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Lf pëMJTte invention a pour objet la'préparation de 1I1 NI .. (t,étl'uh,yclro;furfuryl-malonyl) -5 f,'6-dihyctro-be nzo-
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(o)cinnoline qui eut un compose nouveau de formule:
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et de ael a de ce cDmpos6 avec .des basas..
4e npuve4lú eamposé PQ$sèQ@ des t'rop,..j,&!t p"4r()-
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logiques intéressantes. Il exerce une action analgésique et antiphlogistique prononcée et, par conséquent, peut être utilisé pour combattre des maladies inflammatoires, en par- tioulier les affections rhumatismales.-
Il est digne de remarque que le nouveau composé possède des propriétés acides et peut, par conséquent, former des sels avec des.bases, telles que les hydroxydes
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de potassium, de lithium, de baryum, de triméthylammoniuni, de triéthylaifimonium et le dihydroxyde d'rxyrtbis(i:ximcthylarn- monium)-hexane. En particulier les sels alcalins sont, en règle générale, solubles en clair dans l'eau, sans qu'un excès de la base correspondante soit nécessaire.
Les solu- tions aqueuses de ces sels ne sont que faiblement alcalines et conviennent supérieurement pour des injections intra- musculaires ou sous-cutanées. Les sels et l'acide libre peuvent aussi être administres par voie buccale; sous forme solide, par exemple après transformation en pastilles, dragées ou en capsules de satine. Quelques-uns des sels facilement hydrosolubles, du nouveau composé, sont des agents solubilisants efficaces et peuvent être utilisas pour la préparation de solutions aqueuses relativement concentrées de remèdes peu solubles dans l'eau belles que,
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par exemple, .'o.minopyrineo Suivant la présente invention, 10..N, N'-(tétra.llyd1.'o furfuryl-malonyl)-5t6-dihydro-benso(o)oinnolinG et ses oels ,
sont préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogùne, un métal alcalin ou un radical aoyle, avec des composés capables de remplacer, directement ou par étapes, les deux radicaux R1 et R2 par le radical divalent:
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et, le cas échéant, à transformer de manière usuelle la
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\ N, lY'-.(ttxahydrouruxy3.-maltny2 -5, 6-dihydro-benzo( o) crxi.o- line obtenue, en l'un de ses sels avec une base.
Le mot "directement" se rapporte à celles des syn- thèses dans lesquelles on fait réagir un composé de formu- le Il'avec un composé cédant le radical de formule III, en une phase unique, pour former directement un compose de formule I.
L'expression "par étapes" a trait à celles des synthèses dans lesquelles on prépare d'abord, par réaction d'un composé de formule II avec un composé cédant le radi-
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cal malonyle -OC-CÜ2-COw, de la ia, N'-.rnr.onyl-.5, 6-dihydxo. benzo(o)cïnno.ïre et on introduit dans ce produit inter- médiaire le radical tétrahydrofurfuryle pour obtenir la composé de formule I, ou dans lesquelles on prépare, par
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réaction d'un compoùà de formula 11 #c; 11.t (; )".±10 ,: " ", le radical de àlori<ni'Lo :
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dans laquelle Y désigne un groupe fonctionnel scinndalbe, un produit intermédiaire de formule:
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dans laquelle R1 et Y ont la signification, déjà. définie
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et on soumet ce produit inte1.'m{;diaire à la oyclisationo Suivant une variante d'exécution du présent procédé, on condense à chaud de la 5,6.-ctiydro--beïsc3o- cinnoline, soiy'carnme telle sois sous forme d'un dérive id-acylé ou N,NI-diacyl6 , avec un ester daeirie 4tr4I3cl-a. furfurylmaionïcue9 en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un composé capable de remplacer un atome d'hydrogène mobile par un atome métallique.
Comme agent de condensation tombant sons cette définition: on peut utiliser, par exemple, l'éthylate de sodium, le butylate tertiaire de po tassium, l'amidure de sodium et le phényl-lithium. L'agent de condensation préféré
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esi: l'alaoolai;a d.e sodium. Comme d6-,iv6,s ac'r16s. on peu!; employer, par exemple .La u...aa;y.-.S,C--flrt,,c3lc-1?fnsa(:.p
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oinnol1na et la ii,fi'N>dà.acétyl.-5,6-diiiydro-i>onzo(o)<,inno.- line. Par rapport à la 5,6.d.hydxo-bcnzo( c) Cin.Xlo;l..ne non" acylée, les dérivés acylés possèdent l'avantage de la stabilité.
Etant donné que la 5,6-dihydro-benzo(c)oiniioline se transforme très facilement en benzo(o)oinnoline sous l'action d'agents oxydant s même faibles, tels que par exem-
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ple l'air, il est recom:nandable d'effectuer la réaction entre le oomposé de cinnoline et l'ester d'acide malonique Substitué, en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote ou d'hydrogène.
Si l'on utilise comme matière de départ la 5,6-
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d3,hydxo-benzo(c)c.nno.ine sous sa forme non-acyléc, il est avantageux, en raison de l'instabilité de ce composé, de préparer fraîchement la matière de départ et de la faire réagir immédiatement, dans le même réacteur, avec le composé
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cédant le radical tétrahydrofurfuryl-mnlonyle.
Ainsi, on peut par exemple hydrogéner de la benzo(c)c.nnolino ? la température ambiante en présence de tét2ahydrofurfuryl.- malono.te diéthylique et de plus d'l mole d' alooolat,e de sodium, dissous dans de l' éthanol, en présence d'un capta- lyseur d'hydrogénation tel que le platine ou le palladium, au moyen d'hydrogène sec, pour obtenir la 5,6-dihydro-
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( )Gi1i1 line que l'on peut condenser directement par chauffage, sans l'isoler au préalable, pour former la liellf- (tétrahydrofurfuryl-"malonyl)-5,6-.dihydro-benso(o) oinnoline.
Il est ainsi possible de transformer directement, de ma-
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nière simple, dans un seul réacteur, la bonzo(c)*Oinnolirie en elp.N'--(t6trahydrofurfuryl-,("alonYl)-5e6-dihydro-ben.-,o- ( o ) c i.nno 1 ine
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Les sels alcalins de J.a ,6..dihyaro-bJ.!.(- oinnoline que l'on peut obtenir de 11::lni'.}:.: p;rtamc; a 3.-.' :..t' de bcmo(Q)ci1molil1e et des totaux alcaiinr, t:t?s.'C:Lc:j ;: 1?; en agitant les composants etc xE;acti.aa2 : la temp6r;:!..u '.'.;
::.11:-' biante, en présence de solvants appropries tolu que, I);r exemple, l'éther, sont également utilisables pou.!. la réaction avec les composés cédant le radical h:t}:.iJl:1 }.::D"', fur.fl1ryl..malonyle '" suivant une autre -craz 2 awt d'exécution du prient procédé, on peut également utiliser de l'acide W:,wlvgf'c... furfuryl-malonique comme composé capable de céder le =<.a- dical té.trahydrofùrfnryl-iroa?onylea On obtient ainsi; r,;:r exemple, f .à, partir de U-acétyl-5, 6-dj,hydro-benzo (c) c:l"[,!J.Ü iH':: et d'acide tetrahydrofurfuxyl-malonique, par cha.ar'v:
:r e-n
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présence d'un agent de condensation acide tel que, par
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exemple le tri chlorure de phosphore ou le chlorure due thionyle, la fIpïl'-{tralldxoi'txïu.xy.--;na.LC)ny? }.>5g âihydxo--bcna (c) oirmolin e Suivant une au-tre variante d'exception- du pré- sent procède, il est en outre possible de transformée la ld, PI' r nlony2, fia.hydxoben4a (c} c.nin:l.:.rtû que l'on l'd'LOt obtenir, par exemple, selon l'une quelconque jj¯ey vj=j,;;jj. d' exécution du procédé 11récédemlilent d6cTites en CO;IijiO(
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de formule 1 puisque, ainsi qu'il est connu, le groupe
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CH2 dans le radical malonyle est facilement al(}oylab1.t, comme dans le cas du malonate diethylique.
az ci.I c:i.Lrr
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peut être effectuée d'après des méthodes connues en
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11cGmê:l!le3, per exemple à l'aide dl csters T.é<1cti..t:;:. .<;. l'alcool tétrahydrofurfurylique avec den acides ni;;.-;.- 1,..
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ques, des acides halogènehydriques ou l'acide sulfurique.
Parmi ces esters réactifs, on citera à titre d'exemples le p-toluène-sulfonate de tétrahydrofurfuryle, le méthane- sulfonate de tétrahydrofurfuryle, le bromure de tétrahydro- furfuryle, le sulfate di-tétrahydrofufufylique, etc. Il est toutefois plus avantageux d'effectuer une alcoylation réductrice dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de furfural ou de tétrahydrofurfural, dans de l'acide acé- tique cristallisable ou dans de l'éthanol, en présence de catalyseurs tels que, par exemple, le platine, le palla- dium ou le nickel Raney, et en présence d'agents de con- densation tels que l'acétate de pipéridine ou l'asiate, d'au, monium.
On peut aussi effectuer l'alcoylation réductrice par étapes, en condensant la N,N'-malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)oinnoline avec du tétrahydrofurfural pour obtenir un composé de formule:
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et en hydrogénant ensuite la double liaison #C= CH -. Dans oe cas, il convient d'effectuer l'hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
Enfin, on peut aussi réaliser le procédé suivant la présente invention, en faisant réagir de la 5,6-dihydro- benzo(c)cinnoline avec un composé capable de céder le radical de formule!
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dans lquelle Y désigne un groupe fonctionnel scindable, en présence d'un agent de condensation, pour obtenir un pro- duit intermédiaire de formule:
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et en soumettant ce produit intermédiaire à la cyclisation avec scission de HY. Comme composé capable de céder le radical de formule V, on peut utiliser, par exemple, un chlorure de semi-ester.
Les composés utilisés comme matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon la présente inven- tion sont connus ou peuvent être préparés d'après des méthodes connues.Les N-aoyl- et N,N'-diacyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolines qui sont particulièrement utiles comme matières de départ, en raison de leur stabilité, peuvent être obtenues à partir de 5,6-dihyro-benzo(c)cinnoline par traitement de celle-ci avec des agents acylants tels que, par exemple l'anhydride acétique, le cétène, le chlorure de benzoyle ou le chlorure de butyryle.
Dans ce qui suit, la relation entre "partie en poids" et "partie en volume!! est la même que celle qui
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existe entre le gramme etle centimètre cube.Les tempé-
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ratures sont données en deerds centigrades.
La N-.aaé.ty7.w,6-dï.hydrobeno(o)c.rnol.n,e utili- sable comme matière de départ peut être, obtenue comme suit On mélange 2,2 parties en poids de chlorhydrate de 5,6-
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dihydro-benzo(o)ainnol.ne, 3 parties en volume d'anhydride acétique et 9 parties en volume de pyridine, à l'abri de l'humidité, dans une atmosphère d'azote absolument exempt d'oxygène. Sous l'influence d'une faible augmentation de la température due à la réaction exothermique, une solution limpide se forme rapidement. Après quelques minutes, des cristaux commencent à se séparer de la solution.
On laisse reposer le.mélange pendant quelques heures à la température ambiante et ensuite on le verse sur un mélange de 10 parties en volume d'acide chlorhydrique concentre et de 50 parties en poids de glace broyée pour provoquer la séparation d'une huile. On transvase le mélange réactionnel,à l'aide de 50 parties en volume d'éther, dans un entonnoir à sépara-.. tion et on secoue le mélange. On laisse alors couler la couche aqueuse.dans un second entonnoir à séparation dans lequel setrouvent 25 parties en volume d'éther et on secoue de nouveau.
On lave les deux extraits éthérés obte- nus, successivement 2 fois avec chaque fois 25 parties en volume d'acide chlorhydrique 2n, puis avec 25 parties én volume d'eau. Le résidu obtenu' par évaporation des solu tions éthérées séchées, donne, après cristallisation dans
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,un (uélange d'éther a-t d'éther de pétrole, de bensune et . d'éther de pétrole ou de méthanol ot d'eau (5:1), 2 par- ties en poids de l-acé ty,--, -d;,.hydro- ben2o( o) oinnp7. .ne pure, fondant à :1..2-,llor sous, 'orme de cristaux présentant
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une faible coloration jaune.
La N,N'-diacétyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline qui est utilisable comme matière de départ peut être obtenue comme suit:
On soumet à l'hydrogénation un mélange de 40 parties en poids de 2,2'-dinitro-diphényle, 950 parties en volume d'éthanol, 30 parties en volume d'eau, 12 parties en poids d'hydroxyde de potassium et 0,2 partie en poids d'oxyde de platine, dans un autoclave à agitateur, à environ 50 atmos- phères de pression d'hydrogène. La réaction étant exothermi- -que, on maintient la température du mélange d'hydrogénation à 20-30 par refroidissement extérieur. Après environ 1 heure, l'absorption d'hydrogène est terminée.
Un agite le mélange réactionnel encore pendant 1 à 2 heures, à environ 30 atmosphè- res de pression d'hydrogène, on réduit alors la pression à la pression atmosphérique et on oxyde la 5,6-dihydro-benzo- (c)cinnoline obtenue avec un bon rendement, en faisant passer @ de l'air, à chaud, dans -le mélange de réaction, pour obtenir la benzo(c)cinnoline. On évapore ensuite l'éthanol et on traite le résidu par 500 parties en volume d'acide chlor- .hydrique 2N.
La benzo(c)cinnoline qui passe en solution sous forme du chlorhydrate est précipitée à l'état cristallin par de l'ammoniaque, après élimination de petites quantités d'impuretés, par filtration. On essore le précipité obtenu,
On dissout le précipité dans 300 parties en volume de méthanol bouillant, on ajoute à la solution 2 parties en poids de ,charbon actif et on filtre le mélange à chaud. Lors du rcfroi- dissement; au moins 20 parties en poids de benzo(c)cinnoline cristallisent sous forme pure.
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Ou hydror;è.:nc lys3 partie en poids de la bonso(c)- cinnolino ainsi obtenue, dans 10 parties en volume d'acide acétique cristallisable et 4 parties en volume d'anhydride acétique, avec 0,005 partie en poids d'oxyde de platine,
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à aU , à la pression atmosphérique. 1'absorpti,o. d'hydrogène reposer est terminée apr4s environ 3/4 d'heure. On laiGse71 c !n61m18e d''hydroGenation pendant la nuit, on le chauffe à 100 0 pendant 1/2 heure et, après refroidissement, on y ajoute 100 parties en volume d'eau. Par extraction au chloroforme, on obtient 2,34 parties en poids d'un résidu huileux.
On ajoute à ce résidu 25 parties en volume de méthanol et on laisse reposer le mélange à -17 . ,On obtient ainsi 0,42 partie en poids de
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iV, t1J' wdiacéty.5, -dihydrobenzo (c) cinnol.ne cristallisée.
La liqueur-mère contient beaucoup de composé monoacétylé que l'on transforme, âpres séchage, en composé diacétylé par chauffage avec 6 parties en volume d'anhydride acétique, pendant 4 heures, à 100 .On le fait recristalliser dans du méthanol et l'obtient sous forme de prismes incolores, fondant, à 169-170 .
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,!!;xe rnp le-2:.
A une solution de 0,92 partie en poids de sodium dans 75 parties en volume d'éthanol absolu, on ajoute 5,1
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parties en poids de tétrahydrofurfuryl-malonate diéthylique et 4,5 parties en poids de i.f-acCtyl--5,6--dihydxo--ban.so(c)w cinnolinoo On élimine 1 ' méthanol dans l'espace de 3 heures,, . par distillation,, en chauffant le mélange dans une atmosphère d'azote absolu, dans un bain d'huile.
On. chauffe ensuite le résidu cristallin jaune-vert, pondant 1 heure,
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à 15.-.rUo, sous un vide de 10-15 mm llj
Après refroidissement du résidu, on le dissout dans 80 parties en volume d'eau et l'on épuise la solution avec 50 parties en volume de chloroforma puis 2 fois avec 25 parties en volume de chloroforme chaque fois. On lave
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l'ensemble des couches ohloroforniques avec 30 parties en volume de soude caustique 1 N.
On agite les couches aqueuses alcalines réunies, avec 1,2 partie en poids de charbon actif et ensuite on filtre le mélange avec addition de terre d'infusoires-. A 'partir du filtrat, on obtient, par acidification à l'acide acétique en refroidissant extérieure- ment à l'eau glacée,' un dépôt huileux jaune-clair. On re prend ce dépôt par du chloroforme, on lave la solution à l'eau et on évapore le chloroforme. Pour sécher le résidu, on ,.le mélange deux fois avec un peu de benzùne que l'on évapore dans le vide. Le résidu cristallise spontanément au repos.
Par recristallisation dans 40 parties en volume d'éthanol, on obtient 5,15 parties en poids de cristaux jaune-pâle, fondant à 1150, qui, comme le montre l'analyse élémentaire,
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9 ÎISSt ent en 1,T -( ttrahydrourfuxyl-:ualonyl )- , 6-.dihydro- benzo(c)oinnoline pureo
Les impuretés brunâtres présentes en quantités -'infimes peuvent être éliminées en filtrant une solution benzénique de la nouvelle substance a travers une colonne d'alumine (d'après Brookmann).
Le nouveau composé se dissout facilement dans l'eau,
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avec.la quantité équivalente de diéthylanino-éthanol, pour former une solution de coloration jaune-citron. Ces colutions aqueuses ne sont que très faiblement alcalines (ph<8).
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On peut obtenir le sel modique du. ri<JUVù i> <3<wpo& sons la forme de cristaux jaune-clair, facilcinenb 501.Ui>L<>iJ dans l'eau, en dissolvant 0, 66B parties en poids da nouveau compose dans 5 parties en volume d'ethanol, en ajotitaiit 4 la solution 1 partie en volume de solution d'dthylate de sodium 2 U et en évaporant le m61u1'1ge sous pression r6ciut te" Lorsqu'on utilise, pour la condensation décrite
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ai-dessus, 5,3 parties en poids de N,N'-diacetyl-5,$- d.Ulydro....bellZ0(o)cinnoline au lieu .de 4,5 parties en poia.j de N-acdtyl-5r6-dihydro-benzo(c)oinnolïne, on obtient, après reoristallisation dans de l'éthanolt 4e65 partieu en poids de 11 , N ' - ( t é%r ah,yàr ofurfuryl-mal o nyi ) -5 , 6- di hµ àr o- bonzc>(o)oï=olinee fondant à 115 0
Exemple 2
On introduit dans un récipient à pression,
muni d'un dispositif d'agitation, 3,60 parties en poids de
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ben20(O)Cà.nnoline, 4,90 parties en poids de t6tralVdrofurfitryl-'malonate dièthylique, 0,018 partie en poids d'oxyde de platine' et une solution (le 0,92 partie en poids de sodium métallique dans 75 parties en volume d'éthanol.
On évacue l'air du récipient, en y faisant le vide; et ensuite on le met immédiatement sous une pression de 17 at- mosphères, avec de l'hydrogène sec. Avec une bonne agitation, l'absorption d'hydrogène est terminée aprùs 1 1/2 heure, à la température ambiante, avec formation de 5,6-dihydro-
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veno(c)cinno1ine. On réduit la pression de 1 'liyd.roiiàne h 5 atmosphères, puis on chauffe le mélange :réactionl101p sans agitation, pendant 2 heures à 130-140 et en cuite pen-
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dant 2 heures à 150-160 . On laisse le mélange réactionnel refroidir-pendant la nuit.
On évapore à sec la solution alcoolique jaune- clair, sous vide partiel, on reprend le résidu cristallin jaune-clair par 100 parties en volume d'eau et on proche de la manière décrite dans l'exemple 1.
On obtient ainsi 3,65 parties en poids de N,N'-
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{ttxahydrofurfuxyl-ma7onyl)5,6"d.hydro benzo(o)ainmc'3:¯.ne pure, fondant à 115 , qui est identique au produit obtenu suivant l'exemple 1.
Exemple 3
On fait bouillir sous reflux et à l'abri d'humi- dité, pendant 4 heures, un mélange de 2,24 parties en
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poids de tI-actyl.-5, 6-d.hyârflbenzo ( c ) oinnol ine , 1 Q 9 partie en poids d'acide tétrahydrofurfuryl-malonique, 10 parties en volume de benzène et 0,9 partie en volume de trichlorure de phosphore, et ensuite on laisse reposer le mélange réactionnel à 20 pendant la nuit. On concentre alors le mélange réactionnel dans le vide et on reprend le'résidu par 50 parties en volume de/soude caustique aqueuse 1 N.
On épuise deux fois la solution alcaline par 25 parties en volume de benzène chaque fois, ensuite on agite la solution avec 0,5 partie en poids de charbon actif et on la filtre.On acidifie le filtrat par de l'acide acétique, en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, et ensuite on épuise la solution acide par du chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée à neutralité avec de l'eau, séchée et
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évaporée. llar recrJ.s.ballisatlon iin x±w:idu dans 2, j par Ll \.:3 en volume d'alcool, on obtient de la tl , lT ' - ( 1 G % r;ii y dro ùr- fUI'yl-malonyl )-5 6-dil1ydro-benzo (c) oinnoline inondant à 115 identique au produit obtenu selon l'exemple 1.