AT391317B - Verfahren zur herstellung von neuen 8alpha-acylaminoergolinen - Google Patents
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Description
Nr. 391 317
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8a-Acylaminoergolinen der Formel I NHCOR. . 4
worin R i für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff, CI, Br oder CH3, R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen und R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, N02, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O-und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 für Wasserstoff und R3 für CH3 stehen, R4 nicht die tert. Butylgruppe bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, welche den nachfolgenden Formeln Ia und Ib entsprechen.
Verbindungen der Formel Ia: nhcor'
* A
worin R^ und R2 die oben erwähnte Bedeutung haben, R'3 für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, R4 für a) Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen, OH und oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -0-CH2-0 oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom·und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, stehen. -2-
Nr. 391 317
Verbindungen der Formel Ib:
worin RI die oben erwähnte Bedeutung hat R*2 für CI, Br oder CH- und R"4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen.
Alle Alkylreste in den oben erwähnten Formeln können geradkettig oder verzweigt sein.
In der Formel Ia sind die nachfolgenden Bedeutungen und ihre Kombinationen bevorzugt: 1. Rj ist Wasserstoff oder CHg, besonders Wasserstoff 2. R2 ist Wasserstoff 3. R'3 ist Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen, besonders n-Propyl. R'4 hat die oben unter b) genannten Bedeutungen und ist besonders gegebenenfalls durch CH3O, CH3, N02, OH und/oder CH3S mono- oder disubstituiertes oder durch O-CH2-O an zwei benachbarten C-Atomen disubstituiertes Phenyl oder 2,3-Dihydrobenzofuryl-5.
In der Formel Ib sind die nachfolgenden Bedeutungen oder ihre Kombinationen bevorzugt: 1. Rj ist Wasserstoff oder CH3, besonders Wasserstoff 2. R"4 ist Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz besonders terL Butyl.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I steht R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Alkylthio mit 1-3 C-Atomen, OH, NH2, NH(AlkyI mit 1-3 C-Atomen) oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch O-CH2-O substituiertes Phenyl, oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht R'4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen und/oder OH mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel O-CH2O- oder -Z-(CH2)n-, worin X ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I, worin Rj für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff, Chlor oder Brom, R3 für Methyl oder Ethyl und R4 für Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen stehen, fallen unter den Schutzumfang der CH-PS 615929 und der DE-OS 2,530.577, werden dort jedoch nicht spezifisch genannt Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen PRL- und LH-sekretionshemmende und dopaminagonistische/dopaminantagonistische Wirkungen auf, während die gemäß der CH-PS 615.929 und der DE-OS 2,530.577 hergestellten Verbindungen eine prolaktinsekredonshemmende und dopaminagonistische Wirkung besitzen.
Verbindungen der Formel I, worin Rj für Alkyl, R2 für Wasserstoff,. Chlor oder Brom, R3 für Methyl oder Ethyl und R4 für Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen stehen, fallen unter den Schutzumfang der DE-OS 2,656.344 bzw. der CH-PS 622.518, werden dort jedoch nicht spezifisch genannt. Die gemäß der DE-OS 2,656.344 bzw. der CH-PS 622.518 hergestellten Verbindungen besitzen prolaktinsekredonshemmende und dopaminagonistische Wirkungen. -3-
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Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man Verbindungen der Formel NH 2
worin R|, R2 und Rß die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R4COOH, worin R4 die oben erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadtitionssalze überführt.
Das Verfahren kann nach an sich für die Herstellung von Amiden aus Aminen und Carbonsäuren (oder reaktiven Derivaten) allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können z. B. die Säurehalogenide, besonders das Säurechlorid, oder die Imidazolide eingesetzt werden. Die Reaktion mit den Säurechloriden wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Hünig-Base, durchgeführt. Die Reaktion mit den Imidazoliden (die z. B. aus den Carbonsäuren und Ν,Ν-Carbonyldiimidazol hergestellt werden), wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äthanol, z. B. bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt. Geeignet ist auch die Kondensation der Aminoergoline mit Carbonsäure mittels Propanphosphonsäureanhydrid.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. analog zu den in folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ergoline der Formel I können als freie Base oder als Säureadditionssalze erhalten werden und die erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze für pharmazeutische Anwendung sind sowohl die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie HCl, als auch mit organischen Säuren, wie Oxal- oder Fumarsäure.
Die Vebindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine prolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z. B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 21,1330,1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,0005 und 0,5 mg/kg s. c.
Weiter vermögen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ia, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) zu hemmen. Diese LH-Hemmung kann mittels folgenden Tests (siehe auch M. Marko und D. Römer, Life Sciences 22, 233-40,1983) festgestellt werden:
Rattenweibchen (200-250 g) mit regelmäßigem, 4-tägigem Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im Proöstrus um 13.00 und 16.00 Uhr appliziert. Am nächsten Morgen werden sie getötet, die Ovidukte unter einem Stereomiskroskop untersucht und vorhandene Eier ausgezählt. Nur wenn keine Eier gefunden werden, wird die Ovulation als gehemmt bewertet. Weiter wird auch der Mittelwert der noch vorhandenen Eier für jede behandelte Gruppe berechnet und so die Dosis, welche eine 50 %-Hemmung (ED^q) bewirkt, festgestellt. In diesem Test zeigen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als aktiv in Dosen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht s. c.
Weiter zeigen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einen Apomorphinantagonismus (z. B. in dem von Janssen et al. in Arz. Forsch, lfi, 1003, 1960 beschriebenen Test nachweisbar). So hemmen diese Verbindungen bereits ab 0,032 mg/kg s. c. während mehreren Stunden das von Apomorphin 10 mg/kg s. c. induzierte, stereotype Nagen. Hierzu ist noch zu bemerken, daß die PRL-sekretionshemmende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten Test nachweisbar, auch auf eine dopamin-agonistische Aktivität hindeutet. Weiter weist die apomorphinantagonistische Aktivität, die besonders für die Verbindungen der Formel Ib in dem 0. e. relevanten Test nachweisbar ist, auch auf eine dopamin-antagonistische Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, als Verbindungen mit einem dopamin-agonistischen/dopamin-antagonisdschen Wiikungsbild gekennzeichnet werden. -4-
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Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptabeln Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer, z. B. bie der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht ist, z. B. bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstrualen Störungen, z. B. der Amenorrhoe, zur Verhinderung der Laktation, u. a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischen Hypogonadismus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen.
Weiter sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze aufgrund ihrer inhärenten dopamin-agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten, z. B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.
Aufgrund ihrer LH-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I, besonders der Formel la, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze indiziert für Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen mit einer Aetiologie zusammenhängend mit oder reguliert durch LH-Sekretion oder mit einer Aetiologie, worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion einer Rolle spielt, z. B. bei der Behandlung von Prostatahypertrophie oder bei der Behandlung des Menopause-syndroms, besonders der post-menopausalen Wallungen, sowie bei der Behandlung von Mamma- oder Prostatakarzinomen.
Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, besonders der Formel lb, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll zur Verwendung als Neuroleptika, z. B. bei der Behandlung der Schizophrenie.
Weiter ist noch zu bemerken, daß insofern, als neben der PRL-hemmenden Wirkung auch eine apomorphinantagonischtische Aktivität vorhanden ist, z. B. wie bei den Verbindungen der Formel Ib, diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders wertvoll als PRL-Sekretionshemmer sind aufgrund der geringeren Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebeneffekte (z. B. emetische Wirkung) im endokrinologisch wirksamen Dosisbereich. Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate erreicht bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I in den nachfolgenden Tagesdosen: 1) von ca. 0,0007 bis ca. 0,07 mg/kg Körpergewicht für die PRL-Sekretionshemmung/dopaminagonistische Wirkung, 2) von ca. 0,015 bis ca. 0,15 mg/kg Körpergewicht für die LH-Sekretionshemmung, und 3) von ca. 0,015 bis ca. 0,6 mg/kg Körpergewicht für die neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung. Für größere Säugetiere liegt eine geeignete Tagesdosis entsprechend im Bereich von: 1) ca. 0,05 bis ca. 5 mg (PRL-Sekretionshemmung/dopaminagonistische Wirkung) 2) ca. 1 bis ca. 10 mg (LH-Sekretionshemmung) und 3) ca. 1 bis ca. 40 mg (neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung)
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen 1) von ca. 0,01 bis ca. 2,5 mg 2) von ca. 0,25 bis ca. 5,0 mg 3) von ca. 0,25 bis ca. 20,0 mg der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enteral (z. B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z. B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert
Beispiel 1: 8re-Benzovlamino-6-n-nropvlergolin 3,0 g 8oc-Amino-6-n-propylergolin werden in 100 ml CH2CI2 und 2,0 ml Triäthylamin suspendiert und unter Rühren bei 5-10 °C mit 1,4 ml Benzoylchlorid in 5 ml CH2CI2 tropfenweise versetzt. Es wird 15-20 Stunden bei 20 °C nachgerührt und die Lösung 2x gründlich mit 25 ml 2n NaOH und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSÜ4 getrocknet, filtriert und gut eingedampft. Der Rückstand (hellbrauner Schaum) wird in Äthanol gelöst und unter Zugabe von äquivalenten Mengen HBr in Eisessig als Hydrobromid kristallisiert und aus Äthanol/H20 80/20 umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 290 °C unter Zersetzung.
Analog zu Beispiel 1 wurden auch die nachfolgenden Verbindungen der Formel I (R^ = H) hergestellt. -5-
Nr. 391 317 Bsp. Nr. r2 *3 r4 2 H (CH2)2-CH3 C(CH3)3 3 H (CH2)2-CH3 Adamantyl-1 4 H (CH2)2-CH3 C(CH3)2-C2H5 5 H CH(CH3)2 C(CH3)3 6 H (CH2)2-CH3 -@-och3 h3c 7 H (CH2)2-CH3 h3c 8 H (CH2)2-CH3 9 H (CH2)2-CH3 9 sch3 10 H (ch2)2-ch3 © OH 11 H (CH2)2-CH3 1°0 12 H (CH2)2-CH3 $ 13 H (CH2)2-CH3 -<2>°H 14 H (ch2)2-ch3
Smp. 328-30° ab 265° 129° ab 120° 208-11° amorph amorph amorph amorph 235-7° 188-90° 253-5° 2124° -6-
Nr. 391 317 ς 15 Η (ch2)2-ch3 ^0>no2 230-3° (Hydrochlorid) aJ 16 Η (CH2)2-CH3 h(5VOCH3 184-6° (Oxalat) 10 \ och3 17 Η (CH2)2-CH3 -(oV^H3 220-5° (Oxalat) 15 OH 18 Η (CH2)2-CH3 -(oVoch3 ab 110° (Base) 20 19 ch3 ch3 '“Λ \c2H5 amorph (Base) 25 ch3o 30 20 ch3 ch3 201-2° (Base) 21 ch3 ch3 C(CH3)3 325-30° (Hydrochlorid) 35 22 ch3 ch3 CH(CH3)2 200-4° (Base) 40 23 ch3 ch3 C(CH3)2-C2H5 210-2° (Base) 24 ch3 ch3 Adamantyl-1 ab 250 0 (Base) 45 25 ch3 (CH2)2CH3 -© amorph (Base) 50 26 ch3 (CH2)2CH3 C(CH3)3 211-2° (Base) 27 H ch3 Adamantyl-1 >290° (Base) 55 28 H ch3 C(CH3)2-C2H5 153° (Base) -7-
Nr. 391 317 5 29 H ch3 228-30° (Base) 30 H ch3 CH(CH3)2 170-1° (Base) 10 31 Br (CH2)2CH3 C(CH3)3 182-3° (Base) 32 CI (CH2)2CH3 C(CH3)3 146-7° (Base) 15 33 Br ch3 C(CH3)3 211-2° (Base) 34 CI ch3 C(CH3)3 215-6° (Base) 20 35 CI ch3 CH2-C(CH3)3 192-3° (Base) 36 CI ch3 (CH2)2-CH3 116-7° (Base) 25 37 CI ch3 CH(CH3)2 141-2° (Base) 30 38 Br (CH2)2-CH3 235-7° (Hydrobromid) 35 39 CI (CH2)2-CH3 213-4° (Base) Analog Beispiel 1 wurden die nachfolgenden Verbindugen der Formel I hergestellt. 40 Bsp. Nr. Rj r2 r3 r4 Smp. (Salzform) 45 40 ch3 H (CH2)2CH3 tsX? 137-138° (Base) 41 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 <2> 136-140° (1/2 Fumarat) 50 42 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 142-3° (Base) 55 43 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 amorph (Base) -8-
Nr. 391 317 44 CH(CH3)2 H (ch2)2ch3 45 c2h5 H (ch2)2ch3 46 CH(CH3)2 H (ch2)2ch3 47 CH(CH3)2 H (ch2)2ch3 48 CH(CH3)2 H (Ch2)2ch3 49 c2h5 ch3 ch3 50 CH(CH3)2 H ch3 51 ch3 H ch3 52 CH(CH3)2 H ch3 @0 158-9° (Base) 112-5° (Base) C(CH3)3 187-8° (Base) Adamantyl-1 214-5° (Base) c(ch3)2-c2h5 192° (Base) c(ch3)3 149-50° (Base) c(Ch3)3 162-3° (Base) c(ch3)3 amorph (Base) NHC2H5 191-2° (Base) Für die amorphen Verbindungen der Beispiele 7, 8, 9, 10, 19, 25, 43 und 51, wofür kein Schmelzpunkt bestimmt werden konnte, wurden unter anderem die nachfolgenden "peaks" mit Tetramethyl als Referenz bei 0,0 ppm. im NMR gemessen. Es sind nur ausgewählte peaks angegeben.
Beispiel 7: NMR (CDCI3, 90 MHz): 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz, CH^-CH2-; 2,35 (S, 6H, 0 %
); 4,65 (m, 1H, H-C8); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. H H-C2, CONH); 8,0 (broad, 1H, N-H)
Beispiel 8: NMR (CDCI3,90 MHz): 0,91 (t, 3H, J = 7Hz, £HjCH2-); 4,6 (t, 2H, J = 8, -0-£H2-); 4,5 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-Cj, CONH); 8,1 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 9: NMR (CDCI3, 360 MHz): 0,9 (t, 3H, J = 7Hz, CHjCH2-); 2,45 (S, 3H, -S-£H^); 4,58 (m, 1Η, H-Cg); 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (1H, N-H).
Beispiel 10: NMR (CDCI3,90 MHz(:0,98 (t, 3H, J = 7Hz, £HjCH2); 2,5-3,6 (m, 9Η, H-C?, H-C10, H-C5-H-C4ax, H-C9eq, N-CH2-) -9-
Nr. 391 317 4,55 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2); 7,92 (broad, 1H.N-H).
Beispiel 19: NMR (CDC13,90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH3-C2); 2,5 (S, 3H, N-CH3); 3,92 (S, 3H, O-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,75-7,55 (m, 6H, arom. H) 7,75 (broad, 1H, N-H); 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H); 8,8-9,0 (m, 1H, CONH).
Beispiel 25: NMR (CDCI3,90 MHz: 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CH^-CH2); 2,4 (S, 3H, C2-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,8-7,9 (m, 10H, arom. H, N-H, CONH).
Beispiel 43: NMR (CDCI3,360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = 7Hz, £HjCH2-); 1,5 (m, 8Η, N<^ , CH3-£H2-); 3,91 (S, 3H, O-CH3); 3,95 (S, 3H, O-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
Beispiel 51: NMR (CDCI3,90 MHz): 1,2 (S, 9H, t-Butyl); 2,42 (S, 3H, N6-CH3); 3,76 (S, 3H, NrCH3); 6,68-7,28 (m, 5H, arom.-H, CONH).
Das als Ausgangsprodukt für die Verbindung 19 bis 24 verwendete 8a-Amino-2,6-dimethyl-ergolin kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a") 2-Meth vl-9.10-dih vdro-I vserpsäuremethvlester 25 g 2-Methyl-lysergsäure werden in 350 ml Wasser und 12,4 ml Triäthylamin gelöst und bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Pd/C 5% hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird über Kieselgur abfiltriert, zur Hälfte eingeengt und mit in Salzsäure auf pH 6 gestellt. Das Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet. Man nimmt anschließend in Methanol/HCl auf und rührt die Suspension bei Raumtemperatur für 2-3 Tage bis zum vollständigen Umsatz (DC). Man engt ein und verteilt zwischen Natriumcarbonat und Essigester. Trocknen und Einengen liefern ein Kristallisat, welches anschließend mit Äther verrieben wird. Smp. 180°-182°. b12-Methvl-9.10-dihvdroisolvsergsäuremethvlester
In einem Rundkolben werden 200 ml Tetrahydrofuran und 10,7 ml Diisopropylamin auf -50° gekühlt und unter Argon 43,4 ml 1.65 m Butyllithium addiert. Nach 30 Minuten werden 9,5 g 2-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylester, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft. Nach 1 Stunde bei -20° wird 10 % HCl zugetropft bis zum pH 7. Man erwärmt auf Raumtemperatur, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase 2x mit gesättigter NaCl-Lösung. Trocknen und Einengen ergibt ein Öl, welches durch Kieselgel (CH2C12/MeOH = 98/2) filtriert und anschließend aus Insqpropanol auskristallisiert wird. Smp. 174°-176°. c~>2-Methvl-9.l0-dihvdroisolvsergsäure-hvdrazid 8,5 g 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäuremethylester werden in 250 ml n-Propanol gelöst und mit 5,95 g Hydrazin-HCl und 6,8 ml Hydrazin-H20 versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (ca. 30 Stunden) unter Rückfluß erwärmt. Man engt die Hälfte ein, filtriert das Kristallisat, wäscht gut mit Wasser nach und saugt gut ab. Man erhält die Titelverbindung: Smp. 250° (Zersetzung). dl 8a-Amino-2.6-dimethvl-ergolin
Man löst 7,8 g 2-Methyl-9,10-dihydro-isolysergsäure-hydrazid in 220 ml 0,2 n HCl und addiert unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 1,38 g wäßriges Natriumnitrit, sodaß der pH ca. 2 ist. Am Ende der Reaktion zeigt Jod-Cadmium-Papier leicht überschüssiges HN02 an. Die Suspension wird noch 30 Minuten nachgerührt und anschließend tropfenweise zu 100 ml rückflussierender 0,4n Salzsäure gegeben. Es entsteht in der Folge eine klare Lösung. Man kühlt auf Raumtemperatur, stellt mit 2n Sodalösung alkalisch und filtriert das ausgefallene Amin ab. Es wird in Methanol/Essigester 1/1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert, eingeengt und aus Methanol kristallisiert.
Smp. der Titelverbindung 240° (Zersetzung). -10-
Claims (4)
- Nr. 391 317 Das für die Beispiele 25 und 26 verwendete 8a-Amino-2-methyl-6-n-propyl-ergolin kann durch Demethylierung der N^-Methylverbindung (s. oben) und anschließende Propylierung hergestellt werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 8a-Acylaminoergolinen der Formel NHCQR. . 4worin Rj für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff, CI, Br oder CH3, Rj für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen und R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, NOj, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oderN(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen^ einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist, stehen, mit der Maßgabe, daß falls Rj und R2 für Wasserstoff und R3 für CH3 stehen, R4 nicht die tert. Butylgruppe bedeutet, sowie ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel NH..(Π) worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel R4COOH, worin R4 obige Bedeutung besitzt, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel R4COOH oder dessen reaktives Derivat einsetzt, worin R4 für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, OH, 14¾. NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) oderN(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 mono- oder disubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das an benachbarten C- -11- Nr. 391 317 Atomen durch -O-CH2-O- oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein -O-oder -S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, substituiert ist, steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-8a-pivaloylaminoergolin, dadurch 5 gekennzeichnet, daß man 8a-Amino-2,6-dimethylergolin mit Pivaloylchlorid umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Chlor-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man 8a-Amino-2-chlor-6-methylergolin mit Pivaloylchlorid umsetzt und die erhaltene 10 Verbindung gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. -12-
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