EP0000395B1 - 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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EP0000395B1
EP0000395B1 EP78100365A EP78100365A EP0000395B1 EP 0000395 B1 EP0000395 B1 EP 0000395B1 EP 78100365 A EP78100365 A EP 78100365A EP 78100365 A EP78100365 A EP 78100365A EP 0000395 B1 EP0000395 B1 EP 0000395B1
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alkoxy
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group
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Sandoz AG
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to new 2-piperazinotetralins.
  • 2-Piperazinotetralins are already known from German publication 1,190,466, which are unsubstituted in the benzene ring of the tetralin structure. Furthermore, French patent specification 2,100,935 describes derivatives of 2-piperazino-dihydronaphthalene.
  • the compounds of the formula I can occur in the form of enantiomers or in the form of racemates.
  • the compounds of the formula I obtained according to the invention may be in the form of the free bases or their acid addition salts.
  • the free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa.
  • the compounds of formula I according to the invention can e.g. form acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid or with organic acids such as maleic acid.
  • Process a) can be carried out in a manner known per se, e.g. by catalytic hydrogenation.
  • Suitable catalysts include palladium-carbon, platinum or Raney nickel, preferably palladium-carbon.
  • An inert organic solvent e.g. Ethanol or dimethylformamide.
  • the reduction can also be carried out with complex metal hydrides, e.g. Sodium borohydride, in an organic solvent such as trifluoroacetic acid.
  • the process is expediently carried out at temperatures between 10 and 50 ° C., preferably 20 and 30 ° C.
  • Process b) can be carried out in a manner known for the cleavage of ethers.
  • the cleavage is advantageously carried out by the action of cleaving agents, for example hydroiodic acid, hydrobromic acid or hydrochloric acid, preferably in water or acetic acid, advantageously at temperatures from 0 to 100 °, or boron tribromide, preferably in methylene chloride, advantageously from 0 to 50 ° C.
  • the pressure is preferably from 1 to 10 atm. If X, Y or Z are alkoxy groups in positions 2 and 6 of the phenyl ring, these are largely retained when using hydrohalic acids and are not converted to free OH groups.
  • the condensation c) can be carried out according to methods known per se for the production of the piperazine ring.
  • the compounds III and IV are preferably heated in an inert solvent at temperatures between 60 and 120 °.
  • the solvent used is advantageously ethanol, dimethylformamide or higher alcohols.
  • the condensation can in the presence of a base, e.g. tert. Amine or alkali carbonate.
  • the radicals Q and Q ' are preferably chlorine, bromine, iodine, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
  • Process d) can be carried out in a manner known for the acylation of phenols.
  • Acid halides or acid anhydrides, for example, can be used as reactive derivatives of the carboxylic acids.
  • the compounds of the formula can be isolated and purified in a manner known per se.
  • optically active compounds of formula I can e.g. starting from optically active starting materials (prepared by methods customary per se for the cleavage of racemates).
  • the compounds of formula II can be obtained by, for example, compounds of formula V with compounds of formula VI implements.
  • the reaction can be carried out in a manner known per se.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent, e.g. Toluene, in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid with water separation, suitably at the reflux temperature of the solvent used or in the presence of catalytic amounts of a Lewis acid, e.g. Titanium tetrachloride, conveniently between 20 and 100 °.
  • an inert solvent e.g. Toluene
  • p-toluenesulfonic acid with water separation suitably at the reflux temperature of the solvent used or in the presence of catalytic amounts of a Lewis acid, e.g. Titanium tetrachloride, conveniently between 20 and 100 °.
  • a Lewis acid e.g. Titanium tetrachloride
  • reaction of compounds of the formula V with compounds of the formula VI can lead directly to compounds of the formula Ia if the reaction is carried out under reducing conditions.
  • a reducing agent e.g. Hydrogen can be used in the presence of catalysts such as Raney nickel, platinum or palladium-carbon.
  • the process is conveniently carried out in a solvent, e.g. Acetic acid, carried out at room temperature.
  • the compounds of the formulas III, IV, V and VI are either known or can be prepared in a manner known per se.
  • the compounds of formula I are distinguished by interesting pharmacodynamic properties.
  • a unit dose for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 4 and 500 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
  • the invention also relates to medicaments which contain a compound of the formula.
  • These remedies for example a solution or a tablet, can be prepared by known methods using the customary auxiliaries and carriers.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue 2-Piperazinotetraline.
  • Aus der deutschen Auslegeschrift 1.190.466 sind schon 2-Piperazinotetraline bekannt, die im Benzolring des Tetralingerüsts unsubstituiert sind. Weiter sind in der französischen Patentschrift 2.100.935 Derivate des 2-Piperazino-dihydronaphthalins beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 2-Piperazinotetraline der Formel I
    Figure imgb0001
    worin
    • R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
      Figure imgb0002
      • R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder
      • R4 und R5 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    • R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff,

    Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
    Figure imgb0003
    oder
    • R1 und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
      • A a) eine
        Figure imgb0004
        X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen, eine
        Figure imgb0005
        Brom, Jod, CF3, SH, Alkylthio mit 1-4 C-Atomen oder Alkanoylthio mit 1-20 C-Atomen oder X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen-eine Methylendioxygruppe, D 0 oder S
      • b) eine
        Figure imgb0006
      • c) einen Fünf- oder Sechsring der Formel
        Figure imgb0007
        worin
        • V entweder zweiwertig ist und für 0, S, NH oder CH2 steht oder dreiwertig ist und für N oder CH steht,
        • W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen steht
        • under der Ring @ eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten kann,

        bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.
  • In der obigen Formel können alle Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sein.
    • R1, R2 und R3 stehen als Alkoxygruppen bevorzugt für die Methoxygruppe.
    • R1 steht vorzugsweise für die freie OH-Gruppe oder für eine Alkoxygruppe, besonders für die freie OH-Gruppe.
  • Der Rest R1 befindet sich vorzugsweise in Stellung 6 des Tetralinringes.
    • R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder die freie OH-Gruppe, besonders Wasserstoff.
    • X, Y und Z stehen als Alkylreste bevorzugt für die Methylgruppe, als Alkoxygruppe für die Methoxygruppe.
  • Der Rest X steht vorzugsweise für eine Alkoxy- oder eine Alkylgruppe, die Reste Y und Z für Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen.
    • X steht bevorzugt in Stellung 2 des Phenylrestes.
    • A hat vorzugsweise die unter a) angegebenen Bedeutungen.
  • Die Substituenten R4 und R5 können in den Resten Rl, R2, R3, X, Y und Z unabhängig voneinander die obenerwähnten Bedeutungen haben.
  • Erfindungsgemäss gelangt man
    • a) zu den Verbindungen der Formel la und ihren Säureadditionssalzen
      Figure imgb0008
      worin
      • R; für eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen und
      • R'2 und R'3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1―4 C-Atomen oder
      • R'1 und R'2 zusammen für eine ―O―CH2―O―Gruppe stehen und
      • A' die gleichen Bedeutungen wie A, mit Ausnahme des durch mindestens eine Alkanoyloxy-, Alkanoylthio- oder
        Figure imgb0009
      • substituierten Phenylrestes, hat, indem man Verbindungen der Formel II
        Figure imgb0010
        reduziert,
    • b) zu den Verbindungen der Formel Ib und ihren Säureadditionssalzen
      Figure imgb0011
      worin
      • R"2 , und R"3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy und
      • A" für eine
        Figure imgb0012
        Gruppe, worin
      • X', Y' und Z' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Fluor,
      • Chlor, Brom, Jod, CF3 oder SH bedeuten,

      oder für eine der oben unter b) und c) angegebenen Bedeutungen für A
      stehen, indem man Verbindungen der Formel la einer Aetherspaltung unterwirft,
    • c) zu den Verbindungen der Formel Ic und ihren Säureadditionssalzen
      Figure imgb0013
      worin
      • R'" 1 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
      • R"'2 und R"'3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1―4 C-Atomen stehen, indem man Verbindungen der Formel III
        Figure imgb0014
        mit Verbindungen der Formel IV
        Figure imgb0015
        worin
      • Q und Q' für den Säurerest eines reaktiven Esters

      stehen, kondensiert,
    • d) zu den Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3, X, Y oder Z für eine Alkanoyloxy- oder
      Figure imgb0016
      - Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine Alkanoylthio- oder
      Figure imgb0017
      Gruppe steht, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3, X, Y oder Z für eine freie OH-Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine freie SH-Gruppe steht, mit einem reaktiven Derivat einer Alkancarbonsäure mit 1-20 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure der Formel
      Figure imgb0018
      acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  • Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
  • Das Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren umfassen Palladium-Kohle, Platin oder Raney-Nickel vorzugsweise Palladium-Kohle. Zweckmässigerweise wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Aethanol oder Dimethylformamid, verwendet. Die Reduktion kann auch mit komplexen Metallhydriden, z.B. Natriumborhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise 20 und 30°C, durchgeführt.
  • Das Verfahren b) kann in einer für die Spaltung von Aethern bekannten Weise durchgeführt werden. Die Spaltung erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von abspaltenden Agentien, beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzuasweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 100°, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 50°C. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atm. Falls X, Y oder Z für Alkoxygruppen in den Stellungen 2 und 6 des Phenylringes stehen, bleiben diese bei Verwendung von Halogenwasserstoffsäuren grösstenteils erhalten und werden nicht zu freien OH-Gruppen umgesetzt.
  • Die Kondensation c) kann nach an sich für die Herstellung des Piperazinringes bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise werden die Verbindungen III und IV in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 und 120° erhitzt. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Aethanol, Dimethylformamid oder höhere Alkohole. Die Kondensation kann in Gegenwart eine Base, z.B. tert. Amin oder Alkalicarbonat, durchgeführt werden. Die Reste Q und Q' stehen vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.
  • Das Verfahren d) kann in einer für die Acylierung von Phenolen bekannten Weise durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können z.B. ausgehend von optisch aktiven Ausgangsprodukten (hergestellt nach an sich für die Spaltung von Racematen üblichen Methoden) erhalten werden.
  • Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel V
    Figure imgb0019
    mit Verbindungen der Formel VI
    Figure imgb0020
    umsetzt.
  • Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung, zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, z.B. Titantetrachlorid, zweckmässigerweise zwischen 20 und 100°, erfolgen.
  • Die so erhalten Verbindungen der Formel II können ohne Isolierung direkt zu Verbindungen der Formel la der Reduktion in situ unterworfen werden.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI kann jedoch direkt zu Verbindungen der Formel la führen, falls man die Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen durchführt. Als Reduktionsmittel kann z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium-Kohle verwendet werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, bei Zimmertemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus.
  • Sie zeigen am narkotisierten Hund eine Blutdrucksenkung und Steigerung der Durchblutung in der Arteria mesenterica, charakteristisch für Dopaminrezeptorenstimulation. Die Verbindungen der Formel 1 können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variien naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 15 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 4 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
  • In einer Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten
    • R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-4 C-Atomen oder Benzoyloxy,
    • R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-4 C-Atomen oder Benzoyloxy oder
    • R1 und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    • A eine
      Figure imgb0021
      • X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1―4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4. C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-4 C-Atomen, Benzoyloxy, Fluor, Chlor oder CF3 oder X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.

      In einer zweiten Gruppe bedeuten
    • R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
      Figure imgb0022
    • R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder
    • R4 und R5 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    • R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
      Figure imgb0023
      oder
    • R1 und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    • A eine
      Figure imgb0024
      • X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen, eine
        Figure imgb0025
        CF3, SH oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen oder
      • X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.
  • In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
    • BEISPIEL 1 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin
  • 6 g Methoxy-2-tetralon werden zusammen mit 6 g N-(o-Tolyl)-piperazin unter Erwärmen in 100 ml Toluol gelöst, 300 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die Lösung während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle abgetrennt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann zur Trockne eingedampft, das erhaltene 3,4-Dihydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinylJ-naphthalin mit 200 ml Dimethylformamid und 300 mg 10%-igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Festkörper, dessen Hydrochlorid bei 286-288° schmilzt.
    • BEISPIEL 2 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin
  • 3,6 g 6-Methoxy-2-tetralon werden zusammen mit 3,9 g N-(o-Tolyl)-piperazin in 50 ml Essigsäure gelöst, mit 1 g 10%-igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Festkörper, dessen Hydrochlorid bei 286-288° schmilzt.
    • BEISPIEL 3 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin
  • 10 g. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin werden in 200 ml 4796-iger wässriger Bromwasserstoffsäure suspendiert und unter Stickstoff während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird anschliessend abgedampft, das als Hydrobromid anfallende kristalline Produkt durch Extraktion mit 1 n wässriger Natriumbicarbonatlösung/Methylenchlorid in die freie Base überführt und diese aus Acetonitril umkristallisiert. Die als Festkörper erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 177-179°, deren Hydrochlorid bei 304-306°C.
    • BEISPIEL 4 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin
  • 2,48 g N,N-Di(2-chloräthyl)-2-methoxyanilin werden zusammen mit 1,63 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin in 100 ml Aethanol gelöst und anschliessend während 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorids, das bei 282-286° schmilzt.
    • BEISPIEL 5 1,2,3,4-Tetrahydro-6-acetoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin
  • 170 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin werden in 2 ml Pyridin vorgelegt, 70µl Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft und die Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit 1 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird anschliessend ins Hydrochlorid überführt, welches, nach Umkristallisation aus Methanol/Aether, bei 249―253° schmilzt.
    • BEISPIEL 6 (+- bzw. (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin a) (+)- bzw. (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalin
  • Zu einer Lösung von 55 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalin in 650 ml Methanol werden unter Rühren 47 g D-(-)-Mandelsäure, gelöst in 650 ml Methanol, zugetropft. Die entstandene Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene (-)-Mandelsäure-Salz wird nun aus heissem Methanol umkristallisiert und der Vorgang wiederholt, bis eine Probe des jeweils durch Extraktion mit 1 n Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid aus dem Mandelsäuresalz freigesetzten Amins einen konstanten Drehwert aufweist. Der so erhaltene freigesetzte (+)-Antipode der Titelverbindung wird ins Hydrochlorid überführt, das aus Methanol umkristallisiert, bei 262-264° schmilzt.
    Figure imgb0026
     (c = 1 in Methanol)
  • Aus der 1. Mutterlauge des oben beschriebenen (-)-Mandelsäuresalzes wird das Amin durch Extraktion mit 1 n Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid freigesetzt und unter Verwendung von (+)-Mandelsäure, analog dem für (-)-Mandelsäure beschriebenen Verfahren, der (-)-Antipode der Titelverbindung hergestellt, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Methanol, bei 263-265° schmilzt.
    [α]20 D = -78,6° (c = 1 in Methanol)
    • b) (+)- bzw. (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin
  • Das oben beschriebene (+)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxynaphthalin wird durch Aetherspaltung analog Verfahren b) in die entsprechende Hydroxyverbindung überführt, in das Hydrochlorid umgewandelt und letzteres aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den (+)-Antipoden der Titelverbindung.
  • Smp. 276―278°
    Figure imgb0027
    (c = 1 in Methanol)
  • In entsprechender Weise, unter Verwendung von (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy- naphthalin, erhält man den (-)-Antipoden der Titvelverbindung.
  • Smp. 276-278° [α] DZU D = -83,0° (c = 1 in Methanol
    • c) (+)- bzw. (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-(4-(2-methylphenyl)-1-piperazinylJ-naphthalin
  • Ausgehend von (+)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin erhält man durch Kondensation mit N,N-Di(2-chloräthyl)-2-methylanilin, entsprechend Verfahren c), und anschliessender Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril den (+)-Antipoden der Titelverbindung.
    • Smp. 147-149° [α]20 D = +49,7° (c = 1 in Methanol).
  • Entsprechend gelangt man, ausgehend von (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin, zum (-)-Antipoden der Titelverbindung.
    • Smp. 146-148° [α]20 D = -50,3° (c = 1 in Methanol)
  • Analog zu den Beispielen 1), 3) und 4) wurden aus den entsprechenden Ausgangsprodukten die nachfolgenden Verbindungen der Tabellen I und II hergestellt.
    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
    Figure imgb0030

Claims (13)

1. Neue Verbindungen der Formel I
Figure imgb0031
worin
R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
Figure imgb0032
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder
R4 und R5 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
Figure imgb0033
oder
R1 und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
A a) eine
Figure imgb0034
Gruppe, X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen, eine
Figure imgb0035
Brom, Jod, CF3, SH, Alkylthio mit 1-4. C-Atomen oder Alkanoylthio mit 1-20 C-Atomen oder X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
D 0 oder S
b) eine
Figure imgb0036
Gruppe,
c) einen Fünf- oder Sechsring der Formel
Figure imgb0037
worin
V entweder zweiwertig ist und für O, S, NH oder CH2 steht oder dreiwertig ist und für N oder CH steht,
W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen steht
und der Ring @ eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten kann,
bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 sich in Stellung 6 befindet.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A für eine
Figure imgb0038
-Gruppe steht.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X für Alkyl_ oder Alkoxy steht.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X sich in Stellung 2 des Phenylrestes befindet.
8. 1,2,3,4 Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1]-naphthalin sowie seine Säureadditionssalze.
9. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1]-naphthalin sowie seine Säureadditionssalze.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin
R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1―4 C-Atomen, Alkanyloxy mit 1―4 C-Atomen oder Benzyloxy,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-4. C-Atomen oder Benzoyloxy oder
R, und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
A eine
Figure imgb0039
Gruppe,
X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-4 C-Atomen, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder CF3 oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten.
11. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin
R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
Figure imgb0040
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder
R4 und R5 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder eine
Figure imgb0041
oder
R1 und R2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
A eine
Figure imgb0042
Gruppe,
X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1―4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen, eine
Figure imgb0043
CF3, SH oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditiönssalzen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel la
Figure imgb0044
worin
R'1 für eine Alkoxygruppe mit 1―4 C-Atomen und
R'2 und R'3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen oder
R'1 und R'2 zusammen für eine ―0―CH2―0―Gruppe stehen und
A' die gleichen Bedeutungen wie A, mit Ausnahme des durch mindestens eine Alkanoyloxy-, Alkanoyl- oder
Figure imgb0045
substituierten Phenylrestes, hat Verbindungen der Formel II
Figure imgb0046
reduziert,
b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
Figure imgb0047
worin
R"2 und R"3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy und
A" für eine
Figure imgb0048
Gruppe, worin
X', Y' und Z' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1-4. C-Atomen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3 oder SH bedeuten,

oder für eine der oben unter b) und c) angegebenen Bedeutungen für A
stehen,
Verbindungen der Formel la einer Aetherspaltung unterwirft,
c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic
Figure imgb0049
worin
R'''1 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
R'''2 und R'''3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen stehen,

Verbindungen der Formel III
Figure imgb0050
mit Verbindungen der Formel IV
Figure imgb0051
worin Q und Q' für den Säurerest eines reaktiven Esters
stehen, kondensiert,
d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3, X, Y oder Z für eine Alkanoyloxy- oder
Figure imgb0052
Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine Alkanoylthio- oder
Figure imgb0053
steht,
Verbindungen der Formel worin mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3, X, Y oder Z für eine freie OH-Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine freie SH-Gruppe steht, mit einem reaktiven Derivat einer Alkancarbonsäure mit 1-20 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure der Formel
Figure imgb0054
acyliert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.
13. Heilmittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1.
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