145°C.

Acidimétrie = 97% de la théorie

Cl% = 16,2 (théorie 16,5).

Exemple 5:

On porte à 60°C pendant 4 h un mélange de 122 g (1 mol) de pseudocumène, 120 g (1,3 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 60 g de chlorure de zinc fondu et 102 g d'acide chlorhydrique à 36% sous barbotage d'acide chlorhydrique gazeux. Après refroidissement, on sépare le précipité, le lave à l'acide chlorhydrique aqueux et le sèche (rendement 80%). Le produit brut fond à 122°C et titre 14,5% de chlore (théorie 16,5%). Après recristallisation dans le benzène,

l'acide a-chloro(triméthyl-2,3,5)phénylacétique obtenu titre 15,8% de chlore (théorie 16,5%).

Exemple 6:

On maintient pendant 12 h à 60°C sous courant d'HCl gazeux un mélange de 57,8 g (0,375 mol) de biphényle, 55,6 g (0,6 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 45 g de chlorure de zinc fondu et 150 ml d'acide acétique cristallisable. Après refroidissement, on précipite dans 1300 ml d'acide chlorhydrique normal à 5°C. Le précipité est repris à 60°C dans 500 ml de toluène. On fait cristalliser en ajoutant 11 d'heptane A, et on recueille 29,3 g de produit brut (rendement 29,5%). Le spectre RMN de ce produit est compatible avec la structure de l'acide a-chlorobiphénylacétique.

Après recristallisation, le produit titre:

—COOH = environ 100% de la théorie

—Cl = environ 100% de la théorie.

Exemple 7:

On maintient pendant 12 h à 60°C sous agitation et sous pression voisine de 4 bars un mélange de 389,4 g (2,5 mol) de biphényle, 694 g (7,5 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 300 g de chlorure de zinc anhydre, 2000 ml d'acide acétique pur cristallisable et 548 g d'acide chlorhydrique 100%. Après refroidissement, une partie aliquote du mélange, soit 617 g, est précipitée dans l'eau; le précipité est lavé à l'eau puis redissous dans 600 ml de chlorobenzène. Après séparation de la couche aqueuse, la solution dans le chlorobenzène est précipitée par 600 ml d'heptane. La moitié du précipité obtenu est séchée à 60°C sous vide; on obtient 21,6 g de produit brut, soit un rendement de 41%; l'autre moitié est recristallisée dans 1,51 d'heptane; on obtient 14,4 g de produit recristallisé, soit un rendement de 28%.

L'acide a-chlorobiphénylacétique brut fond à 125-130° C et titre environ 100% du Cl théorique. Le produit recristallisé fond à 135-138°C.

Exemple 8:

On maintient pendant 2 h à 70-75°C puis 8 h à 80°C, sous agitation, en autoclave émaillé, un mélange de 464 g (3 mol) de biphényle, 925 g (10 mol) d'acide glyoxylique à 80%, 300 g de chlorure de zinc, 2000 ml d'acide acétique cristallisable et 760 g d'acide chlorhydrique 100 %. La pression atteint 9 bars en fin d'opération. Une partie aliquote du mélange, soit 419 g, est précipitée dans l'eau et lavée. Le précipité humide est repris par le chlorobenzène à chaud; l'eau est séparée et le produit est cristallisé par refroidissement de la solution chlorobenzénique. On obtient 39 g de produit sec correspondant au dérivé disubstitué du biphényle [à savoir l'acide biphényl bis-(a-chloroacétique)-4,4'], soit un rendement de 40% par rapport au biphényle.

Le produit brut est purifié par agitation avec de l'heptane à chaud qui dissout le dérivé monosubstitué. Rendement en produit purifié: 34% par rapport au biphényle. Le produit purifié fond à 180-182°C et titre en —COOH environ 100% de la théorie.

Exemple 9:

On fait barboter HCl gazeux pendant 30 mn à 40°C dans une solution de 92,5 g (1 mol) d'acide glyoxylique à 80% dans 200 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On ajoute alors en 2 Î4 h à 20°C 51,5 g (0,25 mol) de ditertiobutyl-2,6 phénol dilués à 100 ml avec de l'acide acétique cristallisable sous barbotage d'HCl gazeux. On laisse ensuite réagir pendant 2 h puis on refroidit à 5°C, on filtre, on lave avec HCl environ N, on réempâte avec de l'heptane (3 fois 100 ml). On obtient 27,85 g de produit brut (rendement 37%) dont le spectre RMN est compatible avec la structure de l'acide a-chloro (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4)-phénylacétique.

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Exemple 10:

On sature avec HCl gazeux une solution de 92,5 g (1 mol) d'acide glyoxylique à 80% dans 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux (d = 1,18); la température atteint 30° C; on coule à cette température, et sous barbotage d'HCl, 30,6 g (0,25 mol) de méthoxy-4 toluène en 3 Vi h. On laisse réagir pendant 2 h puis on refroidit à 10°C avant fïltration. Le solide est lavé à l'eau et séché. On obtient 44,7 g d'acide œ-chloro(méthoxy-2 méthyl-5)-phénylacétique (rendement 83%).

—COOH = environ 100% de la théorie

—Cl = environ 96,6% de la théorie.

Exemple 11:

On sature avec HCl gazeux une solution de 92,5 g (1 mol) d'acide glyoxylique à 80% et 30 g de chlorure de zinc fondu et broyé dans 75 ml d'acide acétique cristallisable. On coule ensuite 42,5 g 5 (0,25 mol) d'oxyde de biphényle. On maintient à 50°C sous barbotage d'HCl pendant 6 h. Après refroidissement, on traite la solution avec deux fois 11 d'eau et on extrait deux fois avec 250 ml de chlorure de méthylène; par évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 64 g de résine brute, soit un rendement de 70% en un produit brut 10 dont le spectre RMN est compatible avec la structure de l'acide bis-(a-chloroacétique)-4,4' de diphényloxyde.

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Claims

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1. Procédé d'obtention d'acides a-chloroarylacétiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide glyoxylique et de l'acide chlorhydrique sur un composé aromatique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé aromatique comporte au moins un groupe substituant choisi parmi les groupes alkyle, aryle, hydroxy, alcoxy et aryloxy.

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REVENDICATIONS

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide glyoxylique sous forme d'acide de concentration comprise entre 60 et 100%, en particulier 80%.

4. Procédé selon l'une des revendications 1,2 ou 3, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse aussi concentrée que possible.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide chlorhydrique en milieu solvant organique tel que l'acide acétique.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un catalyseur acide.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur acide est du chlorure de zinc.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on opère sous pression.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise un excès d'acide glyoxylique.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on utilise un excès d'acide chlorhydrique.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on prépare:

l'acide a-chloro(diméthyl-2,4)-phénylacétique,

l'acide a-chloro(triméthyl-2,4,6)-phénylacétique,

l'acide a-chloro(triméthyl-2,3,5)-phénylacétique,

l'acide biphényl bis-(a-chloroacétique)-4,4',

l'acide a-chloro(ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4)-phénylacétique,

l'acide a-chloro(méthoxy-2 méthyl-5)-phénylacétique, ou l'acide bis-(a-chloroacétique)-4,4' de diphényloxyde.