DE3106460A1 - 2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME - Google Patents
2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAMEInfo
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Description
•310646Q• 310646Q
— D ~"- D ~ "
SANDOZ-Patent GmbH.SANDOZ-Patent GmbH.
Lörrach Case 100-5374Loerrach Case 100-5374
2(1H)-PYRIDINON-DERIVATE, IHRE HEPSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN 2 (1H) -PYRIDINONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2(1H) Pyridinon-Derivate, ihre Herstellung und sie ent haltende pharmazeutische Zubereitungen.The present invention relates to 2 (1H) pyridinone derivatives, their preparation and ent holding pharmaceutical preparations.
Sie betrifft die Verbindungen der Formel I,It relates to the compounds of formula I,
worinwherein
R1 und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, AlkylR 1 and R 0 independently of one another are hydrogen, alkyl
JL £JL £
oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Aryl bedeuten,or optionally substituted monocyclic aryl,
mit den Massgaben, dasswith the proviso that
130064/0581130064/0581
- 7 - 1OO-5374- 7 - 1OO-5374
a) mindestens eines von R und R2 Aryl bedeutet unda) at least one of R and R 2 is aryl and
b) falls R2 für Wasserstoff steht,b) if R 2 is hydrogen,
dann R. nicht unsubstituiertes oder durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeutet,then R. not unsubstituted or substituted by one or two lower alkyl radicals Is 2-, 3- or 4-pyridinyl,
hiernach kurz als "die erfindungsgrmässen Verbindungen" bezeichnet.hereinafter referred to as "the compounds according to the invention" designated.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in Bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform.It should be noted here that, for the sake of simplicity, the compounds according to the invention in relation to the tautomeric form evident in formula I are defined. However, the invention extends to all of them tautomeric forms of the compounds, e.g. also the iminol form.
Der hierin verwendete Ausdruck "monocyclisches Aryl" bezieht sich auf einen Rest, der über einen unverknüpften aromatischen Ring gebunden ist. Der Ring . kann sowohl carbocyclisch, wie z.B. Phenyl, als auch heterocyclisch mit bis zu 3 Heteroatomen sein. Wie oben angegeben, kann der Rest substituiert oder unsubstituiert sein.The term "monocyclic aryl" as used herein refers to a remainder that has an unlinked aromatic ring is bound. The ring . can be both carbocyclic, such as phenyl, and be heterocyclic with up to 3 heteroatoms. As indicated above, the radical can be substituted or unsubstituted be.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel Ia,The invention particularly relates to the compounds of formula Ia,
-NH2 -NH 2
IaYes
130064/0581130064/0581
- 8 - 100-5374- 8 - 100-5374
worinwherein
R. und R_ unabhängig voneinanderR. and R_ independently of one another
i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, .i) hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, .
ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino
mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden dlsubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder
iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl,ii) Phenyl, phenyl monosubstituted by dialkylamino each independently of one another 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, or phenyl mono- or identically or differently dl-substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 up to 35 or
iii) pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder PyrazinylImidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl
bedeuten,mean,
mit den Massgaben, dasswith the proviso that
a ) mindestens eines von R^ und R- die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt und t> ) falls R^ für Wasserstoff steht,a) at least one of R ^ and R- those given above Has meaning ii) or iii) and t> ) if R ^ is hydrogen,
dann R^ nicht 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeutet.then R ^ is not 2-, 3- or 4-pyridinyl.
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. In Dialkylamino sind die beiden Alkylreste vorzugsweise identisch.Pyrrolyl steht vorzugsweise für 3-Pyrrolyl. Furanyl bedeutet vorzugsweise 3-Furanyl. Thienyl steht vorzugsweise fürPreferably contain alkyl having 1 to 4 carbon atoms and / or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms 1 or 2, especially 1 carbon atom (s). Halogen is preferably chlorine or bromine, in particular chlorine. In dialkylamino are the two Alkyl radicals are preferably identical. Pyrrolyl is preferably 3-pyrrolyl. Furanyl preferably means 3-furanyl. Thienyl preferably represents
130064/058130064/058
- 9 - 100-5374- 9 - 100-5374
3-Thienyl. Thiazolyl bedeutet vorzugsweise 4-Thiazolyl. Imidazolyl steht vorzugsweise für 4-Imidazolyl. Pyrazolyl bedeutet vorzugsweise 3-Pyrazolyl. Pyridinyl steht vorzugsweise für 2- oder 4-, insbesondere für 4-Pyridinyl. Pyriinidinyl bedeutet vorzugsweise 4-Pyrlmidinyl. Pyridazinyl steht vorzugsweise für 4-Pyridazinyl. Pyrazinyl bedeutet vorzugsweise 2-Pyrazinyl.3-thienyl. Thiazolyl is preferably 4-thiazolyl. Imidazolyl preferably represents 4-imidazolyl. Preferably means pyrazolyl 3-pyrazolyl. Pyridinyl is preferably 2- or 4-, in particular 4-pyridinyl. Pyriinidinyl preferably denotes 4-pyrimidinyl. Pyridazinyl preferably represents 4-pyridazinyl. Pyrazinyl is preferably 2-pyrazinyl.
R1 steht vorzugsweise für Alkyl oder die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii). Ra steht insbesondere für die oben angegebene Bedeutung ii). R_ steht vorzugsweise für die oben angegebene Bedeutung i), insbesondere für Methyl. Die Bedeutung i) ist vorzugsweise Alkyl. Die Bedeutung ii) ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl. Falls sie raonosubstituiertes Phenyl darstellt/ stehen die Substituenten vorzugsweise in der m- oder p-, insbesondere in der p-Stellung. Falls sie disubstxtuiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in den m- und p-Stellungen. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten des Phenylrestes sind Alkoxy und Halogen, insbesondere Alkoxy. Die Bedeutung iii) ist vorzugsweise Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Pyrimidinyl oder Pyridinyl, insbesondere Pyrimidinyl. Vorzugsweise besitzt eines von R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung i).R 1 preferably represents alkyl or the abovementioned meaning ii) or iii). R a stands in particular for the meaning given above ii). R_ preferably represents the meaning i) given above, in particular methyl. The meaning i) is preferably alkyl. The meaning ii) is preferably unsubstituted or monosubstituted phenyl. If it is monosubstituted phenyl (s), the substituents are preferably in the m- or p-, in particular in the p-position. If it is disubstituted phenyl, the substituents are preferably in the m and p positions. The substituents are preferably identical. Preferred substituents of the phenyl radical are alkoxy and halogen, in particular alkoxy. The meaning iii) is preferably pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, in particular furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, in particular pyrimidinyl or pyridinyl, in particular pyrimidinyl. One of R ^ and R ^ preferably has the meaning i) given above.
130064/058130064/058
100-5374100-5374
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia stehenAre in a group of compounds of the formula Ia
Untergruppe besitzen sie nicht die Bedeutung iii)Subgroup they do not have the meaning iii)
und R nicht für Pyridinyl. In einerand R not for pyridinyl. In a
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa,A preferred group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Iaa,
IaaIaa
worinwherein
R die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt.R has the meaning ii) or iii) given above.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Iaa steht R a nicht für Pyridinyl. In einer Untergruppe besitzt R- die oben angegebene Bedeutung ii).In a group of compounds of the formula Iaa, R a does not represent pyridinyl. In a subgroup, R- has the meaning ii) given above.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa,Another group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Ipa,
IpaIpa
130064/0581130064/0581
3106A6Q3106A6Q
100-5374100-5374
worinwherein
pa
R^ i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Di-pa
R ^ i) phenyl, phenyl monosubstituted by di-
alkylamino mit je unabhängig voneinander
1 bis 4 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil oder Phenyl mono-oder gleich oder verschiealkylamino with each independently
1 to 4 carbon atoms in each alkyl part or phenyl are mono- or identical or different
den disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder the disubstituted by alkyl with 1 to 4
Carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35 or
iiJPyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl,iiJPyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl undPyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl and
RtJ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.RtJ alkyl of 1 to 4 carbon atoms
means.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,Another group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Ipb,
IpbIpb
worin
»Pbwherein
»Pb
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon
j.j.
atomen bedeutet und
£ die oben für R^a angegebene Bedeutung besitzt.atoms means and
£ has the meaning given above for R ^ a.
130 0 64/0581130 0 64/0581
310646Q310646Q
-12 - 100-5374-12 - 100-5374
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel lpe,Another group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula lpe,
lpelpe
worin K*j mit der Ausnahme von Pyridinyl die oben für r!j angegebene Bedeutung besitzt.where K * j, with the exception of pyridinyl, are those above has the meaning given for r! j.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,Another object of the invention is a method, according to which the inventive Compounds obtained by corresponding compounds of the formula II,
worin R1 und R_ obige Bedeutung besitzen und R einen zur umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähigen Rest bedeutet, aminiert.where R 1 and R_ have the above meaning and R is a radical capable of conversion into a primary amino group, aminated.
Das Aminierungsverfahren wird unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-(IH)-pyridinon-Verbindungen bekannten Bedingungen durchgeTThe amination procedure is carried out using analogues for the preparation of 3-amino-2- (IH) -pyridinone compounds known conditions
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310646Q310646Q
100-5374100-5374
führt. Als Gruppe R verwendet man einen zur Um-Wandlung in eine primäre Aminogruppe geeigneten^ konventionellen Rest, wie Nitro oder insbesondere Carbamoyl. Falls R Carbamoyl bedeutet/ verfährtleads. The group R used is one suitable for conversion into a primary amino group conventional residue such as nitro or especially carbamoyl. If R is carbamoyl / proceeds
JiJi
man z.B. unter den Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus. Vorzugsweise wird in stark alkalischem Milieu gearbeitet, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds und Broms. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Die Temperatur beträgt etwa 50° bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 1OO°C.for example, under the conditions of Hofmann's degradation. It is preferable to work in a strongly alkaline medium, for example in the presence of an alkali metal hydroxide and bromine. The preferred solvent used is water. The temperature is about 50 ° to about 100 0 C, preferably about 1OO ° C.
Aus dem Reaktionsgercisch können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.The compounds of the Formula I can be isolated and purified in a known manner.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B.The compounds of the formula I can be present in free form as a base or in salt form. From the connections Salts can be obtained in a known manner in free form and vice versa. Suitable acids for the formation of acid addition salts are e.g.
Chlorwasserstoff-, Malon-jp-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid. Hydrogen chloride, malon-jp-toluenesulfone and Methanesulfonic acid. Suitable bases for the formation of anionic salts are, for example, sodium and potassium hydroxide.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.The starting products can be obtained analogously to known methods.
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100-5374100-5374
Die Verbindungen der Formel II, in denen R CarbamoylThe compounds of formula II in which R is carbamoyl
JiJi
bedeutet, erhält man z.B. durch partielle Verseifung der Verbindungen der Formel III,means, is obtained, for example, by partial saponification of the compounds of the formula III,
IIIIII
worin R. und R2 obige Bedeutung besitzen, mit z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure.wherein R. and R 2 have the above meanings, with, for example, sulfuric or phosphoric acid.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV,The compounds of the formula III are obtained, for example, by reacting the compounds of the formula IV,
NAIk.NAIk.
IVIV
worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und Alk für Niederalkyl, vorzugsweise für Methyl, steht,wherein R 1 and R have the above meaning and Alk is lower alkyl, preferably methyl,
mit Cyanacetamid. Die Umsetzung kann z.B. in Gegenwart von Essigsäure erfolgen! in diesem Fall kann man direkt zu den Verbindungen der Formel II gelangen. with cyanoacetamide. The reaction can take place, for example, in the presence of acetic acid! in this case can you get directly to the compounds of formula II.
13006A/058113006A / 0581
-15 - 100-5374- 15 - 100-5374
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V,The compounds of formula IV are obtained, for example, by Implementation of the compounds of the formula V,
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen,wherein R 1 and R 2 have the above meaning,
mit N,N-Di (nieder) alkyl .formamiddi (nieder)—with N, N-di (lower) alkyl .formamiddi (lower) -
alkylacetalen, vorzugsweise dem Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal.alkylacetals, preferably the Ν, Ν-dimethylformamide dimethylacetal or diethyl acetal.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.If the production of the required starting materials is not described, these are known or by methods known per se or analogously to those described here or analogously to per se known processes can be produced.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
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- 16. - 100-5374- 16. - 100-5374
Beispiel 1: 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2(IH)-pyridinon Example 1 : 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2 (IH) -pyridinone
In eine Lösung von 8,4 g Natriumhydroxid in 125 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 2,1 ml Brom.2.1 ml of bromine are added dropwise to a solution of 8.4 g of sodium hydroxide in 125 ml of water while stirring at 0 °.
Nach Zugabe von 7,3 g l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an und lässt noch 30 Minuten rühren. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 260-263°, Smp. des Mesylats: 220-222° [Zers.]).After adding 7.3 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotinamide the mixture is heated to 100 ° for 3 hours. After cooling to room temperature it is carefully acidified with 6N hydrochloric acid and allowed to stir for a further 30 minutes. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from methanol. The title compound is obtained (melting point 260-263 °, M.p. of the mesylate: 220-222 ° [dec.]).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:The starting material is obtained as follows:
Durch Erhitzen von Benzylmethylketon mit N,N-DimethylformaiTiiddimethylacetal während 5 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-on, aus dem man ohne Charakterisierung durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumäthylat in der Siedehitze das 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylpyridin-3-carbonitril erhält (Smp. 290-294° - aus Methanol). Dieses wird durch partielle Verseifung mit 90%-iger Schwefelsäure bei 100° in das 1#2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-pheny!nicotinamid überführt (Smp. y 300° - aus Dimethylformamid).Heating benzyl methyl ketone with N, N-DimethylformaiTiiddimethylacetal for 5 hours at 80 ° leads to 4-dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-one, from which one can without characterization by reaction with cyanoacetamide in the presence of sodium ethylate in the The 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylpyridine-3-carbonitrile is obtained at the boiling point (melting point 290-294 ° - from methanol). This is converted into 1 # 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenyl nicotinamide by partial saponification with 90% sulfuric acid at 100 ° (melting point y 300 ° - from dimethylformamide).
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100-5374100-5374
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R Carbamoyl bedeutet, folgende Verbindungen derAnalogously to Example 1, by reacting the corresponding compounds of the formula II, in which R is carbamoyl, the following compounds of
Nr.Ex.
No.
MethylEthyl
methyl
Me =Et =
Me =
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- 18 - 100-5374- 18 - 100-5374
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Keilmittel verwendet werden.The compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically compatible Salts are characterized by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a wedge remedy be used.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.V. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.They show a cardiotonic effect. This is evident from standard tests. So they do on with Numal anesthetized normotensive dog at a dose of about 0.02 to about 2 mg / kg i.V. showed an increase the force of contraction of the left ventricle.
Die Testmethode läuft wie folgt ab:The test method is as follows:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.v., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg v~>n D^uc^abläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene KörpertemperaturThe experiments are carried out on hybrid dogs of both sexes weighing 10 to 15 kg. Numal is used as a narcotic at a dose of 65 mg / kg i.v. for those under spontaneous breathing The animal is fixed in the supine position on an operating table. After the usual preparatory work a heparinized catheter is placed in the left carotid artery under X-ray control Ventricle introduced and the transmission of the pressure to a donor membrane recorded (Gould Statham P 23 Gb). With the help of an HSE physio differentiator the rise will take place v ~> n D ^ uc ^ calculated and recorded as a function of time. The increase in pressure dp / dt in the left ventricle is a measure of the contraction force of the heart. The dimension of differentiated pressure is given in mm Hg / sec. The measured variables are recorded on a multi-channel Schwarzer recorder recorded. An appropriate body temperature
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- 19 - 100-5374- 19 - 100-5374
(ca. 36 bis 370C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.(approx. 36 to 37 0 C) is maintained. After a control phase of about 40 minutes has ended, the test substance is injected iv into the femoral vein and its influence on the registered or calculated parameters is observed.
Die oben genannten erfindungsgeitiässen Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.The above-mentioned compounds according to the invention can therefore be used as cardiotonics, for example for treatment of heart failure.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 4f insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.In this indication, the compounds of Examples 1 and 4f, in particular the compound of Example 1, are preferred.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg erreicht', die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.For the above-mentioned application, the dose to be used varies, of course, depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 10 to approximately 500 mg , the administration can, if necessary, take place in 2 to 4 portions or also as a sustained release form. Suitable dosage forms for, for example, oral administration generally contain from about 2.5 to about 250 mg in addition to solid or liquid carrier substances. A suitable daily dose is, for example, 10 to 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichenThe compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically compatible
13006A/058113006A / 0581
- 20 - 100-5374- 20 - 100-5374
Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten; sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.Salts can be used alone or in suitable dosage form administered. The dosage forms, e.g. a solution or a tablet, can be analogous to known ones Methods are made. The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations, which the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically compatible Contain salts; and the production of these pharmaceutical preparations are known per se Way. The auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production will.
-o /νΆ ι -o / νΆ ι
130064/0581130064/0581
Claims (9)
Ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Dialkylamino mit je unabhängig voneinander - 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bisi) hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms,
Ii) Phenyl, phenyl monosubstituted by dialkylamino each having, independently of one another, 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, or phenyl mono- or identically or differently disubstituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to
Ie" i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Di-pa
Ie "i) phenyl, phenyl monosubstituted by di-
in freier Form oder in Salzform.Claim 3 has the meaning given for RtT,
in free form or in salt form.
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