CH652395A5 - 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2( 1 H)-Pyri-dinon-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
so Sie betrifft die Verbindungen der Formel I,
55
1
worin
RÇb Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Rgb die im Anspruch 2 für Rf angegebene Bedeutung besitzt, in freier Form oder in Salzform.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bestehend aus den Verbindungen der Formel IPc,
worin
60 Ri und R2 unabhängig voneinander i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder ver-
65 schieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff -atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra-
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zolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyîbedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines von Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt.
Der Umfang der vorliegenden Patentanmeldung ist gegenüber dem der nicht-vorpublizierten schweizerischen Patentschrift Nr. 649 535 abgegrenzt worden.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform.
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. In Dialkylamino sind die beiden Alkylreste vorzugsweise identisch. Pyrrolyl steht vorzugsweise für 3-Pyrrolyl. Furanyl bedeutet vorzugsweise 3-Furanyl. Thienyl steht vorzugsweise für
3-Thienyl. Thiazolyl bedeutet vorzugsweise 4-Thiazolyl. Imidazolyl steht vorzugsweise für 4-Imidazolyl. Pyrazolyl bedeutet vorzugsweise 3-Pyrazolyl. Pyrimidinyl bedeutet vorzugsweise 4-Pyrimidinyl. Pyridazinyl steht vorzugsweise für
4-Pyridazinyl. Pyrazinyl bedeutet vorzugsweise 2-Pyrazinyl.
Ra steht vorzugsweise für Alkyl oder die oben angegebene
Bedeutung ii) oder iii). Ri steht insbesondere für die oben angegebene Bedeutung ii). R2 steht vorzugsweise für die oben angegebene Bedeutung i), insbesondere für Methyl. Die Bedeutung i) ist vorzugsweise Alkyl. Die Bedeutung ii) ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl. Falls sie monosubstituiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in der m- oder p-, insbesondere in der p-Stellung. Falls sie disubstituiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in den m- und p-Stellungen. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten des Phenylrestes sind Alkoxy und Halogen, insbesondere Alkoxy. Die Bedeutung iii) ist vorzugsweise Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Furanyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Pyrimidinyl. Vorzugsweise besitzt eines von Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung i).
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I besitzen Ri und R2 nicht die Bedeutung iii).
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ia,
Ia worin
R1} die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besitzt R, die oben angegebene Bedeutung ii).
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa,
Ipa worin
Rfa i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder Phenyl mono- oder gleich oder ver-5 schieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder ii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl und 10 R§" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,
Ipb worin
R?b Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Rj?b die oben für Rfa angegebene Bedeutung besitzt. 25 Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc,
Ipc
35 worin
Rfc die oben für R?a angegebene Bedeutung besitzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man entsprechende Verbindungen der Formel 40 II,
II
worin
50 Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und Rx Carbamoyl bedeutet, aminiert.
Das Aminierungsverfahren wird unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-(l H)-pyridinon-Verbindungen bekannten Bedingungen durchgeführt. Man ver-55 fährt z.B. unter den Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus. Vorzugweise wird in stark alkalischem Milieu gearbeitet, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds und Broms. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Die Temperatur beträgt etwa 50° bis etwa 100°C, «0 vorzugsweise etwa 100°C.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in 65 freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluol-sulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bil
652395
dung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, erhält man z.B. durch partielle Verseifung der Verbindungen der Formel III,
R. v ^ . CN
1
XX
in
I
H
worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV,
R.
NAlk.
IV
worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und Alk für Niederalkyl, vorzugsweise für Methyl, steht, mit Cyanacetamid. Die Umsetzung kann z.B. in Gegenwart von Essigsäure erfolgen; in diesem Fall kann man direkt zu den Verbindungen der Formel II gelangen.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V,
2 O
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
N,N-Di(nieder)alkylformamiddi(nieder)alkyIacetalen, vorzugsweise dem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
10 In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
15
Beispiel 1
3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2( 1 H)-pyridinon
In eine Lösung von 8,4 g Natriumhydroxid in 125 ml 20 Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 2,1 ml Brom. Nach Zugabe von 7,3 g l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnico-tinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an und lässt noch 30 Minuten rühren. Der ausgefal-25 lene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 260-263°, Smp. des Mesylats: 220-222° [Zers.]).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
30 Durch Erhitzen von Benzylmethylketon mit N,N-Dime-thylformamiddimethylacetal während 5 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-on, aus dem man ohne Charakterisierung durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumäthylat in der Sie-35 dehitzedas l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylpyridin-3-carbonitril erhält (Smp. 290-294° - aus Methanol). Dieses wird durch partielle Verseifung mit 90%iger Schwefelsäure bei 100° in das l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotin-amid überführt (Smp. >300° - aus Dimethylformamid). 4o Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, folgende Verbindungen der Formel I:
Beisp. Nr.
R2
Smp.
2
m-Tolyl
Me b
245-250° (Zers.)
3
p-Cl-Phenyl
Me ms
231-234°
4
p-MeO-Phenyl
Me b
256-260°
5
m-, p-diMeO-Phenyl
Me b
218-220°
6
Phenyl
Et b
192-194°
7
o-Tolyl
Me b
231-232°
8
Me
Phenyl b
174-176°
9
Pyrimidin-4-yl
H
b
283-287°
10
Phenyl
H
ch
240-243°
11
Pyrazin-2-yl
H
b
262-264°
12
Phenyl
Phenyl b
296-299°
13
Furan-2-yl
Me b
189-191°
14
m-MeO-Phenyl
Me b
244-245°
15
o-MeO-Phenyl
Me b
224-226°
b = in freier Form als Base ch = in Hydrochloridsalzform ms = in Mesylatsalzform
Et = Ethyl
Me = Methyl
MeO = Methoxy
Zers. = Zersetzung
652395
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Stan-dard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Testmethode läuft wie folgt ab:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.V., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Übertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femo-
ralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Die oben genannten erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der 5 Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 4, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwen-10 dende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 1S 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.
2» Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. 25 Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten; sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre 3« Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
B
Claims (8)
- 6523952PATENTANSPRÜCHE 1. Die Verbindungen der Formel I,RTfY'2 H °NH,worinRi und R2 unabhängig voneinander i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra-zolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines von Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt, in freier Form oder in Salzform.2, Verbindungen nach Anspruch 1 bestehend aus den Verbindungen der Formel Ipa,Ipc worin10 RÇC die in Anspruch 2 für RÇa angegebene Bedeutung besitzt, in freier Form oder in Salzform.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus dem 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2( 1 H)-pyridinon, in freier Form oder in Salzform.is 6. Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 1 als Kardiotonika.
- 8. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,20 -R~ ^ -RXII>pa1 >Y<V"
- NH.IpaHworinRf i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder ii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl undR£a Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 bestehend aus den Verbindungen der Formel Ipb,Ipb worinRi und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen 30 und Rx Carbamoyl bedeutet, aminiert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2(l H)pyridinon, dadurch35 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Ri Phenyl und R2 Methyl bedeuten und Rx die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, aminiert.
- 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 1 definierten Verbin-40 düngen der Formel I in freier Form bzw. in Form ihrer phy-siologisqh verträglichen Salze zusammen mit Träger- bzw. Hilfsstoffen enthalten.45
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