FR2582309A1 - Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X ET Y SIGNIFIENT L'HYDROGENE OU FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE -O- ET R, R, R, R ET R REPRESENTENT DES RESTES ORGANIQUES VARIES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet de nou-

veaux dérivés du morphinane et de la morphine, leur préparation, leur application comme médicaments et les

compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

L'invention concerne en particulier les com- posés de formule I R50

n ge-

Y 1 CH R2

o CLv NI - R

R3

R4 dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe -O-,

R1 représente un groupe allyle éventuellement substi-

tué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum

de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-

méthyle ou un groupe 3-furylméthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-ClO, un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou un

groupe phényle ou phénylalkyle en C7-C12 éventuel-

lement substitués, 33 R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C-1ClO ou un groupe phényle, R4 représente l'hydrogène ou un groupe OH, NR6R7, NHCOR, NHSO2R' ou NH-COOR", dans lesquels R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C3, R représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un groupe -ACOOR", A représente un groupe alkylène ou alcénylène en C2-C4, R' représente un groupe alkyle en C1-C6 ou.un groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et R3 est en position a et R4 est en position B, ou bien R3 est en position et R4 est en position a, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, et R5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle ou allyle lorsque X + Y représentent un groupe -O-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et R5 représentent l'hydrogène, et R1 devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle lorsque R2, R3, R4 et R5 signifient chacun l'hydrogène, ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables

et pharmaceutiquement acceptables des composés conte-

nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de

formule I et de leurs esters.

Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus selon les méthodes classiques à partir des bases libres, et vice versa. Comme exemples

de sels d'addition d'acides, on peut citer les chlorhy-

drates, les bromhydrates,les hydrogénomaléates et les hydrogénomalonates. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel a) pour préparerles composésde formule Ia CH O (Ia) CH3R

dans laquelle Rj représente un groupe cyclopropyl-

méthyle ou 3-furylméthyle et R2 a la signification déjà donnée, on brome un composé de formule VII CH3

CH3 (VII)

Ho dans laquelle R' et R2 ont les significations 5 données précédemment, dans le composé résultant,qui contient au moins un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furanniaue et on débrome le produit, b) pour préparer les composés de formule Ib CH (Ib) dans laquelle Ri et R2 ont les significations données précédemment, on hydrolyse le groupe cetal en groupe oxo dans un composé de formule X CH3 (X)

2 2

z dans laquelle Rj et R2 ont les significations données précédemment et Z et Z' représentent un groupe alkyle en C1-C3 ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)3, c) pour préparer les composés de formule Ic R 5O

Q

x (Ic) o

dans laquelle R, R2, R5, X et Y ont les signifi-

cations données précédemment et R représente un groupe alkyle en C1-ClO ou un groupe phényle, on fait réagir un composé de formule I' RS0 Y2 ( Il)

dans laquelle R, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données précédemment, avec un composé organométallique contenant le radical R3, d) pour préparer les composés de formule Id

R

(Id) /

R.': R

dans laquelle Ri, R2, R, R5, X et Y ont les signi-

fications données précédemment, on réduit un composé de formule XI R.0 o x (XI)

R3

dans laquelle R, R2, RR, R5, X et Y ont les signi-

fications données précédemment, e) pour préparer les composés de formule Ie R4O Ri (le) R'

dans laquelle R1, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données précédemment et R représente un groupe NR6R7, NHCOR, NHSO2R' ou NH-COOR", on soumet un composé de formule I' a une amination

réductrice pour former le composé 6-amino correspon-

dant et, éventuellement, on alkyle ou acyle à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If ao (If) HOi

dans laquelle Ri, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données précédemment, on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I', g) pour préparer les composés de formule Ig R5o x 2 -W-Rj (Ig) dans laquelle R, R2, R5, X et Y ont les significations données précédemment, on réduit un composé de formule XII

R (XII)

dans laquelle Ri, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données précédemment, h) pour préparer les composés de formule Ih R5O

X

R'4 (1h) dans laquelle Ri, R2, R3, Rh, R5, X et Y ont les significations données précédemment, on elimine par hydrogénolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIII -R O

R3

dans laquelle Ri, R2, R, R5, X et Y ont les signi-

fications données précédemment, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, i) pour préparer les composés de formule Ii RSO

R

R3 R,

dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et Y ont les signifi-

cations données précédemment et R représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, on fait réagir un composé de formule XIV

R5O

xR < 2 (XIV) R

dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et Y ont les signifi-

cations données précédemment, avec un composé de formule R'X, o X signifie un atome d'halogène, j) pour préparer les composés de formule Ij

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les signifi-

cations données précédemment, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik CH30 20.. 2-ht (Ik) R4

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les signifi-

cations données précédemment, k) pour préparer les composés de formule I o R3 et R4 forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I o R3 et R4 forment ensemble un groupe 0, avec (C6H5)3P = CH2, 1) pour préparer les esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou

m) pour préparer les composés de formule I o R4 repré-

sente un groupe NHCOR, NHSO2R' ou NHCOOR", ou un groupe NR6R7 dans lequel l'un au moins des substituants R6 et R7 est autre que l'hydrogène, on soumet un composé de formule I o R4 signifie un groupe NH2 ou un groupe NR6R7 dans lequel l'un

des substituants R6 et R7 est l'hydrogène, respecti-

vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I. Dans les formules ci-dessus, ainsi que dans les produits intermédiaires et les produits finals

mentionnés dans la description et les exemples,

les atomes de carbone chiraux ont la même configuration que dans les dérivés naturels lévogyres du morphinane, c'est-à-dire R en position 9, R en position

13 et S en position 14.

La présente invention comprend également les mélanges des composés de formule I avec leurs

épimères, par exemple sous forme de racémiques.

Les substituants du cycle phényle comprennent par exemple les atomes d'halogène ayant par exemple un nombre atomique de 9 à 53, et les groupes CF3, hydroxy, nitro, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou

NRaRb o R et Rb représentent indépendamment l'hydro-

gène ou un groupe alkyle en C1-C3

De préférence, le cycle phényle est mono-

substitué. Dans la formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes: R1 signifie un groupe cyclopropylméthyle et/ou R2 signifie un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle, et/ou R2 signifie un groupe cycloalkyle, en particulier un groupe cyclohexyle, et/ou R2 signifie un groupe phényle éventuellement substitué, par exemple un groupe phényle ou p-OH-phényle, et/ou R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou phényle, et/ou

R4 signifie un groupe hydroxy ou l'hydrogène, en particu-

lier un groupe hydroxy, et/ou R3 et R4 forment ensemble un groupe O ou CH2, et/ou

R5 signifie l'hydrogène.

Avantageusement, R3 et R4 représentent en-

semble un groupe O. Avantageusement, X et Y signifient tous les deux l'hydrogène. Lorsque R4 signifie un

groupe OH, il est de préférence en position a.

Toutes les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes connues, ou de manière analogue à celle décrite dans les exemples ci-après. Comme mentionné ci-dessus, le procédé a) est un procédé en 3 étapes comprendant d'abord une bromation, par exemple avec Br2 dans l'acide acétique glacial, puis une élimination de HBr en milieu alcalin, par exemple dans une solution de NaOH, et finalement une élimination par réduction des atomes de brome encore présents qui ont été introduits durant la bromation de l'étape 1, par exemple en position 1 et 7. Cette élimination par

réduction peut être réalisée par exemple par hydro-

génation en présence de Pd/C.

Le procédé b) peut être effectué par hydro-

lyse en milieu acide, par exemple en solution chlor-

hydrique. Le procédé c) peut être effectué par réaction avec un composé organique du lithium, par exemple dans l'éther. Les procédés de réduction d) et g) peuvent être effectués de manière habituelle pour l'hydrogénation des doubles liaisons, par exemple avec Pd/C comme catalyseur. Le procédé e) peut être effectué selon les méthodes connues pour l'amination réductrice, par exemple avec des dérivés des hydrures de bore, tels que NaCNBH3,

comme agents de réduction, en présence d'acétate d'ammo-

nium. L'alkylation ou l'acylation subséquente éventuelle et le procédé m) peuvent être effectués selon les méthodes connues, par exemole avec des halogénures d'alkyle ou d'acyle en présence d'une base, par

exemple de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9.

La réduction du groupe oxo en groupe hydroxy (procédé f) peut être effectuée selon les procédés de réduction connus, par exemple en utilisant NaBH4 comme

agent réducteur.

L'élimination du groupe benzyle à partir des composés de formule XIII (procédé h) peut être réalisée de manière habituelle par hydrogénolyse, par exemple avec Pd/C. Les réactions subséquentes éventuelles

peuvent être réalisées comme décrit pour le procédé e).

Le procédé i) est une alkylation classique

d'amines secondaires ou tertiaires.

La scission des groupes éthers selon le procédé j), peut être effectuée en utilisant les

réactifs classiques, tels que HBr, BBr3 ou le chlorhy-

drate de pyridine.

Le procédé k) est une réaction de Wittig

et peut être effectué selon les méthodes connues.

L'acylation selon le procédé 1) peut être réalisée selon les méthodes connues, par exemple avec

des halogénures d'acides en présence d'unebase.

Les produits de départ de formule VII (procédé a) peuvent être. préparés par exemple selon le schéma réactionnel suivant:

-R' -

CH3 C

CH W CH30

CH

CH O

HH

VI

VII La préparation des composés de formule III (procédé a') a lieu par réaction d'un composé de formule II avec un thiosulfinate de formule 0o Il

R2CH2-S-S-CH2R2

(réaction de Diels-Alder) par chauffage au reflux

dans un solvant inerte, par exemple dans le toluène.

L'ouverture du cycle furannique avec trans-

position simultanée de l'atome de soufre (procédé b'),

peut être effectuée par exemple par action de HBr.

L'ouverture du cycle contenant l'atome de soufre (procédé c') avec formation des composés de formule V, peut être réalisée par réduction des composés de formule IV avec saturation simultanée de la double liaison et réduction du groupe oxo, par

exemple avec.le lithium dans l'ammoniac liquide.

L'élimination du groupe SH à partir des composés de formule V (procédé d') peut être effectuée

par exemple avec le nickel de Raney dans le méthanol.

Finalement, le groupe hydroxy situé en position 6 dans les composés de formule VI peut être transformé en groupe oxo (procédé e') selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec le dichlorure

d'oxalyle et le diméthylsulfoxyde.

La préparation des composés de formule VII, dans laquelle R2 représente un groupe phényle, peut être effectuée directement à partir des composés de formule III par réaction avec le nickel de Raney

dans le méthanol.

Les produits de départ de formule X (procédé b) peuvent être préparés à partir des composés de formule VII selon le schéma réactionnel suivant: f, CH3 Vii - Z CH CH2 R2 - o

-R;CH2R2 '

o zo VIII z' I 1 0 h t CH3

Z * A>0

Z'O R

Z

On obtient des composés de formule VIII par éthérification classique du groupe 4-hydroxy avec par exemple un halogénobenzène en présence d'une base

et de cuivre (procédé f').

Le groupe oxo situé en position 6 dans les composés de formule VIII ainsi obtenus peut ensuite être transformé en groupe cétal (procédé g') selon

les méthodes connues, avec un alcool ou un glycol.

Finalement, le groupe phénoxy situé en position 4 dans les composés de formule IX ainsi obtenus est éliminé par réduction (procédé h'), par

exemple avec le sodium dans l'ammoniac liquide.

Les produits de départ de formule Xi et XII peuvent être obtenus par déshydratation des composés de formule Ic ou If respectivement. La déshydratation peut-être effectuée de manière connue, par exemple par chauffage en milieu acide, par exemple en solution chlorhydrique ou dans le chlorhydrate de pyridine. On obtient ainsi des mélanges de composés ,6 et 6,7-didehydro. Les produits de départ de formule XIII peuvent être

obtenus en faisant reagir le groupe oxo situé en posi-

tion 6 dans les composés de formule I', avec la benzyl-

amine pour former le composé 6-benzylimino correspon-

dant, et en faisant réagir ensuite les composés ainsi obtenus avec un composé de Grignard de formule

R:MgX avec hydrolyse subséquente.

Les produits de départ de formule XIV peuvent être obtenus par déméthylation (par exemple avec le chloroformiate de vinyle ou le bromure de cyano.gène) des composés N-méthylés correspondants, ces derniers pouvant être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés de formule I de l'invention Lorsqu'il se forme, durant les réactions mentionnées ci-dessus, des composés de formule I o R3 et R4 ont des significations différentes, ceux-ci se présentent habituellement sous forme de mélanges d'isomères 6a-R3, 65-R4 et 6a-R4, 6i-R3 que l'on peut

séparer selon les méthodes habituelles en leursconsti-

tuants, par exemple par chromatographie.

Dans le procéde c) et dans la réaction avec le réactif de Grignard pour préparer les produits de départ de formule XIII, il se forme principalement

des composés 6a-OH, 65-R' ou 6a-NH2- 65-R. -

La présente invention comprend également

les composés de formule III à XIV.

Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite spécifiquement, il s'agira d'un composé connu ou qui peut êtrepréparé selon les méthodes connues ou de manière analogue à celle décrite dans les exemples.

Les composés de formule II sont connus.

Ils peuvent être préparés à partir de la thébalne.

La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle R3 et R4 forment ensemble un groupe 0, lequel procédé comprend, dans un ordre quelconque, les étapes suivantes: i) remplacement du groupe méthyle situé en position 17 dans la thébalne, par un groupe R, ii) l'introduction du groupe CH2R2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer les groupes méthoxy en position 3 et 6 respectivement en groupeshydroxy et céto, et iv) éventuellement l'élimination du pont --en position

4 et 5.

Par "thébaine", on entend n'importe quel alcaloïde de la série de la thébaqne. Ces réactions peuvent être effectuées en une ou plusieurs étapes, par exemple comme indiqué ci-dessus en rapport avec lesprocédésa) à m) et a') à h'), et peuvent, par

exemple dans l'étape iii), avoir lieu avec réarrangement.

D'autres réactions, par exemple l'obtention d'un produit intermédiaire à partir d'un autre et d'un composé de formule I à partir d'un autre, peuvent être

effectuées selon les méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente

invention sans aucunement en limiter la portée.

Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius

et sont non corrigées.

Exemple 1

17-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-3-méthoxy-14-éthyl-

morphinane-6-one l

a) 6,:4-endo-éthéno-6,7,8,14-tétrahydro-7-thia-8a-méthyl:-

N:-cycIoEroqyIéthynlorthébaIne On chauffe pendant une heure au reflux

46,4 g (0,132 mole) de N-cyclopropylméthylnorthé-

baine et 17,6 g (0,128 mole) d'éthanethiosulfinate de

S-éthyle dans 1000 ml de toluène et, après refroidis-

sement, on lave 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la

concentre et on la soumet à une chromatographie-

flash sur gel de silice avec un mélange 99,5:5:0,1 de chlorure de méthylène,de méthanol et d'ammoniaque concentrée. Le composé du titre est isolé sous

forme de cristaux jaune pale.

b) N: E e th-54-ethano -17a-methyl-!8-

thianorthébalnone On agite à la température ambiante 40,6 g (0,099 mole) du composé obtenu sous la), dans ml d'acide bromhydrique à 48%, le produit de

départ se dissolvant complètement. Dès que le pro-

duit de réaction commence à cristalliser, on ajoute

ml de méthanol et on agite pendant 1 heure à 00.

On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre que l'on filtre et on lave avec un mélange de miéthanol

et d'éther; F = 256-258 .

c)

c) N:c,>c!o2ro2Eyrnêthyl-4,6a-dihydroxy-l4 B 1 -merca 2tol-

éthyl-3-méthQxymo rphinane On dissout à -45 4,3 g (0,62 mole) de

lithiumdans' 1,8 1 d'ammoniac liquide. A la solu-

tion bleu foncée ainsi obtenue, on ajoute 22,5 g (56,7 mmoles) du composé obtenu sous lb), dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Apres 20 minutes à -40 , on interromptla réaction avec du chlorure

d'ammonium solide, on élimine l'ammoniac par distil-

lation, on reprend le résidu dans de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage, concentration et chromatographie Flash avec un mélange 1:4 à 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique donne le composé du titre sous

forme d'une huile incolore.

d) N:cycl2proEylméthl1:5-:thyl-4,6a-dihydroxy-3--

méthoxï-nor2hinane On ajoute 130 g de nickel de Raney à 1,5 1 de méthanol. Sous agitation vigoureuse, on ajoute rapidement 13,4 g (33,3 mmoles) du composé obtenu sous lc) dissous dans 250 ml de méthanol. Apres minutes, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre par évaporation. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une

mousse rouge clair.

e) N:cycúo2ropylméthyl-14f-éthyl-4-hydroxy-3.méthoxymor-

phinane-6-one 4,35 ml (50,4 mmoles) de chlorure d'oxalyle

sous ajoutés à -60 à 500 ml de chlorure de méthy-

lêne, et mélangés avec 7,2 ml (100,7 mmoles) de DMSO dans 85 ml de chlorure de méthylène. 17 g (45,8 mmoles) du composé obtenu sous ld) dans 100 ml de chlorure de méthylène sont ensuite ajoutés rapidement à -78 , suivis par 32 ml (229 mmoles) de triéthylamine entre -60 et -50 après 15 minutes à -78. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange 3 fois avec du chlorure de méthylene. Apres séchage, évaporation et chromatographie flash avec un mélange 1:3 à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

f)!Z:cyclo2ro2lméthyl- 4,5a-éeox.-3-méthoxy-l 45-éthyl -

morphinane-6-one A 430 ml d'acide acétique glacial, on ajoute

14,6 g (39,6 mmoles) du compose obtenu sous le).

Sous agitation et à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, 19,0 g (119 mmoles) de Br2 en l'espace de 30 minutes. Apres 90 minutes, on concentre le mélange réactionnel par évaporation, on le reprend dans 1 litre de chlorure de méthylène et on le verse, sous agitation et refroidissement, dans300 ml de NaOH 1N. On sépare la phase de chlorure de méthylene, on la lave à l'eau et avec un peu d'acide tartrique à 10% (pH 7), on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On dissout le résidu obtenu dans 170 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 130 ml d'eau et 3 g de Pd/C à 10% et on

hydrogène le mélange pendant 15 heures à la tempéra-

ture ambiante et sous une atmosphère. On sépare par filtration le catalyseur, on élimine l'acide acétique glacial par distillation, on reprend le résidu dans un mélange de glace et de carbonate de sodium 2N et on extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur

sulfate de sodium et on l'évapore. Apres chromato-

graphie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le compose du titre sous

forme de cristaux incolores.

Exemple 2

17-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-145-éthyl-3-hydroxy-

morphinane-6-one 3,25 g (8,9 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 et 10 g de chlorhydrate de pyridine sont chauffés pendant 3 heures à 190 . Apres refroidissement, on reprend le mélange par de l'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentreeet on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylene.Par chromatographie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le compose du titre sous forme de cristaux incolores. Apres recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le produit à l'état

pur: F = 157-158 .

Exemple 3

145-benzyl-17-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-3-méthoxy-

morphinane-6-one

a) 6,14-endo-éthéno-6,7,8,14-tétrahydro-7-thia-8a-

phényl:N-cycloeroEylméthylnolthébaine On chauffe pendant 1 heure au reflux 40,4 g (0,115 mole) de N- cyclopropylméthylnorthébalne et

21 g (0,08 mole) de phénylméthanethiosulfinate de S-

benzyle dans 750 ml de toluène. On évapore le mélange réactionnel, on le mélange avec de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche la phase

éthérée, on l'évapore et on lave les cristaux inco-

lores résultants avec un peu d'éther. On obtient

ainsi le composé du titre; F = 148-150 .

b) N-cyclo2ro2ylméthyl-3-méthoxy-4-hydroxy-14B-benzyl-

morehinane-6-one 20 g (42,3 mmoles) du composé obtenu sous 3a) et 200 g de nickel de Raney sont chauffes au reflux dans 1,3 1 de méthanol pendant 4 heures et, après addition de 70 g supplémentaires de nickel de Raney, pendant encore 3 heures. On filtre le nickel de Raney et on le lave bien avec du méthanol. On évapore les phases méthanoliques réunies, on reprend le résidu dans de l'éther, on sèche les phases éthérées sur sulfate de sodium et on les évapore, ce qui donne une huile incolore. Par chromatographie flash sur 350 g de gel de silice avec, comme éluant, un mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores;

F = 122-124 .

c) 1 morphinane-6-one A 70 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,2 g (5,1 mmole) du composé obtenu sous 3b), on mélange avec 2,45 g (15,3 mmoles) de Br2 dans 30 ml d'acide acétique glacial et on agite pendant 4 heures à la température ambiante. Apres évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylene,

on extrait avec 100 ml de IN NaOH tout en refroidis-

sant par de la glace, on sépare la phase organique,

on la secoue avec de l'eau et avec de l'acide tar-

trique à 10% jusqu'à atteindre un pH de 6. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre et on la mélange avec 200 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d' acide acetique glacial. On ajoute ensuite 4,2 g d'acetate de sodium et 0,75 g de

Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange à la tempéra-.

ture ambiante et sous 3 atmosphères. On filtre le mélange réactionnel, on l'évapore, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylene, on lave la phase organique avec du carbonate de sodium 2N, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne une huile de couleur jaune clair. Apres chromatographie flash avec un mélange 1:3 d'éther et d'hexane, on obtient

le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

Exemple 4

14,-benzyl-17-cycloprppylméthyl-4,5a-époxy-3-hydroxy-

morphinane-6-one On mélange à la température ambiante 12,5 g de chlorhydrate de pyridine et 5,2 g (12 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3 et on chauffe à 160 sous agitation. Apres 1 heure, on ajoute 12,5 g

supplémentaire de chlorhydrate de pyridine et on con-

tinue de chauffer pendant encore une heure à 1600.

Apres refroidissement, on reprend le mélange dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on les évapore et on soumet le résidu à une chromatographie flash sur gel de silice

avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

* On isole ainsi le composé du titre sous forme d'huile

incolore et du produit de départ qui n'a pas réagi.

Le composé du titre est transformé en chlorhydrate à l'aide d'un mélange d'éther, d'éthanol et d'acide

chlorhydrique: F = 260 .

Exemple 5

N-cyclopropylméthyl-146-benzyl-3-méthoxymorphinane-6-one

a) N-cyciopro2ylméthyl-l4g-benzy1-3-m thoxy-4-phênoxy-

morRhinane-6-one A 8,9 g (19 mmoles) du composé obtenu a l'exemple 3b), 5 ml (48mmoles) de bromobenzène et 8,0 g (58 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de pyridine, on ajoute 2,0 g de cuivre vénus et on chauffe le mélange pendant 16 heures à 140 sous atmosphère d'argon. Au mélange réactionnel fonce, on ajoute de l'eau glacée et on extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile

foncée que l'on utilise telle quelle,sans autre purifi-

cation, pour la réaction suivante.

b):cy:!pr:lyléthyl146-benzyl-3-méthoxy-4-phbénox-

6,6-éthy!ènedioxy rphinane -

9,2 g (18 mmoles) du composé obtenu sous a), 30 ml (0,54 mole)-d'éthylèneglycol et 9,4 g (50 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté

dans 1 litre de benzène sont chauffés au reflux pen-

dant 4 heures dans un séparateur d'eau. On lavé le mélange réactionnel 1 fois avec du carbonate de sodium 2N et une-fois à l'eau,on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile brun foncé que l'on utilise telle quelle pourla réaction suivante,

sans autre purification.

c) N -3-méthox-6,6-éthY-

lènedioxi-morphinane A 500 ml d'ammoniac liquide à =55 , on ajoute goutte à goutte 9,7 g (17,6 mmoles) du composé obtenu sous 5b) dans 250 ml de toluene puis 2,5 g (109 mmoles) de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures entre -55 et -35 , puis on arrête la réaction en ajoutant du chlorure d'ammonium solide et on élimine l'ammoniac par distillation. On reprend le résidu dans de l'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther. On lave les phases éthérées 2 fois avec de l'hydroxyde de sodium IN et une fois avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Apres chromatographie flash, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores; [a]D20 = 28, 8o (CH30H)

d) N:cycl22r2pylmethyl:14:benzyl:3:methoxymorphinane-

6-one 5,8 g (12,6 mmoles) du composé obtenu sous c) sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans 750 ml de HC1 1N. Après refroidissement, on ajoute sous agitation de la glace et de 1 'ammoniaque concentrée et on extrait 3 fois à l'éther. On sèche la phase organique, on l'évapore et on cristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne le composé du titre;

F = 165-167 .

Exemple 6

N-cyclopropylméthyl-14-benzyl-3-hydroxymorphinane-6-

one On chauffe à 180 1,65 g (4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 et 8,6 g de chlorhydrate

de pyridine. Apres 1 heure, on ajoute 8,6 g de chlorhy-

drate de pyridine et on maintient la température à 180 pendant encore 1 heure. On traite le mélange réactionnel

par de la glace et l'ammoniaque concentrée, on l'ex-

trait 3 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les phase organiques réunies et on les évapore. Apres chromatographie flash (mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane), on obtient le chlorhydrate du composé

du titre: F=2900.

Le bromhydrate fond au-dessus de 280 .

[a]20 (base libre) = -69,6 (CH30H).

Exemple 7

17-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-145-éthyl-3,6a-di-

hydroxy-6-méthyl-morphinane A 100 ml d'éther, on ajoute à 0 635 mg (1,8 mmole) du composé obtenu à l'exemple 2, puis 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution 1,6 molaire

de méthyllithium dans de l'éther. On chauffe lente-

ment le mélange réactionnel à la température ambiante et après 4 heures on interrompt la réaction avec une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange réactionnel 3 fois avec du chlorure de méthylène, on lave les phases organiques avec de l'ammoniaque concentrée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash du résidu avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores, accompagné de produit de départ qui n'a pas réagi. Apres recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient le composé du titre

à l'état pur: F = 199-200 .

Exemple 8

17-cyclopropylméthyl-6a-amino-4,5a-époxy-3-hydroxy-145-

éthylmorphinane et

17-cyclopropylméthyl-6-amino-4,5a-époxy-3-hydroxy-14-

éthylmorphinane A 1,5 g (4,25 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 et 3,3 g (42,5 mmoles) d'acétate d'ammonium, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante,

260 ml (4,i3 mmoles) de NaCNBH3 dans 10 ml de méthanol.

Après avoir agité pendant 17 heures à la température ambiante, on règle le mélange réactionnel à pH 1 avec

de l'acide chlorhydrique concentré et on l'évapore.

On reprend le résidu dans de l'eau, on règle à un pH de 8 avec du carbonate de sodium 2N et on extrait le mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène. Apres séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, évaporation et chromatographie flash avec le système chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée (98:2:0,2 à 90:10:0,5), on isole les deux composés du titre (d'abord l'isomère 6 puis l'isomère 6a).

Exemple 9

17-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-145-éthyl-3-hydroxy- 6g-[trans-3méthoxycarbonyl)acrylamidolmorphinane A un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 10 ml d'eau et de 600 mg (4,35 mmoles) de K2C03, on ajoute à la température ambiante 426 mg ( 1 mmole) de l'isomère 66 obtenu à l'exemple 8 sous forme de dichlorhydrate puis lentement et sous agitation une solution de 163 mg (1,1 mmole) de monochlorure mono-ester éthylique de l'acide fumarique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on extrait le mélange réactionnel 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases. organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash du résidu (chlorure de méthylène / methanol / ammoniaque concentrée, 99:1:0,1) et cristallisation sous forme de chlorhydrate dans l'éthanol, on obtient

le chlorhydrate du composé du titre; F = 7300 .

Le 17-cyclopropylméthyl-4,5c-époxy-

-éthyl-3-hydroxy-6a-[trans-3-(méthoxycarbonyl) -

acrylamido] morphinane est préparé de manière similaire

à partir de l'isomère 6a de l'exemple 8; F= 233-236 .

Exemple 10

N-cyclopropylméthyl-145-éthyl-3,6a-dihydroxy-65-

méthylmorphinane Dans 130 ml d'éther, on introduit à 0

1,1 g (3,25 mmoles) de N-cyclopropylméthyl-145-éthyl-3-

hydroxy-morphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite aux exemples 5 et 6 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute ensuite 24,4 ml

(39 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de méthyl-

lithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, on

acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhy-

drique 3N, on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammo-

niaque concentrée et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les phases éthérées sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash (système chlorure méthylène I méthanol / ammoniaque concentrée, 98:2:0,2), on obtient l'hydrogénomalonate

du composé du titre, F = 183-184 .

Exemple ll

N-cyclopropylméthyl-145-éthyl-3-hydroxy-6a-méthyl-

morphinane

a) N-ylEoymtXll ehl6-yrox-3- mthoxy-

-méthlmorphinane Dans 100 ml d'éther, on introduit à 0 0,76 g

(2,16 mmoles) de N-cyclopropylméthyl-145-méthyl-3-

méthoxymorphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute sous agitation 16,3 ml d'une solution 1,6 molaire de méthyllithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et, après 3 heures, on le décompose avec 10 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On sépare la phase éthérée,

on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.

On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile jaune pale que l'on utilise directement

pour la réaction suivante sans autre purification.

b) N-cI22or9pyléty12 dl-thïz __ _ __ ___ ______ __ ___é h r _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ On chauffe à 180 0,8 g (2,16 mmoles) du composé obtenu sous a) ci-dessus et 4 g de chlorhydrate de pyridine et on ajoute toutes les 90 minutes 4 g de chlorhydrate de pyridine. Apres 4 heures et demie, on refroidit le mélange et on y ajoute

un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée.

On extrait le mélange 3 fois avec de l'éther, on sèche les phases organiques et on les évapore, ce

qui donne une huile brun vert que l'on chromato-

graphie sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol 98/2 Ä95/5). On obtient ainsi une huile

incolore. Le rapport des oléfines 5,6- et 6,7-

didéhydro est de 5:1.

c) N morphinane On dissout 0,45 g (1,33 mmole) du composé

obtenu sous b) ci-dessus dans 50 ml d'acide.

acétique glacial et 25 ml d'eau, on ajoute 0,3 g de Pd/C à 10% et on hydrogène pendant 15 heures

à la température ambiante et sous 3 atmosphères.

On filtre le mélange réactionnel, on l'évapore, on le reprend par un mélange de glace et d'une solution ammoniacale à 10% et on extrait 3 fois avec de l'éther. Apres séchage et évaporation de la phase organique et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 96/4/0,2), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore,

qui cristallise sous forme d'hydrogénomaléate.

F = 203-204 .

Exemple 12

N-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-146-éthyl-3,6-dihydroxy-

morphinane et

N-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-145-éthyl-3,6a-dihydroxy-

morphinane On dissout 0,92 g (2,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,51 g (0,13 mole) de NaBH4 et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. Apres addition de 30 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 minutes, on décompose le mélange réactionnel, on élimine l'éthanol par distillation, on acidifie d'abord la phase aqueuse restante avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 3N puis on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammoniaque concentrée. On filtre le précipité cristallisé et on le recristallise dans de l'éther,

ce qui donne l'isomère 6a-hydroxy. F = 299 (chlorhy-

drate). La liqueur mère est chromatographiee sur gel

de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammo-

niaque concentrée 96/4/0,2), ce qui donne l'isomère 6-hydroxy sous forme d'une huile incolore. F = 182-184 (hydrogénomaleate). Exemple 13

N-cyclopropylméthyl-145-éthyl-6-hydroxy-3-méthoxy-

morphinane et

N-cyclopropylméthyl-145-éthyl-6a-hydroxy-3-méthoxy-

morphinane

On dissout 0,95 g (2,7 mmoles) de N-cyclo-

propylméthyl-14-éthyl-3-méthoxy-morphinane-6-one

(produit de départ de l'exemple lla) dans 70 ml d'étha-

nol, on ajoute ensuite 0,53 g de NaBH4 (0,14 mole)

et on agite le mélange pendant 3 heures à la tempéra-

ture ambiante. On décompose le mélange réactionnel par addition de 20 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation, on extrait le résidu 3 fois avec du chlorure de

méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore.

L'huile incolore ainsi obtenue est chromatographiée sur gel de silice ( chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 99:1:0,1), ce qui donne les deux composés mentionnés dans le titre. Les deux composés

sont isolés sous forme d'huiles incolores.

Exemple 14

146-benzyl-N-cyclopropylméthyl-65-hydroxy-3-méthoxy-

morphinane et

14?-benzyl-N-cyclopropylméthyl-6a-hydroxy-3-méthoxy-

morphinane Les deux composés mentionnés dans le titre sont préparés de manière analogue à celle décrite

à l'exemple 13 à partir du composé de l'exemple 5.

Exemple 15

-benzyl-N-cyclopropylméthyl-3,6f-dihydroxy-morphinane On chauffe à 180 0, 5 g (1,2 mmole) de l'isomère 65-hydroxy obtenu à l'exemple 14 avec 3,5 g de chlorhydrate de pyridine. Toutes les 90 minutes,

on ajoute chaque fois 2,5 g de chlorhydrate de pyridine.

Apres un total de 4 heures et demie et un total de 8,5 g de chlorhydrate de pyridine, on ajoute de l'ammoniaque à 10% et on extrait le mélange 3 fois avec de l'éther. Après séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 95:5:0,25), on obtient le composé du

titre. F = >280 (chlorhydrate).

Exemple 16 14-benzyl-N-cyclopropylméthyl-3-hydroxymorphinane

a) 67-dd dro-

3-hvrl_y4winhi na_ On chauffe à 180 0,8 g (1,92 mmole) de l'isomère

6a-hydroxy obtenu à l'exemple 14 et 6 g de chlor-

hydrate de pyridine. Toutes les 90 minutes, on ajoute 6 g de chlorhydrate de pyridine. Apres un total de 5 heures et un total de 18 g de chlorhydrate de pyiridine, on ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée et on extrait le mélange

3 fois avec de l'éther. On sèche les phasesorgani-

ques réunies, on les évapore et on chromatographie

le résidu sur gel de silice ( chlorure de méthy-

lène / méthanol / ammoniaque concentrée 99:1:0,1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une

huile incolore.

b) l4:-benzyl-N-cyler2léth l:hroxmrhinane On dissout 0,57 9 (1,48mmole) du composé obtenu sous a) ci-dessus dans 60 ml d'acide acétique glacial et 30 ml d'eau, on ajoute 0,4 g de Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange pendant 4

heures à la température ambiante et sous 3-4 atmos-

phères. On filtre le mélange réactionnel, on le

concentre, on y ajoute un mélange de glace et d'ammo-

niaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. Apres séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de

silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammo-

niaque concentrée 98:2:0,2), on obtient le composé

du titre sous forme d'une huile incolore.

F =,280 (chlorhydrate).

Les composés suivants de formule I, dans laquelle R1 signifie un groupe cyclopropylméthyle et R5 signifie l'hydrogène, sont préparés de manière analogue aux exemples précédents à partir des produits de départ correspondants (Dans le tableau malonate

signifie hydrogénomalonate).

Pt. de Préparation analogue ExxemnpleR2 R3 R4 X Y fusion Sel à l'exemple n no. 17 C H MO >280 HCI 1 et 2 18 H -0 -O- 150-1 Base 1 et 2 19 CH3 0 H H >280 tiC1 5 et 6 Phényl H a-OH -O- >300 HCI 12 21 PCHtéy H a-OH H H 233-5 Base 15 22H1 cl - 5015 C3 22CH H 0-OH H H 2 50 aveç HC_ 22 C 32 H -OH déco pos ition) 8 23 C2H5 H a-NHi2 -O

-O- - 8

24 C2H5 H -NH -O-

C2H5 H a-NHCOCH-CH-COOCH3-O 211-2 Base 9 26 C2H5 H 0-NHCOCH-CH-COOCH3 175-7 Malonate 9 27 C 2H5 H a-NHCOCH2c2-COOCH3-O- 249-51 HC1 9 28 C2H5 H -NHCOCH 2-CHt2COOCH3-O- 222-30 Base 9 29 CH3 H a-NH2 H H 8

_ 8

CH3 H A-NH2 HI -

31 CH3 H a-NHCH'CH-COOCH3H H >2900 HCI 9 32 CH3 H -NHCH-CH-COOCH3 H >290 HBr 9 o Mo Exemple R R R Pt. de Préparation analogue no. 2 3 4 x Y fusion Sel à l'exemple n 33 CH3 H H H Il 176-7 Malonate 16 3.1 I'hény I 0-C!i3 a-OH -O- >3000 HCI 7 235 gcH3 - 2500 (avec 3'i C211 5 -CH3 a-OH -Odécomposition) HC1 7

3ó C

3G C2H5 a-CII3 -OH -O- > 280 HCI 7 37 C2115 t-n-C4H9 a-OH -0- 179-80 Base 7 38. C2H5 P-Phcnyl a-OH -0- 266-8 HCI 7 39 Phényl H a-OH H H > 2800 HC1 12 Phényl I-n.C4Hg a-OH -0- 93-112 Base 7 41 Phenyl g-Phényl a-OH -O174-182 Base 7 42 Y-OH-Phényl = O H H > 230 HC1 2,6 43 Cyclohexyl = o H H > 265 HC1 1,2 44 Phényl -Phényl a-OH H H 240-265 HC1 7 Lo o LY 0>

Exemple 45

N-cyclopropylméthyl -l145-benzyl-3-hydroxy-6-méthylène morphinane On lave 760 mg de NaH avec du pentane sec, on ajoute 6 ml de DMSO, on chauffe le mélange pendant

minutes à 80 et ensuite on le refroidit à 0 .

A cette solution, on ajoute 6,3 g de bromure de méthyl-

triphénylphosphonium dans 12 ml de DMSO. Après 15 minutes à la température ambiante, on ajoute 1 g

0l de N-cyclopropylméthyl-145-benzyl-3-hydroxy morphinane-

6-one dans 6 ml de DMSO et on agite le mélange réaction-

nel pendant 12 heures à 60 . On ajoute ensuite de la glace et une solution à 10% de chlorure d'ammonium jusqu'à pH 7 et on extrait la solution 3 fois avec

de l'éther. Après évaporation du solvant et chromato-

graphie flash avec un mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre qui est cristallisé sous forme de chlorhydrate dans l'acétone,

F = 212 .

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention possèdent une activité antagoniste à la morphine ou

une activité mixte agoniste/antagoniste à la morphine.

L'activité antagoniste à la morphine a été mise en évidence chez la souris dans l'essai suivant: minutes avant le traitement, on immobilise des souris mâles ou femelles pesant entre 20 et 25 g dans des tubes en plexiglass spéciaux en laissant la queue de l'animal libre à l'extérieur. En utilisant une lampe a haute tensité, un stimulus thermique focalisé est ensuite positionné sur la colonne vertébrale à

mm du cerveau. La réponse au stimulus est un mou-

vement d'oscillation de la queue. La période de latence (durée entre le stimulus et la réponse) est déterminée

et 15 minutes avant l'administration intracéré-

broventriculaire de la substance à essayer. 2 minutes après avoir administré la substance à essayer, on administre la morphine par voie sous-cutanée (5,6 mg/kg). Cette dose est suffisante pour produire une activité analgésique chez 80 à 100% des animaux

( allongement de la période de latence de 75% ou plus).

La période de latence est ensuite déterminée à nouveau minutes après administration de la morphine (32

minutes après administration de la substance à essayer).

Dans cet essai, les composés de l'invention réduisent de manière significative l'activité analgésique de

la morphine.

L'activité agoniste à la morphine peut être démontrée par l'activité analgésique, par exemple dans l'essai de douleur à l'arthrite ( basée sur la méthode décrite par A.W. Pircio et coll. dans Eur.

J. Pharmacol. 31, 207-15, 1975).

Les composes de l'invention sont en général des antagonistes de la morphine, et l'activité agoniste à la morphine peut être fortement augmentée par un choix approprié du substituant R4. Par exemple, les composés de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe cyclopropylméthyle et R4 signifie un groupe -NHCO-A-COOR", font preuve d'une activité analgésique marquee. En général, les agonistes / antagonistes de la morphine exercent une activité analgésique chez le rat dans l'essai de douleur à l'arthrite mentionné. ci-dessus, après administration par voie

orale à des doses comprises entre 0,5 et 30 mg/ kg.

Grâce à leur activité analgésique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des douleurs d'origines diverses. Les composés de l'invention qui possèdent une activité antagoniste à la morphine, spécialement les composés de formule I dans laquelle R4 signifie H ou OH, ou dans laquelle R3 et R4 forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, stimulent également la sécrétion de l'hormone luteinisante (LH). Cette stimulation de l'hormone luteinisante peut être déterminée par exemple en décapitant des rats mâles adultes 15 minutes à 3 heures, par exemple 1 heure, après administration

de la substance à essayer, et en déterminant la concen-

tration en hormone luteinisante dans le sérum par la

méthode radio-immunologique. Dans cet essai, les com-

posés sont actifs après administration par voie orale

à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg.

Les composés de formule I dans laquelle R2 signifie

un groupe phényle, provoquent une stimulation parti-

culièrement élevée de l'hormone luteinisante.

Grâce à ces propriétés,les composés de l'invention sont par conséquent appropriés pour

être utilisés en thérapeutique comme agonistes/ anta-

gonistes opiacés et en particulier les composés dans lesquels R4 signifie H ou OH ou dans lesquels R3et R4 forment ensemble un groupe = O ou =CH2, comme stimulants de l'hormone lutéinisante. Les composés sont

appropriés pour le traitement des états necessi-

tant une stimulation de l'hormone luteinisante, par exemple provoqués par une altération de la fonction LHRH hypothalamique, comme le syndrome anovulatoire,

l'aménorrhee,l'infertilité, l'hypogonadisme hypogona-

dotropique idiopatique, l'hypogonadisme hypothalamique secondaire, le syndrome de Kaliman, la puberté retardée, les troubles mensuels, par exemple durant l'adolescence, et l'anorexie nerveuse. Grâce à leur activitéantagoniste aux opiacés, les composés de l'invention sont également appropriés pour le traitement de l'obésité, de la pharmacodépendance, de l'intoxication à l'alcool,

des troubles moteurs, du choc cardiogénique et endoto-

xique, des désordres cognitifs, tels que la maladie

de Alzheimer, et la modulation du système immunitaire.

Les composés de l'invention sont utilisés

de préférence comme stimulants de l'hormone luteneéisante.

Le composé préféré est le composé de l'exemple 6.

Pour leur utilisation comme agonistes / anta-

gonistes opiacés, analgésiques et de préférence stimu-

lant de l'hormone luteinisante, les composés de l'inven-

tion seront administrés à une dose quotidienne comprise

entre environ 10 et environ 100 mg par jour, adminis-

tree avantageusement sous forme de doses unitaires contenant d'environ 2 à environ 50 mg de substance

active,jusqu'à 4 fois par jour.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme

de selsd'addition d'acidespharmaceutiquement accep-

tables.De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et présentent le même ordre

d'activité que les bases libres correspondantes.

L'invention concerne les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme

de selsd'addition d'acidespharmaceutiquement accep-

tables,pour l'utilisation comme médicaments, en par-

ticulier pour les indications mentionnées précédem-

ment. En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions,qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues et se présenter pour l'administration par voie entêrale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutés

ou de suspensions injectables.

Un groupe de composés comprend les composes de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Clo, phényle ou phénylalkyle en C7-C12 et R3 et R4 ont les significations données précédemment mais ne peuvent former ensemble un groupe =CH2, sous forme de base libre ou-de sels d'addition

d'acides.

Claims (6)

REVENDICATIONS

1.- Les composés répondant à la formule I R50O | Do| (I)

X A42R

yH R2

' 4] N - R1

j4 R3 R4 dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe -O-,

R1 représente un groupe allyle éventuellement substi-

tué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum

de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-

méthyle ou un groupe 3-furylméthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-Clo, un groupe cycloalkyle en C5-C6 'ou un

groupe phényle ou phénylalkyle en C7-C12 éventuel-

lement substitués, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cl ou un groupe phényle, R4 représente l'hydrogène ou un groupe OH, NR6R7, NHCOR, NHSO2R' ou NH-COOR", dans lesquels R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un groupe -ACOOR", A représente un groupe alkylène ou alcénylène en C2-C4, R' représente un groupe alkyle en Cl-C6 ou un groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et R3 est en position a et R4 est en position 6, ou bien R3 est en position et R4 est en position a, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, et R5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, Ri devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle ou allyle lorsque X + Y représentent un groupe -O-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et R5 représentent l'hydrogène, et R1 devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle lorsque R2, R3, R4 et R5 signifient chacun l'hydrogène, ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables

et pharmaceutiquement acceptables des composés conte-

nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de

formule I et de leurs esters.

2.- Un composé selon la revendication 1,

caractérisé en ce que R1 signifie un groupe cyclo-

propyle, R2 signifie un groupe phényle, R3 et R4 forment ensemble un groupe =0 et R5, X et Y signifient l'hydrogène. 3.- Procédé de préparation du composé de formule I spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que a) pour préparer les composésde formule Ia CH O C3O 2(Ia)

dans laquelle Ri représente un groupe cyclopropyl-

méthyle ou 3-furylméthyle et R2 a la signification donnée à la revendication 1, on brome un composé de formule VII CH3 (VII) dans laquelle Ri et R2 ont les significations données à la revendication 1, dans le composé résultant,qui contient au moins un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furanniaue et on débrome le produit, b) pour préparer les composés de formule Ib CH3 ( b) dans laquelle Ri et R2 ont les significations données à la revendication 1, on hydrolyse le groupe cétal en groupe oxo dans un composé de formule X C d3 O.. (X) -2, Ri z dans laquelle R et R2 ont les significations données à la revendication1 et Z et Z' représentent un groupe aikyle en C1-C3 ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)3, c) pour préparer les composés de formule Ic R o

[O

K% + i (Ic) o dans laquelle R, R2, R5, X et Y ont les significations données a la revendication 1 et R représente un groupe alkyle en C1-Co10 ou un groupe phényle, on fait réagir-un composé de formule I' R50 X

dans laquelle R, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données à la revendication 1, avec un composé organométallique contenant le radical R', d) pour préparer les composés de formule Id

R50

X X 2, <(Id) -x t ?

R

dans laquelle Ri, R2, R, R5, X et Y ont les signi-

fications données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XI RS0 (XI) R3

dans laquelle R, R2, R', R5, X et Y ont les signi-

fications données à la revendication 1, e) pour préparer les composés de formule Ie R50 (Ie) x R'-R 4 i dans laquelle Rj, R2, R5, X et Y ont les significations données à la revendication 1 et R représente un groupe NR6R7, NHCOR, NHSO2R' ou NH-COOR", on soumet un composé de formule I' à une amination

réductrice pour former le composé 6-amino correspon-

dant et, éventuellement, on alkyle ou acyle à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If ( If) Z25

dans laquelle R1, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données à la revendication 1, on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I', g) pour préparer les composés de formule Ig R50 $o x

R

(Ig) dans laquelle Ri, R2. R5, X et Y ont les significations données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XII R5

(XII)

À R2

dans laquelle Ri, R2, R5, X et Y ont les significa-

tions données à la revendication 1, h) pour préparer les composés de formule Ih RS0 4RE2 <(Ih) R' Re dans laquelle R, R2, R3, R, R R5, X et Y ont les significations données à la revendication 1, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIII R$O X Senzyl -N R

(XIII)

R

R3

dans laquelle R, R2, R3, R5, X et Y ont les signi-

fications données à la revendication 1, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, i) pour préparer les composés de formule Ii R0 1SC ^5 2 ( th) R3 R,

dans laquelle R2, R3 R4, R5, X et Y ont les signjfica-

tions données à la revendication 1 et Rï représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, on fait réagir un composé de formule XIV

RS0

x (XIV) 2 -H R3

dans laquelle R2, R3, R4, R5, X et Y ont les signifi-

cations données à la revendication 1, avec un composé de formule RMX, o X signifie un atome d'halogène, j) pour préparer les composés de formule Ij x (ij) 3 Ri('

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les signifi-

cations données à la revendication 1, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik cH3e. A> C'!3O o c R2 (Ik)

R R

4-

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les signifi-

cations données à la revendication 1, k) pour préparer les composés de formule I o R3 et R4 forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I o R3 et R4 forment ensemble un groupe O, avec (C6H5) 3P = CH2, 1) pour préparer les esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec 4S un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou

m) pour préparer les composés de formule I o R4 repré-

sente un groupe NHCOR, NHS02R' ou NHCOOR", ou un groupe NR6R7 dans lequel l'un au moins des substituants R6 et R7 est autre que l'hydrogène, on soumet un composé de formule I o R4 signifie un groupe NH2 ou un groupe NR6R7 dans lequel l'un

des substituants R6 et R7 est l'hydrogène, respecti-

vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I. 4.- Procédé de préparation des composes de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 et R4 forment ensemble un groupe =0, caractérisé en ce qu'il comprend, dans un ordre quelconque, les étapes suivantes: i) remplacement du groupe methyle situé en position 17 dans la thébaine, par un groupe R1, ii) l'introduction du groupe CH2R2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer

les groupes méthoxy en position 3 et 6 respec-

tivement en groupes hydroxy et ceto, et

iv) éventuellement l'élimination du pont -0- en posi-

tion 4 et 5.

5.- Les composés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable,

pour l'utilisation comme médicaments.

6.- Les comoses selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agonistes/ antagonistesà la morphine. 7.- Les composés selon la revendication 1 dans lesquels R4 signifie H ou OH ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, ou selon la revendication 2, pour l'utilisation comme stimulants de l'hormone lutéinisante, 8.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association

avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep-

table.

9.- Les composés de formules III à X CH30/ -R CH30 III

CH3 CH30

H

IV V

CH3 Hci) CH3 O NRl' HO2

HO R

VI R t O a VIVII VII

1 0 CH3_

-R' R

/

VIII Z IX

CH30 tRC x o Z

formules dans lesquelles R2 a la signification donnée à la revendi-

cation 1 et R, Z et Z' ont les significations données

à la revendication 3.

10.- Les composés de formule XI, XII, XIII et XIV Z5o (XI) R3

(II

R 0 2O

( I XIV)

R3 dans lesquelles les substituants ont les significations

données à la revendication 1 et 3.