CH624089A5

CH624089A5 -

Info

Publication number: CH624089A5
Application number: CH1195477A
Authority: CH
Inventors: Yoshiaki Inamoto; Koji Aigami; Motoyoshi Ohsugi; Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda
Original assignee: Kao Corp
Priority date: 1976-10-13
Filing date: 1977-09-30
Publication date: 1981-07-15
Also published as: DE2745414A1; JPS577622B2; US4104305A; JPS5350150A; GB1541546A

Description

624 089

2

REVENDICATION Procédé pour la préparation du l-aminotricyclo-[4.3.1.12>5]-

undécane de formule (I) :

NH

ainsi que des sels d'addition d'acide de celui-ci, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse alcaline le 1-acétylaminotricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane de formule (II):

O

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un tricyclo-undécylamino et des sels d'addition d'acide de celui-ci. Plus particulièrement, cette invention se rapporte à un procédé de préparation du 1 -aminotricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane de for mule (I) et des sels d'addition d'acide de celui-ci.

NH

Ces nouveaux composés, à savoir le 1-aminotricyclo-[4.3.1.l2-5]-undécane et les sels d'addition d'acide de celui-ci, présentent un excellent effet d'inhibition de la propagation du virus de la maladie de Newcastle des virus Paramyxo appartenant au groupe des virus RNS, dans les cellules embryonnaires des poulets, et une toxicité relativement faible envers ces cellules. Ces composés inhibent la propagation du virus, même s'ils sont utilisés en une faible concentration d'environ 'A de la concentration du chlorhydrate d'adamantylamine, qui est efficace pour le même but. Le chlorhydrate d'adamantylamine est bien connu comme substance antivirale contre l'influenza. Le composé (I) et ses sels d'addition d'acide sont ainsi des substances utiles comme ingrédients actifs pour des médicaments destinés aux êtres humains et aux animaux.

L'analyse élémentaire et le spectre de masse du nouveau composé selon l'invention, c'est-à-dire du l-aminotricyclo-[4.3.1.12,5]-undécane de formule (I), et des sels d'addition d'acide de celui-ci, indiquent qu'ils ne contiennent qu'un seul atome d'azote. En outre, les structures de ces composés ont été confirmées à partir des faits que les absorptions propres au groupe amine (3325, 3250 cm-1) sont révélées dans le spectre d'absorption infrarouge, et la position de substitution du produit de départ utilisé pour la synthèse du composé de formule (I), c'est-à-dire le 1-acétylaminotri-cyclo-[4.3.1.12,5]-undécane, est la position 1.

Le composé de formule (I) est préparé selon l'invention par hydrolyse alcaline du composé N-acétylé correspondant, c'est-à-dire le 1 -acétylaminotricyclo-[4.3.1.12-5]-undécane de formule (II):

O

L'hydrolyse peut être effectuée dans n'importe quelles conditions réactionnelles efficaces en général pour l'hydrolyse alcaline des amides. En d'autres termes, le composé de formule (I) désiré peut être obtenu par hydrolyse du composé de formule (II) ci-des-sus dans une solution aqueuse d'un alcali ou en présence d'un alcali dans un alcool ou dans un mélange d'eau et d'alcool comme solvant. Comme alcali utilisé pour l'hydrolyse, on peut mentionner les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, et les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Les alcools comprennent les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol, et des glycols, tels que l'éthylè-neglycol, le propylèneglycol et le diéthylèneglycol. La température de la réaction est comprise entre 10 et 350° C, de préférence entre 60 et 300° C, et mieux entre 170 et 245° C.

Les sels d'addition d'acide du composé de formule (I) sont obtenus facilement par neutralisation du composé (I) ainsi obtenu. Les acides utilisés comprennent des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide thiosulfurique et l'acide phos-phorique, et des acides organiques tels que l'acide p-toluènesulfo-nique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique et l'acide citrique. Parmi ces acides, les acides halogénohydriques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique sont appropriés et préférés.

Le l-acétylaminotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane de formule (II) utilisé comme produit de départ dans le procédé selon l'invention peut être obtenu facilement par exemple par réaction d'un 1-halo-génotricyclo-[4.3.1.12,5]-undécane, d'un 1-hydroxytricyclo-[4.3.1.l2,5]-undécane ou d'un endo-2-hydroxyméthylexo-2,3-tri-méthylène-norbornane, avec l'acétonitrile et en présence d'acide sulfurique.

La présente invention sera maintenant illustrée au moyen des exemples suivants, ainsi que des procédés pour la préparation du produit de départ.

Exemple 1 :

Une solution comprenant un mélange de 13,0 g (63 mmol) de l-acétylaminotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane de formule (II), 8,4 g (210 mmol) d'hydroxyde de sodium et 160 ml de diéthylèneglycol a été chauffée au reflux sous agitation pendant 15,5 h. Après que l'on a laissé la solution réactionnelle se refroidir, celle-ci a été versée dans de l'eau et extraite avec 200 ml de diéthyléther. La solution éthérée a été lavée avec de l'eau et séchée par du sulfate de sodium anhydre. L'éther a été éliminé par distillation et le résidu obtenu a été soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite afin de recueillir une fraction ayant un point d'ébullition de 65-60"C/1,0 mmHg. Ainsi, 9,40 g (rendement: 90,4%) de 1-aminotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane ont été obtenus. Après avoir laissé refroidir le produit, des cristaux blancs ayant un point de fusion de 111-113°C ont été obtenus.

Analyse élémentaire pour C11H19N :

Calculé: C 80,00 H 11,52 N 8,48%

Trouvé: C 79,75 H 11,57 N 8,68%

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

IR (KBr, cm-1):

3325, 3250, 3015,1590, 1460,1120, 820 Spectre de masse m/e (intensité relative):

165 (0,3, M+), 122 (19), 97 (8), 96 (100), 79 (5), 67 (6)

Exemple 2:

Du chlorure d'hydrogène gazeux sec a été introduit dans une solution de 1,0 g (6 mmol) de l-aminotricyclo-[4.3.1.12'5]-undé-cane de formule (I) dans 15 ml de diéthyléther anhydre pour former un précipité blanc. Le précipité a été filtré, séché et recristallisé dans un mélange acétone/méthanol pour fournir 1,1g (rendement = 91%) de chlorhydrate de l-aminotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane.

Analyse élémentaire pour C11H20NCI:

Calculé: C 65,4 H 10,0 N 6,9 Cl 17,6%

Trouvé: C 65,1 H 9,7 N 6,9 Cl 17,9%

IR (KBr, cm-1):

3050, 2900, 2870, 1620,1605,1595, 1505, 1470, 1375

Exemple 3:

Des cellules embryonnaires de poulets ont été soumises à une culture en couche simple dans un tube à essai pendant 2 à 3 j, puis inoculées avec environ 128 HAU (hemagglutination units) du virus de la maladie de Newcastle. A la couche supérieure de la culture a été ajouté un milieu contenant les composés suivants avec diverses concentrations par paliers comme montré ci-dessous. Après l'opération de culture à 37° C pendant 48 h, l'effet a été déterminé selon la réaction de coagulation des érythrocytes. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant:

Composé

Conc.

% HAU*

Cp**

1-Aminotricyclo-

347

1.0

+

[4.3.1.12'5]-

174

1.0

+

undécane

87

2

+

Chlorhydrate

44

25

(selon l'invention)

22

42

Adamantylamine

500

1.0

■

Chlorhydrate

250

9

+

(contrôle)

125

100

-

62

100

—

* HAU (dilution multiple contrôlant la coagulation des érythrocytes de l'échantillon contenant le composé testé)

%HAU = — — x 100

HAU de l'échantillon a blanc

** CT = Degrés du dommage causé aux cellules embryonnaires du poulet par le composé testé :

(—) aucun dommage

(±) la surface de la cellule présente de légères éruptions

( + ) des cellules en monocouche se sont séparées de la paroi du tube à essai

624 089

Préparation 1 :

1,0 g (4,8 mmol) de tricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane a été ajouté à 2 ml (38,7 mmol) de brome liquide, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 17 h. Le mélange réactionnel a été ensuite ajouté lentement à une solution saturée refroidie d'hydro-génosulfite de sodium en agitant afin d'éliminer l'excès de brome. La solution aqueuse a été extraite deux fois avec 20 ml de tétrachlorure de carbone et l'extrait a été séché avec du sulfate de magnésium. Le tétrachlorure de carbone a été éliminé par distillation et le résidu (1,9 g) a été distillé sous pression réduite pour recueillir une fraction ayant un point d'ébullition de 96-98° C/2 mmHg. 1,0 g (rendement=65,5%) de l-bromotricyclo-[4.3.1.12'5]-undé-cane a été ainsi obtenu. Après refroidissement, des cristaux blancs ayant un point de fusion de 57,5-58,5° C ont été obtenus.

Analyse élémentaire pour CnHnBr:

Calculé: C 57,7 H 7,5 Br 34,9%

Trouvé : C 57,2 H 7,4 Br 34,2%

IR (Nujol, cm-1)

3030, 1295,1240, 1155, 1060, 1000, 995, 960, 760 !HNMR (solvant CDCI3, TMS standard interne, ô)

0,8-2,8 (multiplet)

13CNMR (solvant CDCI3, TMS standard interne, ôc) : 22,46(t), 26,52(t), 27,98(t et t), 34,27(t), 37,77(d), 39,35(t), 39,80(d), 41,18(t), 51,41(d), 75,08(s)

Spectre de masse m/e (intensité relative) :

230(0,1, M+), 229(0,2, M+), 150(13), 149(100), 107(15), 91(15), 83(18), 81(44), 79(23), 67(8)

Préparation 2:

1,18 g (5,1 mmol) de l-bromotricyclo-[4.3.1.12'5]-undécane ont été dissous dans 10 ml d'acétonitrile. La solution a été refroidie et maintenue à 0°C, puis 2,5 ml d'acide sulfurique concentré ont été ajoutés goutte à goutte sous agitation sur une période de 30 mn. L'agitation a encore été poursuivie pendant 20 h à la température ambiante.

Le mélange réactionnel a été placé sur 200 g de glace et extrait deux fois, chaque fois avec 100 ml de diéthyléther. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et ensuite séché avec du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été recristallisé dans un mélange acétone/n-hexane pour donner 0,98 g (rendement = 92%) de 1-acétylaminotricyclo-[4.3.1.l2,5]-undécane de formule (II), sous forme de cristaux blancs (point de fusion = 138-139° C).

Analyse élémentaire pour C13H21NO:

Calculé: C 75,36 H 10,14 N 6,76%

Trouvé : C 75,21 H 10,20 N 6,34%

IR (KBr, cm-')

3325, 1680, 1650, 1550, 1470, 1370,1310, 1280, 1125 Spectre de masse m/e (intensité relative) :

207(14, M+), 164(45), 138(100), 96(8), 87(12)

Des détails complémentaires concernant la préparation du composé de formule (II) sont divulgués dans la demande de brevet japonaise N° 122440/76 déposée le 12 octobre 1976, dont le contenu est inclus ici comme référence.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R