BE571842A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à des hydrazines substituées et, plus particulièrement, à des hydrazides d'acides acryliques substitués. 



   Les composés suivant la présente invention sont des hydrazines N,N'- substituées, dans lesquelles un des substituants est le radical acyle de l'acide ss,ss-diphénylacrylique et l'autre substituant est un autre radical acyle. Ces com- posés peuvent être représentés par la formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle,   aralcoyle,alcaryle   ou hétérocyclique. Chacun de ces radicaux peut être substitué ou non substitué et, dans le cas où ces radicaux contiennent des parties alcoyle, celles-ci peuvent constituer des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent être utilisés com- me anti-convulsifs sans provoquer de sédation et sont également utilisables com- me potentiateurs de l'anesthésie par les composés barbituriques. 



   Ces nouveaux composés se préparent par réaction d'hydrazide de l'aci- de ss,ss-diphénylhydranrylique avec un agent d'acylation. La réaction est conduite à des températures élevées, c'est-à-dire à des températures supérieures à 70 C 
La matière de départ pour la préparation des composés suivant l'inven- tion, la N-(3,3-diphényl-3-hydroxy-propionyl)dyrazine peut se préparer par réac- tion d'esters, de l'acide   3,3-diphényl-3-hydroxypropionique   avec de l'hydrazine. 



  Les esters d'acide propionique peuvent être préparés à leur tour par une réaction Reforlatsky, en utilisant de la benzophénone, un ester d'un acide Ó=halocacétique, tel que le   bromacétate   d'éthyle, et du zinc. Ces réactions peuvent être indiquées par la séquence suivante d'équations : 
 EMI1.2 
 La préparation des composés suivant la présente invention à partir de   N-(3,3-   diphényl-3-hydroxypropionyl) hydrazine peut être accomplie en utilisant n'importé quel agent d'acylation, tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide.

   La réaction est avantageusement conduite par chauffage de   N-(3,3-diphényl-3-hydroxy-   propionyl) hydrazine et de l'agent d'acylation en présence d'un solvant approprié, 

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 Le chauffage peut, en général, être avantageusement accompli en plaçant le mélan- ge réactionnel au bain de vapeur, afin de permettre le reflux du mélange pendant la réaction de déshydratation. Des températures plus élevées peuvent être utili- sées si on le désire.    



  Parmi les solvants convenant pour l'exécution de,cette réaction, on peut citer les solvants non-polaires sensiblement neutres, tels que des hydrocar-   bures solvants en C6-C10 environ, qui peuvent être des hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluè- ne et le xylène, des hydrocarbures chlorés du même type que les hydrocarbures non substitués, du   cyclohexane   et d'autres hydrocarbures cycloaliphatiques ainsi que l'éther et d'autres solvants similaires. Les produits sont récupérés sous forme de matières cristallines et peuvent être purifiés par des techniques de   reoris-   tallisation standards. 



   L'invention sera illustré davantage par les exemples suivants, qui ne doivent être considérés qu'à titre illustratif et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. 



  EXEMPLE   1,-   
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 N-(3-phénylcinnamoyl) N'-formyl hydrazine.- 
A   700 ml   de benzène sec, on a ajouté 182 g de benzophénone et 80 g de granules de zinc fraîchement nettoyés de calibre 20-30 mailles. Le mélange a été agité rapidement et chauffé au reflux. Une solution de 185 g de bromoacétate d'éthyle dans 300 ml. de benzène sec a ensuite été ajoutée au mélange en l'espa- ce de 2 heures, en maintenant le mélange réactionnel sans reflux modéré pendant l'addition.

   Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures encore, puis refroidi dans de la glace et traité à l'aide d'une solution de 200 ml d'a- cide sulfurique concentré et de 1. 000 ml   d'eau,   en ajoutant la solution goutte à goutte en l'espace de 1 heure. 300 ml d'éther ont été ajoutés et la couche or- ganique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution de bicarbonate de so- dium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. On a ajouté de l'éther de pétrole au résidu et on a obtenu 179 g de   3,3-diphényl-3-hydroxypropionate   d'é- thyle sous forme d'aiguilles fondant à   77-80'0.   



   Cette matière a été convertie comme suit en hydrazide sans autre puri- fication : 
Un mélange de 60 g de   3,3-diphényl-3-hydroxypropionate   d'éthyle brut et de 120 ml d'hydrate d'hydrazine à   85%   a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure. La couche organique formée a été séparée et refroidie et l'hydrazide a cristallisé sous forme de baguettes blanches. Le produit, à savoir la N-(3,3-   diphényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine,   a été obtenu aveo un rendement de 54,3 g et fondait à   130-13100.   Ce produit a été utilisé pour la préparation de N-(3- 
 EMI2.2 
 phényloinnamoyl)-NI-formyl hydrazine. 



   Dans 20 ml d'acide formique à   98-100%,   on a dissous lentement 6,0 g de   N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine.   Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 10 minutes. L'excès d'acide formique a été séparé de la masse cristalline résultante et 20 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés au so- lide blanc. On a obtenu 4,5 g de petits cristaux blancs, qui ont été reoristalli- sés dans de l'acide acétique dilué, ce qui a permis d'obtenir de petites baguet- tes de 251  C. 



  EXEMPLE 2. - 
 EMI2.3 
 N-(3-phényloinnamoyl) N'-isobutyryl hydrazine.- 
A 50 ml de benzène, on a ajouté 5,0 g de   N-(3,3-diphényl-3-hydroxypro-   pionyl)hydrazine et 2,11 g de chlorure d'isobutyryle. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 10 minutes. On a récolté de petites aiguilles blan- ches. Le solide pesant 5,3 g a été repris dans 50 ml d'éthanol absolu chaud et 

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 50 ml d'éther de pétrole ont été ajoutés. En laissant la solution claire au repos, on a obtenu de petites aiguilles blanches fondant à 237-238 C EXEMPLE 3- 
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 IQ ( 3-hé 3y1 cinnamol ) N' ( diphé,ylaot,yl ) hydraz3.ne .Un mélange de 44 g de N-(3t3-diîhénYI-3-hydroxy-propionyl)hydrazine et de 4,0 g de chlorure de   diphénylaoétyle   dans 50 ml de benzène anhydre a été chauffé au reflux.

   Une solution homogène s'est formée et il s'est produit un vi- goureux dégagement de chlorure d'hydrogène. En 15 minutes, un précipité blanc s'est formé dans le mélange chauffé au reflux. Le chauffage a été poursuivi pen- dant 15 minutes encore. Le produit solide pesait 7,0 g Le produit a été puri- fié en le dissolvant dans 200 ml   d'éthanol   absolu et en ajoutant 50 ml d'eau à la solution chaude. Le produit a cristallisé sous forme de petites aiguilles blanches fondant à   232-234 Ce   
 EMI3.2 
 Comme exemples d'autres N-(3-phénylcinnamoyl)N'-aoyl hydrazines qui peuvent être préparées d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents, on peut citer les N'-propionyl, N'-butyryl,   N'-pentanoyl   hydrazines et les alcanoyl hydrazines similaires.

   Au surplus, des composés tels que la N- (3-phényloinnamoyl) N'-naphtoyl hydrazine et les N'-cinnamoyl,   N'-thénoyl,   N'-   niootinoyl,   N'-toluyl hydrazine, ainsi que d'autres acyl hydrazines des séries   aroyiique,   aralcanoylique et aloarcylique, de même que des hydrazines substituées par un radical acyle hétérocyclique peuvent être préparées de manière similaire. 



   Les nouveaux composés suivant la présente invention constituent des anti-convulsifs efficaces ainsi que des potentiateurs efficaces de composés barbituriques, lorsqu'ils sont pris par la bouche. Ces composés peuvent, par conséquent être administrés sous forme de capsules ou de tablettes. Les capsules doi- 
 EMI3.3 
 vent contenir environ 0,25 g à environ 0,50 g des N-(2-phênyl-cinnamoyl)N'- acyl-hydrazines pures. Les tablettes doivent contenir approximativement 0,25 g à environ 0,50 g des   acylhydrazines   pures, ainsi qu'une petite quantité d'un lu- brifiant, tel que le stéarate de magnésium, et d'un agent de désintégration, tel que l'amidon de mais. Les composés suivant la présente invention peuvent égale- ment être utilisés dans d'autres formules conventionnelles. 



   REVENDICATIONS. 



   1.   N-(3-phényloinnamoyl)   N'-acyl hydrazines de formule générale: 
 EMI3.4 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alcaryle ou hétérocyclique. 



   2. N-(3-phényloinnamoyl) N'-formyl hydrazine. 



   3.   N-(3-phényloinnamoyl)   N'-isobutyryl hydrazine. 



   4.   N-(3-phényloinnamoyl)   N'-diphénylacétyl hydrazine. 
 EMI3.5 
 



  5. - Procédé pour la préparation de N-(3-Phényl-cinnawoyl)N'-acyi hy- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. EMI3.6 drazine de formule générale ! p 5' C=CH-C-.1 a-N H a 6 6 il 5 5%,% Il 0.011-m C-y E-N H-0-R <Desc/Clms Page number 4> dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral- coyle, aloaryle et hétérocyclique, dans lequel procédé on traite une N-(33-di- phényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine avec un agent d'acylation dans des conditions déshydratantes.

   6. - Procédé pour la préparation de N-(3-phényl-oinnamoyl) N'-acyl hy- drazines de formule générales EMI4.1 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral- coyle, aloaryle ou hétérocyclique, dans lequel procédé on traite de la N-(3,3- diphényl-3-hydroxypropionyl)hydrazine avec un agent d'acylation à une températu- re d'au moins 70 C 70 - Procédé pour la préparation de N-(3-phényloinnamoyl) N'-acyl hy- drazines de formule générale EMI4.2 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral- coyle, aloaryle ou hétérocyclique, dans lequel procédé on traite de la N-(3,3- diphényl-3-hydroxyproionyl)

   hydrazine avec un agent d'acylation en présence d'un solvant non polaire sensiblement neutre à une température d'au moins 7000.

   80 - Procédé suivant la revendication 7, dans lequel la température est la température de reflux du mélange réaotionnel.

   9. - Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif une N-(3-phénylcinnamoyl) N'-acyl hydrazine de formule générale: EMI4.3 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alcaryle ou hétérocyclique.

   10. - Formule pharmaceutique contenant comme ingrédient actif une N- (3-phénylcinamoy) N'-acyl hydrazine de formule générale : EMI4.4 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral- coyle, alcaryle ou hétérocyalique ainsi qu'un véhioule pharmaoeutiquement accep- table pour ce composé.