NL8100964A - 2- (1H) PYRIDINONE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
2- (1H) PYRIDINONE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100964A NL8100964A NL8100964A NL8100964A NL8100964A NL 8100964 A NL8100964 A NL 8100964A NL 8100964 A NL8100964 A NL 8100964A NL 8100964 A NL8100964 A NL 8100964A NL 8100964 A NL8100964 A NL 8100964A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- salt
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
\ 3 V *'* 2-( 1H)-Fyridinon-deri vaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.3 * * 2- (1H) -Fyridinone derivatives and methods of preparing these derivatives and of pharmaceutical preparations containing them.
De uitvinding heeft betrekking op 2(1H)-pyridinon-deri-vaten en op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.The invention relates to 2 (1H) -pyridinone derivatives and to methods of preparing these derivatives and of pharmaceutical preparations containing them.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op ver-5 bindingen met formule 1, waarin en Rg» onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde monocyclische axylgroep voorstellen, waarbij a) tenminste êêa van de substituenten en een aryl-groep voorstelt en 10 b) indien Rg een waterstofatoom weergeeft, R^ geen onge substitueerde of door een of twee lage alkylgroepen gesubstitueerde 2-, 3- of If-pyridinylgroep is. Deze verbindingen worden hierna met "verbindingen volgens de uitvinding" aangeduid.The invention particularly relates to compounds of formula I, wherein and Rg, independently of one another, represents a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted monocyclic axyl group, wherein a) at least one of the substituents and an aryl group and b) when Rg represents a hydrogen atom, R8 is not an unsubstituted 2-, 3- or If-pyridinyl group substituted by one or two lower alkyl groups. These compounds are hereinafter referred to as "compounds of the invention".
Opgemerkt wordt dat terwille van de eenvoud de ver-15 bindingen volgens de uitvinding aan de hand van de in formule 1 aangegeven tautomere vorm zijn gedefinieerd, doch dat de uitvinding zich over alle tautomere vormen van de verbindingen, bijvoorbeeld eveneens de iminolvorm, uitstrekt.It is noted that for the sake of simplicity the compounds according to the invention have been defined on the basis of the tautomeric form indicated in formula 1, but that the invention extends to all tautomeric forms of the compounds, for instance also the iminol form.
De hiervoor toegepaste uitdrukking "monocyclische aryl-20 groep" heeft betrekking op een rest die via een niet-verknoopte aromatische ring is gebonden. De ring kan zowel carbocyclisch, zoals bijvoorbeeld fenyl, als heterocyclisch met ten hoogste 3 heteroatomen zijn. Zoals hiervoor is aangegeven, kan deze rest zowel gesubstitueerd als ongesübstitueerd zijn.The term "monocyclic aryl-20 group" as used hereinbefore refers to a moiety bonded via an uncrosslinked aromatic ring. The ring can be either carbocyclic, such as, for example, phenyl, or heterocyclic with at most 3 heteroatoms. As indicated above, this residue can be both substituted and unsubstituted.
25 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op ver- bindingen met formule la, waarin R^ en Rg, onafhankelijk van 3100964 Γν Ϋ -2- elkaar, i) een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen, ii) een fenylgroep, een fenylgroep die monogesubstitueerd 5 is door een dialkylaminogroep met , onafhankelijk van elkaar, 1 - U koolstofatomen in elk alkylgedeelte, of een fenylgroep die mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met ten hoogste 1* koolstofatomen, alkoxy met ten hoogste b koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35» of 10 iii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-of pyrazinylgroep voorstellen, waarbij a ) tenminste éên van de substituenten of Rg een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii) heeft en 15 b^) indien R* een waterstofatoom weergeeft, R® geen 2-, 3- of ^-pyridinylgroep voorstelt.The invention relates in particular to compounds of the formula la, wherein R 1 and R 8, independently of 3100964 Γν Ϋ -2 - each other, i) a hydrogen atom or an alkyl group with at most k carbon atoms, ii) a phenyl group, a phenyl group which is monosubstituted by a dialkylamino group with, independently, 1 - U carbon atoms in each alkyl portion, or a phenyl group which is mono- or, equal or not, disubstituted by alkyl of at most 1 * carbon atoms, alkoxy with at least highest b carbon atoms and / or halogen with a sequence number from 9 to 35 or 10 iii) a pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl group in which a) at least one of the substituents or Rg has the meaning indicated ii) or iii) and 15 b ^) when R * represents a hydrogen atom, R® does not represent a 2-, 3- or ^ -pyridinyl group.
Een alkylgroep met ten hoogste 1» koolstofatomen en/of een alkoxygroep met ten hoogste U koolstofatomen bevatten bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1, koolstofatomen. Halogeen is 20 bij voorkeur een chloor- of broomatoom, in het bijzonder een chlooratoom. Het verdient aanbeveling dat in een dialkylaminogroep de beide alkylgroepen gelijk zijn. Pyrrolyl is bij voorkeur een 3-pyrrolylgroep. Het verdient aanbeveling dat furanyl een 3-furanylgroep is. Thienyl is bij voorkeur de 3-thienyl-25 groep. Het verdient aanbeveling dat thiazolyl de 4-thiazolyl-groep is. Imidazolyl is bij voorkeur de U-imidazolylgroep. Het verdient aanbeveling dat pyrazolyl de 3-pyrazolylgroep is.An alkyl group with at most 1 carbon atoms and / or an alkoxy group with at most U carbon atoms preferably contain 1 or 2, in particular 1, carbon atoms. Halogen is preferably a chlorine or bromine atom, in particular a chlorine atom. It is recommended that in a dialkylamino group the two alkyl groups are the same. Pyrrolyl is preferably a 3-pyrrolyl group. It is recommended that furanyl be a 3-furanyl group. Preferably, thienyl is the 3-thienyl-25 group. It is recommended that thiazolyl is the 4-thiazolyl group. Imidazolyl is preferably the U-imidazolyl group. It is recommended that pyrazolyl is the 3-pyrazolyl group.
Pyridinyl is bij voorkeur de 2- of fc-, in het bijzonder de U-, pyridinylgroep. Het verdient aanbeveling dat pyrimidinyl de 30 l»-pyrimidinylgroep is. Pyridazinyl is bij voorkeur de U-pyridazinyl-groep. Het verdient aanbeveling dat pyrazinyl de 2-pyrazinylgroep is.Pyridinyl is preferably the 2 or fc, especially the U, pyridinyl group. It is recommended that pyrimidinyl be the 30 l -pyrimidinyl group. Pyridazinyl is preferably the U-pyridazinyl group. It is recommended that pyrazinyl is the 2-pyrazinyl group.
R* is bij voorkeur een alkylgroep of heeft een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii). R* heeft in het bijzonder een 35 hiervoor aangegeven betekenis ii). Rg heeft bij voorkeur een hiervoor aangegeven betekenis i) en is in het bijzonder de methyl- 8100964 & i -3- groep. Het verdient aanbeveling dat i) een alkylgroep is. De betekenis ii) is bij voorkeur een ongesubstitueerde of monoge-substitueerde fenylgroep. Geeft ze een monogesubstitueerde fenylgroep veer, dan bevinden de substituenten zich bij voor-5 keur op de m- of p-plaats, in het bijzonder op de p-plaats. Geeft ze een digesubstitueerde fenylgroep veer, dan bevinden de substituenten zich bij voorkeur op de m- of p-plaats. Het verdient aanbeveling dat de substituenten gelijk zijn. Substituenten van de fenylgroepen die de voorkeur hebben zijn alkoxy en 10 halogeen, in het bijzonder alkoxy. Van de groep iii) heeft de voorkeur: pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl.en pyrazinyl, in het bijzonder furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl en pyrazinyl, vooral pyrimidinyl en pyridinyl, in het bijzonder pyrimidinyl. Bij voorkeur bezit een van de sub-15 stituenten Ra en Ra een hiervoor aangegeven betekenis i).R * is preferably an alkyl group or has the meaning indicated ii) or iii) above. In particular, R * has the meaning indicated above ii). Rg preferably has the meaning i) indicated above and in particular is the methyl-8100964 & 1-3 group. It is recommended that i) be an alkyl group. The meaning ii) is preferably an unsubstituted or monosubstituted phenyl group. If it gives a monosubstituted phenyl group spring, the substituents are preferably in the m or p position, in particular in the p position. If it gives a disubstituted phenyl group spring, then the substituents are preferably in the m or p position. It is recommended that the substituents are equal. Preferred substituents of the phenyl groups are alkoxy and halogen, especially alkoxy. Of the group iii), preference is given to: pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl, in particular furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, especially pyrimidinyl and pyrididinyl. Preferably, one of the substituents Ra and Ra has the meaning i) indicated above.
In een groep verbindingen met formule 1a stellen Ra en Ra geen pyridinylgroep voor. In een ondergroep bezitten ze niet de betekenis iii).In a group of compounds of formula 1a, Ra and Ra do not represent a pyridinyl group. In a subgroup they do not have the meaning iii).
Een groep verbindingen met formule 1a die de voorkeur 20 heeft omvat verbindingen met formule 1aa, waarin R^3, een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii) heeft.A preferred group of compounds of formula 1a includes compounds of formula 1aa, wherein R 3 has a meaning as defined ii) or iii) above.
€L€L€ L € L
In een groep verbindingen met formule 1aa is R^ geen pyridinylgroep. In een ondergroep heeft R^ een hiervoor aangegeven betekenis ii).In a group of compounds of formula 1aa, R 4 is not a pyridinyl group. In a subgroup, R ^ has the meaning indicated above ii).
25 Een andere groep verbindingen met formule 1a omvat ver bindingen met formule 1pa, waarin R^a i) een fenylgroep, een fenylgroep die door een dialkyl-aminogroep met telkens, onafhankelijk van elkaar, ten hoogste ^ koolstofatcmen in elk alkylgedeelte^is monogesübstitueerd of 30 een fenylgroep die mono- of, al of niet gelijk, door alkyl met ten hoogste k koolstofatomen, alkoxy met ten hoogste U koolstof-atomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 is digesub-stitueerd, of ii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, pyridinyl-, 35 pyrimidinyl-, pyridazinyl- of pyrazinylgroep en R|a een alkyl-1* ♦. “ groep met ten hoogste U koolstofatomen voorstellen.Another group of compounds of formula 1a includes compounds of formula 1pa, wherein R 1 a 1) is a phenyl group, a phenyl group which is each time independently substituted by a dialkyl amino group with, in each case, at most 1 carbon atoms in each alkyl portion. a phenyl group which is mono-substituted, whether or not the same, by alkyl with at most k carbon atoms, alkoxy with at most U carbon atoms and / or halogen with a sequence number from 9 to 35, or ii) a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl group, and R | a an alkyl-1 * ♦. "Group with at most U carbon atoms.
8100964 t -¾ -H-8100964 t -¾ -H-
Een andere groep verbindingen met formule 1a omvat verbindingen met formule 1pb, waarin R^*5 een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 1* koolstofatomen voorstelt en een hiervoor voor R^a vermelde betekenis heeft.Another group of compounds of formula 1a includes compounds of formula 1pb, wherein R 1 * 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having at most 1 * carbon atoms and has the meaning stated above for R 2 a.
5 Weer een andere groep verbindingen met formule la omvat verbindingen met formule 1pe, waarin R^c, met uitzondering van pyridinyl, een hiervoor voor R^a vermelde betekenis heeft.Yet another group of compounds of formula la includes compounds of formula lpe, wherein R ^ c, with the exception of pyridinyl, has a meaning as defined above for R ^ a.
Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de 10 uitvinding, door overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin R1 en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R een voor de omzetting in een primaire aminogroep geschikte groep voorstelt, te amineren.Another aspect of the invention relates to a process for preparing the compounds of the invention by corresponding compounds of formula 2, wherein R1 and Rg have the meanings indicated above and R represents a group suitable for conversion into a primary amino group proposes to amine.
Deze amineringswerkwijze wordt onder toepassing van 15 voor het bereiden van overeenkomstige 3-amino-2-(lH)-pyridinon-verbindingen bekende omstandigheden uitgevoerd. Als Rugroep past men een voor de omzetting in een primaire aminogroep geschikte, gebruikelijke groep, zoals een nitrogroep of in het bijzonder een carbamylgroep toe. Geeft R een carbamoylgroep weer, 20 dan gaat men bijvoorbeeld te werk. onder de omstandigheden van een afbraak volgens Hofmann. Bij voorkeur voert men de reactie in een sterk alkalisch milieu uit, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde en broom. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur water. De temperatuur zal tussen ongeveer 50°C 25 en ongeveer 100°C, bij voorkeur bij ongeveer 100°C, liggen.This amination process is carried out using known conditions for preparing corresponding 3-amino-2- (1H) -pyridinone compounds. The back group used is a conventional group suitable for conversion to a primary amino group, such as a nitro group or in particular a carbamyl group. For example, does R represent a carbamoyl group? under the conditions of a degradation according to Hofmann. The reaction is preferably carried out in a strongly alkaline medium, for example in the presence of an alkali metal hydroxide and bromine. Water is preferably used as the solvent. The temperature will be between about 50 ° C and about 100 ° C, preferably at about 100 ° C.
De verbindingen met formule 1 kunnen op een bekende wijze uit het reaetiemengsel worden afgescheiden en worden gezuiverd.The compounds of formula 1 can be separated from the reaction mixture in a known manner and purified.
De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm 30 als base als in zoutvorm aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zouten worden gewonnen en omgekeerd. Geschikte zuren voor het vormen van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, malonzuur, p-tolueen-sulfonzuur en methaansulfonzuur. Voorbeelden van geschikte basen 35 voor de vorming van anionogene zouten zijn natrium- en kalium-hydroxyde.The compounds of formula 1 can be present in both free form as base and in salt form. Salts can be recovered from the free-form compounds in a known manner and vice versa. Suitable acids for forming acid addition salts are, for example, hydrochloric acid, malonic acid, p-toluene sulfonic acid and methanesulfonic acid. Examples of suitable bases for the formation of anionic salts are sodium and potassium hydroxide.
8 1 0 0 9 6 4 -5-8 1 0 0 9 6 4 -5-
De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende methoden worden verkregen.The starting materials can be obtained analogously to known methods.
Verbindingen met formule 2, waarin R een carbamoylgroep voorstelt, kan men bijvoorbeeld bereiden door partiële verzeping 5 van een verbinding met formule 3, waarin en R2 hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met bijvoorbeeld zwavel- of fosforzuur.Compounds of formula 2, wherein R represents a carbamoyl group, can be prepared, for example, by partial saponification of a compound of formula 3, wherein and R 2 have the meanings indicated above, with, for example, sulfuric or phosphoric acid.
Verbindingen met formule 3 kan men bijvoorbeeld bereiden door reactie van een verbinding met formule b, waarin R^ en Rg de 10 hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Alk een lage alkyl- groep, bij voorkeur de methylgroep, voorstelt, met cyaanaceetami-de. Deze reactie kan bijvoorbeeld in aanwezigheid van azijnzuur verlopen; in dat geval kan men rechtstreeks de verbindingen met formule 2 verkrijgen.Compounds of formula 3 can be prepared, for example, by reacting a compound of formula b, wherein R 1 and R 5 have the meanings indicated above and Alk represents a lower alkyl group, preferably the methyl group, with cyanoacetamide. This reaction can proceed, for example, in the presence of acetic acid; in that case the compounds of formula II can be obtained directly.
15 De verbindingen met formule U kan men bijvoorbeeld bereiden door reactie van een verbinding met formule 5» waarin R, j en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een N ,Ιί-di (lage) alkylformamidedi (lage )-alkylacetaal, bij voorkeur S, Ν-dimethylf ormamide-dimethylacetaal of -diethylacetaal.The compounds of formula U can be prepared, for example, by reacting a compound of formula 5 wherein R, j and Rg have the meanings indicated above, with an N, -ί-di (lower) alkyl formamide di (lower) -alkyl acetal, preferably S, Ν-dimethylformamide dimethyl acetal or diethyl acetal.
20 Voorzover het bereiden van de benodigde uitgangs materialen niet is beschreven zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden respectievelijk analoog aan de hier beschreven of aan op zichzelf bekende methoden worden verkregen.Insofar as the preparation of the necessary starting materials has not been described, these materials are known or can be obtained according to methods known per se or analogously to the methods described here or to methods known per se.
25 St de volgende voorbeelden zijn alle in graden Celsius opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.25 St the following examples, all temperatures given in degrees Celsius are uncorrected.
Voorbeeld I; 3-Amino-6-methyl-5-fenyl-2(1H)-pyridinon.Example I; 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2 (1H) -pyridinone.
Men druppelde in een oplossing van 8,hg natriumhydroxyde 30 in 125 ml water onder roeren en bij 0°C 2,1 ml broom. Na toevoegen van 7»3g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-fenylnicotinezuur-amide verhitte men het mengsel 3 uren op 100°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur zuurde men voorzichtig aan met 6N-zoutzuur en liet het reactiemengsel nog 30 minuten roeren. Vervolgens werd 35 het gevormde neerslag afgezogen en uit methanol herkristalliseerd. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een 8100964 9' 'ï -6- smeltpunt van 260-263°C. Smeltpunt van het mesylaat: 220-222°C (ontl.).It was dropped into a solution of 8, hg sodium hydroxide in 125 ml of water with stirring and 2.1 ml of bromine at 0 ° C. After adding 7 µg 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotinic acid amide, the mixture was heated at 100 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, it was carefully acidified with 6N hydrochloric acid and the reaction mixture was allowed to stir for an additional 30 minutes. The precipitate formed was then filtered off and recrystallized from methanol. This gave the title compound with a 8100964 9-6 melting point of 260-263 ° C. Melting point of the mesylate: 220-222 ° C (dec.).
Het toegepaste uitgangsmateriaal werd als volgt verkregen: 5 Door verhitten van benzylmethylketon met N,N-dimethyl- formamide.dimethylacetaal gedurende 5 uren op 80°C verkreeg men *»-dimethylamino-3-fenyl-3-buteen-2-on, waaruit men zonder identificatie door reactie met cyaanaceetamide in aanwezigheid van natriumethylaat bij kooktemperatuur 1,2-dihydro-6-methyl-2-10 oxo-5-fenylpyridine-3-carbonitril verkreeg (smeltpunt: 290-29*+°C, uit methanol). Dit werd door partiële verzeping met 90/É’s zwavelzuur bij 100°C in 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-nicotinezuuramide omgezet (smeltpunt 300°C - uit dimethyl-formamide).The starting material used was obtained as follows: By heating benzylmethyl ketone with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal for 5 hours at 80 ° C, there was obtained dimethyl amino-3-phenyl-3-buten-2-one, from which without identification by reaction with cyanoacetamide in the presence of sodium ethylate at boiling temperature, 1,2-dihydro-6-methyl-2-10 oxo-5-phenylpyridine-3-carbonitrile was obtained (melting point: 290-29 * + ° C, from methanol) . This was converted by partial saponification with 90% sulfuric acid at 100 ° C to 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-nicotinic acid amide (melting point 300 ° C - from dimethyl formamide).
15 Analoog aan voorbeeld I heeft men door reactie van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin R de Λ carbamoylgroep voorstelt, de volgende verbindingen met formule 1 bereid:Analogous to example I, the following compounds of formula 1 were prepared by reacting the corresponding compounds of the formula II, wherein R represents the Λ-carbamoyl group:
Voorbeeld R^ Smeltpunt 20 -225---- II m-tolyl methyl b 2U5-250 (ontl.) III p-Cl-fenyl " ms 231-23*+° IV p-MeO-fenyl " b 256-260° V m- ,p-diMe0-fenyl n b 218-220° 25 VI fenyl ethyl b 192-19*+° VII o-tolyl methyl b 231-232° VIII methyl fenyl b 17*+-176° IX pyrimidine-U-yl H b 283-287° X fenyl H ch 2*+0-2*+3° 30 XI pyrazine-2-yl H b 262-26*»° XII fenyl fenyl b 296-299° XIII furan-2-yl methyl b 189-191° XIV pyridine-2-yl fenyl b 239-2*+2° XV m-MeO-fenyl methyl b 2*+*+-2*+5° 35 XVI pyridine-l»-yl " b 290-295° XVII o-Me0-fenyl " b 22*+-226° 6100964 -7- b * in vrije vorm als base ch * in hydrochloride zoutvoxm ms * in mesylaat zoutvormExample R ^ Melting point 20 -225 ---- II m-tolyl methyl b 2U5-250 (dec.) III p-Cl-phenyl "ms 231-23 * + ° IV p-MeO-phenyl" b 256-260 ° V m-, p-diMe0-phenyl nb 218-220 ° 25 VI phenyl ethyl b 192-19 * + ° VII o-tolyl methyl b 231-232 ° VIII methyl phenyl b 17 * + - 176 ° IX pyrimidine-U- yl H b 283-287 ° X phenyl H ch 2 * + 0-2 * + 3 ° 30 XI pyrazine-2-yl H b 262-26 * »° XII phenyl phenyl b 296-299 ° XIII furan-2-yl methyl b 189-191 ° XIV pyridin-2-yl phenyl b 239-2 * + 2 ° XV m-MeO-phenyl methyl b 2 * + * + - 2 * + 5 ° 35 XVI pyridine-l »-yl" b 290-295 ° XVII o-Me0-phenyl "b 22 * + - 226 ° 6100964 -7- b * in free form as base ch * in hydrochloride salt voxm ms * in mesylate salt form
MeO * methoxy 5 _MeO * methoxy 5 _
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten zowel in vrije vorm als in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten interessante farmacodynamische eigenschappen, waardoor 10 ze als geneesmiddel kunnen worden toegepast.The compounds according to the invention have interesting pharmacodynamic properties, both in free form and in the form of their physiologically tolerable salts, so that they can be used as a medicine.
Ze vertonen een cardiotone werking, zoals blijkt uit standaardproeven. Zo veroorzaken ze bij met Numal genarcotiseerde normotone honden in een dosis van ongeveer 0,02 tot ongeveer 2 mg/kg i.v. een toeneming van de contractiekracht van het 15 linker ventrikel.They show a cardiotonic effect, as shown by standard tests. Thus, in Numal narcotized normotonic dogs, they cause a dose of about 0.02 to about 2 mg / kg i.v. an increase in the contraction force of the left ventricle.
Het onderzoek geschiedt als volgt:The investigation is carried out as follows:
De proeven werden op bastaardhonden van beiderlei kunne met een gewicht van 10 tot 15 kg uitgevoerd. Als narcoticum gebruikte men Numal in een dosering van 65 mg per kg i.v.; 20 waarbij het spontaan ademende dier met de rug aan een operatietafel werd bevestigd. Na de gebruikelijke voorbereidingen werd onder rontgencontrole via de Arteria carotis dextra een gehepariniseerde katheter in de linker ventrikel gebracht en de overdracht van de druk met een Geber-membraan geregistreerd 25 (Gould Statham P 23 Gb). Met behulp van een HSE-Physio-The tests were performed on hybrid dogs of both kinds weighing 10 to 15 kg. Numal was used as a narcotic in a dose of 65 mg per kg i.v .; 20 wherein the spontaneously breathing animal was secured to an operating table with its back. After the usual preparations, a heparinized catheter was introduced into the left ventricle under X-ray control via the Arteria carotis dextra and the transfer of pressure was recorded with a Geber membrane (Gould Statham P 23 Gb). Using an HSE Physio
Differentiator werd de toeneming van het drukverloop in afhankelijkheid van de tijd berekend en geregistreerd. De toeneming van de druk dp/dt in het linker ventrikel is een maat voor de contractiekracht van het hart. De dimensie van de gedifferentieer-30 de druk werd uitgedrukt in mm Hg/sec. De gevonden waarden werden met een registreerinrichting volgens Schwarzer met een aantal kanalen geregistreerd. Hierbij werd een geschikte lichaamstemperatuur (ongeveer 36 tot 37°C) gehandhaafd. Na het einde van een controleperiode van ongeveer Uo minuten werd de te onderzoeken 35 verbinding i.v. in de Vena femoralis geïnjecteerd en de invloed daarvan op de geregistreerde respectievelijk berekende parameter 8100964 4 -8- waargenomen.Differentiator, the increase in pressure progression was calculated and recorded as a function of time. The increase in pressure dp / dt in the left ventricle is a measure of the contraction force of the heart. The dimension of the differential pressure was expressed in mm Hg / sec. The values found were recorded with a multi-channel recorder by Schwarzer. A suitable body temperature (about 36 to 37 ° C) was maintained. After the end of a control period of approximately 10 minutes, the compound to be tested was injected i.v. into the Vena femoralis and its influence on the registered and calculated parameter 8100964 4 -8- was observed.
De hiervoor gedefinieerde verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve als cardiotonica worden toegepast» bijvoorbeeld ter behandeling van hartinsufficiëntie. Hiervoor ver-5 dienen de verbindingen van de voorbeelden I en IV de voorkeur» in het bijzonder de verbinding van voorbeeld I.The compounds of the invention as defined above can therefore be used as cardiotics, for example for the treatment of cardiac insufficiency. For this, the compounds of Examples I and IV are preferred, in particular the compound of Example I.
Voor de hiervoor genoemde toepassing varieert de toe te passen dosis natuurlijk afhankelijk van de toegepaste verbinding» de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het 10 algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 10 tot ongeveer 500 mg verkregen; het toedienen kan indien nodig 2 tot k malen en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 15 2,5 tot ongeveer 250 mg actieve verbinding(èni, desgewenst met vaste en/of vloeibare dragermaterialen. Een geschikte dagelijkse dosis is bijvoorbeeld 10 - 100 mg.For the aforementioned application, the dose to be used naturally varies depending on the compound used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 10 to about 500 mg; the administration can be grinded 2 to k if necessary and also in a slowly released form. Suitable dosage forms for, for example, oral administration generally contain from about 2.5 to about 250 mg of the active compound (one, optionally with solid and / or liquid carrier materials. For example, a suitable daily dose is from 10 to 100 mg.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare 20 zouten alleen of in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld een oplossing of een tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid of vervaardigd.The compounds of the invention can be administered both in free form and in the form of their physiologically tolerated salts alone or in a suitable dosage form. The pharmaceutical preparations, for example a solution or a tablet, can be prepared or manufactured analogously to known methods.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een 25 werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat door één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Het bereiden van deze farmaceutische preparaten 30 geschiedt op een bekende wijze. Desgewenst kunnen voor het bereiden van deze preparaten de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden aangewend.The invention therefore also relates to a method for preparing a pharmaceutical preparation by one or a number of compounds according to the invention, in free form and / or in the form of their physiologically tolerated salts, in a dosage form suitable for such application to bring. These pharmaceutical preparations are prepared in a known manner. If desired, the auxiliary substances and / or carriers customary in pharmacy can be used to prepare these preparations.
81009648100964
Claims (12)
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH166980 | 1980-03-03 | ||
| CH166880 | 1980-03-03 | ||
| CH166880 | 1980-03-03 | ||
| CH166980 | 1980-03-03 | ||
| CH571780 | 1980-07-25 | ||
| CH571780 | 1980-07-25 | ||
| CH794780 | 1980-10-24 | ||
| CH794780 | 1980-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100964A true NL8100964A (en) | 1981-10-01 |
Family
ID=27428258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100964A NL8100964A (en) | 1980-03-03 | 1981-02-27 | 2- (1H) PYRIDINONE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1183533A (en) |
| CH (1) | CH652395A5 (en) |
| DE (1) | DE3106460A1 (en) |
| DK (1) | DK94481A (en) |
| ES (1) | ES499971A0 (en) |
| FI (1) | FI810558L (en) |
| FR (1) | FR2477148A1 (en) |
| GB (1) | GB2070606B (en) |
| IL (1) | IL62246A (en) |
| IT (1) | IT1142458B (en) |
| NL (1) | NL8100964A (en) |
| NZ (1) | NZ196385A (en) |
| PT (1) | PT72596B (en) |
| SE (1) | SE8101336L (en) |
| WO (1) | WO1981002575A1 (en) |
| YU (1) | YU51581A (en) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65278A0 (en) * | 1981-03-30 | 1982-05-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
| US4515797A (en) * | 1981-09-08 | 1985-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof |
| US4514400A (en) * | 1981-10-26 | 1985-04-30 | William H. Rorer, Inc. | Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone |
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| US4539321A (en) * | 1981-10-26 | 1985-09-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds |
| US4593028A (en) * | 1981-10-26 | 1986-06-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure |
| AT384021B (en) * | 1982-05-18 | 1987-09-25 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel 2(1H)-pyridinone derivatives and their salts |
| FR2527206B1 (en) * | 1982-05-18 | 1986-12-05 | Sandoz Sa | NOVEL 2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
| FR2529891A1 (en) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Nativelle Sa Ets | PYRIDYL-3 ALCOXY-5 PYRAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC APPLICATION |
| IT8367883A0 (en) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | CARDIOTONIC COMPOUNDS OF SUBSTITUTED BICYCLIC 2 PYRIDONE 5 HETEROARYL AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US4503061A (en) * | 1983-07-22 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents |
| IL69407A (en) * | 1982-08-23 | 1987-10-20 | Warner Lambert Co | 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4517192A (en) * | 1983-01-31 | 1985-05-14 | Sterling Drug Inc. | 6-Alkyl-5-[4-(alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)phenyl]-2(1H)-pyridinones and their use as cardiatonics |
| ES521644A0 (en) * | 1983-04-20 | 1985-10-16 | Quimicos Y Farmaceuticos Abel | A NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 5-AZINYL-1,2-DIHYDROAZIN-2-ONAS. |
| US4568751A (en) * | 1983-04-29 | 1986-02-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones |
| DE3406329A1 (en) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | PYRIDONE |
| EP0200024B1 (en) | 1985-04-30 | 1992-07-01 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-cyano-pyridines, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| US4785005A (en) * | 1986-06-25 | 1988-11-15 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8923131D0 (en) * | 1989-10-13 | 1989-11-29 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3355278A (en) * | 1961-03-13 | 1967-11-28 | Hooker Chemical Corp | Herbicidal composition and method |
| NL6816241A (en) * | 1967-12-01 | 1969-06-03 | ||
| FR2050940A5 (en) * | 1969-06-30 | 1971-04-02 | Rhone Poulenc Sa | |
| US3666765A (en) * | 1969-10-27 | 1972-05-30 | Union Carbide Corp | Synthesis of 2-pyridones and derivatives thereof |
| BE758759A (en) * | 1969-11-12 | 1971-05-10 | Merck & Co Inc | ANTI-INFLAMMATORY PYRIDONES |
| US3721676A (en) * | 1969-11-12 | 1973-03-20 | Merck & Co Inc | Certain 3-amino-2(1h)pyridones |
| US4038396A (en) * | 1975-02-24 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1981
- 1981-02-21 DE DE19813106460 patent/DE3106460A1/en not_active Withdrawn
- 1981-02-24 FI FI810558A patent/FI810558L/en not_active Application Discontinuation
- 1981-02-27 FR FR8104152A patent/FR2477148A1/en active Granted
- 1981-02-27 NL NL8100964A patent/NL8100964A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-02-27 GB GB8106335A patent/GB2070606B/en not_active Expired
- 1981-02-27 WO PCT/CH1981/000023 patent/WO1981002575A1/en unknown
- 1981-02-27 CH CH7325/81A patent/CH652395A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 ES ES499971A patent/ES499971A0/en active Granted
- 1981-03-02 YU YU00515/81A patent/YU51581A/en unknown
- 1981-03-02 IL IL62246A patent/IL62246A/en unknown
- 1981-03-02 SE SE8101336A patent/SE8101336L/en not_active Application Discontinuation
- 1981-03-02 CA CA000372050A patent/CA1183533A/en not_active Expired
- 1981-03-02 DK DK94481A patent/DK94481A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-03-02 IT IT47920/81A patent/IT1142458B/en active
- 1981-03-02 NZ NZ196385A patent/NZ196385A/en unknown
- 1981-03-02 PT PT72596A patent/PT72596B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3106460A1 (en) | 1982-01-28 |
| PT72596B (en) | 1982-07-13 |
| PT72596A (en) | 1981-04-01 |
| GB2070606B (en) | 1984-02-29 |
| IL62246A (en) | 1984-09-30 |
| FI810558L (en) | 1981-09-04 |
| ES8301469A1 (en) | 1982-12-01 |
| WO1981002575A1 (en) | 1981-09-17 |
| DK94481A (en) | 1981-09-04 |
| IT8147920A0 (en) | 1981-03-02 |
| CH652395A5 (en) | 1985-11-15 |
| FR2477148A1 (en) | 1981-09-04 |
| CA1183533A (en) | 1985-03-05 |
| GB2070606A (en) | 1981-09-09 |
| NZ196385A (en) | 1983-12-16 |
| ES499971A0 (en) | 1982-12-01 |
| IL62246A0 (en) | 1981-05-20 |
| SE8101336L (en) | 1981-09-04 |
| YU51581A (en) | 1983-12-31 |
| FR2477148B1 (en) | 1983-09-02 |
| IT1142458B (en) | 1986-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8100964A (en) | 2- (1H) PYRIDINONE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| US4432979A (en) | Pyridone compounds | |
| JP2000505072A (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane- and -cyclooctane compounds and uses thereof | |
| JPH0670015B2 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| HU193924B (en) | Process for preparing substituted indeno-pyridazines and pharmaceutics comprising the same | |
| US4853395A (en) | Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties | |
| EP0124090B1 (en) | 5-acyl-2-(1h)-pyridinones | |
| NL8301721A (en) | 2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| US3501487A (en) | Certain hetero-aryl lower alkylene derivatives of 1 - lower alkyl - 2-imino-pyrrolidines | |
| JPS6172781A (en) | Novel imidazole group-containing 3,4-dihydro-2(1h)-pyridonesand 2(1h)-pyridones | |
| US4769380A (en) | Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates | |
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
| US4731371A (en) | Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents | |
| US5212315A (en) | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones | |
| US3580909A (en) | 4-styrylpyridines | |
| CA2393358A1 (en) | Heterocycle derivatives and drugs | |
| US4992452A (en) | Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure | |
| US2810725A (en) | Pyridoxal derivatives of isonicotinic acid hydrazide | |
| IE53586B1 (en) | Triazole gastric anti-secretory agents | |
| US4920229A (en) | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones | |
| US4849522A (en) | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones | |
| JPS63280059A (en) | Pyrrole aldehyde, manufacture and use | |
| US5212314A (en) | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones | |
| US3330837A (en) | Substituted hydrazine derivatives and process for the manufacture thereof | |
| CA1291138C (en) | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)- pyridinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |