DD205904A5

DD205904A5 - Verfahren zur herstellung von imidazo (4,5-c) pyridin-derivaten

Info

Publication number: DD205904A5
Application number: DD82244689A
Authority: DD
Inventors: King
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1981-11-10
Filing date: 1982-11-09
Publication date: 1984-01-11
Also published as: ES8401486A1; IL67206A0; ES8503351A1; GR76746B; IE822667L; FI823846L; IE56478B1; DK161325C; ES517193A0; MC1491A1; FI823846A0; FI79312C; EP0079083B1; DK161325B; PH22764A; KR890000022B1; AR241247A1; EP0079083A1; KR840002398A; PT75820A

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON IMIDAZO(4,5-C)PYRIDINDERIVATEN UND DEREN N-OXIDEN UND SAEUREADDITIONSSALZEN, DIE ALS WIRKSTOFFE VON PHARMAZEUTISCHEN PRAEPARATEN, INSBESONDERE ZUR BEHANDLUNG VON HERZERKRANKUNGEN GEEIGNET SIND. BEISPIELSWEISE WIRD 2-(2,4-DIMETHOXYPHENYL)-1H-IMIDAZO(4,5-C)-PYRIDIN DURCH UMSETZUNG EINES GEMISCHES AUS 2,4-DIMETHOXY-BENZOESAEURE UND 3,4-DIAMINOPYRIDIN MIT PHOSPHOROXYCHLORID ERHALTEN.

Description

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Verfahren zur Hei'stellung von Imida2o/4,5-c/-i'_<yi'iuin-lK.rivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung medizinisch wertvoller Imidazo/"4,5-c/pyridin-derivate und die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Herzglykoside, wie Digoxin, und Sympathomimetika werden seit J vielen Jahren zur Behandlung von Herzversagen eingesetzt. Diese Verbindungen zeigen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen.

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die bessere pharmakologische Eigenschaften ohne gleichzeitig auftretende unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von medizinisch wertvollen Imidazo/4,5-c7pyridin-derivaten und die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten. Insbesondere weisen diese Verbindungen und die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen eine positive inotropische Wirksamkeit auf.

Herzglycoside, wie Digoxin, und Sympathomimetika werden seit vielen Jahren in großem Umfang zur Behandlung von

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Herzversagen eingesetzt. Es ist jedoch bekannt, daß diese Verbindungen eine Reihe von Nachteilen besitzen, die ihre Anwendung in der Praxis einschränken. Berichte dazu finden sich beispielsweise bei L. H. Opie," Drugs and the Heart V and VII, Lancet 1980, I, 912 und 1011; Leitartikel, Treatments for heart failure: Stimulation or unloading, Lancet 1979, II, 777; E. Braunwald, Pharmacological treatment of cardiovascular disorders, Harrison's Principles of Internal Medicine, Seite 1064, Herausgeber Isselbacher et al, McGraw-Hill, New York. Eine andere Verbindung, die in jüngerer Zeit zur Behandlung von Herzversagen durch Stauung vorgeschlagen wurde, ist Amrinon. Ferner werden in der GB-PS 1 445 824 bestimmte Imidazo/"4,5-b7pyridin-derivate beschrieben, von denen ausgesagt wird, daß sie eine positive inotrope Aktivität aufweisen. Von diesen Verbindungen wurde das 2-/(2-Methoxy-4-methylsulf inyl) phenyl^^- ^-imidazo/^ ,5-b/pyridin, welches in der Beschreibung speziell erläutert wird, und sonst als AR-L 115 BS oder Vardax bekannt ist, in Literaturschriften behandelt.

Es wurde nun gefunden, daß Imidazo/4,5-Cj7pyridin-derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I vorteilhafte inotrope Eigenschaften besitzen, wodurch diese Verbindungen sich zur Behandlung von Herzversagen eignen, während die mit der Anwendung der vorstehend vorgeschlagenen inotropen Mittel verbundene Probleme vermieden werden oder ihnen vorgebeugt wird. -

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

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zur Verfügung gestellt,

in der η eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, jeder Rest R₁ unabhängig ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen C. ,-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C₂_₄-Alkenyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C, .-alkoxyrest, einen Amino-, Mono- oder Di-C, ₄-alkylaminorest, eine Morpholino- oder Piperazinogruppe, einen Rest der Formel

-S(O) R , worin χ den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet und R^ χ a a

einen C,₄-Alkylrest darstellt, oder einen C..-Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, C, .-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-C₁ _.-Alkylamino, (Phenyl-C._₄-alkyl)amino, N,N-C._₄~Alkyl(pheyl-C, ₄~alkyl) amino und N,N- (C^-Alkoxyphenyl-C-.-alkyl) C._₄-alkylamino substituiert ist, bedeutet, m einen Wert 0 oder 1 aufweist,

R₂ einen C.-Alkylrest in 1- oder 3-Stellung des Imidazoringes darstellt,

R^ ein Wasserstoffe oder Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder einen Cj_₄-Alkyl- oder -Alkoxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß sofern η gleich 1 ist, m.für 0 steht und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet / R₁ nicht für einen 4-Methoxy-, 4-Dimethylamino-, 2- oder 4-Amino-, 2-Hydroxy- oder 3- oder 4-Chlor-Rest steht.

Es soll erwähnt werden, daß die Formel I auch in der alternativen tautomeren Form dargestellt werden kann

244689 .0

(in der R₁/ R₂, R₃, η und m die oben genannte Bedeutung haben). Somit sollen die hier erwähnten Hinweise auf Formel I auch, sofern das zweckmäßig ist, Hinweise auf die zuvor dargestellte alternative tautomere Form umfassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R.. eine 4-Methoxy- oder eine 4-Dimethylaminogruppe darstellt, η gleich 1 ist, m den Wert 0 hat und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind in der Patentveröffentlichung 566 842 der UdSSR beschrieben. Verbindungen der Formel I, in denen R₁ ein 3-, oder 4-Chloratom oder eine. 2-Hydroxygruppe oder eine 4-Aminogruppe darstellt, η den Wert 1 besitzt, m gleich 0 ist und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind von R. W. Middleton und D. G. Wibberly in J. Heterocyclic Chem. 17, 1957 (1980) beschrieben. Eine Verbindung der Formel I, in der R₁ eine 2-Aminogruppe bedeutet, η gleich 1 ist, m den Wert 0 aufweist und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist von Maskell et al in J. Med. Chem., 1970, 13(4), Seite 697, beschrieben worden. Diese Literaturschriften beschreiben jedoch nicht die Verwendung dieser Verbindungen zur therapeutischen Behandlung von Menschen oder Tieren und enthalten auch keinen entsprechenden Vorschlag.

Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Formel I. Diese Salze können durch Protonierung eines oder mehrerer der basischen Stickstoffatome in Formel I gebildet werden. Es soll erwähnt werden, daß für die therapeutische Anwendung ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz erforderlich ist, z.B. ein Salz der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Milchsäure oder Tartarsäure. Die Erfindung umfaßt jedoch auch andere Säureadditionssalze, die zur Isolierung, Reinigung oder Charakterisierung der Stammverbindungen der For-

-^S- 24 46 8 9 O

mel I verwendet werden können. Die Erfindung umfaßt ferner die N-Oxide der Verbindungen nach Formel I und die Säureadditionssalze derartiger N-Oxide.

In der allgemeinen Formel I kann der Rest R₁ beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy-Gruppe bedeuten. R2 kann beispielsweise eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, während R- beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (z.B. Chlor) oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellen kann.

In den Definitionen von R- und R^ werden unter den Hinweisen auf Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod-Atome verstanden.

Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten Verbindungen der Formel I mit besonders vorteilhafter inotroper Wirksamkeit diejenigen Verbindungen, in denen R, ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 0 besitzt und/oder diejenigen, in denen η die Zahl 1,2 oder 3 darstellt.

Bevorzugte Reste R₁ in der Formel I umfassen Halogenatome (insbesondere Chlor), C-_4-Alkenyloxyreste, insbesondere Allyloxy, C, ,-Alkoxyreste, insbesondere Methoxy- und Äthoxygruppen, wobei die Methoxygruppe besonders bevorzugt ist, und Reste der Formel -S(O) R (worin χ den Wert 0, 1 oder 2,

X el

vorzugsweise 1, bedeutet, und R₌ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt), insbesondere Methylsulfinyl.>

Besonders bevorzugte Verbindungsklassen der Formel I umfassen diejenigen Verbindungen, in denen m den Wert 0 hat, R₃ vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt und:

(a) in dem Falle, in dem η gleich 1 ist, der Rest R₁ eine C-^-Alkoxygruppe in der 2- oder 4-Stellung oder einen

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Rest der Formel -S(O) R in 2-Stellung bedeutet,

χ a

(b) in dem Fall, in dem η gleich 2 ist:

i) beide Reste R₁ C, ^-Alkoxyreste in den 2,4-, 2,5- oder 3,4-Stellungen bedeuten;

ii) ein Rest R₁ eine CL^-Aikoxygruppe in der 2-Stellung und der andere ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -S(O) R in 4-Stellung bedeutet, oder

X ei

iii) ein Rest R₁ eine C₂_₄-Alkenyloxygruppe in 2-Stellung und der andere eine C₁ .-Alkoxy- oder -S(O) R -Gruppe - ι — ι χ a

in 4-Stellung darstellt.

(c) in dem Fall, in dem η gleich 3 ist, die Reste R₁ alle C, .-Alkoxyreste in den 2,3,4- oder 2,4,5-Stellungen bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle herzstärkende Mittel, und es wurde gefunden, daß sie bei Versuchen in vitro und in vivo einen positiven inotropen Effekt bei niedrigen Konzentrationen bewirken, wie in den nachfolgend beschriebenen Untersuchungen gezeigt wird. Versuche in vivo haben auch angezeigt, daß diese Wirkungen lang andauern und von einem vasodilatorischen Effekt begleitet sind. Der letztgenannte Effekt kann von zusätzlichem Vorteil bei der Behandlung von Herzversagen sein, um der ausgeprägten Gefäßverengung, die häufig mit diesem Zustand verbunden ist, entgegenzuwirken.

Aus den Versuchen in vitro und in vivo ist deutlich, daß die durch diese Verbindungen bewirkte positive inotrope Stimulierung unabhängig von den myokardialen ß-Adrenoceptoren ist, während vorgebracht wurde, daß zumindest ein Teil der positiven inotropen Stimulierung durch die zuvor erwähnte Verbindung Vardax auf die Stimulierung des myokardialen

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ß-Adrenoceptors zurückzuführen ist. (Brutsaert et al, 1982, J. Cardiovasc. Pharmacol. £, Seiten 333-43; Pouleur et al, 1982, J. Cardiovasc. Pharmacol. £, Seiten 409-18).

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Tatsache, daß sie keine bedeutsame Inhibitions-Wirkung auf die myokardiale Phosphodiesterase zeigen. Dies steht im Gegensatz zu Berichten über Vardax, die fanden, daß diese Verbindung ein wirksamer Inhibitor der 'myokardialen Phosphodiesterase ist (Diederan und Wiesenberger, 1981, Drug Res. 31(1), Seiten 177-82). Phosphodiesterase-Enzyrae sind weit verbreitet durch die Körpergewebe und die Verabreichung eines Inhibitors, der inhärent nicht spezifisch ist, kann zu einer Phosphodiesterase-Inhibierung an anderen Stellen als am Herzmuskel führen, was unter klinischen Gesichtspunkten unerwünscht sein kann.

Die Stimulierung der myokardialen ß-Adrenoceptoren führt zu einer Steigerung im Niveau des intrazellulären cAMP, wie die Inhibierung der myokardialen Phosphodiesterase. Die resultierenden positiven inotropen Effekte dieser Eingriffe sind di- :rekt mit den gestiegenen Niveaus an cAMP verbunden und somit kann eine inotrope Stimulierung auf der Basis eines der Mechanismen aus denselben Gründen kritisiert werden. Beide Mechanismen fördern wahrscheinlich eine myokardiale Ischämie aufgrund steigenden myokardialen Sauerstoffbedarfs durch ihre positiven chronotropen Wirkungen, und bewirken zusätzlich Rhythmusstörungen. Bei experimentellen Untersuchungen wurde gefunden, daß 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-IH-imida-. zo/4 ,5-c/pyridin eine myokardiale Schädigung im Anschluß an eine selektive Ligatur der Koronar-Arterie in vivo nicht verschlimmert. Ferner erhöht die zuletzt·genannte Verbindung nicht die Ventrikular-Verletzbarkeit gegenüber Rhythmusstörungen in dem ischämischen Herzen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine inhibitorische Wirksamkeit gegenüber Blutplättchen-Aggregation, wodurch die Behandlung von Herzversagen erleichtert wird, indem ein Schutz gegeben wird gegenüber den Effekten der Blutplättchen-Zusammenwirkung im Myocardium, insbesondere nach Infarkten.

Eine besonders bevorzugte Verbindung aufgrund ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften ist 2-^-Methoxy^- methylsulfinylphenyD-IH-imidazo/^ ,5-c/pyridin und dessen N-Oxide und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Andere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze umfassen die folgenden Basen und deren N-Oxide und Säureadditionssalze:

2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin 2-(4-Methoxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin 2- (3 ,4 ,5-Trimethoxyphenyl) -IH-imidazo/4 ,5-c/pyridin 2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-IH-imidazo/4 ,5-c/pyridin 2-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazo/*4 ,5-^c/pyridin 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridin 2-(3,4-Diäthoxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin 2- (2-Methoxy-4-chlorphenyl) -1H-imidazo/*4 ,5-c/pyridin 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-IH-imidazo^,5-c/pyridin 2-(2-Methylthiophenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/pyridin 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-iH-imidazo/4 ,5-c7pyridin 2-(2-Propyloxy-4-methoxyphenyl)-IH-imidazo/4 ,5-c7pyridin 2- (2-Methoxy-4-methylsulf inylphenyl) -1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin 3-Methyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-IH-imidazo/4 ,5-c7pyridin 1-Methyl-2- (2 ,4-dimethoxyphenyl) -IHr-imidazo/^ , 5-c/pyridin 2- (2 ,4 ,5-Trimethoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin 2-(3-Methylthio-4-methoxy)-IH-imidazo/4 ,5-c/pyridin.

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Erfindungsgemäß werden ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I' hergestellt/

in der η eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, jeder Rest R₁ unabhängig ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe , einen C, ^-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C_ Alkenyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C^.-alkoxyrest, einen Amino-, Mono- oder Dialkylaminorest, eine Morpholino- oder Piperazinogruppe, einen Rest der Formel -S(O) R . worin χ

X α.

den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet und R einen C,₄-Alkylrest darstellt, oder einen C._₄-Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, C---Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-C₁_₄-alkylamino, (Phenyl-C, ,-alkyl)amino, N,N-C₁_.-Alkyl(PhCnYl-C₁.-alkyl)amino und N,N-(C₁_₄~Alkoxyphenyl-C₁_₄~alkyl)C₁_₄-alkylamino substituiert ist, bedeutet, m einen Wert 0 oder 1 besitzt,

R₂ einen C,₄-Alkylrest in 1- oder 3-Stellung des Imidazoringes darstellt,

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom, oder Jod), eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder einen C, 4-Alkyl- oder -Alkoxyrest bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und N-Oxide dieser Verbindungen und Salze zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für Tiere oder Menschen durch Therapie, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzversagen und Herzmuskelschwäche.

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AO (

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Es soll erwähnt werden, daß die Formel I¹ in einer ähnlichen alternativen tautomeren Form zu Formel I, wie zuvor angegeben, geschrieben werden kann, und die hierin erfolgenden Hinweise auf Formel I¹ sollen ebenfalls, sofern es zweckmässig ist, die alternative tautomere Form mit umfassen.

Die Verbindungen nach Formel I¹ und deren Salze und N-Oxide können auf oralem, rectalem oder parenteralem Weg verabfolgt werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen in einer Dosierung im Bereich von 1 bis 1200 mg pro Tag verabfolgt, wenn auch die genaue Dosierung natürlicherweise von einer Reihe klinischer Faktoren abhängig ist, wie beispielsweise der Art (Mensch oder Tier), dem Alter und Gewicht des Probanden, dem Befinden unter Behandlung und der Schwere der Erkrankung, und der speziellen eingesetzten Verbindung. Zur Verabfolgung dieser Verbindungen auf oralem Wege kann eine Dosierung von 100 bis 400 mg, beispielsweise etwa 200 mg pro Tag verwendet werden, während bei parenteraler Verabfolgung, insbesondere bei intravenöser Verabfolgung, eine Dosierung von 20 bis 300 mg, vorteilhafterweise 35 bis 70 mg,* z.B. etwa 50 mg pro Tag im allgemeinen bevorzugt ist. Die Verbindungen können durch Infusion intravenös verabfolgt werden, wenn dies gewünscht wird, wobei in diesem Fall eine Dosierung von beispielsweise 1 bis 4 mg/min, verwendet werden kann.

Die Verbindungen nach Formel I¹ und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die N-Oxide dieser Verbindungen und Salze werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabfolgt.

Die Erfindung stellt somit ferner pharmazeutisch verträgliche .Formulierungen, die mindestens eine der Verbindungen nach Formel IV (wie zuvor definiert) oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein N-Oxid der Ver-

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bindung oder des Salzes zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthält, zur Verfügung. Die pharmazeutischen Formulierungen können für eine orale, parenterale (insbesondere intravenöse) oder rectale Verabfolgung zubereitet sein.

Die Formulierungen können in bequemer Weise in Einheitsdosis-Form dargeboten-werden und können durch ein beliebiges, in der Pharmazie bekanntes Verfahren hergestellt werden. Derartige Verfahren umfassen den Schritt, den aktiven Bestandteil mit dem Träger,, der ein oder mehrere begleitende Zusatzstoffe enthalten kann, in Zusammenhang zu bringen. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und innig zusammengebracht wird und anschließend, sofern das erforderlich ist, das Produkt gestaltet wird.

Formulierungen nach der Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie als Kapseln, Cachets oder Tabletten dargeboten werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält. Sie können auch als Pulver oder Granulat, als eine Lösung oder eine Suspension in einem wäßrigen Lösungsmittel oder einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine flüssige Wasser-in-öl-Emulsion dargeboten werden.

Eine Tablette kann durch Pressen oder Gießen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren begleitenden Bestandteilen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie in Form eines Pulvers oder als Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdün-

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nungsmittel, gleitfähigmachenden Mittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel vermischt in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Gegossene Tabletten können durch Gießen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer entsprechenden Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und können derart formuliert werden, daß ein langsames oder kontrolliertes Freisetzen des darin enthaltenen aktiven Wirkstoffes gewährleistet wird.

Formulierungen für die rectale Verabfolgung können als Suppositorien mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargereicht werden.

Geeignete Formulierungen für die parenterale Verabfolgung umfassen wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, welche die Formulierung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen, und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, welche Suspendierungsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Form von Behältern mit einer Einheitsdosis oder Mehrfachdosen, beispielsweise als versiegelte Ampullen und Fläschchen ,dargereicht werden, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wobei lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen unmittelbar vor der Verwendung erforderlich ist. Sofort zugängliche Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.

Bevorzugte Einheitsdosierungs-Formulierungen.enthalten eine Tagesdosis oder als Einheit eine Sub-Dosis für den Tag, wie sie zuvor beschrieben wurde, oder einen geeigneten Teil davon, des aktiven Wirkstoffes.

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Zusätzlich zu den speziell erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel umfassen, die unter Beachtung der Art der in Frage stehenden Formulierung herkömmlich verwendet werden, wie beispielsweise die für die orale Verabfolgung geeigneten Formulierungen Geschmacksmittel enthalten können.

Die Verbindungen nach Formel I und ihre Säureadditionssalze und N-Oxide können durch eines der geeigneten Verfahren, z.B. unter Verwendung der in den zuvor genannten Literaturschriften beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren N-Oxiden und Säureadditionssalzen zur Verfügung gestellt, wobei

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat, X und Y gleich oder unterschiedlich sein können, und jeweils eine Aminogruppe, einen Rest der Formel -NHR₂, worin R₂ die oben genannte Bedeutung hat, oder einen verdrängbaren Rest darstellen, wie beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide jeweils einen verdrängbaren Rest oder eine verdrängbare Gruppe der Formel -NHR₂ bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

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⁽Vn

(III)

umgesetzt wird, in der R₁ und η die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine mit den Resten X und Y nacheinander oder gleichzeitig umsetzbare Gruppe zur Ausbildung eines Imidazoringsystems darstellt mit nachfolgender Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der R^, η und m die oben genannte Bedeutung haben, jedes R.^a unabhängig einander oben definierten Reste für R.J oder eine Vorstufe dafür darstellt und R₃ ^a einender oben genannten Reste für R₃ oder eine Vorstufe dafür bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₁ und R₃ für eine derartige Vorstufe steht, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem Mittel zur Überführung der Vorstufen für R^^a und/oder R^a in die gewünschten Reste umgesetzt wird, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

-ίί- 24 46 8 9 O

(V)

in der R₀, R_ und m die oben genannte Bedeutung haben durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der R₁ und η die oben genannte Bedeutung haben und A einen verdrängbaren Rest darstellt, wie beispielsweise ein Diazoniumhalogenid, z.B. Chlorid, radikalisch aryliert wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet wird, die gegebenenfalls in das entsprechende N-Oxid oder Säureadditionssalz oder in ein Säureadditionssalz des N-Oxids überführt wird.

Die Umsetzung im Verfahren a) kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, wobei die Umsetzung zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird, beispielsweise bei einer* Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform von Verfahren a) gemäß der Erfindung wird/eine Verbindung der allgemeinen Formel II.(in der R₃ die genannte Bedeutung hat und entweder X und Υ beide Aminogruppen darstellen oder einer der Reste X und Y eine Aminogruppe darstellt und der andere Rest eine Gruppe

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der Formel -NHR₂ bedeutet) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III- (in der R₁ und η die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z eine Carboxyl-, Thiocarboxyl- oder Dithiocarboxylgruppe darstellt) oder einem funktioneilen Äquivalent davon (beispielsweise ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, Amid, Thioamid, Imidat, Thioimidat oder Ester davon) oder einem Aldehyd oder einem Nitril davon, um-• gesetzt.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt wird, in der Z eine freie Carbonsäuregruppe darstellt, so wird die Umsetzung in vorteilhafter Weise in Gegenwart eines Dehydratationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, durchgeführt. Alternativ dazu kann die Umsetzung in Gegenwart von PoIyphosphorsäure durchgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt wird, in der Z ein Säurehalogenid darstellt, so wird die Reaktion vorteilhafterweise in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, beispielsweise einer tertiären Base, wie Triäthylamin, durchgeführt. . ..

Wird ein Nitril einer Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt, so wird die Umsetzung vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure oder Polyphosphorsäure, durchgeführt.

Alternativ dazu kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z eine Aldehydgruppe darstellt, eingesetzt werden. In diesem Falle kann die Umsetzung beispielsweise so durchgeführt werden, wie es von R. Weidenhagen et al, Chem. Ber. 1942, 7_5, 1936 oder in der Patentveröffentlichung Nr. 566842 der UdSSR beschrieben wird. Beispielsweise wird nach dem in der letztgenannten Patentveröffentlichung beschriebenen Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel

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II/ in der X und Y jeweils Aminogruppen darstellen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Schwefel umgesetzt.

In einem Beispiel der zuvor genannten bevorzugten Ausführungsform kann die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thioamid einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt werden, z.B. mit einem Thiomorpholid, welches in vorteilhafterweise in Form eines quaternierten Produkts eingesetzt wird, beispielsweise als das entsprechende S-Methyl-thiobenzylmorpholid-jodid. Alternativ dazu kann die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form eines Morpholids eingesetzt werden.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens a) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung nach Formel II, in der R₃ die hier genannte Bedeutung hat, einer der Reste X und Y ein Halogenatom bedeutet und der andere Rest eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -NHR- darstellt, worin R- die hier genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R₁ und η die hier beschriebene Bedeutung haben und Z eine Aminogruppe oder einen die Gruppe -NHR- enthaltenden Rest, der von einer Carboxylgruppe abgeleitet wird, z.B. einen H-NCO-Rest, darstellt.

Im Verfahren a) kann der Rest Z in der Verbindung der Formel III nacheinander mit den Gruppen X und Y in der Verbindung der Formel II umgesetzt werden, z.B. mit der anfänglichen Bildung einer Verbindung der Formel VII

(VII)

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48 -VS-

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in der R.. und η die hier genannte Bedeutung haben, welche nachfolgend cyclisiert werden kann, wie beispielsweise durch Behandlung mit Bleitetraacetat,und eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet.

Im zuvor genannten Verfahren b) können die Verbindungen gemäß Formel I, in denen R₃ eine Aminogruppe darstellt, z.B. durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung, in der R₃ ein Chloratom bedeutet, mit wäßrigem Ammoniak hergestellt werden. Verbindungen, in denen R₃ eine Hydroxylgruppe darstellt, können durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung, in der R₃ eine Aminogruppe bedeutet, mit salpetriger Säure hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, in denen R₃ einen C₁_.-Alkoxyrest bedeutet, können beispielsweise durch Alkoxylierung einer entsprechenden Verbindung, in der R₃ ein Chloratom darstellt, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ einen C-.-Alkylsulfinyl- oder -sulfonylrest bedeutet, können beispielsweise durch Oxidation, wie unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, organischen Persäuren oder Brom oder einer von dessen Additionsverbindungen, wie durch ein Alkalimetallhydrobromid hergestellt werden, wie es in der deutschen Offenlegungsschrift 3 044 497 für die entsprechende C, ₄~Alkylthioverbindung beschrieben ist.

Verbindungen, in denen R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Methoxyverbindungen mit Bortribromid dargestellt werden.

Verbindungen, in denen R₁ eine-Methoxygruppe darstellt, können durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung, in der R₁ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Methylierungsmittel, z.B. Methylsulfat, hergestellt werden.

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*- 24 46 8 9 O

Verbindungen, in denen R^ eine C₁, ^-Alkylthiogruppe bedeutet, können durch Diazotierung einer entsprechenden Verbindung, in der R₁ eine Aminogruppe darstellt, z.B. durch Umsetzung mit salpetriger Säure, und anschließender Umsetzung des Produktes mit einem geeigneten C, ₄-Alkylmercaptan hergestellt werden.

Die-radikalische Arylierung im oben beschriebenen Verfahren c) kann in geeigneter Weise durch die allgemeine Methode erreicht werden, die von M.H. Hung und L.M. Stock, J. Org. Chem., 1982, 4J7' Seiten .448-453, beschrieben worden ist. Wenn die Verbindung nach Formel VI in Form eines Diazoniumsalzes eingesetzt wird, so kann dieses Salz auf herkömmliche Art, z.B. aus der entsprechenden Aminoverbindung, hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel I können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Behandlung der freien Base mit einer geeigneten Säure. Die N-Oxide der Verbindungen nach Formel I können auch in herkömmlicher Weise, z.B. durch Oxidation der Stammverbindung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-IH-imidazo^,5-c7pyridin

Ein Gemisch von 2,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure und 1,5 g 3,4-Diaminopyridin wurde zu einem feinen Pulver gemahlen und portionsweise unter Rühren in 50 ml Phosphoroxychlorid eingebracht. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt, bevor überschüssiges Phosphoroxychlorid

- 21 -

-%- 2446 8 9 O

unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Der Rückstand wurde, gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert wurde mit Ammoniumhydroxid auf 7 eingestellt. Es wurde ein blaßgelber Feststoff erhalten, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergab ein cremefarbenes kristallines Festprodukt mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C.

Analyse:	65	C	5	H	1	6	N
	65	,88	5	,09	1	6	/47
ber.:		,70		/15			,05
gef.:·

Die Struktur wurde durch NMR- und MS-Meßdaten bestätigt.

B e i s ρ i el

2-(4-Methoxyphenyl)-IH-imidazo/4,S-cypyridin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 1,5 g 3,4-Diaminopyridin und 2,1 g 4-Methoxybenzoesäure wurde zu einem Pulver zermahlen und portionsweise in 50 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren eingegeben.

Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor das überschüssige Oxychlorid unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Der Rückstand wurde gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert wurde mit 1N NaOH auf 7 eingestellt. Es wurde ein blaßgelber Feststoff erhalten, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab einen blaßgelben kristallinen Feststoff in einer Ausbeute von 1,06 g.

Der Feststoff wurde in 30 ml heißem Aceton aufgenommen und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt.

-^-244689 ο

Das Filtrat wurde mit ätherischer HCl behandelt und es wurde das Dihydrochlorid-Salz als Niederschlag erhalten. Dieses wurde gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 263 bis 266⁰C.

Beispiele 3 bis 22

In einer dem beschriebenen Beispiel 1 entsprechenden Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3) 2- (3 ,4 ,5-Trimethoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 250 bis 254°C

4) 2- (2-Methoxy-4-methylthiophenyl) -1H-imidazo/"4 >5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C

5) 2-(2,3, 4-Trirnethoxyphenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 250 bis 252°C (Zersetzung)

6) 2-(2-Methylaminophenyl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 218 bis 221⁰C

7) 2-(2-Methoxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 bis 194⁰C

8) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 262°C (Zersetzung)

9) 2- (3 ,4-Diäthoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 259 bis 260⁰C

10) 2-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridinhydrochlorid, Schmelzpunkt 185 bis 191°C

11) 2- (2-Propyloxy-4-methoxyphenyl) '-IH-imidazoA ,5-c7pyridin-" hydrochlorid,. Schmelzpunkt 228 bis 231⁰C

12) 2-(2,4-Dimethylphenyl)-1H-imidazo/'4,5-c7pyridin, Schmelzpunkt 108 bis 112⁰C, Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 188 bis 292°C

- 23 -

244689 O

13) 2-/2-(2-Methoxyäthoxy)^-methoxyphenyiy-IH-imidazo-/4,5-c/pyridin, Schmelzpunkt 130 bis 132⁰C, Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 211 bis 214⁰C.

Die folgenden Verbindungen und ihre Salze wurden ebenfalls in entsprechender Weise hergestellt:

14) 2-(2-Methoxy-5-methylthiophenyl)-1H-imidazo/'4_/5-c/pyridin

15) 2-(2-Methoxy-5-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/-pyridin

16) 2-(2-Methoxy-4-carboxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c7pyridin

17) 2-(2-Methoxy-4-fluorphenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/pyridin

18) 2-(2-Methoxy-4-aminophenyl)-1H-imidazo/4,5-c7pyridin

19) 2-(2,4-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-1H-imidazo/"4 ,5-c/pyridin

20) 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methyl-1H-imidazo/4,S-

Beispiel 21

2- (2-Methoxy-4-methylsulf inylphenyl) -1H-imidazo/4 , 5-c/pyridin

Ein Gemisch von 20 ml Essigsäure, 6 ml Wasser und einer 30 %-igen Lösung von Wasserstoffperoxid (2,5 A'q) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 1,5 g einer Verbindung nach Beispiel 4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei 4⁰C über Nacht stehengelassen. Durch Dünr>schichtchromatographie wurde da,s Ende der, Reaktion angedeutet. Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml Wasser, welches mit 0,88 Ammoniak basisch eingestellt war, eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, entfärbt und unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingedampft, der aus Äthylacetat/ Aceton kristallisiert wurde. Es wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204⁰C erhalten.

- 2446 8 9 O

In einer alternativen Herstellung wurde die Titelverbindung gemäß folgender Beschreibung erhalten:

Eine gerührte und gekühlte Suspension von 18 g der Verbindung nach Beispiel 4 und ein Äquivalent Natriumacetat in Eisessig wurden mit 3,2 ml Brom in Eisessig mit einer derartigen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unterhalb von etwa 5⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde in 100 g zerstoßenes Eis eingegossen und der pH-Wert wurde mit 0,88 Ammoniak auf 9 eingestellt. Die erhaltene Lösung (die einen braunen Feststoff enthielt) wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform (4 χ 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte wurden getrocknet, mit tierischer Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingedampft, der beim Verreiben mit Äther die Titelverbindung ergab.

Beispiel 22

2-(2-Methylsulfinyl-4-methoxyphenyl)-IH-imidazoA,5-c7pyridin-hydrochlorid

Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 21 und ausgehend von 2-(2-Methylthio-4-methoxyphenyl)-IH-imidazo/4, 5-c/· pyridin wurde die Titelverbindung in entsprechender Weise hergestellt.

Beispiel 23

2- (2-Methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin-hydrochlorid ^x

Die Verbindung nach Beispiel 21 wurde in Äther suspendiert und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde etwa 2 Minuten durch

- 25 -

die Suspension hindurchgeleitet. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155°C erhalten.

Beispiel 24 2- (2,5-Dimethoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 ,S-c/pyriflin-dihydro-

2,5-Dimethoxybenzaldehyd, Morpholin und Schwefel wurden 3 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das feste Gemisch schmolz und ergab eine Flüssigkeit. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in heißem Methanol gelöst. Beim Abkühlen der Methanol-Lösung wurde ein Feststoff (Thiomorpholid) erhalten, der abfiltriert und getrocknet wurde. Das Thiomorpholid wurde etwa 2 Stunden in Aceton mit Methyljodid (1,2 Äquivalente) unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen und es wurde ein braunes viskoses öl (Thiomorpholid-Methjodid) erhalten, welches mit 3,4-Diaminopyridin in Äthylenglykol vermischt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das erhaltene Festprodukt wurde abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit 0,88 Ammoniak basisch eingestellt. Das Festprodukt wurde abfiltr-iert, getrocknet und in das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 188.bis 190⁰C (Zersetzung) überführt.

Beispiel 25

2-(2,4-Dimethoxy-3-methylthiophenyl)-1H-imidazo/4/5-c/pyridinhydrochlorid

Die Titelverbindung wurde in entsprechender Weise nach der Beschreibung von Beispiel 24 hergestellt. Der Schmelzpunkt der

J^- 24 46 8 9 O

Verbindung beträgt 205 bis 207⁰C.

Beispiel 26

2- (2 ,4-Dimethoxy-3-methylsulf inylphenyl) -IH-imidazo/4 _/ 5-C.7· pyridin

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung nach Beispiel 25 hergestellt/ wobei ein zu dem in Beispiel 21 beschriebenes Verfahren analog verwendet wurde.

Beispiele 27 bis 31 Die folgenden Verbindungen, nämlich

27) 2-(4-Biphenyl-4-yl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridin-1 ,5-hydrochlorid, Schmelzpunkt 352 bis 355°C,

28) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 230 bis 232°C,

29) 2-(2-Methylthiophenyl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 158 bis 160⁰C,

30) 2-(3-Methylthiophenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 123,5 bis 125°C,

31) 2-(4-Methylthiophenyl)-IH-imidazo/4,5-c7pyridin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 301 bis 303⁰C

wurden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

Das entsprechende Diaminopyridin wurde mit der entsprechend substituierten Benzoesäure pulverisiert und das Gemisch wurde portionsweise in Polyphosphorsäure eingegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Stunden auf 180⁰C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Eis eingegossen und der

- 27 -

- 244689 O

niedergeschlagene Feststoff wurde abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit 0,88 Ammoniak neutralisiert. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, getrocknet und in das Hydrochloridsalz überführt.

Beispiel 32

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-IH-imidazo^,5-c7pyridin und dessen Hydrochlorid

2-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin wurde portionsweise einer gerührten Lösung von 3 0 %-igem Wasserstoffperoxid in Eisessig und Wasser zugesetzt. Die klare braune Lösung wurde 3 Stunden bei 70⁰C gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte den Abschluß der Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurde die Titelverbindung als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227⁰C erhalten. Die so erhaltene freie Base wurde in Methanol suspendiert und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung geleitet. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 223⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 33

2- (2-Hydroxy-4-methylthiophenyl) -1H-imidazo/"4 , 5-c7pyridindihydrochlorid

2-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-1H-imidazo/4 ,5-c/pyridin wurde in trockenem Dichlormethan suspendiert und eine Lösung von Bortribromid (3 Äquivalente) in trockenem Dichlormethan

- 28 -

wurde bei Raumtemperatur langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend in Wasser eingegossen und mit 0,88 Ammoniak basisch eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß sich das Produkt in der wäßrigen Schicht befand, die zu einer geringen Menge eingedampft' wurde, wenn ein brauner Feststoff abgeschieden wurde. Der Feststoff wurde mit heißem Methanol extrahiert, entfärbt und eingedampft. Es wurde ein brauner Feststoff erhalten, der in das Dihydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 297 bis 300⁰C überführt wurde.

Beispiel 34

2- (3-Methylthio-4-methoxyphenyl) -1H-imidazo/~4 , 5-c7pyridindihydrochlorid

3-Methylthio-4-methoxybenzoesäure (erhalten durch Diazotierung von 3-Amino-4-methoxybenzoesäure und anschließender Behandlung mit Methylmercaptan) wurde in trockenem Toluol suspendiert und Thionylchlorid (1,1 Äquivalente) wurde langsam hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wobei ein dunkelbrauner Rückstand verblieb.

Das .eingangs erhaltene Säurechlorid wurde in der minimalen Menge an trockenem Äther suspendiert und portionsweise einer Suspension von 3,4-Diaminopyridin (1 Äquivalent) in trockenem Pyridin und Triäthylamin zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dünnschichtchromatographie deutete das Ende der Reaktion an.

- 29 -

-#-2446 8 9 O

Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrührt und anschließend in Methanol, gelöst.

Der so abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und das Methanolfiltrat wurde eingedampft unter vermindertem Druck, wodurch ein viskoses Öl erhalten wurde. Durch NMR-Spektroskopie wurde angezeigt, daß dieses öl hauptsächlich aus dem Zwischenstuf en-Amid bestand. Das öl wurde in Äthylenglykol gelöst und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Ende der Reaktion angezeigt.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Es fiel ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat/Äther verrieben und ergab einen Feststoff, der in das Dihydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 277⁰C überführt wurde.

Beispiel 35

2-(3-Methylsulfinyl-4-methoxyphenyl)-IH-imidazo/^,5-c7pyridin

Die in Beispiel 34 erhaltene Verbindung wurde unter Verwendung von Wasserstoffperoxid (2 Äquivalente) in analoger Weise zu dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren oxidiert. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229°C erhalten.

- 30 .-

αβ

- MT -

2446 8 9 O

Beispiel 36

2-(3-Methylsulfiny!phenyl)-IH-imldazo/4 ,5-c7pyridin-hydrochlorid

Die in Beispiel 30 hergestellte Verbindung wurde nach dem im vorstehenden Beispiel 23 beschriebenen Verfahren oxidiert/ wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt 250 bis 252°C erhalten wurde.

Beispiel 37

2- (2-Allyloxy-4-methoxyphenyl) -1H-imidazo/"4 , 5-c/pyridinhydrochlorid

a) 2-AlIyloxy-4-methoxybenzoylmorpholid

Eine Lösung von 14 g 2-Allyloxy-4-methoxybenzoylchlorid in trockenem Toluol wurde unter Rühren mit 12 ml Morpholin versetzt und eine weitere Stunde gerührt.

Das Toluol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure wurden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die konvbinierten Extrakte wurden nacheinander mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor durch Filtrieren und Eindampfen ein gelbes öl erhalten wurde.

(Die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft und die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.)

24 46 8 9 O

b) 2-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-IH-imidazo/4 ,5-c/pyridinhydrochlorid

Ein Gemisch von 9 g 2-Allyloxy-4-methoxybenzoylmorpholid und 3,9 g 3,4-Diaminopyridin wurde tropfenweise unter Rühren mit 16/5 ml Phosphoroxychlorid versetzt.

Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgezogen wurde. 50 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt und die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch ein- j gestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Es wurde ein beigefarbener Feststoff erhalten, welcher durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chloroform/Methanol, 19:1) gereinigt wurde. Es wurde die freie Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten. Die freie Base wurde in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstoff säure behandelt, worauf das Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 180⁰C (Zersetzung) ausfiel,

Beispiel 38

2- (2,4-Dimethoxyphenyl)-IH-imidazo/4,5-c/pyridin-N -oxidhydrat

Eine Lösung von 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl) 1H-imidazo/"4,5-c7pyridin versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die gelbe Lösung für weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde sodann eingeengt und direkt über Silicagel chromatographiert, wobei Chloroform-Methanol-Gemische als Eluationsmittel dienten. Die Umkristallisation aus Äthanol-Benzin ergab die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von bis 225°C (Zersetzung).

2446 8 9 O

Beispiel 39

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-chlor-1H-imidazo/4 , 5-c7pyridin

Eine Suspension des in dem vorangehenden Beispiel erhaltenen N-Oxids in Phosphoroxychlorid wurde 3 Stunden bei 80⁰C gerührt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde sodann unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniumhydroxid verteilt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Rückstandes betrug 203 bis 204⁰C.

Beispiel 4_0

3-Methyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1H-imidazo/4, 5-c7pyridin und dessen Hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,4-Dimethoxybenzoesäure und 3-Methylamino-4~aminopyridin (hergestellt aus 3-Brom-4-nitropyridin-N-oxid und Methylamin unter anschließender Reduktion) in Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde der Feststoff mit Äther verrieben und sodann zwischen Chloroform und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert. Die Umkristallisation aus Benzol-Benzin führte zu der Titel-Base mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163⁰C. Ein Aceton-Lösung der Base wurde mit ätherischer HCl behandelt und ergab das Hydrochlorid der Ti'telverbindung mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237°C.

- 33 -

-Ik- 2446 8 9 O

Beispiel 41

i-Methyl-2- (2,4-dimethoxyphenyl) -IH-imidazoA ,5-c7pyridin und dessen Dihydrochlorid

Die Titel-Base wurde aus 4-Methylamino-3-aminopyridin (hergestellt aus 4-Chlor-3-nitropyridin und Methylamin und nachfolgender Reduktion) und 2,4-Dimethoxybenzoesaure in Phosphoroxychlorid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 40 hergestellt. Der Schmelzpunkt der Base beträgt 180 bis 181°C. Eine Aceton-Lösung der Base wurde mit ätherischer HCl behandelt und ergab das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C.

Beispiel 42

2-(3_y4-Dihydroxyphenyl)-IH-imidazo/fr,S-c/pyridin-hydrochlorid

2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -iH-imidazo/"4 ,5-c./pyridin wurde unter Rühren und Rückfluß in Eisessig und 48 % HBr 8 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus 2N HCl umkristallisiert. Es wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 323⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 43

2-/*4-Methoxy-2- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl^-pyridinhydrochlorid

a) 2-/"4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)phenyl7-1H-imidazo/4 ,5-c^- pyridin

Ein Gemisch von 3,4-Diaminopyridin und 2-(3-Chlorpropoxy)-

2446 8 9 .0

4-methoxybenzoesäure in Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand vorsichtig mit Wasser behandelt bevor er mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch eingestellt wurde und anschließend mit Chloroform extrahiert wurde. Das Rohprodukt wurde sodann in Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und mit ätherischer HCl verrieben. Es wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176⁰C erhalten.

2-/*4-Methoxy-2- (3-dimethylaminopropoxy) pheny Ij- 1 H-imidazo/*4,5-c7pyridin-hydrochlorid

Eine Lösung der in Stufe a) erhaltenen Verbindung in 33 % Dimethylamin/Äthanol wurde 8 Stunden bei 100⁰C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wurde aus Benzol/Benzin umkristallisiert, um die Base der Titelverbindung zu erhalten. Die äthanolische Lösung der Base wurde sodann mit ätherischer HCl behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung als ein Hydrat mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208⁰C erhalten wurde.

Beispiel 44

2-/"4-Methoxy-2- (3-iso-propylamino-propoxy) pheny 17-1 H-imidazo-/4,S-c^pyridin-hydrochlorid

Die oben genannte Verbindung wurde durch Umsetzung des Produktes nach Stufe a) von Beispiel 43 und Isopropylamin in

- 35 -

24 46 89 0

Äthanol bei 10O⁰C für eine Zeit von 8 Stunden, wie in Stufe b) von Beispiel 43 beschrieben wurde, hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 217 bis 219°C (Hydrat).

Beispiel 45

2-/4-Methoxy-2-(3-tert.-butylaminopropoxy)phenyl/-IH-imidazo/4,S-c/pyridin-hydrochlorid

Die oben genannte Verbindung wurde durch Umsetzung des Produktes nach Stufe a) des Beispiels 43 und tert.-Butylamin in Äthanol bei 100⁰C für 8 Stunden, wie in Stufe b) des Beispiels 43 beschrieben wurde, hergestellt. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 252 bis 253⁰C (Hydrat).

Beispiel 46

2-(2,4-Dimethoxypheny 1) -4-amino-1H-imidazo/'4 ,5-c7pyridin

Die Verbindung wurde durch Behandlung der entsprechenden 4-Chlorverbindung mit Ammoniumhydroxid hergestellt.

Beispiel 47

2-(2,4-Dimethoxypheny1)-4-hydroxy1H-imidazo/4,5-c7pyridin

Diese Verbindung wurde durch Behandlung der entsprechenden 4-Aminoverbindung mit salpetriger Säure hergestellt.

33"

2446 8 9

Beispiel 48

2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-1H-imidazo/"4 ,5-c7pyridin

Diese Verbindung wurde durch 4-Methoxylierung der entsprechenden 4-Chlorverbindung hergestellt.

Beispiel 49

2-(2 ,4 ,5-Trimethoxypheny 1) -1H-imidazo/4 ,5-c_7pyridin-dihydrochlorid

Diese Verbindung wurde in einer zum Beispiel 1 ,analogen Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 258 bis 260⁰C.

Beispiel 5£

2-(2-Methylsulfinyl)-IH-imidazo-/^ , S-e/pyridin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus der Verbindung nach Beispiel in einer zu dem Beispiel 21 analogen Weise hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 243 bis 245°C.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen, in denen die aktive Verbindung eine der zuvor definierten Verbindungen nach Formel I¹ bedeutet, beispielsweise 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazo/4,5-c/pyridin.

Beispiel A Tabletten-Formulierung

Aktive Verbindung (als Base) 100 mg Lactose 100 mg

2446 8 9 O

20	mg
4	mg
2	mg

Natriumstärke-Glykollat Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat

226 mg

Die aktive Verbindung wird mit der Lactose und dem Natriumstärke-Glykollat vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 50 % wäßrigem.Alkohol zu einem Granulat gebildet. Das Granulat wird getrocknet und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Sodann werden Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 226 mg gepreßt.

Beispiel B

Kapsel-Formulierung	100 mg
Aktive Verbindung (als Base)	100 mg
Lactose	30 mg
Stärke	4 mg
Methylcellulose	4 mg
Stearinsäure

238 mg

Die aktive Verbindung wird mit Lactose und Stärke vermischt. Mit einer Lösung von Methylcellulose in Wasser wird ein Granulat hergestellt. Das Granulat wird getrocknet und mit Stearinsäure vermischt.

238 mg werden in eine Hartgelatine-Kapsel gefüllt.

- 38 -

244689

Beispiel C IV-Injektion (gefriergetrocknet) .

Aktive Verbindung (als Hydro-

chlorid) 50 mg

Mannit 50 mg

Wasser zur Injektion auf 2 ml

Die aktive Verbindung wird in dem Wasser für Injektionen gelöst. Die Lösung wird sterilisiert, indem sie durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 μ hindurchgeschickt wird und das Filtrat in einem sterilen Glasbehälter gesammelt wird. Die Lösung wird in 2 ml fassende Fläschchen aus sterilem Glas unter aseptischen Bedingungen eingefüllt und mit Aluminiumdichtungen verschlossen.

Die Injektion wird vor der Verabfolgung zur ursprünglichen Konzentration gelöst, indem ein hinreichendes Volumen an Wasser für die Injektion oder eine sterile Kochsalzlösung, sofern ein großes Infusionsvolumen erforderlich ist, zugesetzt wird.

Beispiel IV-Injektion (Mehrfachdosis-Fläschchen)

Aktive Verbindung (als Hydro-

chlorid) 250 mg

Benzylalkohol 0,075 ml

Wasser zur Injektion 5 ml

Der Benzylalkohol wird in Wasser zur Injektion gelöst. Sodann wird die aktive Verbindung hinzugesetzt und gelöst. Anschließend wird auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 μ geschickt und das Filtrat wird in einem

-«-24 46 8 9 O

sterilen Glasbehälter gesammelt. Es wird in sterile Glasfläschchen eingefüllt. Die Glasfläschchen werden mit sterilen Gummiverschlüssen geschlossen und mit Aluminiumdichtungen gesichert.

Beispiel Suppositorien

aktive Verbindung (als Base) 100 mg Suppositorien-Basis (Massa

Esterinum C) auf 2 g

Die Suppositorien-Basis wird bei 40⁰C geschmolzen. Sodann wird die aktive Verbindung in Form eines feinen Pulvers in die geschmolzene Basis eingebracht und bis zum homogenen Zustand gemischt. Das Gemisch wird in geeignete Formen gegossen (2 g pro Form) und erstarren gelassen.

Biologische Aktivität Ermittlung der inotropen Aktivität in vitro

Männliche Meerschweinchen (Halls, 275 bis 350 g), die einen freien Zugang zu Futter und Wasser hatten, wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde rasch herausgeschnitten und mit einer Lösung nach Krebs-Henesleit gewaschen, die den ß-Adrenoceptor-Antagonisten Carazolol

— 8

(5 χ 10 M) enthielt und mit einem Gemisch von 95 % O₂ : 5 % CO _ bei 34⁰C begast. Das Herz wurde sodann auf eine Petrischale überführt, die den gleichen Puffer enthielt und bei einer konstanten Temperatur von 34⁰C während des gesamten Sezierens gehalten wurde. Frischer Puffer wurde für jeden Dissektor eingesetzt und die Waschflüssigkeiten wurden nach der Verwendung ausgesondert. Ein einzelner papillenförmiger

Muskel der rechten Herzkammer wurde von jedem Herzen verwendet. Das sehnenartige Ende wurde abgebunden und mit einem Haken aus korrosionsfesten Stahl verbunden und das untere Ende wurde abgebunden und von.der Ventrikelwand abgeschnitten und an einer Perspex-Klammer befestigt, so daß das Gewebe in Kontakt mit einer Platin-Punktat-Elektrode stand. Der Haken aus korrosionsbeständigem Stahl war an einem Ubertragungsgerät Grass FT.03 aufgehängt, welches die isometrische Spannung aufzeichnete. Die Präparation wurde in ein 20 ml fassendes Organbad aus Pyrex, welches einen Puffer enthielt und mit 95 % O₂ : 5 % CO₂ begast wurde und auf 34°C gehalten wurde, eingebracht. Es wurden 500 mg Belastungsspannung an die Präparation angelegt. Die Stimulierung wurde mit Rechteck-Pulsen von 1 msec Länge bei 1,5 Hz und 30 % oberhalb der Schwellenspannung (1 bis 5 Volt) mittels eines SRI-Stimulators durchgeführt. Die Umwandler-Eingänge wurden mit einer Vorrichtung zur potentiometrischen Aufzeichnung mittels eines 6-Kanal-Grass-Ubertragungskupplers gekoppelt. Nach 90 Minuten wurden diejenigen Präparationen, die nicht in der Lage waren, einheitliche Kontraktionen unterhalb dieser Periode abzufangen, abgewiesen. Nach der Beobachtung einer stabilen Basislinie und einer zusammenziehenden Kraft (üblicherweise 15 Minuten) wurden Zugaben der Testverbindungen in kumulativer Art durchgeführt mit 0,5 log_1Q Einheits-Intery vallen über einen Bereich von 10~ M bis >10~³M (abschließende Badkonzentration) oder zur Grenze der Löslichkeit, je nachdem, welches größer ist.

Die folgenden Verbindungen wurden getestet und es wurde gefunden, daß sie in dem oben angegebenen Konzentrationsbereich eine positive inotrope Aktivität aufweisen und in der Lage sind, eine mindestens 75 %-ige Steigerung der Basal-Kontraktionskraft (F_c) hervorzubringen. Die Verbindungen können folgendermaßen bewertet werden:

- 41 -

-St- 24 46 8 9 O

Fähigkeit zur 75 %-igen

Steigerung von F_ im Be- Verbindungen der

reich von: ^C Beispiele Nr:

(1) >10"³M . 3, 22, 35, 38, 40,

41, 50

1, 7, : 32, 34

(3) 10~⁵ - 10"⁴M 8, 10

(2) 10~⁴ - 10"³M 1, 7, 21, 23, 29,

Bestimmung der inotropen und vasadilatatorischen Wirksamkeit in vivo

Die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 21 wurden im Vergleich mit Amrinon und Vardax getestet. Bei anästhesierten Beagles mit geöffnetem Brustkorb erzeugenden bolus-intravenösen Injektionen der Testverbindung (vgl. die nachstehende Tabelle) eine von der Dosis abhängige positive inotrope Stimulierung (gemessen als Anstieg der ftnderungsgeschwindigkeit des Druckes der linken Herzkammer - dp /dt) über einen Dosisbereich von 0,003 bis 3,0 mg/kg. Dies wird von einem dösisabhängigen Ansteigen des Aorta-Blutflusses und einem Abfall des systemischen Blutdruckes (vgl. nachstehende Tabelle) begleitet.

TABELLE

Die wirksame intravenöse Dosis der Verbindungen zur Erzeugung eines 50 %-igen Anstiegs von dp/dt .· ·, -. (ED₅₀INO) und eines 30 %-igen Abfalls des diastolischen Blutdruckes (ED₃₀VASO) in anästhesierten Beagles mit geöffnetem Brustkorb /beträgt:

Verbindung ED INO ED-^VASO

Beispiel 2 2,0 mg/kg 5,1 mg/kg

Beispiel 1 0,13 mg/kg 0,24 mg/kg

Beispiel 21 0,063 mg/kg 0,19 mg/kg

Vardax . 1,0 mg/kg 2,11 mg/kg

Amrinon 1,0 mg/kg 2,0 mg/kg

-&- .24 4.6 8 9 O

Ermittlung der inhibitorischen Wirksamkeit gegenüber Phosphodiesterase

Die Ermittlung der inhibitorischen Wirksamkeit gegenüber Phosphodiesterase wurde nach einem Verfahren durchgeführt, welches auf der Methode von Thompson und Appleman beruht (Biochem.> JJ3, 311 (1971)). ³H-CAMP (5 μΐη) wurden bei 37°C für 30 Minuten mit dem 1000 Xg überstand eines 10 %-igen (w/v) Homogenisats eines Meerschweinchen-Herzens in 50 mM-Tris/HCl pH 7 + 5 mM MgCl₂ entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit der Verbindung nach Beispiel 21 inkubiert, wobei die Verbindung in dem ersten Fall in Tris-Puffer gelöst ist, und Endkonzentrationen von 100 μΜ, 1 mM und 10 mM ergibt. Das Phosphordiesterase-Enzym in dem Homogenisat hydrolysiert das H-cAMP zu H-5'-AMP, welches weiter durch eine dem In- !kubationsgemisch zugesetzte 5'-Nucleotidase in das H-Adenosin überführt wird. Nach einer Inkubationsperiode wird das nicht umgesetzte H-cAMP durch Zugabe eines Ionenaustauscherharzes zu dem Gemisch und Zentrifugieren entfernt. Das H in dem überstand wird durch Flüssig-Szintillation-Zählung bestimmt und gibt ein quantitatives Maß für die Adenosin-Bildung (d.h. cAMP-Hydrolyse). Der Vergleich des in Gegenwart

3 und Abwesenheit der Testverbindung gebildeten H-Adenosins gibt ein Maß für die inhibitorische Wirksamkeit der Verbindung gegenüber PDE. Bei 100 μΜ, TmM und 10 mM zeigte die Verbindung nach Beispiel 21 gegenüber PDE keine inhibitorische Aktivität.

Cardiovaskuläre und Anti-Verklumpungs-Wirkung der Verbindung nach Beispiel 21 (Verbindung A) in einem anästhesierten Rhesus-Affen

Rhesus-Affen beiderlei Geschlechts (7,3 bis 9 kg Körpergewicht) wurden mit Phencyclidin beruhigt und nachfolgend mit Thiopenton anästhesiert und mit Natriumpentobarbiton in die-

_ a -3 _

-%-2446 89 O

sem Zustand gehalten. Katheter wurden in die linke Oberschenkel-Arterie zur Aufzeichnung des Blutdrucks und in die linke Oberschenkel-Vene zur Verabfolgung der Arzneimittel eingebracht. Ein weiterer Katheter wurde in die gegenüberliegende Oberschenkel-Arterie zum Abziehen von Blutproben eingeführt. Die Herzgeschwindigkeit wurde vom ECG aufgzeichnet .(Standardableitung II). Ein linker Ventrikular-Katheter wurde über die linke Halsschlagader-Arterie eingeführt, um den linken Ventrikular-Druck zu messen. Alle cardiovaskuläreri Parameter wurden auf einem Polygraph (Grass, Modell 7D) dargestellt. Die Rektaltemperatur des anästhesierten Affen wurde über ein beheiztes Tischkissen auf 37 bis 38⁰C gehalten.

(i) Inhibierung der Blutplättchen-Zusammenballung ex vivo

Blutproben (3 ml) wurden in Spritzen abgezogen, die Trinatriumcitrat (0,315 % w/v Endkonzentration) enthielten und für 2 Sekunden gedreht. Das plättchenreiche Plasma wurde in ein Aggregometer vom Born-Typ überführt und für 1 Minute (bei 37⁰C) inkubiert vor der Zugabe von hinreichend ADP, um eine sub-maximale (1,5 bis 3 um) oder annähernd maximale (8 bis 12 μπι) Aggregation zu induzieren. Die Inhibierung der Aggregation wurde berechnet unter Bezugnahme auf mindestens 2 Kontrollproben vor der intravenösen Infusion der Verbindung A. Die Reihenfolge der Verabreichung der Verbindung A wurde zwischen den Untersuchungen statistisch verteilt. Die effektive Dosis der Verbindung A, welche eine 50 %-ige Inhibition der Aggregation bewirkte, beträgt 1,0 mg/kg i.v. (angenäherter Wert).

(ii) Inhibierung der Plättchen-Aggregation in vitro

. Blut wurde frisch gesammelt in siliconisierten (SiIoclad, Clay Adams) Kunststoffröhren (Sterlin Ltd.), die

- 44 -

43 - 44* -

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Trinatriumcitrat enthielten (3,15 %, 0,1 Volumen bei 0,9 Volumen Blut) und bei Raumtemperatur zentrifugiert (200 g für 15 Minuten). Das plättchenreiche Plasma (PRP) wurde in Kunststoffbehälter abgezogen und bei Raumtemperatur gehalten. Die Inhibierung der Plättchen-Aggregation wurde in einem Aggregometer vom Born-Typ durch Inkubierung von aliquoten Teilen (0,5 ml) des PRP für 1 Minute bei; 37⁰C mit oder ohne Verbindung A vor der Zugabe einer hinreichenden Menge von Adenosin- diphosphat (ADP) ermittelt. Die Dosisinhibierungs-Kurven wurden für jede Verbindung konstruiert und die IDc_n (Dosis, die eine 50 %-ige Inhibition bewirkt) wurde als die Dosis berechnet, welche erforderlich ist, um die Aggregation auf 50 % ihrer Kontrollamplitude zu verringern. Der IDcQ-Wert für Verbindung A beträgt etwa 1 mg/ml.

Toxizitäts-Untersuchungen

In vorläufigen Toxizitäts-Untersuchungen wurden die Wirkungen einer intravenösen Verabfolgung von Verbindung A (vergleich oben) gegenüber weiblichen Wistar-Ratten ermittelt.

Die Tiere wurden in 5 Gruppen zu jeweils 5 Exemplaren statistisch verteilt, wobei jede Gruppe eine einzelne Verabfolgüng des Arzneimittels erhielt. Eine Gruppe diente .als Kontrolle und empfing lediglich die Trägersubstanz. Verhaltensbeobachtungen wurden 5 Minuten und 20 Minuten, 1, 3, 4 1/2 Stunden und 2, 4 und 6 Tage im Anschluß an die Verabfolgung des Medikaments gemacht.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

- 45 -

- 24Λ6 8 9 O

Dosis 35 mg/kg 70 mg/kg

100 mg/kg 140 mg/kg 200 mg/kg

Beobachtung

Hitzewellen, leichte Unterkühlung ( <1°C)

Herabgesetzte Tätigkeit, Koordinationsstörungen, langsames Atmen

Unterkühlung (C2°C) tiefes langsames Atmen, Ataxie, Hitzewellen, herabgesetzte Tätigkeit

Herabgesetzte Tätigkeit, Unterkühlung (2 bis 3⁰C), Ataxie

Herabgesetzte Tätigkeit, Ataxie, Konvulsionen

Mortalität

2/5 innerhalb von 3 Stunden 4/5 innerhalb von 2 Tagen

5/5 innerhalb von 5 bis 30 Minuten

- 46 -

Claims

46 8 9

ERFINDUNGSANSPRUCH

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazo/4 ,S-c/pyridin-derivaten der allgemeinen Formel I

in der η eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

jeder Rest R. unabhängig ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder einen C, .-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls durch ein öder mehrere Halogenatome substituierten. C2_4-Alkenyloxy-,-Phenyl- oder Phenyl-C. .-alkoxyrest, einen Amino-, Mono- oder Di-C._₄-alkylaminorest, eine Morpholino- oder Piperazinogruppe, einen Rest der Formel -S(O) R , worin χ den Wert 0, 1

χ a

oder 2 bedeutet und R einen C, ,-Alkylrest oder einen C, .-Alkoxyrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, C..-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-C. _₄-alkylamino, (Phenyl-C, .-alkyl)-amino, N,N-C ₄~Alkyl(phenyl-C^.-alkyl)amino und N,N-(C₁_₄-Alkoxyphenyl-C_l_₄-alkyl)C_l_₄-alkylamino substituiert ist, bedeutet, m einen Wert 0 oder 1 aufweist,

R₂ einen C._₄-Alkylrest in 1- oder 3-Stellung des Imidazoringes darstellt,

R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder einen C,₄-Alkyl- oder -Alkoxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß sofern η gleich 1 ist, m

• - 47 - '

2446 89 O

für O steht und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ nicht für einen 4-Methoxy-, 4-Dimethylamino-, 2- oder 4-Amino-, 2-Hydroxy- oder 3- oder 4-Chlor-Rest steht, .

und deren N-Oxiden und Säureadditionssalzen und Säureadditionssalzen der N-Oxide, dadurch gekennzeichnet , daß

a) eine Verbindung der Formel II

(II)

(in der R₃ die oben genannte Bedeutung hat, X und Y gleich oder unterschiedlich sein können, und jeweils eine Aminogruppe,einen Rest der Formel -NHR₃ (worin R₂ die oben genannte Bedeutung hat) oder einen verdrängbaren Rest darstellen, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide verdrängbare Reste oder Gruppen der Formel -NHR₃ bedeuten)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

umgesetzt wird (in der R^ und η die oben genannte Bedeutung haben und Z eine mit den Resten X und Y umsetzbare (nacheinander oder gleichzeitig) Gruppe zur Ausbildung einer Imidazoringsystems darstellt mit nachfolgender Bildung einer Verbindung nach Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, oder

24458 9 O

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

(in der haben, jedes ten Reste für und R. "

2, η und m die oben genannte Bedeutung

^a unabhängig einender oben definier-... oder eine Vorstufe dafür darstellt

₃ einender oben genannten Reste für R- oder eine Vorstufe dafür bedeutet,

mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₁

a

und R-3 für eine derartige Vorstufe steht) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Mittel zur über-

führung der Vorstufen für

und/oder R-, in die ge-

wünschten Reste umgesetzt wird, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

(in der R^/ R₃ und m die oben genannte Bedeutung haben) radikalisch aryiiert, wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

'Vn

(VI)

- 49 -

H8

24 46 8 9 O

(in der R₁ und η die oben genannte Bedeutung haben und A einen verdrängbaren Rest darstellt) und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet wird, die gegebenenfalls in das entsprechende N-Oxid oder Säureadditionssalz oder in ein Säureadditionssalz des N-Oxids überführt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1 (a), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₃ die in Punkt 1 genannte Bedeutung hat und entweder X und Y beide Aminogruppen darstellen oder einer der Reste X und Y eine Aminogruppe bedeutet und der andere Rest eine Gruppe der Formel -NHR₂ darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (in der R₁ und η die in Punkt 1 genannte Bedeutung haben und Z einen Carboxyl-, Thiocarboxyl- oder Dithiocarboxylrest darstellt)oder einem funktioneilen Äquivalent davon (wie ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, Amid, Thioamid, Imidat, Thioimidat oder Ester davon)oder einem Aldehyd oder einem Nitril davon bedeutet, umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₃ die in Punkt 1 genannte Bedeutung hat, einer der Reste X und Y ein Halogenatom und der andere Rest eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -NHR₃ darstellt, worin R₂ die in Anspruch genannte Bedeutung hat* mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, in der R. und η die in Punkt 1 genannte Bedeutung habe und Z eine Aminogruppe oder eine den Rest -NHR₃ enthaltende Gruppe, die von einer Carboxylgruppe abgeleitet ist, wie eine H₂NCO-Gruppe, enthält.

- 50 -

- 2446 8 9 O
4. Verfahren nach Punkt 1 (b), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen C, ,-Alkoxyrest bedeutet, durch Alkoxylierung einer entsprechenden Verbindung, in der R_ ein Chloratom darstellt, hergestellt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1(b), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen C-.-Alkylsulfinyl oder -sulfonylrest bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden C₁_«-Alkylthioverbindung, wie unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, organischen Persäuren oder Brom,oder einervon dessen Additionsverbindungen, hergestellt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1 (b), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Umsetzung der entsprechenden Methoxyverbindung mit Bortribromid hergestellt wird.
7. Verfahren nach Punkt 1 (b), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Methoxygruppe darstellt, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, in der R₁ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Methylierungsmittel, wie Methylsulfat, hergestellt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1 (b), dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen C-.-Alkylthiorest bedeutet, durch Diazotierung einer entsprechenden Verbindung, in der R₁ eine Aminogruppe darstellt, wie durch Behandlung mit salpetriger Säure, und anschließen-

-i?- 24

8 9 0

der Umsetzung des Produkts mit einem entsprechenden C-.-Alkylmercaptan, hergestellt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der Punkte 1 bis 5 und 7/ dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl) -IH-imidazo/4 ,5-c/pyridin oder ein N-Oxid oder ein Säureadditionssalz davon oder ein Säureadditionssalz des N-Oxids ist.
10. Verfahren zur Herstellunq mindestens eine Verbindung

von Zusammensetzungen, die der allgemeinen Formel I¹

enthalten, in der η eine der Rest

unabhängig

ti¹)

Zahl 1,2 Oder 3 bedeutet, jein Halogenatom, eine Hydroxyl

gruppe, eine Carboxylgruppe oder einen C-.-Alkylrest,

oder einen gegebenenfal genatome substituierten oder Phenyl-C, .-alkoxy Di-C₁ .-alkylaminorest,

-S durch ein oder mehrere HaIo-C₂_₄-Alkenyloxy-, Phenylrest, einen Amino-, Mono- oder eine Morpholino- oder Pipera-

zinogruppe, einen Rest Üer Formel -S(O)_vR ,worin χ den Wert 0, 1 öder 2 bedeut
darstellt, oder einen C
falls durch einen oder

et und R einen C₁ „-Alkylrest a 1-4

₁_.-Alkoxyrest, der gegebenenmehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, C,^-Alkoxy, Ämino, Mono- oder Di-C,_.-alkylamino, (Phenyl-C.^-alkyl)amino, N,Ν-C..-Alkyl(phenyl)

C... -alkyl) amino und N₁

N-(C-.-Alkoxyphenyl-C.^-alkyl)-

C₁_₄-alkylamino substituiert ist, bedeutet, m einen Wert