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Morphinanderivate
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Morphinanderivate, inklusive
Morphinderivate.
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Die Erfindung betrifft besonders die Verbindungen der Formel I
worin X und Y beide für Wasserstoff oder zusammen für -0- stehen,
R1
für Allyl gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit insgesamt höchstens
3 C-Atomen, Cyclopropylmethyl oder 3-Furylmethyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit
1 bis 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, R3
für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenyl, R4 für Wasserstoff, OH,
NR6R7, NHCOR, NHSO2R' oder NH-COOR" R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl oder -A-COOR"
A für Alkylen oder Alkenylen mit 2 bis 4 C-Atomen R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
oder Phenyl, R" für Methyl oder Aethyl stehen, wobei entweder R3 in a- und R4 in
Stellung oder R3 in 8- und R4 in a-Stellung stehen, oder R3+R4 für 0 oder =CH2,
und R5 für Wasserstoff oder Methyl stehen, sowie die physiologisch hydrolysierbaren,
pharmazeutisch akzeptablen Ester solcher Verbindungen, welche eine freie OH-Gruppe
enthalten, und die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und ihrer Ester,
mit der Massgabe, dass
a) falls X+Y für -O-, R2 für Wasserstoff,
R4 für a-OH-Gruppe und R3 und R5 für Wasserstoff stehen, R1 nicht Cyclopropylmethyl
oder Allyl sein kann und b) falls R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, R1 nicht
Cyclopropylmethyl sein kann.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder als
Säureadditionssalze vorliegen, letztere können auf übliche Weise aus den freien
Basen hergestellt werden und vice versa. Beispiele für geeignete pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrogenmaleate
und Hydrogenmalonate.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem
man a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia
worin R'1 für Cyclopropylmethyl, 3-Furylmethyl steht, eine Verbindung der Formel
VII
bromiert, aus der entstandenen Verbindung, welche u.a. in Stellung 5 ein Bromatom
enthält, in Gegenwart einer Base unter Bildung des Furanringes HBr abspaltet und
schliesslich weitere in der Verbindung vorhandenen Br-Atome entfernt, b) zur Herstellung
von Verbindungen der Formel Ib
in einer. Verbindung der Formel X
worin Z und Z' für Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder zusammen für (CH2)2 oder (CH2)3 stehen,
die Katalgruppe zu einer Oxo-gruppe hydrolysiert,
c) zur Herstellung
einer Verbindung der Formel ic
worin R3' für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenyl steht, eine Verbindung der
Formel I'
mit einer den Rest R'3 enthaltenden metallorganischen Verbindung umsetzt, ..d) zur
Herstellung einer Verbindung der Formel Id
eine. Verbindung der Formel XI
hydrogeniert, e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie
worin R4' für NR6R7, NHCOR, NHCOR, NHSO2R' oder NH-COOR" steht, eine Verbindung
der Formel I' reduktiv aminiert zur entsprechenden 6-Aminoverbindung und diese letzte
Verbindung gegebenenfalls am N-Atom alkyliert oder acyliert,
f)
zur Herstellung einer Verbindung der Formel If
in einer Verbindung der Formel I' die Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe reduziert,
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ig
eine Verbindung der Formel XII
hydrogeniert
h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ih
in einer Verbindung der Formel XIII
| RO |
| 5 |
| X XIII |
| Yft 2 -R2' |
| R3 |
| 3 |
die Benzylgruppe hydrogenolytisch entfernt und gegebenenfalls die erhaltene 6-Aminoverbindung
alkyliert oder acyliert, i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ii
worin R" für Allyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3
Alkylgruppen mit insgesamt höchstens 3 C-Atomen, steht, eine Verbindung der Formel
XIV
j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ij
eine Verbindung der Formel Ik
einer Aetherspaltung unterwirft, k) zur Herstellung einer Verbindung
der Formel I, worin R3 und R4 zusammen für CH2 stehen, eine Verbindung der Formel
I, worin R3 und R4 zusammen für 0 stehen, mit (C6H5)3P = CH2 umsetzt.
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1) zur Herstellung von physiologisch hydrolysierbaren und pharmazeutisch
akzeptablen Estern der Verbindungen der Formel I, welche eine freie OH-Gruppe enthalten,
eine solche Verbindung der Formel I mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktiven
Derivat davon umsetzt.
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m) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 für NR6R7,
worin mindestens einer der Reste R6 und R7 Alkyl mit 7 1 bis 3 C-Atomen bedeutet,
für NHCOR, NHSO2R' oder NHCOOR" steht, eine Verbindung der Formel I, worin R4 für
NH2 oder NR6R7, worin einer der Reste R6 und R7 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und der
andere Rest Wasserstoff bedeuten, steht, acyliert bzw. alkyliert, wobei in den obigen
Formeln die Konfigurationen der Gruppe Y in Stellung 5 und der Bindungen, welche
die Stellungen 9 und 13 verbinden, die gleichen sind wie in der Formel I, und R1
bis R5, X und Y die gleichen Bedeutungen haben wie für die Formel I angegeben, soweit
diese Reste nicht anders definiert werden.
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In der obigen Formel, sowie in allen weiter in der Beschreibung und
in den Beispielen erwähnten Zwischen- und Endprodukten, haben die chiralen C-Atome
die gleiche Konfiguration wie in den natürlichen linksdrehenden Morphinanderivaten,
d.h. in Stellung 9:R, in Stellung 13:R, in Stellung 14:S.
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Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Gemische der Verbindungen
der Formel I mit ihren Epimeren, z.B. als Racemate.
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Die Substituenten am Phenylring im Rest R2 umfassen beispielsweise
Halogen, z.B. mit Atomnummer 9 bis 53, CF3, Hydroxy, Nitro, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder NRaRb, worin Ra und Rb unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen stehen.
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Vorzugsweise sind die Phenylringe mono-substituiert. In der obigen
Formel I sind die nachfolgenden Bedeutungen der Substituenten bevorzugt: R1 ist
Cyclopropylmethyl und/oder R2 ist Alykl, besondere Methyl oder Aethyl und/oder R2
ist Cycloalkyl, besondere Cyclohexyl, und/oder R2 ist gegebenenfalls substituiertes
Phenyl (z.B. Phenyl oder p-OH-Phenyl), und/oder R3 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1
bis 3 C-Atomen oder Phenyl, und/oder R4 ist Hydroxy oder Wasserstoff, besonders
Hydroxy, und/oder R3 und R4 sind zusammen 0 oder CH2, und/oder R5 ist Wasserstoff.
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Zweckmässigerweise sind R3 und R4 zusammen 0. Zweckmässigerweise
sind X und Y beide Wasserstoff. Vorzugsweise steht R4 als OH in a-Stellung.
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Die Reaktionen a) bis m) können nach an sich bekannten Methoden oder
analog zu den nachfolgenden Beispielen durchgeführt werden. Das Verfahren a) erfolgt
wie oben erwähnt in 3 Stufen, zuerst eine Bromierung, z.B. mit Br2 in Eisessig,
dann eine HBr-Abspaltung in alkalischem Milieu, z.B. in NaOH-Lösung, und schliesslich
reduktive Abspaltung der noch vorhandenen Br-Atome, welche während der Bromierung
in der 1. Stufe z.B. in Stellungen 1 und 7, eingeführt worden sind. Diese reduktive
Abspaltung kann z.B. durch Hydrierung
in Gegenwart von Pd/C durchgeführt
werden.
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Das Verfahren b) erfolgt durch Hydrolyse in saurem Milieu, z.B. in
HCl-Lösung.
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Das Verfahren c) wird auf übliche Weise, z.B. mit einer organischen
Li-Verbindung, z;B. in Ether, durchgeführt.
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Die Hydrierung nach Verfahren d) erfolgt auf an sich für die Hydrierung
von Doppelbindungen übliche Weise, z.B. mit Pd/C als Katalysator. Das Verfahren
e) wird ebenfalls nach an sich für die reduktive Aminierung bekannten Methoden durchgeführt,
z.B. mit Borhydridderivaten, wie NaCNBH3, als Reduktionsmittel, in Gegenwart von
Ammoniumacetat. Die gegebenenfalls nachfolgende Alkylierung bzw. Acylierung und
Verfahren m) können auf bekanntem Wege z.B. mit Alkyl- bzw. Säurehalogeniden in
Gegenwart einer Base stattfinden.
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Die Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe (Verfahren f) kann
nach an sich für die Reduktion bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. mit
NaBH4 als Reduktionsmittel.
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Die Hydrierung nach Verfahren g) erfolgt wie für Verfahren d) beschrieben.
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Die Entfernung der Benzylgruppe aus Verbindungen der Formel XIII (Verfahren
h) erfolgt auf übliche Weise durch Hydrogenolyse, z.B.
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mit Pd/C. Die eventuellennachfolgenden Umsetzungen erfolgen wie bei
Verfahren e) beschrieben.
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Das Verfahren i) ist eine klassische Alkylierung von sekundären zu
tertiären Aminen.
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Die Etherspaltung nach Verfahren j) kann mit den üblichen Reagenzien,
wie HBr, BBr3 oder Pyridin Hydrochlorid erfolgen.
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Das Verfahren k) ist eine Wittig-Reaktion.
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Die Acylierung nach Verfahren 1) erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten
Methoden, z.B. mit Säurehalogeniden in Gegenwart einer Base.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel VII (Verfahren a) können z.B.
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nach folgendem Schema hergestellt werden:
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III (Verfahren a')
erfolgt durch Umsetzung einer werbindung der Formel II mit einem Thiosulfinat der
Formel R2CH2-S-S-CH2R2 <Diele-Alder-Reaktion) durch Erhitzen in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. in Toluol unter Rückfluss.
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Die Oeffnung des Furanringes (unter gleichzeitiger Umlagerung des
S-Atoms) (Verfahren b') erfolgt z.B. durch Einwirkung von HBr.
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Die Oeffnung des S-Ringes (Verfahren c') zur Herstellung der Verbindungen
der Formel V wird durch Reduktion der Verbindungen der Formel IV unter gleichzeitiger
Sättigung der Doppelbindung und Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Li in flüssigem
Ammoniak, erreicht.
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Die Entfernung der SH-Gruppe aus den Verbindungen der Formel V (Verfahren
d') kann z.B. mit Raney-Nickel in Methanol durchgeführt werden.
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Schliesslich wird dann die 6-Hydroxygruppe in den Verbindungen der
Formel VI auf ublichem Wege, z.B. durch Umsetzung mit Oxalyldichlorid und Dimethylsulfoxid,
in eine Oxogruppe verwandelt (Verfahren e').
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII, worin R2 für Phenyl
steht, kann auf direktem Wege aus den Verbindungen der Formel III durch Umsetzung
mit Raney-Nickel in Methanol erfolgen.
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Die Ausgangsverbindugnen der Formel X können nach dem folgenden Reaktionsschema
aus den Verbindungen der Formel VII hergestellt werden:
Zu den Verbindungen der Formel VIII gelangt man durch normale Verätherung der 4-Hydroxygruppe
mit z.B. einem Halogenbenzol in Gegenwart einer Base und Kupfer (Verfahren f').
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In den erhaltenen Verbindungen der Formel VIII wird dann die 6-Oxogruppe
auf üblichem Wege mit einem Alkohol oder Glykol in eine Ketalgruppe umgewandelt
(Verfahren g').
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Schliesslich wird in den erhaltenen Verbindungen der Formel IX die
4-Phenoxygruppe durch Reduktion, z.B. mit Na in flüssigem Ammoniak entfernt (Verfahren
h').
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Die Ausgangsverbindungen XI und XII können durchDehydratisierung der
Verbindungen der Formeln Ic bzw. If erhalten werden. Die Dehydratisierung kann auf
üblichem Wege, z.B. durch Erhitzen in saurem Milieu, z.B. in HCl-Losung on in Pyridin
Hydrochlorid, erfolgen. Hierbei entstehen Gemische von 5,6 und 6,7-Didehydroverbindungen.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII können durch Umsetzen der
6-Oxogruppe in den Verbindungen der Formel I' mit Benzylamin zu den entsprechenden
6-Benzyliminverbindungen und weitere Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen mit
einer Grignardverbindung der Formel R;MgX und anschliessende Hydrolyse erhalten
werden.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel XIV sind erh<lich durch
Demethylierung (z.B. mit Chlorameisensäurevinylester oder Bromcyan) der entsprechenden
N-Methylverbindungen (diese letzten Verbindungen können analog zu den erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel I hergestellt werden).
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Falls bei den oben erwähnten Reaktionen Verbindungen der Formel I
entstehen, worin R3 und R4 unterschiedliche Bedeutungen haben, liegen diese meistens
als Gemische der 6a-R3, 6ß-R4- und 6α-R4, , 6ß-R3-Isomere vor, welche auf
übliche Weise, z.B. chromatographisch, in ihre Komponenten getrennt werden können.
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Bei der Reaktion c) und bei der Grignard-Reaktion zur Herstellung
der Ausgangsverblndungen der Formel XIII entstehen hauptsächlich die 6α-OH,
6ß-R3'-Verbindungen, bzw. 6α-Nh2-6ß-R3'-Verbindungen.
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2 3 Die vorliegende Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel
III bis XIV an sich.
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Wenn die Herstellung eines Ausgangsproduktes nicht spezifisch beschrieben
wird, ist diese Herstellung an sich bekannt oder kann auf übliche Weise oder analog
zu den Beispielen durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der Formel II sind bekannt. Sie können aus Thebain
hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 zusammen für 0 stehen,
welches die nachstehenden Reaktionsstufen in beliebiger Reihenfolge umfasst: 1)
Austausch der 17-Methylgruppe in Thebain gegen eine Gruppe R1 2) Einführung der
Gruppe CH2R2 in Stellung 14 und Ueberfuhrung der 6-Methoxygruppe in eine 6-Oxogruppe
3) Demethylierung der 3-Methoxygruppe in eine 3-Hydroxygruppe und 4) gegebenenfalls
Entfernung der O-Brücke in Stellung 4,5.
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"Thebain" umfasst alle Alkaloide der Thebain-Reihe.
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Diese Reaktionen können in einer oder mehreren Stufen durchgeführt
werden, z.B. wie oben im Zusammenhang mit den Verfahren a) bis m) und a') bis h')
dargelegt und können, wie z.B. Reaktionsstufe 2), unter Umlagerung stattfinden.
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Weitere ReakLionen z.B. von einem Zwischenprodukt zum anderen oder
von einer Verbindung der Formel I zu einer anderen können auf übliche Weise durchgeführt
werden.
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Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie
einzuschränken. Die Temperaturen wurden in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: 17-Cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-3-methoxy-143-ethylmorphinan-6-on
a) 6,14-Endo-etheno-6,7,8,14-tetrahydro-7-thia-8α-methyl-N-cyclo propylmethylnorthebain
46,4 g (0.132 Mol) N-Cyclopropylmethylnorthebain und 17,6 g (0,128 Mol) S-Ethylethanthiosulfinat
werden in 1000 ml Toluol während 1 Stunde rückflussiert und nach dem Abkühlen zweimal
mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, eingeengt
und über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/NH3 konz. 99,5:5:0,1 flash chromatographiert.
Die Titelverbindung wird als schwach gelbe Kristalle isoliert.
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b) N-Cyclopropylmethyl-5,14ethano-17α-methyl-18-thianorthebainon
40,6g (0,099 Mol) der Verbindung der Stufe la) werden bei Raumtemperatur in 150
ml 48%-ige Bromwasserstoffsäure eingerührt, wobei das Ausgangsmaterial vollständig
in Lösung geht. Beim anfänglichen Auskristallisieren des Reaktionsproduktes wurden
60ml Methanol zugegeben und eine Stunde bei 0°C gerührt. Das Hydrobromid der Titelverbindung
wird abfiltriert und mit Methanol/Ether. gewaschen: Smp.: 256-2589C.
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c) N-Cyclopropylmethyl-4,6α-dihydroxy-14ß-(1-mercapto)ethyl-3-methoxymorphinan
Bei -45°C werden 4,3g (0,62 Mol) Lithium in 1,8 l flüssigem Ammoniak gelöst und
zu der tiefblauen Losung 22,5g (56,7 m Mol) der Verbindung der Stufe lb) gelost
in 500ml Tetrahydrofuran -zugegeben. Nach 20 Minuten bei -409z wird mit festem Ammoniumchlorid
zersetzt, Ammoniak abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether
dreimal extrahiert. Die organischen
Phasen ergeben nach Trocknen,
Einengen und Flash-Chromatographie mit Essigester/Hexan (1:4 bis 1:2) die Titelverbindung
als farbloses Oel.
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d) N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-4,6α-dihydroxy-3-methoxymorphinan
130 g Raney-Nicel werden in 1,5 1 Methanol vorgelegt und unter kräftigem Rühren
rasch mit 13,4g (33,3 mHol) der Verbindung der Stufe lc) in 250m1 Methanol versetzt.
Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Na2S04 getrocknet, eingedampft und ergibt
die Titelverbindung als hellroten Schaum.
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a) N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-4-hydroxy-3-methoxymorphinan-6-on
4,35m1 (50,4mMo1) Oxalylchlorid werden bei -609C in 500ml Methylenchlorid vorgelegt
und mit 7,2ml (100,7mMb1) DMSO in 85ml Methylenchlorid versetzt. Darauf werden 17g
(45,8mMol) der Verbindung der Stufe 1d) in 100 ml Methylenchlorid bei -789C rasch
zugegeben. Nach 15 Minuten bei -78°C folgen 32 ml (229mMo1) Triäthylamin bei -60°
bis -SO9C. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, Wasser
zugegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen ergeben
nach Trocknen, Eindampfen und Flash-Chromatographie mit Essigester/Hexan (1:3 bis
1:1) die Titelverbindung als farbloses Oel.
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f) 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3-methoxy-14ß-ethylmorphinan-6-on
14,6g (39,6mMol) der Verbindung der Stufe le) werden in 430ml Eisessig vorgelegt
und unter Rühren bei Raumtemperatur 19,0g (119mMol) Br2 in 200ml Eisessig innert
30 Minuten zugetropft.
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Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingedampft, in « 1 Methylenchlorid
aufgenommen und unter Rühren und Kühlen in 300 ml 1N NaOH gegossen. Die Methylenchlorid-Phase
wird abgetrennnt,
mit Wasser und wenig 10%-iger Weinsäure (pH 7)
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird
in 170 ml Eiseeig gelöst und nach Zugabe von 130 ml Wasser und 3g 10% Pd/C bei Raumtemperatur
und 1 atm während 15 Stunden hydriert.
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Pd/C wird abfiltriert, Eisessig abdestilliert, der Rückstand in Eis/2N
Na2CO3 aufgenommen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Trocknen der organischen
Phase über Na2SO4, Einengen und Flash-Chromatographie mit Essigester/Rexan 1:5 ergeben
die Titelverbindung als farblose Kristalle.
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Beispiel 2: 17-cyclopropylmethyl-4,5«-epoxy-14ß-ethyl-3-hydroxymorphinan-6-on
3,25g (8,9mMol) der Verbindung des Beispiels 1 und 10g Pyridin Hydrochlorid werden
während 3 Stunden auf 1909C erwärmt, nach dem Erkalten in Wasser aufgenommen, mit
konz. Ammoniak basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Flash-Chromatoqraphie
mit Essigester/Hexan 1:5 ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle. Umkristallisation
aus Ether /Pentan liefert ein analysenreines Produkt: Smp.: 157-158tC.
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Beispiel 3: 14ß-Benzyl-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3-methoxymorphinan-6-on
a) 6,14-Endo-etheno-6,7,8,14-tertahydro-7-thia-8α-phenyl-N-cyclopropylmethylnorthebain
40,4g (0,115 Mol) N-Cyclopropylmethylnorthebain und 21g (0,08 Mol) S-Benzylphenylmethanethiosulfinat
werden in 750 ml Toluol während 1 Stunde ruckflussiert. Das Reaktionsgemisch wird
eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Ether dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen
und Eindampfen der Etherphase verbleiben farblose Kristalle, die nach Waschen mit
wenig Ether die Titelverbindung ergeben. Smp.: 148-l50RC.
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b) N-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-4-hydroxy-14ß-benzylmorphinan-6-on
20g (42,3mMol) der Verbindung der Stufe 3a) und 200g Raney-Nickel werden in 1,3
1 Methanol während 4 Stunden, nach erneuter Zugabe von 70g Raney-Nickel weitere
3 Stunden ruckflussiert.
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Raney-Nickel wird abfiltriert und mit Methanol gut nachgewaschen.
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Die vereinigten Methanolphasen werden eingeengt, der verbleibende
Rückstand in Ether aufgenommen und iiber Na2SO4 getrocknet, eingeengt und ergibt
ein farbloses Oel. Flash Chromatographie über 350g Kieselgel mit Essigester/Hexan
1:8 ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle. Smp.: 122-124C.
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c) 14ß-Benzyl-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3-methoxymorphinan-6-on
2,2g (5,lmMol) der Verbindung der Stufe 3b) werden in 70ml Eisessig vorgelegt und
mit 2,45g (15,3mMo1) Br2 in 30 ml Eisessig versetzt, während 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,
unter Eiskühlung mit 100ml 1N NaOH geschüttelt, die organische Phase abgetrennt,
mit Wasser geschüttelt und 10%-ige Weinsäure bis pH 6 zugegeben. Die organische
Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt, mit 200ml Wasser/Eisessig 1:1 versetzt,
4,2g Natriumacetat sowie 0,75g 10% Pd/C zugegeben und bei 3 atm und Raumtemperatur
hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen
und mit 2N Soda gewaschen. Trocknen und Einengen der organischen Phase ergeben ein
h.ellgelbes Oel, das nach Flash-Chromatographie mit Ether/Hexan 1:3 die Titelverbindung
als farbloses Oel liefert.
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Beispiel 4: 14ß-Benzyl-17-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-3-hydroxymorphinan-6-on
12,5g Pyridin Hydrochlorid und 5,2g (12mMol) der Verbindung des Beispiels 3 werden
bei Raumtemperatur gemischt und unter Rühren auf 160t erwärmt. Nach 1 Stunde werden
erneut 12,5g Pyridin Hydrochlorid zugegeben und eine weitere Stunde bei 1609C geheizt.
Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser aufgenommen und mit konz. Ammoniak basisch gestellt
und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden uber Na2S04
getrocknet, eingedampft und uber Kieselgel mit Essigester/Hexan 1:3 flash chromatographiert.
Es werden isoliert: die Titelverbindung als farbloses Oel und nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wird mit Ether/Ethanol/ HC1 ins Hydrochlorid
überführt: Smp.: 260RC.
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Beispiel 5: N-Cyclopropylmethyl-143-benzyl-3-methoxymorphinan-6-on
a) N-Cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-methoxy-4-phenoxymorphinan-6-on 8,9g (19mMol)
der Verbindung des Beispiels 3b), Sml (48mMol) Brombenzol und 8,0g (58mMol) K2CO3
werden in 100ml Pyridin gelöst, 2,0g Venus-Kupfer zugegeben und während 16 Stunden
unter Argon auf 140RC erwärmt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt
und mit Ether dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2S04 getrocknet,
eingedampft und ergeben die Titelverbindung als dunkles Oel, welches ohne weitere
Reinigung zu der nachfolgenden Verbindung umgesetzt ird.
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b) N-Cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-methoxy-4-phenoxy-6,6-ethylendioxy-morphinan
9,2g (18mMol) der Verbindung der Stufe 5a), 30ml (0,54 Mol) Ethylen glykol und 9,4g
(SOmMol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat werden in 1 1 Benzol während 4 Stunden am
Wasserabscheider ruckflussiert. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit 2N Soda und
einmal mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt und liefert die
Titelverbindung als dunkelbraunes Oel, welches ohne weitere Reinigung zu der nachfolgenden
Verbindung umgesetzt wird.
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c) N-Cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-methoxy-4-phenoxy-6,6-ethylendioxy-morphinan
500 ml flüssiger Ammoniak wird bei -55°C vorgelegt, 9,7g (17,6 mMol) der Verbindung
der Stufe 5b) in 250 ml Toluol zugetropft, darauf mit 2,5g (109mMol) Natrium versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei 55o ° bis -359C während 4 Stunden gerührt, durch Zugabe
von festem Ammoniumchlorid zersetzt und Ammoniak abdestilliert. Der Rückstand wird
in Wasser aufgenommen und mit Ether dreimal extrahiert.
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Die Etherphasen werden zweimal mit 1N NaOH und einmal mit Wasser
gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und ergeben nach Flash-chromatographie
die Titelverbindung als farblose Kristalle.
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d) N-cyclopropylmethyl-l4B-benzyl-3-methoxymorphinan-6-on 5,8g (12,6mMol)
der Verbindung der Stufe 5c) wurden in 750ml 1N HC1 während 4 Stunden ruckflussiert
und nach dem Abkühlen mit Eis/konz.
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Ammoniak versetzt, dreimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen
und Einengen der organischen Phase sowie Umkristallisation aus Ether ergibt sich
die Titelverbindung. Smp.: l65-l67.
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[α]D20 = -28,8° (in Methanol)
Beispiel 6:
N-Cyclopropylme thyl- 14 -benzyl- 3-hydroxymorphinan-6-on 1,65g (4mMol) der Verbindung
des Beispiels 5 und 8,6g Pyridin Hydrochlorid werden auf 180°C erwärmt, nach einer
Stunde 8,6g Pyridin Hydrochlorid zugegeben und eine weitere Stunde bei 180°C gehalten.
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Das Reaktionsgemisch wird mit Eis/konz. Ammoniak versetzt und dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach
Trocknen, Einengen und Flash-Chromatographie (Essigester/ Hexan 1:8) das Hydrochlorid
der Titelverbindung. Smp.: 290°C.
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Hydrobromid = Smp. >280°C - [α]D20 (Base) : - 69,6° (in Methanol)
Beispiel 7 : 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-14ß-ethyl-3,6α-dihydroxy-6ß-methyl
morphinan 635mg (1,8mMol) der Verbindung des Beispiels 2 werden in 100 ml Ether
bei 0RC vorgelegt und mit 14ml (22,4mMol) einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium
in Ether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt,
nach 4 Stunden mit 10%-iger Ammoniumchloridlösung zersetzt und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Phasen werden mit konz. Ammoniak gewaschen, mit Na2SO4
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Flash-Chromatographie mit Essigester/Hexan
1:5 neben unumgesetztem Ausgangsmaterial die Titelverbindung als farblose Kristalle.
Umkristallisation aus Ether/Hexan ergibt die analysenreine Titelverbindung. Smp.:
199-200RC.
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Beispiel 8 : 17-Cyclopropylmethyl-6α-amino-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14B-ethylmorphinan
und 17-Cyclopropylmethyl-6ß-amino-4,5α-epoxy-3-hydroxy-14B-ethylmorphinan
1,5g (4,25mMol) der Verbindung des Beispiels 2 und 3,3g (42,5mMol) Ammoniumacetat
werden bei Raumtemperatur vorgelegt und tropfenweise mit 260mg (4,13mMol) NaCNBH3
in 10ml Methanol versetzt. Nach 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit konz.
Salzsäure auf pH 1 gestellt und das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Ruckstand
wird
in Wasser aufgenommen, mit 2N Soda auf pH 8 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Na2SO4, Eindampfen und Flash-Chromatographie
mit Methylenchlorid/ Methanol/konz.Ammoniak (98:2:0,2 bis 90:10:0,5) werden die
beiden Titelverbindungen (zuerst das 66-, dann das 6a-Isomer) isoliert.
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Beispiel 9: 17-Cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14ß-ethyl-3-hydroxy-6ß-(trans-3-methoxycarbonyl)acrylamido]morphinan
426mg (lmMol) des 66-Isomers des Beispiels 8 wird als Dihydrochlorid in einem Gemisch
aus 20ml Tetrahydrofuran, 10ml Wasser und 600mq (4,35mMol) K2CO3 bei Raumtemperatur
vorgelegt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 163mg (l,lmMol) Fumarsãuremonomethylesterchlorid
in 10ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch dreimal
mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand ergibt nach Flash-Chromatographie (Methylenchlorid/
Methanol/konz. Ammoniak 99:1:0,1) und Kristallisation als Hydrochlorid aus Ethanol
das Hydrochlorid der Titelverbindung.
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Smp.: >300RC.
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Auf ahnliche Weise wird aus dem 6a-Isomer des Beispiels 8 das 17-cyclopropyLmethyl-4,5-epoxy-145-ethyl-3-hydroxy-6a-[trans-3-(methoxycarbonyl)acrylamido]morphinan
hergestellt.
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Smp.: 233-2369C.
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Beispiel 10: N-Cyclopropylmethyl-145-ethyl-3,6a-dihydroxy-6ßmethylmorphinan
1,1g (3,25mMol) N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-3-hydroxy morphinan-6-on(analog Beispielen
5 und 6 aus der Verbindung des Beispiels le hergestellt) werden bei 0°C in 130 ml
Ether vorgelegt und mit 24,4m1 (39mMol) einer 1,6 molaren Lõsung von Methyllithium
in Ether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur
erwärmt
und während 4 Stunden gerührt, mit 10ml 10%-ige Ammoniumchloridlosung zersetzt,
mit 3N HC1 auf pH 1 angesäuert, mit konz. Ammoniak wieder basisch gestellt und zweimal
mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden nach dem Trocknen mit Na2SO4 eingeengt
und ergeben nach Flash-Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak
98:2:0.2) das Hydrogenmalonat der Titelverbindung.
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Smp.: 183-184RC.
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Beispiel 11: N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-3-hydroxy-6a-methylmorphinan
a) N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-6α-hydroxy-3-methoxy-6ß-methylmorphinan 0,76g
(2,16mMol) N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on (analog Beispiel
5 aus der Verbindung des Beispiels le hergestellt) werden bei 0° in 100ml Ether
vorgelegt und unter Rühren mit 16,3ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium
in Ether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt
und nach 3 Stunden mit 10ml einer 10%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Etherphase
wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und ergibt die Titelverbindung
als hellgelbes Oel, das ohne weitere Reinigung zur nächsten Verbindung umgesetzt
wird.
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b) N-Cyclopropylmethyl-5,6-(und 6,7)didehydro-14ß-ethyl-3-hydroxy-6-methyl-morphinan
0,8g (2,16mMol) der Verbindung der Stufe lla und 4g Pyridin Hydrochlorid werden
auf 1800 erwärmt und im Abstand von 1,5 Stunden mit je 4g Pyridin Hydrochlorid versetzt.
Nach 4,5 Stunden wird nach dem Abkühlen mit Eis/konz.Ammoniak versetzt und mit
Ether
dreimal extrahiert. Die organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen und Einengen
ein grünbraunes Oel, das nach Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol
98/2 >95/5) ein farbloses Oel ergibt. Das Verhältnis der beiden Olefine 5,6-
bzw. 6,7-didehydro betrug 5:1.
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c) n-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-3-hydroxy-6α-methylmorphinan
0,45g (1,33mMol) der Verbindung der Stufe llb werden in 50ml Eisessig und 25ml Wasser
gelost, mit 0,3g Pd/C (10%) versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur und
3 atm hydriert.
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Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft, in Eis/l0%iger-Ammoniaklösung
aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert.
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Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und ergibt nach Chromatographie
über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 96/4/0.2) die Titelverbindung
als farbloses Oel, das als Hydrogenmaleinat kristallisiert. Smp.: 203-204°C.
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Beispiel 12: N-Cyclopropylmethyl-4 r Sa-epoxy-L4.8-ethyl-3 r 6'8-dihydroxymorphinan
N-Cyclopropylmethyl-4,Sa-epoxy-14B-ethyl,3,6adihydroxymorphinan 0,92g (2,6mMol)
der Verbindung des Beispiels 2 werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 0,51g (0,13Mol)
NaBH4 versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von
30ml Wasser und anschliessendem Rühren während 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch
zersetzt, Aethanol abdestilliert, die verbleibende wässrige Phase zuerst mit Eis/3N
HC1 angesäuert, dann mit konz. Ammoniak wieder basiscn gestellt. Der kristalline
Niederschlag wird abfiltriert, aus Ether umkristallisiert und ergibt das 6a-Hydroxy-isomer.
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Smp.: 299°C (Hydrochlorid). Die Mutterlauge wird über Kisselgel chromatogra
phiert (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 96/4/0,2) und ergibt das 6ß-Hydroxy-isomer
als farbloses Oel.
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Smp.: 182-1849C (Hygrogenmaleinat).
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Beispiel 16: 14ß-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-6ß-hydroxy-3-methoxy-morphinan
N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-6α-hydroxy-3-methoxymorphinan 0, 95g (2, 7mMo1)
N-Cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on (Ausgangsverbindung des Beispiels
lla) werden in 70 ml Ethanol gelöst, mit 0,53g NaBH4 (0,14Mol) versetzt und während
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20ml Wasser
und anschliessendem Rühren während 30 Minuten zersetzt. Ethanol wird abdestilliert
und der Rückstand dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase ergibt
nach dem Trocknen und Einengen ein farbloses Oel, welches mittels Kieselgelchromatographie
(Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 99:1:0,1) in die beiden im Titel erwähnten
Verbindungen aufgetrennt wird. Beide Verbindungen werden als farblose Oele isoliert.
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Beispiel 14: 14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-6ß-hydroxy-3-methOxymorphinan
und 14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-6-hydroxy-3-methoxymorphinan Analog zu dem Beispiel
13 werden aus der Verbindung des Beispiels 5 die oben erwähnten Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 15: 14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-3,6ß-dihydroxymorphinan
O,5g (1,2mMol) des 6ß-Hydroxy-isomers des Beispiels 14 werden zusammen mit 3,5g
Pyridin Hydrochlorid auf 1809C erwarmt. Nach jeweils 1,5 Stunden werden zusätzlich
2,5g Pyridin Hydrochlorid zugegeben. Nach total 4,5 Stunden und total 8,5g Pyridin
Hydrochlorid wird mit 10%-igem wässrigem Ammoniak versetzt und dreimal mit Ether
extrahiert. Die vereinigten Etherphasen ergeben nach
Trocknen,
Einengen und Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
95:5:0,25) die Titelverbindung.
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Smp.: >280RC (Hydrochlorid).
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Beispiel 16: 14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-3-hydroxymorphinan a)
14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-5,6(und 6,7)-didehydro-3-hydroxymorphinan 0,8g (1.92mMol)
des 6a-Hydroxy-isomers des Beispiels 14 und 6g Pyridin Hydrochlorid werden auf 180°C
erwärmt und im Abstand von 1,5 Stunden mit je 6g Pyridin Hydrochlorid versetzt.
Nach total 5 Stunden und 18g Pyridin Hydrochlorid wird mit Eis/konz.Ammoniak versetzt
und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet,
eingeengt und ergeben nach Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz.
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Ammoniak 99:1:0,1) die Titelverbindung als farbloses Oel.
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b) 14ß-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-3-hydroxymorphinan 0,57g (1,48mMol)
der Verbindung der Stufe a) werden in 60ml Eisessig und 30 ml Wasser gelöst, mit
0,4g Pd/C (10%-ig) versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur und 3-4 atm
hydriert.
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Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingeengt, mit Eis/konz.
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Ammoniak versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die organischen
Phasen ergeben nach dem Trocknen, Einengen und Chromatographieren über Kieselgel
(Methylenchlorid/Methanol/konz.
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Ammoniak 98:2:0,2) die Titelverbindung als farbloses Oel.
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Smp.: i2809C (Hydrochlorid).
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Analog zu den vorhergehenden Beispielen wurden aus den entsprechenden
Ausgangsverbindungen noch die folgenden Verbindungen der Formel I, worin R1 für
Cyclopropylmethyl und R5 für Wasserstoff stehen, hergestellt. (In der Tabelle steht
Malonat für Hydrogenmalonat).
Beispiel R2 R3 R4 X Y Smp. (Salzform)
Herstellung analog Nr. Beispiel Nr.
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17 C2H5 =0 -O- >280° HCl 1 und 2 18 H =0 -O- 150-1° Base 1 und
2 19 CH3 =0 H H >280° HCl 5 und 6 20 Phenyl H αOH -O- >300° HCl 12 21
CH3 H αOH H H 233-5° Base 15 22 CH3 H ß;OH H H 250°(Zers.) HCl 15 23 C2H5
H αNH2 -O- - - 8 24 C2H5 H ß;NH2 -O- - - 8 25 C2H5 H αNHCOCH=-COOCH3
-O- 211-2° Base 9 26 C2H5 H ß;NHCOCH=-COOCH3 -O- 175-7° Malonat 9 27 C2H5 H αNHCOCH=-COOCH3
-O- 249-51° HCl 9 28 C2H5 H ß;NHCOCH=-COOCH3 -O- 222-3° Base 9 29 CH3 H αNH2
H H - - 8 30 CH3 H ß;NH2 H H - - 8 31 CH3 H αNHCOCH=-COOCH3 H H >290° HCl
9 32 CH3 H ß;NHCOCH=-COOCH3 H H >290° HBr 9
Beispiel R2 R3 R4
X Y Smp. (Salzform) Herstellung analog Nr. Beispiel Nr.
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33 CH3 H H H H 176-7° Malonat 16 34 Phenyl ß-CH3 αOH -O- >300°
HCl 7 35 C2H5 ß-CH3 αOH -O- 250°(Zers.) HCl 7 36 C2H5 α-CH3 ß;OH -O-
>280° HCl 7 37 C2H5 ß-n-C4H9 αOH -O- 179-80° Base 7 38 C2H5 ß-Phenyl αOH
-O- 266-8° HCl 7 39 Phenyl H αOH H H >280° HCl 12 40 Phenyl ß-n-C4H9 αOH
-O- 93-112° Base 7 41 Phenyl ß-Phenyl αOH -O- 174-182° Base 7 42 p-OH-Phenyl
= 0 H H >230° HCl 2,6 43 Cyclohexyl = 0 H H >265° HCl 1,2 44 Phenyl ß-Phenyl
α-OH H H 240-265° HCl 7
Beispiel 45: N-Cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-hydroxy-6-methylen-morphinan
760 mg NaH werden mit trockenem Pentan gewaschen; 6 ml DMSO werden zugegeben, das
Gemisch 30 Minuten auf 80°C erhitzt und anschliessend bis 0°C abgekühlt. Diese Lösung
wird mit 6,3g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 12ml DMSO versetzt. Nach 15 Minuten
bei Raumtemperatur wird lg N-Cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-hydroxymorphinan-6-on
in 6ml DMSO zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 60°C während 12 Stunden gerührt.
Eis und 10% NH4Cl-Lösung werden bis pH7 zugegeben, nachfolgend wird die Losung 3mal
mit Aether extrahiert. Eindampfen der Lösung und Flash-Chromatographie mit Essigester/Hexan
1:8 liefern die Titelverbindung, welche aus Aceton als HCl-Salz kristallisiert.
Smp. 212°C.
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Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch vertraglichen
Säureadditionssalze dieser Verbindung weisen im Tierversuch interessante pharmakologische
Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
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Insbesondere zeigen sie eine morphinantagonistische oder gemischte
morphinagonistische-morphinantagonistische Wirkung.
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Die morphinantagonistische Wirkung kann wie folgt gezeigt werden:
Weibliche oder männliche Mäuse im Gewicht von 20-25 g werden in diesem Test verwendet.
30 Minuten vor der Behandlung werden die Mäuse in speziellen Plexiglasröhren, aus
denen der Schwanz frei beweglich hervorragt, immobilisiert. Mit einer Lampe hoher
Leuchtdichte wird dann 35 mm cranial der Schwanzwurzel ein punktförmiger thermischer
Reiz angebracht. Die Reizantwort ist eine Schleuderbewegung des Schwanzes. 30 und
15 Minuten vor der intracerebroventikulären Applikation der Testsubstanz wird die
Latenzzeit (Zeit zwischen Reiz und Reizantwort) bestimmt. Zwei Minuten nach der
Testsubstanz wird Morphin (5,6 mg/kg) s.c. verabreicht. Diese Dosis reicht, um bei
80-100% der Mäuse eine analgetische Wirkung (Latenzzeitverlãngerung von 75% oder
mehr) hervorzurufen. Die Latenzzeit wird dann wieder 30 Minuten nach der Verabreichung
des Morphins (32 Minuten der nach Testsubstanz) bestimmt.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen verringern die analgetische Wirkung
von Morphin bei Dosen von ca. 0,5 bis ca. 30 mg/kg p.o.
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Die morphinagonistische Wirkung kann als analgetische Wirkung beispielsweise
im Arthritis-Schmerz-Test (basierend auf dem von A.W.
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Pircio et al. in Eur. J. Pharmacol. 31, 207-15, 1975 beschriebenen
Test) gezeigt werden.
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Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen Morphinantagonisten,
jedoch kann durch geeignete Wahl des Substituenten R4 die morphinagonistische Aktivität
stark gesteigert werden. So zeigen z.B. Verbindungen der Formel I, worin R1 für
Cyclopropylmethyl und R4 für eine NHCO-A-COOR"-Rest stehen, eine ausgeprägte analgetische
Wirkung.
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Im allgemeinen zeigen die Marphin-agonisten/antagonisten im oben erwähnten
Arthritis-Schmerz-Test bei der Ratte eine analgetische Aktivität bei Dosen von 0,5
bis 30 mg/kg Kbrpergewicht p.o.
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Aufgrund ihrer analgetischen Wirkung können die Substanzen zur Behandlung
von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.
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Die Verbindungen der Formel I mit morphinantagonistischer Wirkung,
besonders solche, worin R4 für H oder OH, oder R3 und R4 zusammen für 0 oder CH2
stehen, stimulieren auch die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH). Diese
LH-Stimulation kann z.B. bestimmt werden, indem man adulte männliche Ratten 15 Minuten
bis 3 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz dekapitiert und im Serum die LH-Konzentration
durch Radio-immunoassay gemessen wird. In diesem Test sind die Verbindungen ab ca.
1 bis 30 mg/kg p.o. aktiv.
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Besonders stark LH-stimulierend sind solche Verbindungen der Formel
I, worin R2 für Phenyl steht.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher geeignet zur Verwendung
als Morphinagonisten/-antagonisten und besonders die Verbindungen, worin R4 für
H oder OH oder R3 und R4 zusammen für 0 oder CH2 stehen, als LH-Stimulatoren. Die
Verbindungen sind geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, wo eine LH-stimulierende
Wirkung verlangt wird, z.B. verursacht durch Schwächung der hypothalamischen LHRH-Funktion,
wie beim anovulatorischen Syndrom, bei Amenorrhoe,
Unfruchtbarkeit,
beim idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus, sekundärem hypothalamischen
Hypogonadismus, Kallman s Syndrom, bei verspäteter Pubertät, menstrualen Störungen,
z.B. während der Adöleszenz oder bei Anorexia nervosa. Aufgrund ihrer morphinantagonistischen
Wirkung sind die Verbindungen auch geeignet für Verwendung bei Fettsucht, Drogensucht,
Alkoholvergiftung, Bewegungsstörungen, beim cardiogenen und endotoxischen Schock,
bei kognitiven Störungen wie Alzheimer Krankheit oder bei Modulation des Immunsystems.
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Die Verwendung als LH-Stimulatoren ist die bevorzugte Verwendung.
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Die Verbindung des Beispiels 6 ist die bevorzugte Verbindung. Für
die Verwendung als Morphinagonisten/-antagonisten, Analgetika und vorzugsweise als
LH-Stimulatoren ist eine Tagesdosis von ca. 10 bis ca. 100 mg geeignet, vorteilhaft
in Einheitsdosen von ca. 2 bis ca. 50 mg bis zu 4 mal pro Tag verabreicht.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können als freie Basen oder als
pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze verabreicht werden.
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Solche Salze können auf üblichem Wege hergestellt werden und zeigen
eine gleichartige Wirkung wie die freien Basen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen,
enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung als freie Base oder als pharmazeutisch
akzeptables Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
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Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise formuliert
werden.
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Die Verbindungen können auf üblichem Wege verabreicht werden, besonders
enteral, vorzugsweise oral z.B. als Tabletten oder Kapseln, oder parenteral z.B.
als Injektionslösungen oder Suspensionen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls
eine Verbindung der
Formel I als freie Base oder pharmazeutisch
akzeptables Salz zur Verwendung als Pharmazeutikum, besonders beim anovulatorischen
Syndrom, bei Amenorrhoe, Unfruchtbarkeit, idiopatischen hypogonadotropem Hypogonadismus,
sekundärem hypothalamischem Hypogonadismus, Kallmann's Syndrom, verspäteter Pubertät,
menstrualen Störungen, z.B. während der Adokszenz, Anorexia nervosa, Fettsucht,
Drogensucht, Alkoholvergiftung, Bewegungsstarungen, cardiogenem und endotoxischem
Schock, kognitiven Storungen, wie Alzheimer's Krankheit oder bei der Modulation
des Immunsystems.
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Eine Verbindungsgruppe enthält Verbindungen der Formel I, worin R2
für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis
12 C-Atomen steht und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben, haben,
jedoch nicht zusammen CH2 bedeuten können, als freie Basen oder Säureadditionssalze.
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In einer 1. Verbindungsgruppe ist R1 gegebenenfalls substituiertes
Allyl In einer 2. Verbindungsgruppe ist R1 Cyclopropylmethyl In einer 3. Verbindungsgruppe
ist R1 3-Furylmethyl In einer 4. Verbindungsgruppe ist R2 H In einer 5. Verbindungsgruppe
ist R2 Alkyl In einer 6. Verbindungsgruppe ist R2 Cycloalkyl In einer 7. Verbindungsgruppe
ist R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl In einer 8. Verbindungsgruppe ist R2
gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl In einer 9. Verbindungsgruppe ist R3 H
In einer 10. Verbindungsgruppe ist R3 Alkyl In einer 11. Verbindungsgruppe ist R3
Phenyl In einer 12. Verbindungsgruppe ist R4 H In einer 13. Verbindungsgruppe ist
R4 OH In einer 14. Verbindungsgruppe ist R3 NR6R7 In einer 15. Verbindungsgruppe
ist R3 NHNOR
In einer 16. Verbindungsgruppe ist R3 NHSO2R' In einer
17. Verbindungsgruppe ist R NHCOOR" 4 In einer 18. Verbindungsgruppe ist R3 in a-Stellung
In einer 19. Verbindungsgruppe ist R3 in Stellung In einer 20. Verbindungsgruppe
sind R3+R4 0 In einer 21. Verbindungsgruppe sind R3+R4 CH2 In einer 22. Verbindungsgruppe
ist R5 CH3 In einer 23. Verbindungsgruppe ist R5 H