CH652395A5 - 2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME. - Google Patents
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- CH652395A5 CH652395A5 CH7325/81A CH732581A CH652395A5 CH 652395 A5 CH652395 A5 CH 652395A5 CH 7325/81 A CH7325/81 A CH 7325/81A CH 732581 A CH732581 A CH 732581A CH 652395 A5 CH652395 A5 CH 652395A5
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2( 1 H)-Pyri-dinon-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. The present invention relates to 2 (1 H) -pyridinone derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
so Sie betrifft die Verbindungen der Formel I, so it relates to the compounds of formula I,
55 55
1 1
worin wherein
RÇb Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und RÇb is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and
Rgb die im Anspruch 2 für Rf angegebene Bedeutung besitzt, in freier Form oder in Salzform. Rgb has the meaning given for Rf in claim 2, in free form or in salt form.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bestehend aus den Verbindungen der Formel IPc, 4. Compounds according to claim 1 consisting of the compounds of the formula IPc,
worin wherein
60 Ri und R2 unabhängig voneinander i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 60 Ri and R2 independently of one another i) hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder ver- ii) phenyl, phenyl monosubstituted by dialkylamino each having independently 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, or phenyl mono- or identical or different
65 schieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff -atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyra- 65 are disubstituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or halogen with an atomic number from 9 to 35 or iii) pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyra-
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zolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyîbedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines von Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt. zolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyî mean, with the proviso that at least one of R 1 and R 2 has the meaning indicated above ii) or iii).
Der Umfang der vorliegenden Patentanmeldung ist gegenüber dem der nicht-vorpublizierten schweizerischen Patentschrift Nr. 649 535 abgegrenzt worden. The scope of the present patent application has been delimited from that of the unpublished Swiss patent specification No. 649 535.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform. It should be noted here that, for the sake of simplicity, the compounds according to the invention are defined in relation to the tautomeric form which can be seen in formula I. However, the invention extends to all tautomeric forms of the compounds, e.g. also on the iminol form.
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. In Dialkylamino sind die beiden Alkylreste vorzugsweise identisch. Pyrrolyl steht vorzugsweise für 3-Pyrrolyl. Furanyl bedeutet vorzugsweise 3-Furanyl. Thienyl steht vorzugsweise für Alkyl with 1 to 4 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms preferably contain 1 or 2, in particular 1 carbon atom (s). Halogen is preferably chlorine or bromine, especially chlorine. In dialkylamino, the two alkyl radicals are preferably identical. Pyrrolyl is preferably 3-pyrrolyl. Furanyl preferably means 3-furanyl. Thienyl is preferably
3-Thienyl. Thiazolyl bedeutet vorzugsweise 4-Thiazolyl. Imidazolyl steht vorzugsweise für 4-Imidazolyl. Pyrazolyl bedeutet vorzugsweise 3-Pyrazolyl. Pyrimidinyl bedeutet vorzugsweise 4-Pyrimidinyl. Pyridazinyl steht vorzugsweise für 3-thienyl. Thiazolyl is preferably 4-thiazolyl. Imidazolyl is preferably 4-imidazolyl. Pyrazolyl preferably means 3-pyrazolyl. Pyrimidinyl preferably means 4-pyrimidinyl. Pyridazinyl is preferably
4-Pyridazinyl. Pyrazinyl bedeutet vorzugsweise 2-Pyrazinyl. 4-pyridazinyl. Pyrazinyl preferably means 2-pyrazinyl.
Ra steht vorzugsweise für Alkyl oder die oben angegebene Ra is preferably alkyl or the above
Bedeutung ii) oder iii). Ri steht insbesondere für die oben angegebene Bedeutung ii). R2 steht vorzugsweise für die oben angegebene Bedeutung i), insbesondere für Methyl. Die Bedeutung i) ist vorzugsweise Alkyl. Die Bedeutung ii) ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl. Falls sie monosubstituiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in der m- oder p-, insbesondere in der p-Stellung. Falls sie disubstituiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in den m- und p-Stellungen. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten des Phenylrestes sind Alkoxy und Halogen, insbesondere Alkoxy. Die Bedeutung iii) ist vorzugsweise Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Furanyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Pyrimidinyl. Vorzugsweise besitzt eines von Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung i). Meaning ii) or iii). Ri stands in particular for the meaning given above ii). R2 preferably represents the meaning given above i), in particular methyl. The meaning i) is preferably alkyl. The meaning ii) is preferably unsubstituted or monosubstituted phenyl. If it is monosubstituted phenyl, the substituents are preferably in the m- or p-, in particular in the p-position. If it is disubstituted phenyl, the substituents are preferably in the m and p positions. The substituents are preferably identical. Preferred substituents of the phenyl radical are alkoxy and halogen, especially alkoxy. The meaning iii) is preferably pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, in particular furanyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, in particular pyrimidinyl. One of R 1 and R 2 preferably has the meaning given above i).
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I besitzen Ri und R2 nicht die Bedeutung iii). In a group of compounds of the formula I, R 1 and R 2 do not have the meaning iii).
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ia, A preferred group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Ia,
Ia worin Yes what
R1} die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt. R1} has the meaning given above ii) or iii).
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besitzt R, die oben angegebene Bedeutung ii). In a group of compounds of the formula Ia, R has the meaning ii) given above.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa, Another group of compounds of the formula I consists of the compounds of the formula Ipa,
Ipa worin Ipa where
Rfa i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder Phenyl mono- oder gleich oder ver-5 schieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder ii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl und 10 R§" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Rfa i) phenyl, phenyl monosubstituted by dialkylamino with each independently 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part or phenyl mono- or identical or different-disubstituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or halogen with one Atomic number from 9 to 35 or ii) pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl and 10 R§ "alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb, Another group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Ipb,
Ipb worin Ipb where
R?b Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R? B is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and
Rj?b die oben für Rfa angegebene Bedeutung besitzt. 25 Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc, Rj? B has the meaning given above for Rfa. 25 A further group of compounds of the formula I consists of the compounds of the formula Ipc,
Ipc Ipc
35 worin 35 where
Rfc die oben für R?a angegebene Bedeutung besitzt. Rfc has the meaning given above for R? A.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man entsprechende Verbindungen der Formel 40 II, The invention further relates to a process by which the compounds according to the invention are obtained by using corresponding compounds of the formula 40 II,
II II
worin wherein
50 Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und Rx Carbamoyl bedeutet, aminiert. 50 Ri and R2 have the above meaning and Rx means carbamoyl, aminated.
Das Aminierungsverfahren wird unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-(l H)-pyridinon-Verbindungen bekannten Bedingungen durchgeführt. Man ver-55 fährt z.B. unter den Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus. Vorzugweise wird in stark alkalischem Milieu gearbeitet, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds und Broms. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Die Temperatur beträgt etwa 50° bis etwa 100°C, «0 vorzugsweise etwa 100°C. The amination process is carried out using conditions known for the preparation of analog 3-amino-2- (1 H) -pyridinone compounds. One moves e.g. 55 under the conditions of a Hofmann degradation. It is preferred to work in a strongly alkaline environment, e.g. in the presence of an alkali metal hydroxide and bromine. Water is preferably used as the solvent. The temperature is about 50 ° to about 100 ° C, preferably about 100 ° C.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a known manner.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in 65 freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluol-sulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bil The compounds of formula I can be in free form as a base or in salt form. Salts can be obtained in a known manner from the compounds in 65 free form and vice versa. Suitable acids for the formation of acid addition salts are e.g. Hydrogen chloride, malonic, p-toluenesulfonic and methanesulfonic acid. Suitable bases for bil
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dung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid. Formation of anionic salts are e.g. Sodium and potassium hydroxide.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden. The starting products can be obtained analogously to known methods.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, erhält man z.B. durch partielle Verseifung der Verbindungen der Formel III, The compounds of formula II in which Rx is carbamoyl are obtained e.g. by partial saponification of the compounds of the formula III,
R. v ^ . CN R. v ^. CN
1 1
XX XX
in in
I I.
H H
worin wherein
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure. Ri and R2 have the above meaning, e.g. Sulfuric or phosphoric acid.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV, The compounds of formula III are obtained e.g. by reacting the compounds of the formula IV,
R. R.
NAlk. NAlk.
IV IV
worin wherein
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und Alk für Niederalkyl, vorzugsweise für Methyl, steht, mit Cyanacetamid. Die Umsetzung kann z.B. in Gegenwart von Essigsäure erfolgen; in diesem Fall kann man direkt zu den Verbindungen der Formel II gelangen. R 1 and R 2 have the above meaning and Alk represents lower alkyl, preferably methyl, with cyanoacetamide. The implementation can e.g. take place in the presence of acetic acid; in this case, the compounds of formula II can be reached directly.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V, The compounds of formula IV are obtained e.g. by reacting the compounds of the formula V,
2 O 2 O
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit where Ri and R2 have the above meaning, with
N,N-Di(nieder)alkylformamiddi(nieder)alkyIacetalen, vorzugsweise dem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal. N, N-di (lower) alkylformamide di (lower) alkyl acetals, preferably the N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or diethyl acetal.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Insofar as the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
10 In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. 10 In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius without corrections.
15 15
Beispiel 1 example 1
3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2( 1 H)-pyridinon 3-amino-6-methyl-5-phenyl-2 (1 H) pyridinone
In eine Lösung von 8,4 g Natriumhydroxid in 125 ml 20 Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 2,1 ml Brom. Nach Zugabe von 7,3 g l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnico-tinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an und lässt noch 30 Minuten rühren. Der ausgefal-25 lene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 260-263°, Smp. des Mesylats: 220-222° [Zers.]). 2.1 ml of bromine are added dropwise to a solution of 8.4 g of sodium hydroxide in 125 ml of 20 water while stirring at 0 °. After adding 7.3 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnico-tinamide, the mixture is heated at 100 ° for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture is carefully acidified with 6N hydrochloric acid and left to stir for a further 30 minutes. The precipitate is filtered off and recrystallized from methanol. The title compound is obtained (mp. 260-263 °, mp of the mesylate: 220-222 ° [dec.]).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: The starting material is obtained as follows:
30 Durch Erhitzen von Benzylmethylketon mit N,N-Dime-thylformamiddimethylacetal während 5 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-on, aus dem man ohne Charakterisierung durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumäthylat in der Sie-35 dehitzedas l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylpyridin-3-carbonitril erhält (Smp. 290-294° - aus Methanol). Dieses wird durch partielle Verseifung mit 90%iger Schwefelsäure bei 100° in das l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotin-amid überführt (Smp. >300° - aus Dimethylformamid). 4o Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, folgende Verbindungen der Formel I: 30 By heating benzyl methyl ketone with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal for 5 hours at 80 °, 4-dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-one is obtained, from which one can be characterized without reaction by reaction with cyanoacetamide in the presence of Sodium ethylate in which it 35 heated the 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylpyridine-3-carbonitrile (mp. 290-294 ° - from methanol). This is converted into the 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotine amide by partial saponification with 90% sulfuric acid at 100 ° (mp.> 300 ° - from dimethylformamide). 4o Analogously to Example 1, the following compounds of the formula I are obtained by reacting the corresponding compounds of the formula II in which Rx is carbamoyl:
Beisp. Nr. Example No.
R2 R2
Smp. M.p.
2 2nd
m-Tolyl m-tolyl
Me b Me b
245-250° (Zers.) 245-250 ° (dec.)
3 3rd
p-Cl-Phenyl p-Cl-phenyl
Me ms Me ms
231-234° 231-234 °
4 4th
p-MeO-Phenyl p-MeO-phenyl
Me b Me b
256-260° 256-260 °
5 5
m-, p-diMeO-Phenyl m-, p-diMeO-phenyl
Me b Me b
218-220° 218-220 °
6 6
Phenyl Phenyl
Et b Et b
192-194° 192-194 °
7 7
o-Tolyl o-tolyl
Me b Me b
231-232° 231-232 °
8 8th
Me Me
Phenyl b Phenyl b
174-176° 174-176 °
9 9
Pyrimidin-4-yl Pyrimidin-4-yl
H H
b b
283-287° 283-287 °
10 10th
Phenyl Phenyl
H H
ch ch
240-243° 240-243 °
11 11
Pyrazin-2-yl Pyrazin-2-yl
H H
b b
262-264° 262-264 °
12 12
Phenyl Phenyl
Phenyl b Phenyl b
296-299° 296-299 °
13 13
Furan-2-yl Furan-2-yl
Me b Me b
189-191° 189-191 °
14 14
m-MeO-Phenyl m-MeO phenyl
Me b Me b
244-245° 244-245 °
15 15
o-MeO-Phenyl o-MeO-phenyl
Me b Me b
224-226° 224-226 °
b = in freier Form als Base ch = in Hydrochloridsalzform ms = in Mesylatsalzform b = in free form as base ch = in hydrochloride salt form ms = in mesylate salt form
Et = Ethyl Et = ethyl
Me = Methyl Me = methyl
MeO = Methoxy MeO = methoxy
Zers. = Zersetzung Decay = Decomposition
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Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden. The compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Stan-dard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels. They show a cardiotonic effect. This emerges from standard tests. In the normotonic dog anesthetized with Numal, they cause a dose of about 0.02 to about 2 mg / kg IV. an increase in the contraction force of the left ventricle.
Die Testmethode läuft wie folgt ab: The test method works as follows:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.V., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Übertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femo- The tests are carried out on bastard dogs of both sexes weighing 10 to 15 kg. Numal is used as a narcotic in a dose of 65 mg / kg IV, the animal under spontaneous breathing is fixed on its back on an operating table. After the usual preparatory work, a heparinized catheter is inserted into the left ventricle under X-ray control over the carotid artery and the transfer of pressure to a donor membrane is recorded (Gould Statham P 23 Gb). With the help of an HSE physio differentiator, the increase in pressure sequences as a function of time is calculated and recorded. The pressure increase dp / dt in the left ventricle is a measure of the contraction force of the heart. The dimension of the differentiated pressure is given in mm Hg / sec. The measured values are recorded on a multi-channel black recorder. An adequate body temperature (approx. 36 to 37 ° C) is maintained. After a control phase of about 40 minutes has ended, the test substance is administered i.v. into the vena femo-
ralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet. ralis injected and their influence on the registered or calculated parameters observed.
Die oben genannten erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der 5 Herzinsuffizienz eingesetzt werden. The above-mentioned compounds according to the invention can therefore be used as cardiotonics e.g. to treat 5 heart failure.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 4, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1. Preferred in this indication are the compounds of Examples 1 and 4, in particular the compound of Example 1.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwen-10 dende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 1S 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg. For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of about 10 to about 500 mg; if necessary, it can be administered in 2 to 1S 4 portions or as a slow-release form. Suitable dosage forms for e.g. oral administration generally contains from about 2.5 to about 250 mg in addition to solid or liquid carriers. A suitable daily dose is e.g. 10 to 100 mg.
2» Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. 25 Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten; sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre 3« Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. 2 »The compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, e.g. a solution or a tablet can be prepared analogously to known methods. The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts; and the production of these pharmaceutical preparations in a manner known per se. The auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.
B B
Claims (8)
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