BE1000112A5 - Procede de preparation d'encainide. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'encainide (4-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-benzanilide). Selon l'invention ce procédé utilise comme matière de départ l'alpha-picoline, le o-nitrobenzaldéhyde et le chlorure d'anisoyle de façon à diminuer le nombre des étapes de réaction et à réaliser des économies sur la consommation de catalyseur. L'invention trouve notamment application dans l'industrie pharmaceutique.
Description
<Desc/Clms Page number 1> Procédé de préparation d'encainide. La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'obtention d'encainide de formule (I) EMI1.1 l'encainide, ou 4-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl-2piperidyl) éthyle benzanilide, est un composd de la famille des antiarrhythmiques 2-phénéthylpipéridines portant des substituants amides en position ortho sur le noyau phényle. L'hydrochlorure d'encainide est également référencé dans la litterature comme MJ 9067-1 (USAN and the USP Dictionary of Orug Names, 1980, p. 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD. 20852, Library of Congress Catalog Card NO 72-89571), Couramment, l'encainide a été evalue cliniquement comme antiarrhythmique ou régulateur des contractions cardiaques efficace. Des synthèses anterieures de l'ertcainide ou de composés très proches sont décrites dans les références suivantes. Oykstra, S. J., et autres, J. Med. Chem., 16, <Desc/Clms Page number 2> 1015-1020, (1973). S. J. Dykstra et J. L. Minielli, brevet américain NO 3 931 195 délivré le 6 Janvier 1967 ; brevet américain NQ 4 000 143 délivré le 28 Décembre 1978 ; brevet américain NO 4 064 254 délivré le 20 Decembre 1977. Byrne, J. E., et autres, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200,147-154 (1977). Un autre procédé, différent des synthèses révélées dans les documents précités, est décrit dans le brevet américain NO 4 394 507 qui a été délivré le 19 Juillet 1983. Le présent procédé diffère des procédés révélés précédemment et offre des avantages qui deviendront évidents ä la lecture de la description de l'invention. Les références suivantes concernent des procédés de condensation d'aldéhydes aromatiques avec des halogenures d ' -picolinium quaternisé a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21, 1039-1041 (1956). b. Stanek, et autres, Chem. Abstracts, 49, 314h (1955). c. Phillips, Journal of Organic Chemistry, 12, 333-341 (1947). Le procédé de condensation révélé et discuté dans les références précitées a-c ne se déroule pas facilement avec les ortho-nitrobenzaldehydes, conduisant ä des rendements de 40% ou moins seulement en produit de condensation. La presente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'encainide presentant la formule <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 ou. l'acide chlorhydrique en partant d'c-picoline, et de son sel d'addition bchlorure d'anisoyle. Le Schéma 1 suivant illustre la préparation d'encainide à partir de matériaux de départ facilement disponibles, utilisant le présent procédé. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Schema 1 EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> La présente invention concerne une nouvelle synthese d'encainide. Un objet de la présente invention est de développer un procédé de synthèse d'encainide présentant un nombre minimal d'étapes avec comme produit de départ le o-nitrobenzaldéhyde qui est actuellement facilement disponible dans le commerce comme produit chimique de base. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé qui soit plus économique en terme de consommation de catalyseur à base de métal noble, puisque des procédés de l'art anterieur necessitaient deux étapes d'hydrogénation et/ou l'utilisation simultanée de platine et de de palladium. Enfin, un objet de l'invention est de fournir un produit final sous forme d'un solide blanc pur, sans trace de couleur rose caractérisant les produits obtenus par les procédés de l'art antérieur. Ces objectifs ont été atteints par le procédé qui sera décrit cri-après plus en détail. La premibre étape du procédé schématisé précédemment implique la condensation del'o-nitrobenzaldéhyde avec le sel methyl sulfate de picolinium (V ; prépare in situ à partir de diméthyl sulfate et d'α-picoline). L'utilisa- tion du diméthyl sulfate induisant un composé quaternaire, à la place d'halogénures de méthyle employes couramment facilite la condensation aldéhyde + V-picoline et conduit EMI5.1 à des rendements très élevés en alcool IV. Par simple melange des réactifs dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de methylene, on obtient un rendement élevé (92-94%) en alcool IV qui peut être isole de fag. on convenable par filtration. Cette condensation b rendement élevé facile, réalisée en deux heures ä température ambiante (comparée aux conditions anterieures : 50 heures au reflux dans de l'anhydride acétique lorsque 1' -picoline et le o-benzaldéhyde étaient condenses) semble être due ä l'utilisation de dimethyl sulfate comme agent de <Desc/Clms Page number 6> quaternisation. Afin de profiter de l'amélioration significative du rendement de la réaction de condensation, il a été nécessaire de surmonter les inconvénients dOs aux résultats médiocres de l'étape de deshydratation de IV en III. Des tentatives pour déshydrater IV en III (étape 2) de façon analogue ä celle des sels d'halogénure quaternaire, spécifiquement du bromure, ont conduit ä des complications importantes ainsi qu'à un faible rendement. On a découvert subséquemment que l'addition d'une quantité catalytique d'acétate de potassium au melange de deshydratation d'acide acétique et d'anhydride acétique conduisait la production de l'olefine 111 en rendement supérieur à 90%. Cette oléfine III, ainsi obtenue, est prete pour une réduction simultanée des trois parties fonctionnelles (nitro, oléfine, pyridinium) pour former les parties fonctionnelles requises EMI6.1 (amino, alcoylbne, pipéridine) de la molécule d'encainide. Ces réductions sont simultanément réalisées dans l'étampe 3 par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur ä base de platine pour conduire à la diamine intermediaire 11. Le procédé d'hydrogénation est realise en utilisant une solution alcoolique de III, l'éthanol à 95% étant préféré. Le produit II est isole sous forme d'une huile après neutralisation et extraction avec un solvant non miscible tel que le chlorure de méthylène. Comme avantage suppleren- taire, le catalyseur à base de platine récupéré lors de cette etape ne souffre pas d'empoisonnement significatif, comme lors des procédées antérieurs, mais peut etre recycld. La reaction finale (étape 4) conduit au produit final souhaité. l'hydrochlorure d'encainide, sous forme d'un solide blanc sans coloration rose apparaissant souvent dans les produits obtenus par les procédés antérieurs, et démontrant la presence d'agents contaminants. On a decouvert que cette conversion de II en hydrochlorure d'encainide de pureté élevée pouvait être réalisée en <Desc/Clms Page number 7> ajoutant simplement du chlorure d'anisoyle ä une solution de diamine intermediaire 11 dans un solvant organique approprié tel que acetone, acétonitrile, ou un alcool. Un solvant approprié est un solvant dans lequel le composé I1 et le chlorure de p-anisoyle sont solubles mais dans lequel l'encainide. HCl ne l'est pas. Le solvant préféren- tial pour cette étape est l'acetone. Dans le cas de l'utilisation d'alcool, on utilisera de preference les alcanols en C2-5 tels que propanol, butanol, etc. Cette réaction d'acylation facile se déroule également de façon träs propre puisqu'elle conduit de façon surprenante ä une absence de quantités significatives de sel d'hydrochlorure de produit II. Le HC1 libéré est efficacement emprisonné par la forme basique du nouveau composé formd I. Si on le souhaite, l'encainide sous forme de base libre, de grande pureté peut être obtenu de façon habituelle ä partir de l'hydrochlorure d'encainide produit dans le procédé décrit précédemment. L'hydrochlorure d'encainide recristallisé est obtenu avec un rendement de 55 ä 60% ä partir du composé III dans ce nouveau procédé. EMI7.1 En résumé, le procédé de la présente invention permet de parvenir aux objectifs précités. C'est un nouveau procédé quatre étapes qui utilise le o-nitrobenzaldéhyde comme composé de départ, permet des gains en utilisant une étape unique d'hydrogenation catalytique, et fournit un produit pur exempt d'impuretés colorées souvent présentes dans les procédés de l'art antérieur. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaitront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples détaillés suivants. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EXEMPLE l- (2-nitroph6nyl)-2--L2- pyridinium méthyl (IV) On a ajouté du dimethyl sulfate (59, 0 ml, 78, 5 g, 0,62 partie à une solution d'-picoline 61,6 g, 0, 66 mole) dans 650 ml de chlorure de méthylène sec sous agitation dans une atmosphère d'azote. Un léger reflux du chlorure de méthylène s'est produit et le mélange de réaction a été agité pendant 18 heures. Le o-nitrobenzaldéhyde (95 g, 0, 63 mole) a été ajouté et lorsque la solution s'est formée, on a également ajouté une faible quantité de piperidin (3, 9 ml). Le produit solide s'est formé lors des deux heures consécutives et, après refroidissement ä 5 C, il a été isolé par filtration. Le filtrat a été lavé avec une partie de 350 ml de chlorure de méthylène et séché sous vide à 25 C pendant 6 heures pour conduire ä 214-219 g (92-94%) de IV sous forme d'un solide cristallin blanc. Par recristallisation ä partir d'iso- propanol-méthanol on a obtenu une matière analytiquement pure de point de fusion 157,5-159,5 C. EMI8.2 Analyse Calculé pour C. iaMpOyS 370, 39) C Oécouvert EXEMPLE 2 2- (2-nitrostyrényl) methyl sulfate Un melange reactionnel de 1- (2-nitrophényl) (l-methyl) 100 g, e0.27 mole), d'acide acétique glacial (400 ml), d'anhydride acetique (150 ml), et d'acetate de potassium (2 g) a été mis sous reflux pendant 2 heures. (La réaction peut etre contrôlée par chromatographie sur couche mince : silice, acide acétique ä 10% dans du méthanol). La solution de <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 reaction a été refroidie a environ 40 C et les solvants ont été éliminés sous vide. On a ajouté de l'alcool isopropylique (600 ml) au résidu huileux jaune et s'est alors formé un solide jaune pâle. Ce mélange jaune a été EMI9.2 agite, refroidi ä 5 C, filtre, et le sel a été lavé avec une de 250 ml d'alcool isopropylique et séché sous vide ä 25 C pendant 6 heures pour obtenir 86-92 9 (90-97%) du produit III sous forme d'un solide cristallin jaune On a obtenu par recristallisation avec isopropanol-methanol une matière analytiquement pure de point de fusion 145-146 C. Analyse pour icigpOgS C : H : N : 7, 95. C EXEMPLE 3 2- (II) Du methyl sulfate de 2-(2-nitrostyrényl)-1-méthylpyridinium (III 25 g, 0, mole) et 10 9 de platine sur charbon ä 5% (50% d'eau) dans 300 ml d'éthanol b 95% ont été introduits dans un flacon d'hydrogénation de Parr et quantitX additionnellehydrogénés b environ 13780 Pa d'hydrogène pendant 16 heures. Le mélange d'hydrogénation est devenu rapidement orange et ensuite est devenu doucement sans couleur au fur et à mesure que le solide organique s'est dissous. Le catalyseur a été éliminé par filtration et récupéré pour des essais subséquentes. Le filtrat a été concentré sous vide en une huile qui a été dissoute dans 50 ml d'eau et renduebasique (pH environ 11) avec une solution d'hydroxyde de sodium ä 50%. La phase aqueuse basique a été extraite avec 50 et 25 ml de chlorure de methylene, les extraits EMI9.3 ont été combinés et séchés (K2C03 anhydre), filtres et le solide a été récupéré sous vide pour donner 14,3 9 (92%) du produit II sous forme d'une huile ambre. Cette huile de diamine intermediaire (voir brevet US 3 931 195 ; <Desc/Clms Page number 10> Exemple 1) a été utilisée directement dans l'étape suivante du procédé. EMI10.1 EXEMPLE 4 Hydrochlorure d'encainide (4-methoxy-2'-r hydrochlorure ; 1-HC1 On a dissousdela 2- (l-methyl-2-pip6ridyl)-pipéridine non purifiée (Il ; 14, 3 9, 0, 066 male) dans 100 ml d'acétone säche et on a ajouté du chlorure de p-anisoyle (12, 1 g, 0, 071 mole). Le mélange réactionnel a été agité pendant 16 heures, refroidi à 5 C, et filtré. La matière solide a été lavée avec 25 ml d'acétone froid et séchée sous vide ä 250C pendant 6 heures. Le solide séché a été recristallisé par de l'isopropanol-methanol'pour donner 15, 5 g d'hydrochlorure d'encainide de point de fusion 183-185 C. EMI10.2 Analyse : pour C22H29CIN20 H : : 7, H : 7, N : 7,12. Ceci représente un rendement global en composé III de 56%.
Claims (1)
- EMI11.1R E V E N D I C A T 1 0 N S REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de 4-méthoxy-2'-[2-(1méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide (I) sous forme du sel hydrochlorure EMI11.2 caractérisé en ce qu'il comprend : a) la combinaison d'c-picoline et de diméthyl EMI11.3 sulfate pour former un sel de methyl sulfate de picolinium (V) EMI11.4 EMI11.5 qui est ensuite mis en rdection avec du o-nitrobenzaldéhyde pour produire du 1- (2-nitrophényl)-2-[2-(1-méthyl)pyridinium méthyl sulfate 1 -éthanol (IV) <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 bj 1a déshydratation de (IV) par chauffage dans un mélange d'acide acétique, d'anhydride acétique et d'acétate de potassium pour donner du methyl sulfate de 2- (2-nitrostyr6nyl)-L2- (1- méthyl)pyridinium (III);EMI12.2 c) l'hydrogénation de (III) à l'aide d'un cataly- seur de platine pour donner de la 2- (2-amino- phénéthyl)-1-méthylpipéridine (II) ; et EMI12.3 <Desc/Clms Page number 13> d) la reaction de (II) avec du chlorure d'anisoyle dans un solvant organique choisi parmi le groupe consistant de l'acétone, l'acetonitril et d'un alcanol en C2-5 , pour obtenir directement l'hydrochlorure d'encainide.2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de platine est cu platine sur charbon ä 5% 3. - Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction de (II) avec le chlorure d'anisoyle est réalisée dans de l'acétone.4. - procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le méthylsulfate de 2-(2-nitrostyrenyl)-[2-(1- méthyl)pyridinium](III) est préparé par la déshydratation de l- (2-nitrophényl)-2- [2- l-methyl pyridinium méthyl sulfate)t ethanol (IV) par chauffage dans un melange d'acide acétique, d'anhydride acétique et d'acetate de potassium.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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