FI79312B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79312B FI79312B FI823846A FI823846A FI79312B FI 79312 B FI79312 B FI 79312B FI 823846 A FI823846 A FI 823846A FI 823846 A FI823846 A FI 823846A FI 79312 B FI79312 B FI 79312B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- alkoxy
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- HXHORNUQSDXBNW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 HXHORNUQSDXBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004490 chloroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101000662009 Homo sapiens UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Proteins 0.000 claims 1
- 102100037921 UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Human genes 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N sulmazole Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950006153 sulmazole Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQYNKFYEATCEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1C VVQYNKFYEATCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZRYRVREPVLNEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 JZRYRVREPVLNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUKCPUPFALELS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 JQUKCPUPFALELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical group N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIYNMAJZWDXCAT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 OIYNMAJZWDXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJKGZHYISUFRC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1,2-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C)C2=CN=CC=C2N1 GWJKGZHYISUFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAGMIYNWNPGLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfanylphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(SC)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 LMAGMIYNWNPGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHILSCRDWMDRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 VIHILSCRDWMDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNVYJZWSRADBD-UHFFFAOYSA-N 2-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-methylsulfanylphenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=C(C=CC(=C1)SC)C=1NC2=C(C=NC=C2)N1 SGNVYJZWSRADBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAWTTHPBVPCAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1 DEAWTTHPBVPCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMEZLLIRLKSOOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1 PMEZLLIRLKSOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVBQUMCYWOEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-propoxyphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound CCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1 AEVBQUMCYWOEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKOTNGZPRDYEF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1 DXKOTNGZPRDYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJFJDPQTFTGDO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-pyridin-2-ylphenoxy)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 YYJFJDPQTFTGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDCNWUIKSUPMP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-methoxyphenoxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CN=CC=C2N1 KNDCNWUIKSUPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEBLJFPVBBTSY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-methoxyphenoxy]-n-propan-2-ylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 LBEBLJFPVBBTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGAYDWNCJTAPV-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid hydrate Chemical compound O.OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OTGAYDWNCJTAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQASBLMKALSGB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=C(Cl)N=CC=C2N1 SSQASBLMKALSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-VJJZLTLGSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([13C](O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-VJJZLTLGSA-N 0.000 description 1
- CACZIDDDEFIYTF-UHFFFAOYSA-N 4-n-methylpyridine-3,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1N CACZIDDDEFIYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKNNAKAVAHBNK-UHFFFAOYSA-N 4-nitropyridine-n-oxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 RXKNNAKAVAHBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWANHNDFNUFNS-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(C=CC(=C1)OC)C2=NC=CN2 Chemical compound CCCOC1=C(C=CC(=C1)OC)C2=NC=CN2 AIWANHNDFNUFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Chemical group 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OJDNVOWLGHYRPR-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 OJDNVOWLGHYRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- UWWZGHPEIUAEMJ-UHFFFAOYSA-N morpholine;toluene Chemical compound C1COCCN1.CC1=CC=CC=C1 UWWZGHPEIUAEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N para-methoxy benzoic acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 79312
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyy-11-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiinien ja niiden N-oksidien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien imidatso[4,5-c]pyridiinijoh dannaisten, joilla on positiivinen inotrooppinen aktiviteetti, valmistusta.
Sydämen toimintavajauksen hoitoon on jo useiden vuosien ajan laajalti käytetty sydänglykosideja, kuten 10 digoksiinia ja sympatomimeettisia lääkkeitä. On kuitenkin hyvin tunnettua, että näillä yhdisteillä on monia haittoja, jotka rajoittavat niiden käyttöä, kuten on kuvattu seuraavissa kirjallisuusviitteissä: Opie L.H., Drugs and the Heart V ja VII, Lancet 1980, i, 912 ja 1011; artikke-15 li: Treatments for heart failure: Stimulation or unloading, Lancet 1979, ii, 777; ja Braunwald E, Pharmacological treatment of cardiovasvular disorders in Harrison's Principles of internal Medicine, s. 1064, toim. Isselbac-her et al., McGrow-Hill, New York. Toinen yhdiste, jota 20 viime aikoina on ehdotettu käytettäväksi verentungosta aiheuttavan sydämen toimintavajauksen käsittelyyn, on am-rinoni. GB-patenttijulkaisussa 1 445 824 on lisäksi kuvattu tiettyjä imidatso[4,5b]pyridiinijohdannaisia, joiden ilmoitetaan olevan positiivisesti inotrooppisesti aktii-25 visia. Näistä yhdisteistä 2-[(2-metoksi-4-metyylisulfinyy-li )fenyyli]-lH-imidatso[4, 5-b]pyridiiniä, joka on erikseen kuvattu patenttijulkaisussa ja tunnetaan muuten nimellä AR-L 115 BS tai Vardax, on käsitelty kirjallisuudessa.
Nyt on keksitty, että seuraavassa kaavalla (Ia) tai 30 (Ib) esitetyillä imidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisilla on edullisia inotrooppisia ominaisuuksia, joiden ansiosta yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydämen toimintavajauksessa ja että niitä käytettäessä vältetään aikaisemmin ehdotettujen inotrooppisten aineiden käyttöön liittyvät ongel-35 mat.
2 79312
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-lH-imidatso[4,5-c]-pyridiinien ja niiden N-oksidien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Rla
Rib N \ \ N / \-/ (Ia) 10 ^Κ2 /la ,ib> 20 jossa R3 a on Cx _4-alkyyli, C3 _4-alkoksi tai Cj_4-alkyyli-aminolla, di(C:-C4 )alkyyliaminolla tai C:.4-alkoksilla substituoitu _ 4-alkoksi, tai Rx a on C2_4-alkenyylioksi, halogeeni tai hydroksi; Rlb on C3 _4-alkyyli, CL_4-alkoksi, halogeeni tai -S-(0)x-C1.4-alkyyli, jossa x on 0, 1 tai 25 2; R2 on vety tai C: _ 4 -alkyyli; R3 on vety, halogeeni, hydroksi, amino, Cx_4-alkyyli tai C3 _4-alkoksi.
Sellaiset kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa Rla on vety ja Rlb on 4-metoksi tai 4-dimetyyliami-no, ja R2 ja R3 on vety, on esitetty SU-patenttijulkaisus-30 sa 566 842.
Kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa fenyy-lirengas on substituoitu 3- tai 4-asemassa kloorilla tai 2-asemassa hydroksilla tai 4-asemassa aminolla ja R2 ja R3 on vety, on kuvattu kirjallisuudessa: R. W. Middleton 35 ja D. G. Wibberly, J. Heterocyclic Chem. 17 (1980), s. 1957.
3 79312
Kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen, jossa R: a on amino, ja R2 ja R3 on vety, ovat esittäneet Maskell et ai., J. Med. Chem. 13(4) (1970), s. 697.
Edellä mainituissa kirjallisuusviitteissä ei kui-5 tenkaan ehdoteta yhdisteiden käyttöä ihmisen tai eläinten terapeuttiseen käsittelyyn.
Keksintö koskee myös kaavan Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistusta. Nämä suolat voidaan valmistaa protonoimalla yksi tai useampi kaavan 10 Ia tai Ib mukaisen yhdisteen emäksisistä typpiatomeista. On huomattava, että terapeuttiseen käyttöön soveltuvan suolan tulee olla esimerkiksi johdettu kloorivety-, bromi-vety-, fosfori-, omena-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-, rikki-, maito- tai viinihaposta. Keksinnön suojapiiriin 15 kuuluvat myös muut happoadditiosuolat, joita voidaan käyttää kaavan Ia tai Ib mukaisen perusyhdisteen eristämiseen, puhdistamiseen tai karakterisointiin. Keksinnön suojapiiriin kuuluvat lisäksi kaavan Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden N-oksidit ja N-oksidien happoadditiosuolat.
20 Kaavassa I Rxa on esimerkiksi metyyli, etyyli, al- lyylioksi, metoksi, etoksi tai propoksi ja Rlb on esimerkiksi metyyli, etyyli, Cx_4-alkyylioksi, metyylitio, me-tyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, metoksi, etoksi tai propoksi. R2 on esimerkiksi metyyli tai etyyli ja R3 esi-25 merkiksi vety tai halogeeni (esim. kloori) tai metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi. Rla:n, Rlb:n ja R3 :n määritelmissä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Edullisia kaavan I mukaisen yhdisteitä, joilla on 30 erityisen edullinen inotrooppinen aktiviteetti, ovat sellaiset, joissa R3 on vety, ja R2 on vety.
Edullisia Rla-, ja/tai Rx b-ryhmiä kaavassa I ovat halogeeniatomit, erityisesti kloori, C2_4-alkenyylioksi-ryhmät, erityisesti allyylioksi, Cx. 4-alkoksiryhmät, eri-35 tyisesti metoksi ja etoksi, metoksin ollessa erityisen 4 79312 edullinen, ja kaavan -S(0)xRa (jossa x on 0, 1 tai 2, edullisesti 1, ja Ra on metyyli tai etyyli) mukaiset ryhmät, erityisesti metyylisulfinyyli.
Erityisen edullinen kaavan I mukainen yhdisteryhmä 5 käsittää yhdisteet, joissa R2 ja R3 on edullisesti vety, ja i) Rxa ja Rlb ovat C1.4-alkoksiryhmiä, ii) Rx a on C1.4-alkoksi ja Ra b on halogeeni tai kaavan -S(0)x-C1.4-alkyyli mukainen ryhmä, tai 10 iii ) R: a on C2 _ 4 -alkenyylioksi ja Rlb on Cx _ 4 - alkoksi tai -S(0)x-Cj_4-alkyyli.
Erityisen edullinen yhdiste farmakologisten omi-naisuuksiensa vuoksi on 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatsot4,5-g]pyridiini ja sen N-oksidit ja 15 fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Muita esimerkkejä kaavan Ia ja Ib mukaisista yhdisteistä ja niiden happoadditiosuoloista ovat seuraavat emäkset, niiden N-oksidit ja happoadditiosuolat: 2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso[4,5-]pyridiini, 20 2- ( 2-metoksi-4-kloorifenyyli )-lH-imidatso[4, 5-c]pyridii- ni, 2-(2-metoksi-4-metyylisulfonyylifenyyli)-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiini, 2- (2-propyylioksi-4-metoksifenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]py-25 ridiini, 3- metyyli-2-( 2,4-dimetoksifenyyli )-lH-imidatsot4, 5-c]py-ridiini, l-metyyli-2-( 2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyri-diini.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden ja niiden N-oksidien ja happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste
35 __X
: *3 —fr J (II> 5 79312 jossa R3 on edellä määritelty ja joko X ja Y molemmat tarkoittavat aminoryhmiä tai toinen X:stä ja Y:stä tarkoittaa aminoryhmää ja toinen tarkoittaa kaavan -NHR2 mukaista ryhmää, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 5 R,
R
Z-( __ )-Rlb (III) 10 jossa Rxa ja Rlb ovat edellä määriteltyjä ja Z on karbok-syyli tai tiokarboksyyliryhmä tai niiden fuktionaalinen johdannainen (esimerkiksi kloridi tai morfolidi), tai b) saatetaan kaavan (Ia') tai (Ib') mukainen yhdis- ‘' ......
\ R2 20 /R2 /la' 25 r3HRib <ib'» 30 jossa Rx a . on kloorialkoksi, reagoimaan alkyyliamiinin tai dialkyyliamiinin kanssa kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rx on alkyyliaminoalkoksi tai dialkyyliaminoalkoksi, ja haluttaessa 35 i) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa 6 79312
Rlb on -S-(CX_4-alkyyli), annetaan reagoida hapettimen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste, jossa Rlb on -S-(0)x-Cj_4-alkyyli, jossa x on 1 tai 2; tai 5 ii) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa
Rxa on alkoksi, annetaan reagoida eetteriryhmän lohkaisevan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste, jossa Rx a on hydroksi; tai iii) kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste muute-10 taan N-oksidikseen tai happoadditiosuolakseen.
Menetelmävaihtoehdon (a) mukainen reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi orgaanisessa liuotti-messa, kuten etyleeniglykolissa sopivasti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi reaktioseoksen palautusjäähdytys-15 lämpötilassa.
Kun menetelmävaihtoehdossa (a) käytetään sellaista kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Z on vapaa karbok-syyliryhmä, reaktio suoritetaan edullisesti dehydraatio-aineen, kuten fosforioksikloridin läsnäollessa. Vaihtoeh-20 toisesti reaktio voidaan suorittaa polyfosforihapon läsnäollessa.
Kun käytetään kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Z on happohalogenidi, reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi tertiäärisen emäksen, 25 kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Edullisessa toteutusmuodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tioamidin, esimerkiksi tiomorfolidin kanssa, jota edullisesti käytetään kvaternisoidussa muodossa, esimerkiksi sopivana S-me-30 tyylitiobentsyylimorfolidijodidina. Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaista yhdistettä käytetään morfolidin muodossa.
Erään keksinnön mukaisen menetelmän edullisen toteutusmuodon mukaan kaavan I mukainen yhdiste (jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, toinen ryhmistä X ja Y on 35 halogeeni ja toinen on amino tai kaavan -NHR2 mukainen 7 79312 ryhmä, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa (jossa Rla ja Rlb merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on amino- tai NHR2-ryhmän sisältävä karboksyyliryhmästä johdettu ryhmä, 5 esim. H2NCO-ryhmä).
Keksinnön mukaisessa reaktiossa kaavan III mukainen yhdiste voi reagoida peräkkäin kaavan II mukaisen yhdisteen ryhmien X ja Y kanssa, jolloin esimerkiksi aluksi muodostuu yhdiste, jonka kaava on 10 R.
la .^h2n I____
I -V '>- R-, v TTT T
Kr V \ / lb VI1 N\^\. n κ v=zy 15 jossa Rx a ja Rlb merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste sitten voidaan syklisoida kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esimerkiksi käsittelemällä lyijytetra-asetaatilla.
Lisäreaktion i) mukaisesti sellaisia kaavan I mu-20 kaisia yhdisteitä, joissa Rlb on C2_4-alkyylisulfinyyli tai -sulfonyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi hapettamalla esim. vetyperoksidilla, orgaanisella perhapolla tai bromilla tai sen additioyhdisteellä, esim. alkalimetalli-hypobromiitilla vastaava Cx_4-alkyylitioyhdiste siten 25 kuin on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 3 044 497.
Sellaisia yhdisteitä, joissa R2a on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa lisäreaktion ii) mukaisesti käsittelemällä vastaavia metoksiyhdisteitä booritribromidilla.
Kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen happoadditio-30 suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä vapaata emästä sopivalla hapolla. Myös kaavan Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden N-oksidit voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. hapettamalla sopivalla hapettimella, esim. m-klooriperbentsoehapolla.
35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 8 79312 kardiotonisia aineita, sillä niiden on sekä in vitro että in vivo -kokeissa todettu aiheuttavan positiivisen ino-trooppisen vaikutuksen alhaisilla konsentraatioilla, kuten jäljempänä esitetyistä kokeista ilmenee. In vivo suorite-5 tut kokeet osoittavat, että nämä vaikutukset ovat kauan kestäviä ja että niihin liittyy myös verisuonia laajentavaa vaikutusta. Viimeksi mainittu vaikutus saattaa osaltaan olla edullinen sydämen toimintavajauksen hoidossa, koska sillä on vastavaikutus tähän tautitilaan usein liit-10 tyvään huomattavaan verisuonten supistumiseen.
Sekä in vitro että in vivo suoritetuista kokeista ilmenee, että yhdisteiden aikaansaama positiivinen ino-trooppinen stimulaatio on riippumaton sydänlihaksen β-adrenoakseptoreista, kun sensijaan positiivisen inotroop-15 pisen stimulaation on edellä mainitulla yhdisteellä, Var-daxilla ehdotettu ainakin osaksi johtuvan sydänlihaksen β-adrenoakseptorien stimulaatiosta (Brutsaert et ai., 1982, J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 333-343; Pouler et ai., 1982, J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 409-418).
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden etuna on lisäksi se, ettei niihin liity merkitsevää sydänlihaksen fosfodi-esteraasin estovaikutusta. Tässä suhteessa ne eroavat Var-daxista, jonka on ilmoitettu olevan tehokas sydänlihaksen fosfodiesteraasi-inhibiittori (Diederan ja Wiesenberger, 25 1981, Drug Res. 31(1), 177-182). Fosfodiesteraasientsyyme- jä on levinneinä laajalti kaikkialle kehon kudoksiin ja annettaessa lääkkeeksi inhibiittoria, joka on luonteeltaan ei-spesifinen, saattaa tuloksena olla fosfodiesteraasi-inhibitio muualla kuin sydänlihaksessa, mikä saattaa klii-30 nisesti olla vähemmän toivottavaa.
Sydänlihaksen β-adrenoakseptorin stimulaatio aiheuttaa intrasellulaarisen cAMP-tason kohoamisen samoin kuin sydänlihaksen fosfodiestraasi-inhibitio. Näiden aiheuttama positiivinen inotrooppinen vaikutus liittyy suo-35 raan cAMP-tason kohoamiseen ja siten inotrooppista stimu- 9 79312 laatiota, joka perustuu kumpaankin mekanismiin, voidaan samoista syistä arvostella. Molempien mekanismien tiedetään edistävän sydänlihaksen verettömyyttä niiden lisätessä sydänlihaksen hapentarvetta positiivisen, sykintää 5 säätävän vaikutuksen johdosta, ja lisäksi aiheuttavan rytmihäiriöitä. Suoritetuissa kokeissa on todettu, että 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyylifenyyli )lH-imidatso[4,5-c]pyri-diini ei pahenna sydänlihaksen vaurioita, jotka on aikaansaatu in vivo selektiivisesti sitomalla sydänvaltimo. Mai-10 nittu yhdiste ei myöskään lisää verettömän sydämen taipumusta sydämen rytmihäiriöihin.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös ehkäisevää vaikutusta verihiutaleiden aggregaatiota vastaan, mikä saattaa helpottaa sydänkohtauksen käsittelyssä, koska si-15 ten saadaan jonkinlainen suojavaikutus verihiutaleiden aggregaatiota vastaan sydänlihaksessa erityisesti infarktin jälkeen.
Biologinen aktiviteetti
Inotrooppisen aktiviteetin määrittäminen in vitro 20 Urospuoliset marsut (Halls 275 - 350 g), jotka saivat vapaasti ravintoa ja vettä, tapettiin iskulla päähän. Sydän irrotettiin nopeasti ja pestiin Krebs-Hans-leit-liuoksella, joka sisälsi β-adrenoakseptori-antagonis-tia, karatsololia (5 x 10‘8 M), ja sydämeen johdettiin 25 02/C02-seosta (95:5) 34°C:ssa. Sydän siirrettiin petrimal- jaan, joka sisälsi samaa puskuria, ja pidettiin siinä va-kiolämpötilassa (34°C) koko leikkelyn ajan. Kullekin leikkeelle käytettiin tuoretta puskuria ja pesunesteet hyljättiin käytön jälkeen. Jokaisesta sydämestä käytettiin 30 yksi oikean kammion nystylihas, sen jänteinen pää sidottiin ruostumattomasta teräksestä valmistettuun koukkuun ja alempi pää sidottiin ja leikattiin irti kammion seinästä ja kiinnitettiin perspex-puristimeen siten, että kudos oli kosketuksissa platinaläpilyöntielektrodin kanssa.
35 Ruostumaton teräskoukku riippui Grass FT.03 -muuttimesta, 10 7931 2 joka ilmoitti isometrisen jännityksen. Preparaatti pantiin 20 ml:n pyrexlasiin kudoskylpyyn, joka sisälsi puskuria kyllästettynä 02/C02 (95:5)-seoksella 34eC:ssa. Preparaattia rasitettiin 500 mg:n kuormalla. Stimulaatio saatiin 5 aikaan SRl-stimulaattorilla 1 ms kestävillä suorakulmasy-käyksillä (1,5 Hz) 30 % kynnys jännitteen (1-5 V) ylittävällä jännitteellä. Muutin oli kytketty potentiometriin, joka ilmoitti tulokset 6-kanavaisen Grass-muutinlaitteen avulla. 90 minuutin kuluttua sellaiset preparaatit, jotka 10 eivät kestäneet tämän ajan kuluttua tasaisia supistuksia, hyljättiin. Kun oli todettu saavutetun sekä tasainen peruslinja että supistusvoima (tavallisesti 15 minuutissa), koeyhdisteitä lisättiin kumulatiivisesti 0,5 logx 0 yksik-kövälein 10'9 - >10'3 M konsentraatioina (lopullinen kylvyn 15 konsentraatio) tai liukoisuusrajaan asti riippuen siitä, kumpi konsentraatio on suurempi.
Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä edellä määritellyissä konsentraarioissa, ja niillä havaittiin olevan positiivista inotrooppista aktiviteettia niiden li-20 sätessä vähintään 75 %:illa perussupistusvoimaa (Fc). Yhdisteet voidaan jakaa seuraaviin luokkiin tehonsa perusteella: 75 %:n tehon lisäys Fc-tasoon Yhdisteet esimerkeistä konsentraatioalueella:_nro_ 25 1) >10'3 19, 13, 15, 16 2) ΙΟ'4 - 10'3 M 1, 7, 8, 10 3) 10'5 - 10'4 M 3
Inotrooppisen ja verisuonia laajentavan aktivi-30 teetin määrittäminen in vivo
Koe suoritettiin vertaamalla esimerkkien 1, ja 7 yhdisteitä amrinoniin ja vardaxiin. Nukutetuilla beag-le-koirilla, joiden rintakehä oli avattu, saadaan antamalla koeyhdistettä (katso taulukko) suonensisäisesti annok-35 sesta riippuvainen positiivinen inotrooppinen stimulaatio 11 7931 2 (mitattu vasemman kammiopaineen nopeuden muutosiisäyksenä, dp/dt) annosalueella 0,003 - 3,0 mg/kg. Samanaikaisesti saadaan annoksesta riippuvainen aorttaverivirran lisäys ja systeemisen verenpaineen aleneminen (katso taulukko).
5 Taulukko
Yhdisteiden suonensisäisellä annolla saatu 50 %:n lisäys dp/dt-arvoon (ED50INO) ja 30 %:n diastolisen verenpaineen aleneminen (ED30VASO) nukutetuilla beagle-koirilla, joiden rintakehä on avattu 10 ed5 0ino ed3 0 vaso
Yhdiste
Esimerkki 1 0,13 mg/kg 0,24 mg/kg
Esimerkki 7 0,063 mg/kg 0,19 mg/kg 15 Vardax 1,0 mg/kg 2,11 mg/kg
Amrinoni_1,0 mg/kg_2,0 mg/kg
Fosfodlesteraasl-inhiblittoriaktiviteetin määritys
Fosfodiesteraasi-inhibiittoriaktiviteetin määritys 20 tehtiin perustuen menetelmään, jonka ovat kuvanneet Thompson ja Appleman (Biochem. 10 (1971), s. 311].
3 H- cAMP-liuosta (5 μΐ) inkuboidaan 37eC:ssa 30 minuuttia marsun sydämen 10-%:isesta (paino/tilavuus) ho-mogenaatista 50 mM tris/HCl-puskurissa (pH 7) + 5 mM 25 MgCl2liuoksessa 1000 g:ssa linkoamalla saadun supernatan-tin kanssa esimerkin 7 yhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä, jolloin esimerkin 7 yhdistettä käytettäessä se on liuotettu tris-puskuriin määrinä, joilla saadaan lopulliset konsentraatiot 100 μΜ, 1 mM ja 10 mM. Homogenaatin 30 fosfodiesteraasientsyymi hydrolysoi 3H-cAMP:in 3H-5'-AMP:ksi, joka muutetaan edelleen 3H-adenosiiniksi lisäämällä inkuboitavaan seokseen 5'-nukleotidaasia. In-kubaatioajan päätyttyä muuttumaton 3H-cAMP poistetaan lisäämällä seokseen ioninvaihtohartsia ja linkoamalla. Su-35 pernatantissa oleva 3 H määritetään nestetuikelaskimella, i2 79312 jolloin tulos ilmoittaa kvantitatiivisesti adenosiinin muodostumisen (so. cAMP-hydrolyysin). Vertaamalla 3H-ade-nosiinin muodostusta koeyhdisteen läsnäollesssa ja ilman koeyhdistettä saadaan määritettyä yhdisteen PDE-inhibii-5 tioaktiviteetti. Esimerkin 7 yhdisteellä ei konsentraati- oina 100 μΜ, 1 mM ja 10 mM ole PDE-inhibitioaktiviteettia.
Esimerkin 7 yhdisteen (Yhdiste A) sydänverisuonia laajentava ja antiaggregaatiovaikutus nukutetuilla rhesus-apinoilla tehdyssä kokeessa 10 Kumpaakin sukupuolta olevat rhesusapinat (7,3-9 kg painavia) nukutettiin ensin fensyklidiinillä ja sen jälkeen syvään anestesiaan tiopentonilla ja natriumpentobar-bitonilla. Vasempaan reisivaltimoon vietiin katetri verenpaineen mittaamiseksi ja vasempaan reisilaskimoon katetri 15 lääkkeen annostamiseksi. Lisäksi vastakkaiseen reisivaltimoon pantiin katetri verinäytteiden ottamiseksi. Sydämen syke saatiin ECGrllä (standardijohto II). Vasemman kaulavaltimon kautta vietiin vasempaan kammioon katetri vasemman kammion paineen mittaamiseksi. Kaikki sydänverisuonia 20 koskevat parametrit saatiin monipiirturilla (Grass, malli 7D). Nukutetun apinan peräsuolilämpötila pidettiin 37-38°C:ssa kuumennetulla lämpötyynyllä.
(i) Verihiutaleiden aggregaation ex vlvo-inhlbitio Trinatriumsitraattia sisältäviin (0,315 % paino/ . 25 tilav. lopullinen konsentraatio) ruiskuihin imettiin veri näytteitä (3 ml), joita lingottiin 2 sek. Verihiutaleita runsaasti sisältävä plasma siirrettiin Born-tyyppiseen aggregometriin, inkuboitiin minuutin ajan (37eC:ssa), sitten lisättiin ADP:tä määrä, jolla saadaan submaksimaalinen 30 (1,5-3 μΜ) tai lähes maksimaalinen (8-12 μΜ) aggregatio.
Aggregaation inhibitio laskettiin käyttäen vertailuun vähintään kahta kontrollinäytettä ennen suonensisäistä yhdisteen A infusointia. Yhdisteen A antamissarja jaettiin satunnaisesti kokeiden kesken. Yhdisteen A tehokas annos, 35 jolla saatiin 50 %:n aggregaatioinhibitio, on noin 1,0 mg/kg iv.
i3 79312 (ii) Verihiutaleiden aggregaation inhibitio
In vitro
Silikonikäsiteltyihin muoviputkiin (Siloclad; Clay Adams) (Sterlin Ltd.), jotka sisälsivät trinatriumsitraat-5 tia (3,15 %), otettiin tuoreita verinäytteitä (sitraatti-liuosta 0,1, verta 0,9 tilavuusosaa), ja näytteet lingot-tiin (200 g, 15 min) huoneen lämpötilassa. Verihiutaleri-kas plasma (PRP) kerättiin muoviastioihin ja säilytettiin huoneen lämpötilassa. Verihiutaleaggregaatioinhibitio mää-10 ritettiin Born-tyyppisessä aggregometrissä inkuboimalla PRP-näytteitä (0,5 ml) minuutin ajan 37°C:ssa yhdisteen A läsnäollessa tai ilman yhdistettä A ja lisäämällä sitten riittävä määrä adenosiinidifosfaattia (ADP). Jokaiselle yhdisteelle määritettiin annos-inhibitio-käyrä ja ID5 0 15 (annos, joka aiheuttaa 50-%:isen inhibition) laskettiin; se ilmoittaa annoksen, joka vähentää aggregaatiota kont-rolliarvoon verrattuna 50 %. Yhdisteen A ID50 on noin 1 mg/ml.
Myrky11i syystutkimukset 20 Alustavissa myrkyllisyystutkimuksissa määritettiin yhdisteen A (katso edellä) vaikutus suonensisäisesti annettuna naaraspuolisille Wistar-rotille.
Eläimet jaettiin sattumanvaraisesti viiteen ryhmään, joista jokaiselle ryhmälle annettiin yksi annos lää-25 kettä. Yksi ryhmistä oli kontrolliryhmä, joka sai ainoastaan lääkkeen kantaja-ainetta. Havainnot eläinten käyttäytymisestä tehtiin 5 minuutin ja 20 minuutin, 1, 3, 4, 5 tunnin ja 2, 4 ja 6 vuorokauden kuluttua lääkeannosta.
Näiden kokeiden tulokset nähdään seuraavassa taulu- 30 kossa.
35 i4 7931 2
Annos Huomiot Kuolleisuus 35 mg/kg punastumista, lievää hypotermiaa (<1°C) 70 mg/kg hypoaktiivisuutta, ataksiaa 5 hidastunut hengitys 100 mg/kg hypotermiaa (<2eC) vahvasti hidastunut hengitys, ataksiaa, punastusta, hypoaktiivisuutta 10 140 mg/kg hypoaktiivisuutta, hypoter- 2/5 3 tunnissa miaa (2-3°C) 4/5 2 vrk:ssa 200 mg/kg hypoaktiivisuutta, ataksiaa, 5/5 5-30 minuu-kouristuksia tissa
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen terapeut-15 tisen vaikutuksen osoittamiseksi tunnettuun tekniikkaan nähden suoritettiin terapeuttisia vertailukokeita käyttäen vertailuyhdisteenä FI-patenttijulkaisusta tunnettua sul-matsolia [= 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridiinihydrokloridi], joka rakenteeltaan 20 läheisesti muistuttaa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Näiden farmakologisten kokeiden A), B) ja C) tuloksista havaitaan, että kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat paremmiksi kuin sulmatsoli.
A) Tutkittaessa positiivista inotrooppista vaiku-25 tusta eristetyllä marsun sydämen eteisellä käyttäen julkaisussa Arzneimittelforschung, Band 31 (I), n:o la (1982) sivulla 162 kuvattua menettelyä saatiin tyypillisille kaavan I mukaisille yhdisteille seuraavat vaikutusvoimakkuu-det sulmatsoliin verrattuna: 30 Tutkittu yhdiste Vaikutuksen _voimakkuus
Sulmatsoli (vertailuyhdiste)_1_
Kaavat Ia ja Ib ( a ' b ) ^2 ^3 35 2-metoksi-4-isopropoksi H H 4 2-metoksi-4-metyylitio H H 4 is 7931 2 B) Tutkittaessa supistumiskykyä valveilla olevalla instrumentoidulla koiralla käyttäen julkaisussa Arzneimit-telforschung, Band 31 (I), n:o la (1981), sivuilla 141-150 kuvattua menettelyä (koeyhdisteet annettiin oraalises- 5 ti) saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt vaikutussuhteet. Tulokset on esitetty supistumisindeksinä KI = dp dt ; KI + 50 (100 %) = annoksena, jolla KI nousee 50 %:illa (tai vastaavasti 100 %:illa) verrattuna käsittelemättömiin 10 kontrollieläimiin.
Tutkittu yhdiste KI + 50 % KI + 100 % (mg/kg) (mg/kg)
Sulmatsoli (vertailuyhdiste) 3,5 7,5 15 Kaavat Ia ja Ib
Rl., «Ib R2 R3 2-metoksi-4- metyylitio H H 0,6 1,2 2-metoksi-4- H H 0,5 1,0 20 metyylisulfi-nyyli 2-metoksi-4- H H 0,5 1,0 metyylisulfo-nyyli 25 Tässä kokeessa kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat siis 6-7 kertaa niin tehokkaiksi kuin tunnettu vertailuyhdiste sulmatsoli.
C) Kissan nystylihaksen supistumiskykyä tutkittiin 30 seuraavalla menetelmällä:
Uros- ja naaraskissoja nukutettiin metoksifluraa-nilla, niiden sydämet poistettiin välittömästi, ja nysty-lihakset leikattiin irti ja suspendoitiin yksittäisiin lihaskylpyihin. Lihas kiinnitettiin koukulla elektrodiin, 35 joka oli asennettu kylvyn pohjalle, ja jänne kiinnitettiin i6 7931 2 silkkilangalla isometriseen Statham-muuttimeen. Kylvyt sisälsivät Krebs-Henseleit-liuosta (35,5eC, johtaen samalla kaasuseosta, jossa oli 95 % 02 ja 5 % C02), jolla oli seu-raava koostumus: 118 mmol NaCl, 4,5 mmol KC1, 2,5 mmol 5 CaC12' 1,1 mmol KH2 P04, 1,2 mmol MgS04 , 25 mmol NaHC03 ja 11 mmol glukoosia. Kutakin kudosta kuormitettiin 1,0 g:n perusjännityksellä. Lihasten supistuminen stimuloitiin suorakulmasykäyksillä (kesto 2,0 ms, 12 kertaa/min, 20 % kynnysjännitteen yläpuolella), jotka johdettiin koukku-10 elektrodin ja toisen elektrodin kautta, joka oli asennettu lihaksen pään lähelle. Supistumiset rekisteröitiin Beck-man-polygraafilla.
Lihaksia tasapainotettiin 60 minuutin ajan ennen tutkittavan yhdisteen antamista. Sen varmistamiseksi, että 15 lihakset toimivat asianmukaisesti, kutakin lihasta käsiteltiin 10"6 M isoproterenolilla 3 minuutin ajan. Jos inotrooppinen vaste oli alle 120 % kontrollista, lihas heitettiin pois. Tämä nopeasti vaikuttavat standardi pestiin pois kylvystä ja lihasten annettiin stabiloitua 30 20 minuutin ajan. Tutkittavia yhdisteitä lisättiin kylpyihin pitoisuutena 10"5 M 30 minuutin ajan ja sen jälkeen pitoisuutena 10'4 M toiset 30 minuuttia. Kumulatiivisten annos-/vastesuhteiden selville saamiseksi tutkittavia yhdisteitä lisättiin kylpyihin ja maksimivasteiden annettiin kehittyä 25 ennen kuin lisättiin seuraava korkeampi pitoisuus tutkittavaa yhdistettä.
Tulokset ilmaistiin prosentteina kontrollista (vastesuhde = tutkittavan yhdisteen aiheuttama supistuskyvyn prosentuaalinen nousu jaettuna 10"6 M isoproterenolin ai-30 heuttamalla prosentuaalisella nousulla.
35 i7 7931 2
Kissan nystyiihaksen supistuskyky
Tutkittu yhdiste 10'5 10' *
Sulmatsoli 112±3 (0.16) 156±19 (0.78) 5 (vertailuyhdiste)
Kaavat Ia ja Ib fRli> Rlb)_R2 R3_ 2-0Et-4-S(O)Me H H 183±35 (1.15) 262±45 (2.25) 2-0Me-4-S02Me H H 176±18 (1.05) 221±49 (1.68) 10 2-0me-4-S(0)Me H H 172±24 (1.00) 268±91 (2.33) 2-0Me-4-Cl H H 162±25 (0.86) 165±27 (0.90) 2,4-Di-0Me H H 158±9 (0.81) 172±0.3 (1.00) 2-OMe-4-SMe H H 143±15 (0.60) 142±18 (0.59) 2-OMe-4-J H H 139±7.3 (0.54) 159±14.3 (0.82) 15 2-OEt-4-SOz Me H H 137+13 (0.51) 198±36 (1.36) 2-OMe-4-SEt H H 136±15 (0.50) 196±50 (1.33) 2-0Me-4-S(0)Et H H 136±23 (0.50) 170±11.5 (1.00) 2-OMe-4-Br H H 134±12 (0.47) 175±38 (1,04) 2-0Pr-4-0Me H H 134±13 (0.47) 336±225 (3.27) 20 25 30 35 ie 7931 2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ja N-oksideja voidaan antaa lääkkeeksi oraalisesti, rektaali-sesti tai parenteraalisesti, ja niitä käytetään edullisesti farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältä-5 vät vähintään yhtä edellä määritellyn kaavan l mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoaddi-tiosuolaa tai N-oksidia tai tämän suolaa yhdessä vähintään yhden farmaseuttisen kantaja- tai täyteaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 Esimerkki 1 2-(2,4-dimetokslfenyyli )-lH-imidatso[4, 5-c]pyridli- ni 2,4-dimetoksibentsoehapon (2,5 g) ja 3,4-diamino-pyridiinin (1,5 g) seos jauhettiin hienoksi jauheeksi ja 15 lisättiin annoksittain sekoittaen fosforioksikloridiin (50 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, jonka jälkeen ylimääräinen fosforioksi-kloridi poistettiin vakuumissa. Jäännös jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä (20 ml) ja pH säädettiin arvoon 7 20 ammoniumhydroksidilla, jolloin saatiin keltainen sakka, joka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kahdesti uudelleenkiteytettynä vesipitoisesta etanolista saatiin kermanvärinen kiteinen otsikon yhdiste, sp. 195-198°C.
Analyysi, laskettu: C 65,88 H 5,09 N 16,47 25 saatu: C 65,70 H 5,15 N 16,05
Rakenne vahvistettiin NMR- ja MS-spektreillä.
Esimerkit 2-6
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 2) 2-(2-metoksi-4-metyylitiofenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]-
pyridiini-dihydrokloridi, sp. 205-206°C
3) 2-(2-metoksi-4-kloorifenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]-pyri-diini-hydrokloridi, sp. 185-191°C
4) 2-(2-propyylioksi-4-metoksifenyyli)-lH-imidatso-
35 [4,5-c]pyridiinihydrokloridi, sp. 228-231°C
i9 7931 2
5) 2-(2,4-dimetyylifenyyl±)-lH-imidatso[4,5-]pyri-diini, sp. 108-112°C, ja sen hydrokloridi, sp. 288-292°C
6) 2-[2-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenyyli]-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiini, sp. 130-132eC, ja sen hydrokloridi, sp.
5 211-214®C.
Esimerkki 7 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyylifenyyli)-lH-imid- atso[4,5-c]pyridiini
Etikkahapon (20 ml), veden (6 ml) ja vetyperoksidin 10 (30-%:inen liuos) (2,5 ekv.) liuokseen lisättiin sekoit taen huoneen lämpötilassa annoksittain esimerkin 2 yhdiste (1,5 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten seos sai seistä yön yli 4°C:ssa. Ohutkerroskromatografia osoitti reaktion tapahtuneen täy-15 dellisesti. Reaktioseos kaadettiin veteen (25 ml), tehtiin emäksiseksi ammoniakilla (tiheys 0,88) ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen uute kuivattiin, käsiteltiin värin-poistohiilellä ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu vaahto kiteytettiin etyyliasetaatti/asetonista, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste, sp. 202 - 204°C.
Otsikon yhdiste valmistettiin vaihtoehtoisesti seuraavasti:
Esimerkin 2 yhdisteen (18 g) ja natriumasetaatin (1 ekv.) jäähdytettyyn suspensioon jääetikassa lisättiin se-25 koittaen bromin (3,2 ml) jääetikkaliuosta sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi n. 5°C:n alapuolella. Seos kaadettiin 100 g:lie jäämurskaa ja pH säädettiin arvoon 9 ammoniakilla (0,88). Saatu liuos (jossa oli jonkin verran ruskeata sakkaa) kyllästettiin natriumkloridilla ja uutet-30 tiin kloroformilla (4 x 300 ml). Yhdistetyt kloroformiuut-teet kuivattiin, käsiteltiin värinpoistohiilellä ja haihdutettiin tyhjössä. Saatua vaahtoa hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
35 20 7 9 3 1 2
Esimerkki 8 2-(2-metoksi-4-metyylisulfInyylifenyyli)-lH-imid-atso[4,5-c]pyrldiinihydrokloridi Esimerkin 7 yhdiste suspendoitiin eetteriin ja 5 suspensioon johdettiin kuivaa hydrokloridikaasua noin 2 minuutin ajan. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin valkea kiinteä otsikon yhdiste. sp. 153 - 155°C.
Esimerkki 9 10 Yhdiste 2-(2,4-dikloorifenyyli)-lH-imidatso[4,5- c]pyrldiinihydrokloridi,sp. 230-232°C, valmistettiin seu-raavalla yleisellä menetelmällä: sopiva diaminopyridiini jauhettiin yhdessä sopivan substituoidun bentsoehapon kanssa ja seos lisättiin annoksittain polyfosforihappoon. 15 Reaktioseosta kuumennettiin 180eC:ssa noin 3 tuntia. Jääh-tynyt reaktioseos kaadettiin jäille, saostunut sakka suodatettiin, suspendoitiin veteen, ja suspensio neutraloitiin ammoniakilla (0,88). Saatu kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin ja muutettiin hydrokloridisuoläksi.
20 Esimerkki 10 2-(2-metoksi-4-raetyylisulfonyylifenyyll)-lH-imidatso[4,5-c]pyrldilni ja sen hydrokloridi 2-(2-metoksi-4-metyylitiofenyyli)-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiiniä lisättiin annoksittain sekoittaen 25 30-%:isen vetyperoksidin, jääetikan ja veden seokseen.
Kirkasta ruskeata liuosta sekoitettiin 70°C:ssa 3 tuntia. Ohutkerroskromatografia osoitti tällöin reaktion tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa liuottimen poistamiseksi ja jäännös puhdistettiin pylväs-30 kromatografialla, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaan emäksen muodossa, sp. 225-227°C. Vapaa emäs suspendoitiin metanoliin, ja suspensioon johdettiin kuivaa HCl-kaasua. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste hydrokloridisuolana, sp. 221-223°C.
35 2i 7931 2
Esimerkki 11 2-(2-hydroksi-4-metyylitiofenyyli)-lH-imidatso-[4,5-c3pyridiini-dihydrokloridi 2-(2-metoksi-4-metyylitiofenyyli-lH-imidatso-5 [4,5-c]pyridiini suspendoitiin kuivaan dikloorimetaaniin, ja suspensioon lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa booritribromidin (3 ekv) liuos kuivassa dikloorimetaanis-sa. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, sitten seos kaadettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniakilla 10 (0,88). Saatu liuos uutettiin kloroformilla. Ohutkerros- kromatografia osoitti tuotteen olevan vesifaasissa, vesi-faasi haihdutettiin pieneen tilavuuteen, jolloin siitä saostui ruskea sakka. Se uutettiin kuumaan metanoliin, uutetta käsiteltiin värinpoistohiilellä ja liuotin haih-15 dutettiin. Saatu ruskea jäännös muutettiin otsikon dihyd-rokloridiksi, sp. 297-300eC.
Esimerkki 12 2-(2-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-lH-imidatso-[4,5-c3pyridlini-hydrokloridi 20 a) 2-ailyyljoksi-4-metoksibentsoyylimorfoiidi 2-allyylioksi-4-metoksibentsoyylikloridin (14 g) liuokseen kuivassa tolueenissa lisättiin sekoittaen mor-foliinia (12 ml) ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan.
Tolueeni haihdutettiin alennetussa paineessa, jään-25 nökseen lisättiin 2-n kloorivetyhappoa (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy (puhtaus todettiin 30 ohutkerroskromatografiällä ja rakenne NMR-spektri1lä).
b) 2-(2-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiinihydrokloridi 2-allyylioksi-4-metoksibentsoyylimorfolidin (9 g) ja 3,4-diaminopyridiinin (3,9 g) seokseen lisättiin ti-35 poittain ja sekoittaen fosforioksikloridia (16,5 ml).
22 7931 2
Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sitten ylimääräinen fosforioksikloridi haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä, liuos tehtiin alkaaliseksi ammoniakilla ja uutettiin sitten kloro-5 formilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin bei-genvärinen kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa (eluointi kloroformi/metanoli 19:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä, 10 sp. 123-125°C. Se liuotettiin asetoniin, liuokseen lisättiin HCl-eetteriliuosta, jolloin hydrokloridisuola saostui, sp. 175-180°C (haj.).
Esimerkki 13 2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]- 15 pyridiini-N5-oksidlhydraatti_ m-klooriperbentsoehapon (2 ekv.) liuokseen mety-leenikloridissa lisättiin huoneen lämpötilassa 2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridiiniä. Tunnin sekoittamisen jälkeen keltaista liuosta keitettiin palau-20 tusjäähdyttäen vielä 3 tuntia. Liuos konsentroitiin ja kromatografoitiin suoraan silikageelikolonnissa, eluointi kloroformi/metanoliseoksilla. Uudelleenkiteytyn (etanoli/-petrolieetteri) otsikon yhdisteen sp. oli 224-225*C (haj.).
25 Esimerkki 14 2-(2,4-dimetoksifenyyli)-4-kloori-lH-imidatso-[4,5-c]pyridiini
Esimerkissä 13 saadun N-oksidin suspensiota fos-forioksikloridissa sekoitettiin 80°C:ssa 3 tuntia. Ylimää-30 räinen fosforioksikloridi haihdutettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin kloroformia ja laimeata aramoniumhyd-roksidia. Kerrokset erotettiin, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, sp. 203-204®C. 35 23 7 9 3 1 2
Esimerkki 15 3-metyyli-2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso- 4,5-c]pyridiini ja sen hydrokloridi_ 2,4-dimetoksibentsoehapon ja 3-metyyliamino-4-5 aminopyridiinin (valmistettu 3-bromi-4-nitropyridiini-N-oksidin ja metyyliamiinin reaktiossa ja pelkistämällä saatu reaktiotuote) seosta fosforioksikloridissa keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seoksesta sen jäähtyessä erottunutta kiinteätä ainetta hierrettiin eetterissä, sit-10 ten tuotetta käsiteltiin kloroformilla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelikolonissa. Kiteyttämällä tuote bentseeni/petrolieetteristä saatiin otsikon 15 yhdiste emäksenä, sp. 162-163°C. Emäksen asetoniliuokseen lisättiin HC1-eetteriliuosta, jolloin saatiin otsikon hydrokloridi, sp. 235-237°C.
Esimerkki 16 l-metyyli-2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso- 20 [4,5-c]pyridiini ja sen dihydrokloridi_
Otsikon yhdiste (emäs) valmistettiin 4-metyyli-amino-3-aminopyridiinistä (valmistettu 4-kloori-3-nitropy-ridiinin ja metyyliamiinin reaktiossa ja pelkistämällä reaktiotuote) ja 2,4-dimetoksibentsoehaposta fosforioksi-25 kloridissa esimerkissä 15 kuvatulla menetelmällä. Emäksen sp. 180-181eC. Emäksen asetoniliuokseen lisättiin HCl-eet-teriliuosta, jolloin saatiin otsikon hydrokloridi, sp. 225-227°C.
Esimerkki 17 30 2-[4-metoksi-2-(3-dimetyyliaminopropoksi )fenyy- li]pyridiini-hydroklorldl_ a) 2-[4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)fenyyli]-lH- imidatso[4,5-c]pyridiini_ 3,4-diaminopyridiinin ja 2-(3-klooripropoksi 35 4-metoksibentsoehapon seosta fosforioksikloridissa sekoi- 24 7 9 3 1 2 tettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Ylimääräinen fosforioksikloridi haihdutettiin vakuumissa, jäännöstä käsiteltiin varovasti vedellä, sitten jäännökseen lisättiin laimeata ammoniumhydroksidia emäksiseen 5 reaktioon asti ja seos uutetaan kloroformilla. Saatu raa-katuote liuotettiin etyyliasetaattiin, liuosta käsiteltiin värinpoistohiilellä, tuotetta hierrettiin HCl-eetteri-liuoksessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 174-176°C.
10 b) 2-[4-metoksi-2-(3-dimetyyliaminopropoksi)fe- nyyll]-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini-hydrokloridi Vaiheessa a) saadun yhdisteen liuosta dimetyyli-amiini/etanoliuoksessa (33:67) sekoitettiin 100°C:ssa 8 tuntia. Haihtuvat aineet poistettin vakuumissa, jäännök-15 seen lisättiin kloroformia ja natriumbikarbonaattia. Kerrokset erotettiin, orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jäännös kiteytettiin bent-seeni/petrolieetteriseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste emäksenä. Se etanoliliuokseeen lisättiin HCl-eet-20 teriliuosta, jolloin saatiin otsikon hydrokloridi hydraat-tina, sp. 206-208eC.
Esimerkki 18 2-[4-metoksi-2-(3-isopropyyliaminopropoksi)fe-nyyli]-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini-hydrokloridi 25 Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla esi merkin 17 a) kohdan yhdiste reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa etanolissa 100QC:ssa 8 tunnin ajan siten kuin esimerkin 17 b) kohdassa on kuvattu. Sp. 217-219°C (hydraat-ti).
30 Esimerkki 19 2-[4-metoksi-2-(3-tert-butyyliaminopropoksi)-fenyyll] -lH-imidatso[4,5-g]pyridiini-hydrokloridi Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla esimerkin 17 a) kohdan yhdiste reagoimaan tert-butyyliamii-35 nin kanssa etanolissa 100°C:ssa 8 tunnin ajan siten kuin esimerkin 17 b) kohdassa on kuvattu. Sp. 252-253eC (hyd-raatti).
Claims (9)
- 25 7931 2 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyyli-lH-imidatso[4,5-c]-py-5 ridiinien ja niiden N-oksidien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi v, 15 /R2 ?la R 3. y/ \_ /Ib (Ib)
- 20 N-/ jossa Rla on Cx.4 -alkyyli, Cx.4-alkoksi tai cx. 4-alkyyli-25 aminolla, ΰ1(0χ-C4 )alkyyliarainolla tai Cx.4-alkoksilla substituoitu Cx.4-alkoksi, tai Rxe on C2_4-alkenyylioksi, halogeeni tai hydroksi; Rlb on _4-alkyyli, Cx.4-alkoksi, halogeeni tai -S-(0)a-Cx. 4-alkyyli, jossa x on 0, 1 tai 2; R2 on vety tai Cx_4-alkyyli; R3 on vety, halogeeni, 30 hydroksi, amino, C1_4-alkyyli tai Cx_4-alkoksi; tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste
- 35 R3_<»> s \y 26 7931 2 jossa Rj on edellä määritelty ja joko X ja Y molemmat tarkoittavat aminoryhmiä tai toinen X:stä ja Y:stä tarkoittaa aminoryhmää ja toinen tarkoittaa kaavan -NHR2 mukaista ryhmää, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 5 ?la z V_ /Rlb (lii) 10 jossa Rja ja Rxb ovat edellä määriteltyjä ja Z on karbok-syyli- tai tiokarboksyyliryhmä tai niiden funktionaalinen johdannainen (esimerkiksi kloridi tai morfolidi), tai b) saatetaan kaavan (Ia') tai (Ib') mukainen yhdiste R fla' 15 r3-fyr *ib <ia'> \
- 20 R2 ^2 Rla' : 25 r3 r
- 3. V \ / Rlb 30 jossa Rx a . on kloorialkoksi, reagoimaan alkyyliamiinin tai dialkyyliamiinin kanssa kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa RL on alkyyliaminoalkoksi tai dialkyyliaminoalkoksi, ja haluttaessa i) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa
- 35 Rx b on —S—(^ —alkyyli), annetaan reagoida hapettimen 27 7931 2 kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste, jossa Rlb on -S-(0)x-Cx. 4-alkyyli, jossa x on 1 tai 2; tai ii) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa 5 Rxa on alkoksi, annetaan reagoida eetteriryhmän lohkaisevan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaavan kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste, jossa R: a on hydroksi; tai iii) kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste muutetaan N-oksidikseen tai happoadditiosuolakseen. 28 7931 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridiner med formeln 5 (Ia) eller (Ib) och N-oxider och syraadditionssalter där- aV' Rla r3—^*lb (ia)
- 10 N '--' R2 Ra R, ” -et 20 där Rxa är Cx.4-alkyl, Cr.4-alkoxi eller med C3.4-alkyl-amino, di(C1-C4 )-alkylamino eller C1_4-alkoxi substituerad C1.4-alkoxi, eller R: a är C2.4-alkenyloxi, halogen eller hydroxi; Rib är Cl_ 4-alkyl, C1_4-alkoxi, halogen eller -S-(0)x-Cx _4-alkyl där x är 0, 1 eller 2; R2 är väte eller 25 Cx_4-alkyl, R3 är väte, halogen, hydroxi, amino, _4-alkyl eller C1.4-alkoxi, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II)
- 30 R3 Γ I (II) y där R3 är som ovan definierats och antigen X och Y bäda betecknar aminogrupper eller den ena av X och Y betecknar 35 en aminogrupp medan den andra betecknar en grupp med for- 29 79312 mein -NHR2, omsätts med en förenlng med formeln (III) Z \ - Rlb (III) där R: a och Rlb är ovan deflnlerade och Z är en karboxyl-eller tiokarboxylgrupp eller ett funktionellt derlvat där-av (t.ex. klorid eller morfolid), eller 10 b) en förenlng med formeln (la') eller (lb') „ Ν' 'Cc " 15 \ Xr2 Rla' ” •,ηΤΥ’ΟΝ-. 25 där Rxa . är kloralkoxl, omsätts med alkylamin eller dial-kylamin för bildande av en förenlng med formeln (la) eller (Ib) där R1 är alkylaminoalkoxl eller dlalkylamlnoalkoxl, och ifallt önskvärt, I) en förenlng med formeln la eller Ib, där Rx b är 30 -S-iCj_4-alkyl), omsätts med ett oxldatlonsmedel, varvid erhälls en motsvarande förenlng med formeln (la) eller (Ib), där Rlb är -S-(0)x-Cj _ 4-alkyl, där x är 1 eller 2; eller II) en förenlng med formeln (la) eller (Ib), där
- 35 R^a är alkoxi, omsätts med ett ämne som spjälker eter-
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8133942 | 1981-11-10 | ||
| GB8133930 | 1981-11-10 | ||
| GB8133930 | 1981-11-10 | ||
| GB8133942 | 1981-11-10 | ||
| GB8213846 | 1982-05-12 | ||
| GB8213846 | 1982-05-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823846A0 FI823846A0 (fi) | 1982-11-09 |
| FI823846L FI823846L (fi) | 1983-05-11 |
| FI79312B true FI79312B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79312C FI79312C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=27261362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823846A FI79312C (fi) | 1981-11-10 | 1982-11-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603139A (fi) |
| EP (1) | EP0079083B1 (fi) |
| KR (1) | KR890000022B1 (fi) |
| AR (1) | AR241247A1 (fi) |
| AU (1) | AU9030682A (fi) |
| DD (1) | DD205904A5 (fi) |
| DK (1) | DK161325C (fi) |
| ES (2) | ES8401486A1 (fi) |
| FI (1) | FI79312C (fi) |
| GB (1) | GB2113675B (fi) |
| GR (1) | GR76746B (fi) |
| IE (1) | IE56478B1 (fi) |
| IL (1) | IL67206A0 (fi) |
| MC (1) | MC1491A1 (fi) |
| NO (1) | NO158100C (fi) |
| PH (1) | PH22764A (fi) |
| PT (1) | PT75820B (fi) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| ZA832938B (en) * | 1982-05-03 | 1984-12-24 | Lilly Co Eli | 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| US4758574A (en) * | 1982-05-03 | 1988-07-19 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines |
| US4904785A (en) * | 1982-05-03 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4515796A (en) * | 1983-09-08 | 1985-05-07 | Eli Lilly And Company | Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3346602A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazo(4,5-c)pyridin-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3347290A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ZA851236B (en) * | 1984-02-24 | 1986-09-24 | Lilly Co Eli | 2-arylimidazo 4,5-cpyridines |
| US4578387A (en) * | 1984-03-05 | 1986-03-25 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3445299A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1295330C (en) * | 1985-03-29 | 1992-02-04 | James M. Greene | Synthesis of inotropic imidazo(4,5-c) pyridine |
| DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| ZA889365B (en) * | 1987-12-22 | 1990-08-29 | Lilly Co Eli | Hydrates of andinotropic agent |
| GB8822170D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| BR9106433A (pt) * | 1990-05-09 | 1993-05-04 | Pfizer | Imidazo (4,5-c) piridinas com atividade antagonista ao paf |
| DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU2892397A (en) * | 1996-05-15 | 1997-12-05 | Byk Gulden | Novel imidazopyridines |
| DK0937075T3 (da) * | 1996-11-11 | 2004-04-13 | Altana Pharma Ag | Hidtil ukendte imidazo- og oxazolopyridiner som phosphodiesteraseinhibitorer |
| AU2001259707A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-24 | Warner Lambert Company | 6,5-fused bicyclic heterocycles |
| BRPI0407573A (pt) * | 2003-02-25 | 2006-02-14 | Altana Pharma Ag | derivados de imidazo(4,5-b)quinolina e seu emprego como inibidores de sintase de no |
| KR20060087386A (ko) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| WO2007034277A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Aryl substituted imidazo [4,5-c] pyridine compounds as c3a receptor antagonists |
| RU2539568C2 (ru) | 2008-10-31 | 2015-01-20 | Дженентек, Инк. | Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| PL2464232T3 (pl) * | 2009-08-10 | 2016-04-29 | Samumed Llc | Indazolowe inhibitory szlaku sygnałowego Wnt i ich zastosowania terapeutyczne |
| US8450340B2 (en) | 2009-12-21 | 2013-05-28 | Samumed, Llc | 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US20130096104A1 (en) * | 2010-03-17 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
| RU2013114352A (ru) | 2010-09-15 | 2014-10-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Азабензотиазолы, композиции и способы применения |
| CA2817785A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Toby Blench | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
| EP3473099A1 (en) | 2011-09-14 | 2019-04-24 | Samumed, LLC | Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
| PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
| CN107417707A (zh) | 2012-05-04 | 2017-12-01 | 萨穆梅德有限公司 | 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用 |
| WO2014110086A2 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Samumed, Llc | 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof |
| EP2818472A1 (en) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators |
| MX2015017821A (es) * | 2013-07-02 | 2016-04-15 | Syngenta Participations Ag | Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre. |
| CN105431433B (zh) * | 2013-07-02 | 2018-04-06 | 先正达参股股份有限公司 | 有杀有害生物活性的具有含硫取代基的二环或三环杂环 |
| US11229208B2 (en) | 2013-07-02 | 2022-01-25 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents |
| PE20171645A1 (es) | 2014-02-17 | 2017-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de heterociclos biciclicos condensados sustituidos con 2-(het)arilo como agentes para combatir parasitos |
| PE20211782A1 (es) | 2014-05-23 | 2021-09-08 | Hoffmann La Roche | Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos |
| US10081641B2 (en) | 2014-08-21 | 2018-09-25 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents |
| WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016058928A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents |
| CN107001365B (zh) * | 2014-12-17 | 2019-09-24 | 先正达参股股份有限公司 | 具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物 |
| EP3240786B1 (en) * | 2014-12-31 | 2019-03-27 | Syngenta Participations AG | Pesticidally active polycyclic derivatives with sulfur containing substituents |
| UY36547A (es) * | 2015-02-05 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas |
| US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024026A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023988A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023996A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023980A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024010A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
| WO2017023989A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10604512B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
| US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
| WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023975A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
| NZ742200A (en) | 2015-11-06 | 2023-01-27 | Samumed Llc | Treatment of osteoarthritis |
| SI3464285T1 (sl) | 2016-06-01 | 2023-02-28 | Biosplice Therapeutics, Inc. | Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida |
| EP3528808B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-10-06 | BioSplice Therapeutics, Inc. | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
| KR102558716B1 (ko) | 2016-11-07 | 2023-07-21 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제 |
| RU2769696C2 (ru) | 2017-05-22 | 2022-04-05 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Терапевтические соединения и композиции и способы их применения |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA820316A (en) * | 1969-08-12 | Fisons Pest Control Limited | Substituted heterocyclic compounds | |
| FI58126C (fi) * | 1973-02-03 | 1980-12-10 | Thomae Gmbh Dr K | Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner |
| US3985891A (en) * | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
| US3891660A (en) * | 1974-02-07 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters |
| SU566842A1 (ru) * | 1976-01-06 | 1977-07-30 | Донецкое Отделение Физико-Органической Химии Института Физической Химии Им.Л.В.Писаржевского Ан Украинской Сср | Способ получени замещенных имидазопиридинов |
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE2927987A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| ZA832938B (en) * | 1982-05-03 | 1984-12-24 | Lilly Co Eli | 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-11-08 ES ES517193A patent/ES8401486A1/es not_active Expired
- 1982-11-09 DD DD82244689A patent/DD205904A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-09 GB GB08231984A patent/GB2113675B/en not_active Expired
- 1982-11-09 GR GR69767A patent/GR76746B/el unknown
- 1982-11-09 MC MC821611A patent/MC1491A1/fr unknown
- 1982-11-09 PH PH28109A patent/PH22764A/en unknown
- 1982-11-09 EP EP82110328A patent/EP0079083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-09 IL IL67206A patent/IL67206A0/xx unknown
- 1982-11-09 NO NO823732A patent/NO158100C/no unknown
- 1982-11-09 KR KR8205055A patent/KR890000022B1/ko not_active Expired
- 1982-11-09 AU AU90306/82A patent/AU9030682A/en not_active Abandoned
- 1982-11-09 AR AR82291240A patent/AR241247A1/es active
- 1982-11-09 FI FI823846A patent/FI79312C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-09 IE IE2667/82A patent/IE56478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-09 PT PT75820A patent/PT75820B/pt unknown
- 1982-11-09 DK DK499582A patent/DK161325C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-08 ES ES523083A patent/ES8503351A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-11 US US06/690,815 patent/US4603139A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890000022B1 (ko) | 1989-03-06 |
| EP0079083A1 (en) | 1983-05-18 |
| PT75820B (en) | 1986-06-11 |
| FI823846L (fi) | 1983-05-11 |
| IE56478B1 (en) | 1991-08-14 |
| IE822667L (en) | 1983-05-10 |
| GB2113675B (en) | 1985-10-30 |
| ES523083A0 (es) | 1985-02-16 |
| US4603139A (en) | 1986-07-29 |
| ES8503351A1 (es) | 1985-02-16 |
| FI823846A0 (fi) | 1982-11-09 |
| NO158100B (no) | 1988-04-05 |
| ES517193A0 (es) | 1983-12-01 |
| PH22764A (en) | 1988-12-12 |
| KR840002398A (ko) | 1984-07-02 |
| DK499582A (da) | 1983-05-11 |
| ES8401486A1 (es) | 1983-12-01 |
| DK161325B (da) | 1991-06-24 |
| DD205904A5 (de) | 1984-01-11 |
| IL67206A0 (en) | 1983-03-31 |
| PT75820A (en) | 1982-12-01 |
| GR76746B (fi) | 1984-08-30 |
| AU9030682A (en) | 1983-05-19 |
| EP0079083B1 (en) | 1991-02-27 |
| FI79312C (fi) | 1989-12-11 |
| GB2113675A (en) | 1983-08-10 |
| NO823732L (no) | 1983-05-11 |
| AR241247A1 (es) | 1992-03-31 |
| MC1491A1 (fr) | 1983-09-12 |
| NO158100C (no) | 1988-07-13 |
| DK161325C (da) | 1991-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. | |
| FI89265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler | |
| US4256748A (en) | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure | |
| US4721721A (en) | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses | |
| SU1396963A3 (ru) | Способ получени производных дигидропиридазинона | |
| EP0199127B1 (en) | 5-(6-imidazo[1,2-a]pyridyl) pyridine derivative | |
| PL147842B1 (en) | Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles | |
| HUP0102990A2 (hu) | Tetrahidro-imidazo-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK109999A3 (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
| AU640208B2 (en) | Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| US4952585A (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| PL153455B1 (en) | Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| US4176184A (en) | Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof | |
| US4599336A (en) | Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| JPH02501302A (ja) | ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法 | |
| JPS5890586A (ja) | 新規な二環式化合物 | |
| US4748175A (en) | Pyrimido[5,4-B][1,4]oxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4511721A (en) | Intermediate for preparing antifungal 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |