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Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES OMEGA [ 3-(1.2-ITHIOLANYL)] ALIPHATIQUES
ET DE LEURS INTERMEDIAIRES.

La présente invention concerne la préparation des acides oméga [3-(1,2-dithiolanyl)] aliphatiques et de leurs intermédiaires.

Ces acides aliphatiques constituent un nouveau groupe de composés organiques ayant des propriétés utiles, tels que par exemple les inhibiteurs d'oxydation, et des facteurs de support de croissance pour certains micro-organismes comprenant le ofacelis, le Tétrahvmena geleii et certaines espèces de Corynbacterium,
Les nouveaux composés qui résultent des réactions que l'on décrira ci-après doivent être représentés par la formule générale
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dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical cationique, ou un groupement formant un ester et n est un nombre entier petit. On peut désigner ces composés par acides oméga [ 3-(1,2-dithiolanyl)] aliphatiques, leurs sels et leurs esters.

Dans la mesure où la synthèse de ces nouveaux composés requiert plusieurs phases utilisant des composés qui semblent n'avoir jamais été décrits jusqu'ici, ces procédés et composés rentrent dans le cadre de

la présente invention et on va d'abord donner un aperçu général de la synthèse, après quoi on l'illustrera par un exemple particulier.

La synthèse utilise comme matière de départ des halogénures-esters d'acides du type RO-CO(CH ) -COX, formule dans laquelle R
2 n représente un alkyle, n est un nombre entier et X représente un halogène, de préférence le chlore. Ces halogénures-esters d'acides sont mis à réagir avec de l'éthylène gazeux en présence d'un catalyseur approprié, de préférence du chlorure d'aluminium anhydre, pour donner des produits du type :
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formule dans laquelle n et X ont les mêmes significations que ci-dessus.

On peut réaliser la réaction en faisant barboter l'éthylène dans une solution de chlorure d'aluminium anhydre dans le chlorure d'acide à la température ambiante ou légèrement au-dessus. On peut également réaliser la réaction en ajoutant le chlorure d'acide à une solution ou suspension du catalyseur dans un solvant approprié, tel que du sulfure de carbone ou du bromure d'éthyle, dans lequel on fait passer un courant d'éthylène. On isole le produit en versant le mélange réactionnel sur de la glace broyée et de l'eau et en extrayant le produit par des solvants convenables tels que le chloroforme et l'éther.

Bien que ce ne soit pas absolument nécessaire, on peut récupérer le chlorure-ester d'acide n'ayant pas réagi sous forme du semi-ester d'acide, par extraction de la couche organique dans une solution de bicarbonate de sodium ou d'autres solutions alcalines non miscibles. On obtient le produit par évaporation du solvant. On distille ensuite les cétones bêta-halogène-substituées sous pression réduite pour obtenir par déshydrohalogénationdes cétones non saturées du type
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où R et n ont les mêmes significations que précédemment.

On fait réagir les cétones non saturées avec de l'acide thioacétique pour obtenir des composés du type
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où R et n ont les mêmes significations que précédemment.

On réduit les oméga-acétyl-céto-esters par du borohydrure de sodium ou autre agent réducteur convenable tel que l'hydrure de lithium-aluminium dans le méthanol, l'éthanol ou autre solvant convenable pour obtenir après hydrolyse les oméga-thiol-hydroxy-acides du type
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où la valeur de n est la même que précédemment.

On transforme ces thiol-hydroxyacides en dithiolacides en les soumettant au reflux avec un excès de thiourée et d'un hydracide halogéné, tel que 48% d'acide bromhydrique ou 50% d'acide iodhydrique. La durée de la période de reflux n'est pas critique, mais une durée de réaction de 8 heures donne des résultats satisfaisants. Il n'est pas nécessaire d'isoler les sels de thiuronium intermédiaires mais on peut les hydrolyser en dithiols dans le mélange réactionnel par des bases telles que la soude ou le carbonate de sodium.

L'acidification de la solution alcaline libère le dithiolacide que l'on recueille par extraction par le chloroforme ou tout autre solvant convenable.

On peut obtenir le produit de cette réaction, un dithiolacide du type
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où la valeur de Il est la même que précédemment, par évaporation du solvant, ou on peut l'oxyder en bisulfure intramoléculaire plus distillable en agitant la solution chloroformique avec une solution aqueuse d'iode dans de l'iodure de potassium pour obtenir des composés du type
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où la valeur de n est la même que précédemmento On peut purifier ces bisulfures intramoléculaires par distillation sous vide, chromatographie ou recristallisation dans des solvants convenables tels que le cyclohexane, ou un mélange de ligroine et de chloroforme.

EXEMPLE .

On fait passer de 1'éthylène gazeux dans une solution agitée de 35,4 g (0,273 molécule) de chlorure d'aluminium anhydre dans 26,3 g (0,136 molécule) de chlorure d'éthyladipyleo La solution s'échauffe légèrement et il se dégage un peu de HC1 Après 6 heures la masse se solidifie.

On agite le contenu du ballon de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on extrait le produit par du chloroforme. On lave la solution chloroformique dans une solution de bicarbonate de sodium à demi-saturée et on la sèche sur du sulfate de sodiumo On distille le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide. Tout le produit distille à 116-1180 sous 1,5 mm. Le rendement est de 8,0 g (0,043 molécule) soit 32% du delta 7,6céto-octénoate d'éthyle.

Selon une variante on peut préparer ce produit par réaction d'éthylène avec du chlorure d'éthyladipyle et du bromure d'éthyle comme solvant de la façon suivante.

Dans un ballon de 300 cc à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'un tube d'entrée de gaz et d'un tube comptegouttes, on place 69,5 g (0,52 molécule) de chlorure d'aluminium anhydre et 100 cc de bromure d'éthyle. On agite rapidement la solution et on y

fait barboter un courant d'éthylène tout en ajoutant goutte à goutte 50 g de chlorure d'éthyladipyle (0,26 molécule) sur une période d'une heure. On fait barboter l'éthylène gazeux à travers la solution froide pendant 2 heures et on porte lentement le mélange dans une solution agitée de glace et d'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium.

On évapore le solvant et on purifie le résidu par distillation sous vide.

Le produit distille à 112 - 114 sous 0,2 mm. Le rendement est de 12 g (0,065 molécule) soit 17%.

A 8,0 g (0,0435 molécule) de delta 7,6-cétoocténoate d' éthyle contenu dans un ballon de 50 cc muni d'un condenseur on ajoute 3,62 g d'acide thioaeétique (0,048 molécule). La réaction est rapide et exothermique. On distille l'excès d'acide thioacétique sous la pression réduite d'un aspirateur. On reprend le produit dans du méthanol et on y ajoute 4 g (grand excès) de borohydrure de sodium par petites portions. On laisse la réaction au repos jusqu'au lendemain. On rend la solution fortement alcaline par addition de 10 g de KOH dans 15 cc d' eau et on soumet au reflux pendant 3 heures. On distille le méthanol et on le remplace par de l'eau. On acidifie la solution aqueuse et on extrait le produit par deux portions de 25 cc de chloroforme.

On sèche les extraits au chloroforme réunis sur sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 8,0 g (0,0416 molécule) d'une huile presque incolore.

On soumet approximativement 1 cc de cette huile à une distillation sous vide. Le produit distille à 164 sous 0,05 mm et a un poids équivalent
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de 211, ce qui laisse à penser que l'acide $-thiol-6-hydroxy-octanoï- que s'est partiellement lactonisé à la distillation.

On soumet au reflux pendant 8 heures une solution de 5,8 g
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(0,032 molécule) de l'acide 8-thiol-6-hydroxy-octanoque préparé comme ci-dessus, 5 g (0,066 molécule) de thiourée et 25 cc de Hl à 50%. On rend la solution alcaline par KOH à 40% et on soumet au reflux pendant 30 minutes. On extrait la solution alcaline par du chloroforme que l'on rejette. On acidifie la solution aqueuse avec HCl concentré et on l'extrait par deux portions de 25 cc de chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme, réunis sur sulfate de sodium et on les distille, ce qui laisse 4,3 g d'une huile jaune paille ayant un poids équivalent de 196.

On dissout approximativement 3 g de l'acide 6,8-dithiol-octanoîque dans 30 ce de chloroforme et on les oxyde en ajoutant une solution Kl - 12 à la solution chloroformique agitée jusqu'à ce que la couleur de l'iode ne disparaisse plus. On sépare la couche chloroformique, on la sèche et on la distille, ce qui laisse une huile jaune. On purifie cette matière par distillation sous vide. La matière distille à 130 - 155 sous 0,1 mm. On purifie cette matière et un produit identique provenant d'un autre essai par chromatographie sur acide silicique à l'aide de chloroforme et de méthanol pour obtenir un produit cristallin que l'on purifie par recristallisation dans un mélange chloroforme-ligroine pour obtenir l'acide
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oméga,r3-(1,2-dithionalyl)J -va7.érique, P.F. 57,6 - 58,5 .

L'équivalent de neutralisation et les résultats d'analyse de carbone, d'hydrogène et de soufre s'accordent de très près avec la théorie.

On peut réaliser l'oxydation du dithiol en utilisant de 1' air en présence de fer ferrique et avec d'autres agents oxydants.

Quand on désire obtenir des composés dans lesquels n de la formule générale est égal à 2, la matière de départ peut être le chlorure d'éthyl-succinyle ou un autre halogénure-ester d'acide du type désiré.

Quand on désire que n de la formule générale soit égal à 3, la matière de départ peut être le chlorure d'éthyl-glutaryle ou d'autres esters-halogénures de glutaryle.

On prépare facilement les sels des acides par simple neutralisation par un alcali, l'ammoniac ou une amine quand on le désire. On prépare facilement les esters par chauffage de l'acide avec un alcool en présence d'un catalyseur estérifiant ou par exemple en faisant réagir l'acide avec du diazométhane ou du diphényldiazométhane pour obtenir les esters méthyliques de benshydriliques respectivement.

On peut facilement oxyder le cycle 1,2-di-thiolanyle. Le traitement des produits par l'hydroperoxyde de tertiobutyle entraîne l'addition d'un atome d'oxygène au cycle bisulfure tandis que le traitement par l'eau oxygénée donne des produits dans lesquels 2 atomes d'oxygène sont fixés sur le cycle ou sur l'un ou les deux des atomes de soufre. Ces produits possèdent de même d'utiles propriétés de soutien de la croissance et rentrent dans le cadre de l'invention.

REVENDICATIONS.

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1. Procédé de préparation d'acides oméga3-(1,2-di-thiolanyl)a -aliphatiquesayant la formule générale
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dans laquelle n est un petit nombre entier, et qui consiste à traiter un dithiolacide de formule
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par un agent oxydant tel que l'iode.

2. Procédé de préparation des sels et esters de l'acide de formule I, et qui consiste à faire réagir ces acides avec des composés contenant des radicaux cationiques ou des groupements formant des esters.

3. Procédé de préparation de dithiolacides ayant la formule générale II et qui consiste à soumettre au reflux un thiolhydroxyacide ayant la formule générale
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avec de la thiourée et un hydracide halogéné, et à hydrolyser le produit.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

4. Procédé de préparation de thiolhydroxyacides ayant la formule générale III et qui consiste à réduire un oméga-acétylcétoester de formule générale EMI5.5 ROOC.(CH ) -CoCH aCH SC.CH ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ (IV) 2 n " 2 " 3 ##############" 0 0 dans laquelle R représente un alkyle, et à hydrolyser le produit. <Desc/Clms Page number 6>

5. Procédé de préparation d'oméga-acétylcétoesters ayant la formule générale IV et qui consiste à faire réagir, avec de l'acide thioacétique, une cétone non saturée ayant la formule générale EMI6.1 dans laquelle R représente un alkyle.

6. Procédé de préparation de cétones non saturées ayant la formule générale V et qui consiste à déshydrohalogéner une cétone bêta-halogène-substituée ayant la formule générale EMI6.2 dans laquelle R représente un alkyle et X un halogène.

7. Procédé de préparation de cétones bêta-halogène-substituées ayant la formule générale VI, et consistant à faire réagir, avec l'éthylène en présence d'un catalyseur, un halogénure-ester d'acide ayant la formule générale ROOC.(CH ) .COX 2n dans laquelle R représente un alkyle et X un halogène.

8. Composés ayant les formules générales I à VI et leurs sels et esters.