BE543002A - - Google Patents

Description

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  La présente invention a pour obje.t la préparchien de N'il, -( .âaxoy1-.nalonyl ).-5 , --ihyCtxa-beno ( o ) cinx.o3.:int qui/Est un sampos nouveau de formule: 
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 nt (le sels de ao composa avec des bases. li nouveau composa poxsùdc des }>'t'opl'lt5t ifs a.8,na.a- 

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 giques intéressantes et   constitua,   en outre, un produit intermédiaire utile pour la préparation de substances mé- 
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 -dicinales. Le nouveau composé et .ses sels exercent une   action   analgésique et antiphlogistique et, par conséquent, peuvent être utilisés pour combattre des maladies inflam- matoires, en particulier les affections rhumatismales. 



   Il est digne de remarque'que le nouveau composé possède des propriétés acides et peut, par .conséquent, = former des sels avec des bases, telles que   les-hydroxydes   
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 de potassium, de lithium, de baryum, de triu:6thylam!:'lonium, de triéthylamaaonium et le .dihydroxyde d' et -bi!3 (trirn6thylalllJ!l'   nium)-hexane.   En particulierles sels.alcalins soht, en règle générale, solubles en clair dans l'eau, sans qu'un excès de la base correspondante soit nécessaire.Les solu- tions aqueuses de ces sels ne sont que faiblement alcalines   -et   conviennent supérieurement pour des injections intra- musculaires ou   sous-cutanées.-Les   sels et   l'acide   libre peuvent aussi être administrés par vole buccale, sous forme solide, par exemple après transformation en pastilles,

   dragées ou en capsules de gélatine. 



   Suivant la présente invention, la N,N'-(iso- 
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 propy.malonyl)-5,6-dihydro.-ben2o(c)oinno7..rie et ses o.e1.s sont préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de la formule générale 
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   dans   laquelle R1 et   R   représentent de l'hydrogène,   un.   métal alcalin ou un radical acyle, avec des   composa   capables de remplacer, directement ou par   étapes  les   -deux     radicaux   R1 et R2 par le radical divalent:

   . 
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 et, le cas échéant, à transformer de Manière usuelle la N,N'- (isopropyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline obtenue,, en l'un de ses sels avec une base  
Lé mot "directement" se rapporte à celles des syn- thèses dans lesquelles on fait réasir un compose de   formu-   le II avec un composé cédant le radical de formule III, en une phase unique,pour former directement un compose de formule 1. 



   L'expression "par etapes" a trait à celles des synthèses   dans     lesquelles     o@    prépare   d'abord, par réaction d'un compose de formule 11avec un composé cédant le ra- dical malonyle -OC-CH2-CO-, de la N,N'-malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)einnoline et on introduit   dans''ce   produit inter- médiaire le radical isopropyle pour obtenir le composé de formule I, ou dans lesquelles on prépare, par réaction d'un composé de formule II avec un composé cédant le radi- cal de formule: 
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 dans laquelle 1 désigne un groupe fonctionnel   scindable,   un produit intermédiaire de formule: 
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 , dans laquelle R1 et Y ont la signification déjà définie, et on soumet ce produit intermédiaire à la cyclisation. 



   Le procédé suivant la présente   inventionµeu+   être mis en oeuvre, par exemple, en faisant   réagir' de   la 5,6-dihyro-benzo(c)cinnoline, soit sous forme libre soit soue forme de l'un de ses sels avec .un acide fort, avec du chlorure   d'isopropyl-malonyle,   en présence d'un accepteur d'acides tel que, par exemple, la pyridine ou la   diéthyl-aniline.   



   Etant donné que la   5,6-dihydro-benzo(o)oinnoline   se transforme très facilement en benzo(c)cinnoline sous l'action d'agents oxydants même faibles, tels que par exem- ple l'air, il est recommandable d'effectuer la réaction entre le composé de   oinnoline   et le ohlorure d'isopropyl- malonyle en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote ou d'hydrogène. 



   Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, on condense à chaud, de préférence en l'absence d'oxygène, de la   5t6-dihydro-benzo(o)oinnoline,   soit comme telle, soit sous forme d'un dérivé   @@-acylé   ou N,N'-diacylé, avec un ester d'acide isopropyl-malonique, en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un composé 

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 capable de remplacer un atome d'hydrogène mobile par un atome métallique. Comme agent de condensation tombant sous cette définition, on peut utiliser, par exemple, l'é- thylate de sodium, le butylate tertiaire de potassium, l'amidure de sodium et le   phényl-lithium.     L'agent   de condensation préféré est l'alooolate de sodium.

   Comme déri- 
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 vés aoylés, on peut employer, par exemple la 1J-raétyl-- 5,6-dihydro-benzo( a) cinnoline et la f, tt -d.aoétyl.-5, 6-- dihydro-benzo(o)oinnoline. Par rapport à la5,6-dihydro- ban2o (c) cinnoline non-aoylée , les dérivés aoyiés pos- sèdent l'avantage de la stabilité. 



   Si l'on utilise comme   matière   de départ la 5,6-   dihydro-benzo(o)oinnoline   sous sa forme non-acylée, il'est avantageux, en raison de l'instabilité de ce composé, de préparer fraîchement la matière de départ et de la faire réagir immédiatement, dans le même réacteur, avec le composé cédant le radical   isopropyl-malonyle.   Ainsi, on peut par 
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 exemple hydrogéner de la benzo(c)oi.rinol3.ne la température ambiante en présence d'ester diéthylique d'acide isopropyl- malonique et de plus d'l mole   d'alcoolate   de sodium, dissous dans de   l'éthanol,   en présence d'un catalyseur   d'hydrogé-   nation tel que le platine ou le palladium, au moyen 
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 d'hydrogène sect pour obtenir la 5,6-dihyàro-benzo(o)

  -   oinnoline   que l'on peut condenser.directement par chauffage, 
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 sans l'isoler au préalable, pour former la 11,N'-(isopropyi- Î"E1 nYl)-5,6-dihydro-benzo<a>oinnoline. Il est ainsi possible de transformer directement, de   manière   simple, dans un seul 
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 réacteur, la ben8o(o)oinnoline en N,N'-(isopropyl-malonyl)- 5,6 dihydro-benzo(o)a.nnoline. 

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  Les sels alcalins de 7. u ; , 6...d.hydro-beno ( c ï . cinnoline que l'on peut obtenir de manière connue à partir de benM(c)cinnoline et des métaux aloalins cc-responàant3, en agitant les composants de réaction à la température   am-     biante,   en présence de solvants appropriés tels que, par exemple, l'éther, sont également utilisables pour la réaction avec les composés cédant le radical   isopropyl-malo-   nyle, Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, on peut également utiliser de l'acide isopropyl- malonique comme composé capable de céder le radical iso- 
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 propyl-malonyle.

   On obtient ainsi.8 ¯par exemple, à partir de PT--acêtyl-, 6wâihydra benWo ( cj cïnnal3.ne et d'acide iso- propyl-malonique, par chauffage en présence d'un agent de condensation acide tel que, par exemple, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle,la   N,N'-(iso-'   
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 propyhrnalony. )-5 r 6wdihydxa.-üeno ( c ) cinno. ine 
Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, il est en outre possible de transformer la N,N'- 
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 rnalonyl5, --dihydxa--benNa ej cinnolïne que l'on peut obtenir, par exemple, selon l'une quelconque des variantes.diex6ou¯ tion   précédemment   décrites, en' composé de formule I, puisque, ainsi qu'il est connu, le groupe CH2 dans le radical malonyle est facilement   alcoylable,   comme dans le cas du 
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 malonate diéthylique.

   1lQloylation peut être effectuée d'après des   méthodes.connues   en'elles-mêmes,.par exemple à l'aide d'esters réactifs de l'isopropanol avec des acides 
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 sulfoniques, des acides halogônehydriques ou l'acide sulfurique. Parmi ces esters réactifs, on citera le pito- luene-sulfonate d'iaopropyle, le méthanc-sulfonate d'iso- propyle, le bromure d'isopropyle, le sulfate di-l,,30propylî- 

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 que, etc.

   Il est toutefois plus avantageux   d'effectuer une   alcoylation réductrice dans une atmosphère d'hydrogène, en présence d'acétone, dans de l'acide acétique   oristal-     lisable   ou dans de l'éthanol, en présence de catalyseurs tels que, par exemple, le platine, le palladium ou le   niokel     Raney,   et en présence d'agents de condensation tels que l'acétate de   pipéridine   ou l'acétate d'ammonium On peut aussi effectuer l'alcoylation réductrice par étapes, 
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 en condensant la N,N'rrlalaxty1M5,6dihydrobeno(c)Qi.nnolà.ne avec de l'acétone pour obtenir un oomposé de formule:

   
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 et en hydrogénant ensuite la double   liaison #c     C#.   Dans ce cas, il convient d'effectuer l'hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence   d'un   catalyseur d'hydrogénation. 



   Enfin, on peut aussi réaliser le procédé suivant la présente invention, en faisant réagir de la   5,6-dihydro-     benzo(o)cinnoline   avec un composé capable de céder le radical de formule: 
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 dans   laquelle   Y' désigne un groupe fonctionnel scindable, en présende d'un agent de condensation, pour obtenir un pro-      

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 duit intermédiaire de formule; 
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 et en soumettant ce produit intermédiaire à la   oyclisation   aveo soission de HY. Comme composé oapable de céder le radical de formule V, on peut utiliser, par exemple, un chlorure d'ester. 



   Les composés utilisés comme matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon la présente inven- tion sont connus ou peuvent être préparés d'après des   ' méthodes   connues. Les   N-aoyl-   et N,N'-diacyl-5,6-dihydro- benzo(c)oinnolines qui sont particulièrement utiles comme matières de départ, en raison de leur stabilité, peuvent être obtenues à partir de 5,6-dihydro-benzo(c)cinneline par traitement de celle-ci avec des agents acylants tels que, par exemple   l'anhydride   acétique, le cétène, le chlorure de benzoyle ou le ohlorure de   butyryleo   
Dans ce qui suit, la relation entre "partie on poids" et "partie en volume" est la même que celle qui existe entre le gramme et le centimètre cube.

   Les tempé- ratures sont données en degrés   centigrades.   



   Le ohlorure   d'isopropyl-malonyle   utilisable comme matière première peut être obtenu.comme suit: 
On fait bouillir à reflux 14,6 parties en poids d'acide isopropyl-malonique et 33 parties en volume de chlorure de   thionyle.   Après environ   1/4   d'heure le tout est passé 

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 en solution. Après avoir fait bouillir la solution pendant 1 heure eu tout, on élimine le chlorure de thionyle   en   excès, par distillation sous une pression quelque peu réduite, Par distillation dans le vide, on obtient 15   par-   
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 tics en poids de ohlorure d'isopropy7.-rùalonylo sous la forme d'un liquide incolore, bouillant à 500/11 mm. 



  La N-aaétyl-5,6-àihydro-benzo(a)ciiltloline utili- sable comme matière de départ peut être obtenue commo   suit :   On mélange 2,2 parties en poids de chlorhydrate de 5,6- 
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 dihydro-*benzo(o)cinnoline, 3 parties en volume d'anhydride acétique et 9 parties en volume de pyridine,   à   l'abri de l'humidité, dans une atmosphère d'azote absolument exempt d'oxygène.

   Sous   1'.influence   d'une faible augmentation de la température due à la réaction exothermique, une solution ,,limpide ce forme rapidement,   Apres   quelques minutes, des cristaux commencent   à   se séparer de la   solution.   On laisse reposer le mélange pendant quelques heures à la température ambiante et ensuite on le verse sur un mélange de 10 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 50 parties en poids de glace broyée pour provoquer la séparation d'une   .huile.  On transvase le mélange réactionnel,à l'aide do 
50 parties en volume d'éther, dans un entonnoir à sépara- tion et on secoue le mélange.

   On laisse alors couler la couche aqueuse dans un seoond entonnoir à séparation dans . lequel se trouvent 25 parties en 'volume d'éther et on secoue de nouveau. On lave les deux extraits éthérés obto- 
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 ,US>.fiUC essiveiflen  2 fois aveu chaque fois z5 parties en.volume d'acide chlorhydrique 2n,   puis.avec    25   parties en volume d'cau.

   Le résidu obtenu par évaporation des   solu-   

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 tiens   éthérées séchées,   donne, après cristallisation   dans   un mélange d'éther et d'éthtr de pétrole , de benzène et d'éther de pétrole ou de méthanol et   d'eau     (5:1),   2 par- ties en poids de N-acétyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline pure, fondant   à     112-113 ,   sous forme de cristaux présentant une faible coloration janue. 



   Exemple 1 
On agite à -10 , en atmosphère d'azote, à l'abri de   1 1 humidité,   4,4 parties en poids de chlorhydrate de 5,C- dihyro-benzo(c)cinnoline, 50 parties en volume d'éther et 4,1 parties en poids de chlorure d'isopropyl-malonyle. 



   On ajoute alors, goutte à goutte, dans l'espace de 2 heures, un mélange de 35 parties en volume de pyridine et de 10   par-ties   en volume d'éther, Après agitation pendant 3 lieu-   res à   20-30 . on transvase le mélange   réactionnel, à   l'aide de 150   parties ' en   volume d'éther, dans un entonnoir à séparation.   Apres   avoir secoué le mélange, on laisse s'écouler la couche aqueuse dans un seocnd entonnoir   à   séparation dans lequel se trouvent 75 parties en   volume   d'éther et on secoue le mélange.

   Un épuise les deux extraits éthérés obtenus,   successivement   avec un mélange de 25 par- tries en volume   d'acide   ohlorhydrique concentré et de 50 parties en volume d'eau, puis deux fois avec chaque fois 
40 parties en volume d'acide chlorhydrique 2N, et enfin trois fois avec chaque fois 100 parties en volume de soude caustique 1N.   A   partir des extraits alcalins réunis, on obtient,' par acidification avec de   l'acide   chlorhydrique, en refroidissant bien, un précipité cristallin jaune-clair, 

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 qui, après filtration, lavage à neutralité puis séchage, pèse   4,1   parties en poids. 
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  La N,N'-(isopropyl-rnr7.onyl )-, 6--dihydxa--bcnzo (c)..   cinnoline   ainsi. obtenue peut être purifiée par   recristal-   lisation dans de   l'éthanol,   de l'acétate d'éthyle ou du benzine. le produit obtenu présente un point de fusion de 
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 %49 o La solution du sel so<iiqae de ce composé dans la quantité décuple d'eau est limpide et seulement très   fai-     blement   alcaline. 



   Exemple 2 
Un fait bouillir à reflux pendant 4 heures, à l'abri de l'humidité, 2,3 parties en poids de M-acétyl- 
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 5,6-dihydro-benzo(e)cinnoline, 1,6 partie en poids d'acide isopropyl-rnalonique, 10 parties en volume de benzène et   1 partie en volume de trichlorure 'de phosphore. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à 20  et   ensuite on l'évaporé dans le vide. On fait'   digérer   à chaud.le résidu dans 50 parties en   volume   de soude causti- que 1 N et, après .refroidissement, on élimine les impuretés 
Par filtration.   On   acidifie lentement la solution filtrée, par de l'acide chlorhydrique, en refroidissant à la glace. 



    ' On   obtient ainsi un dépôt huileux qui se solidifie bientôt sous forme cristalline. On filtre le mélange, on lave le résidu à neutralité, avec de l'eau, et on le dissout dans 120 parties en volume   d'éthanol   bouillant. 



   .Après élimination d'un peu de matière insoluble par filtra- tion à chaud, on concentre le   filtrat   à environ 30 par- 
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 ties en volume et on fait cristalliser a 0. On obtient 

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 ainsi 1,7 partie en poids de lf,x('-(isopropyl.-cnalonyl)-5,-dihydro-benzo(a)oinnoline pure. Le produit obtenu est identique au produit obtenu suivant l'exemple 1.   exemple   3 
On introduit 3,4 parties en poids d'isopropyl- malonate diéthylique et 3,7 parties en poids de N-acétyl- 
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 5,6-diftydro-beiizo(o)oinnoline dans une solution de J, 7G partie en poids de sodium dans 25 parties en   volu:ne     d'éthanol   absolu.

   On élimine l'éthanol par distillation, dans l'espace de 2 heures, en chauffant le mélange réaction-- nel dans une atmosphère d'azote absolu, dans un bain d'huile dont on augmente graduellement la température à 
140 c. Après refroidissement du résidu cristallin, on le dissout dans 300 parties en volume   d'eau.   On épuise la solution 2 fois par de l'éther, on traite la solution par 
0,7 partie en poids de charbon actif et on filtre le mélange. 



   On acidifie le filtrat par de l'acide   chlorhydrique   pour précipiter un solide cristallin   jaune-clair..   Le précipité est   sépare   par filtration, lavé à l'eau et   recristallisé   
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 dans de l'éthanol. La N,N'-(isopropyl-malonyl)-5,6.-dihydro-   benzo(c)oinnoline   ainsi obtenue fond à 149  et est identi- que au produit obtenu selon l'exemple 1.

Claims (1)

1. EMI13.1 tl e v e n d,¯1 ¯g ; ,±¯¯j=¯g -il 1) Procédé pour In préparation de ,Iyi-ll-(isopropyl- m.cnyl) 5r6--dilaydrohenc(c)ci.w.o.in; et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compos4 de formule générale : EMI13.2 EMI13.3 dans laquelle.lî1 et 1? représentent de l'hydrogène, un métal alcalin ou un radical acyle, avec des composés capa- blés de remplacer les radicaux R1 et R2, directement ou par étapes, par le radical divalent de formule: EMI13.4 EMI13.5 et, le cas donnant, on transforme la 14pfil-'(isopropyl- malonyl)-5,6-di.hydxoFbenzo(cc:Lnnoline obtenue, en l'un de ses sels avec une base, selon une méthode usuelle.

   2) Procède suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée directement et en pré- sence d'un agent de condensation ou d'un agent fixant les acides.

   3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que d'abord on fait réagi' un composa de formule générale! <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 dans laquelle R1 et R2 ont la signification définie dans la revendication 1, avec un composé cédant le radical malonyle et, ensuite, on fait réagir la N,N'-malonyl- EMI14.2 5=6-dihydro-benzoecinnol.ne obtenue, -avec un composé capable de fournir le radical isopropyle.

   4) Procède suivant la revendication 3, caractérisa EMI14.3 en ce qu'on condense de la 1, ' -ma.ony-5 , 6-dihydro-benzo- (c)cinnoline avec de L'acétone pour obtenir un produit @ intermédiaire de formule: EMI14.4 EMI14.5 et ensuite on hydrogène la double liaison::> C = C de ce produit intermédiaire.

   5) Les produits préparés suivant les procédés des revendications 1 à 4. EMI14.6

   6) La NpN'-(isopropyliàène-malonyl)-5,6-dihydro- benzo(c)oinnoline et ses sels..

   7) La NoNt-(isopropyl-malonyl)-5#6-dihydro-benzo (c)cinnoline et ses sels.