JPS5890586A - 新規な二環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は正変力性活性を有する新規なイ電ダデ［４，５
−ｃ］ピリジンに関する。

シブキシンのまりな強心配糖体および交感神経興奮剤が
心不全の処置に長年広く使用されている。

しかしながら、これらの化合物が、たとえば０ｐｉｅ　
　Ｌ、　　Ｈ，、Ｄｒｕｇｓ　　ａｎｄ　　ｔｈ＠　Ｈ
ｅａｒｔ　　Ｖ　　ａｎｔ　■、Ｌａｎａｅｔ　１９８
０．１，９１２および１０１１；Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ、
　Ｔｒｅａｔｍ＠ｎｔｓ　ｆｏｒ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉ
ｌｕｒｓ　：８ｔｉｍｕ’１ａｔｉｏｎ　Ｏｒ　ｕｎｌ
ｏａａｌｎｇ　ｓ　Ｌａｎｃｅｔ　１９７９．１．７７
７；およびＢｒａｕｎｗａ１４　Ｘ、　ｐｈａｒｍａａ
ｏ１ｏｇ１ｅａｘｔｒｓａｔｍ＠ｎｔ　　ｏｆ　　ｏａ
ｒｌｉｏｖａｓａｕｌａｒ　　ｄｉｓｏｒｄ＠ｒｓ　　
１ｎＨａｒｒｉｎｓｏｎ４　ｐｒｉｎａｔｐｌｅｇ　ｏ
ｒ　ｚｎｔｖｒｎａ１Ｍ＠ｄｉｏｉｎｅ　。

ｐ　Ｉ　Ｑ　６４　、　ｍｌ、ｌ５ｓｓ１ｂａｃｈ＠ｒ
　ｓｔ　ａｍ　、ＭａＧｒａｗ−Ｈｌｌｌ、）ｉ＠ｖ　
ＹＯｒｋにより記載されているように実用上でのそれら
の使用を制限する多ぐの欠点を提供することは良く知ら
れている。充血性心不全の処置に使用することが近年提
案されているもう１種の化合物はアムリノン（ａｍｒｉ
ｎｏｎ・）である。

さらにまた、英国特許明細書第１．４４５，８２４号は
この明細書で正変力性活性を有すると言われて、いる成
る種のイξダデ［４，５１１］ピリジン誘導体を記載し
てｂる。これらの化合物の中で、明細書に特に記載され
ており、別名ＡＲ−Ｌ　１１５　ＢＢまたはパル〆ツク
ス（Ｖａｒｌａｘ　）として知られる２−［（２−メト
キシ−４−メチルスルフィニル）７ｘ＝ル〕−１Ｈ−イ
ｔ／ｆ［４，５−ｂ］ピリジンが文献に報告されている
。

本発明によりここに下記式（１）のイギ〆ゾ〔４゜５−
〇〕ぎりシン誘導体がこれらの化合物を心不全の処置に
有用にする有利な変力性活性を有するとともに、従来提
案された変力性剤の使用に付随する問題を回避または解
消することが見出された。

従って、本発明は一般式（１）： 〔式中ｎは１．２または３であり；各Ｒ１はそれぞれハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシルまたは０１〜４
アルキル基、または１つまたはそれ以上のハロゲン原子
で場合により置換されていてもよいＣ１１〜番アルケニ
ルオキシ、フエニＡ／★たはフェニル−０１〜４アルコ
キシ基、またはアミ）、モノ０１〜４アルキル−アミノ
、ジＣ工〜４アルキルーア電ノ、モルホリノまたはピペ
ラジノ基、または式％式％ してＲＩＬは０１〜４アルキル基である）の基、または
ヒドロキシ’ｌ−４フルコキシ、アミノ、そノロ１２４
アルキルアミノ、ゾ０１〜４アルキルア？ノ、（フェニ
ル−０１〜４アルキル）アミノ、Ｎ　、　Ｎ　−ｃ１〜
４アルキル（フェニル−０１〜４アルキル）アミノおよ
びＮ　、　ｘ　−（ｏｌ、、４アルコΦジフェニル−０
１，４アルキル）０１〜４アルキルーアζノから選ばれ
る１つまたはそれ以上により場合により置換されていて
もよい０１〜４アルコキシ基を表わし；ｍは０または１
であり：　Ｒ，ｌはイｔｆｆＲの１−１？＝）！３−位
の０１〜４アルキル基を表わし；そしてＲ３は水素また
はハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）原子、
またはヒドロキシ、７２ノまたは０１〜４アルキルまた
はアルコキシ基を表わす；但しｎが１であり、ｍが０で
あり、そしてＲ３が水素原−子を表わす場合に、Ｒ１は
４−メトキシ、４−ゾメチルア２ノ、２−または４−ア
ミノ、２−ヒドロキシまたは３−または４−クロル基を
表わさない〕で示される化合物を提供する。

式（１）を別様に互変異性形： （式中Ｒ１％Ｒｆｉ％Ｒ３％ｎおよび鳳は前記定義のと
おりである）で示し９ることは明白５であろう。

従って、本明細書では式（１）が場合により、上記の互
変異性形を包含するものと理解されるべきであるＯ そのＲ工が４−メトキシまたは４−ジメチルアミノ基で
あり、ｎが１であり、ｍが０であり、モしてＲ５が水素
である式（１）の化合物はソ連邦特許明細書第５６６８
４２号に記載されている。そのＲ工が３−または４−ク
ロル原子、または２−ヒドロキシまたは４−アミノ基で
あり、ｎが１であり、ｍが０であり、モしてＲ３が水素
である式（１）の化合物はＲ，Ｗ、　Ｍｌａｌ＠ｔｏｎ
およびり、　Ｇ。

Ｗｉｂｂｓｒ１７によりＪ、ＨｅｔｓｒＯ０７０１１ｃ
＋　ＯＭｍ、　１７．１９５７（１９８０）Ｋ記載され
ている。そのＲ１が２−７２ノ基であり、ｎが１であり
、ｍが０であり、モしてＲ５が水素である式（１）の化
合物はＭａｓｋ＠１１等によりＪ、　Ｍ＠１１．　ｏｈ
＠ｍ、　、　　１９７０．１３（４）、６９７に記載さ
れている。しかしながら、これらの刊行物はこれらの化
合物をヒトまたは動物自体の治療処零に使用することに
ついて記載または示唆していない。

本発明はまた、式（１）の化合物の酸付加塩を包含する
。これらの塩は式（１）の化合物中の塩基性窒素原子の
１つまたはそれ以上のプロトン化により生成で鎗る。治
療用には、生理学的に使用可能な酸付加塩、たとえば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、マレイン酸、リン♂酸、フマ
ール酸、クエン酸、硫酸、乳酸または酒石酸から誘導さ
れる塩が要求されることは明白である。しかしながら、
本発明はまた、式（１）の親化合物の単離、精製または
確認用に使用できるその他の酸付加塩も包含する。

さらにまた、本発明は式（１）の化合物のＮ−オキシド
およびこのＮ−オキシドの酸付加塩も包含する。

一般式（１）において、Ｒ１は、たとえばメチル、エチ
ル、アリルオキシ、ペンシルオキシ、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシ、エトキ
シまたはゾロポキシ基を表わすことかできる。Ｒ１は、
たとえばメチルまたはエチル基を表わすことができ、Ｒ
３は、たとえば水素またはハロゲン（たとえば塩素）原
子、またはメチル、エチル、メトキシまたはエトキシ基
を表わすことかできる。

Ｒ１およびＲｌｓの定義において、ハロゲン原子はフッ
素、塩素、臭素および冒つ素原子を包含する。

一般に、特に有利な変力性活性を有する式（υの好まし
い化合物はそのＲ５が水素原子を表わし、ｍが０である
化合物および（または）そのｎが１．２または３である
化合物情を包含する。

式（１）中の好適Ｒ１基はハロゲン原子（特に塩素）、
０□〜４アルケニルオキシ基（特にアリルオキシ）％Ｃ
１〜４アルコキシ基（特にメトキシおよびエトキシ基；
メトキシ基が特に好適である）および式−８（０）ｘＲ
ａ　（ここでＸは０．１または２、好ましくは１であり
モしてＲａはメチルまたはエチル基ヲ表ワス）の基（特
にメチルスルフィニル基）を包含する。

式（１）の化合物の中で特に好ましい群の化合物はその
ｍが０であり、ＲＩＫが水素原子を表わし、モして： （ａ）　　ｎが１である場合に、基Ｒ１が２−または４
−位のＣ１〜４アルコキシ基または２−位の式−ｓ（０
）ｘＲａの基を表わす； （ｂ）　　ｎが２である場合に、 １）基Ｒ工の両方が２，４−１２．５−または３．４−
位のＣ□〜４アルコキシ基を表わす；または Ｉ）基Ｒ１の１方が２位の０１〜４アルコキシ基を表わ
しそしてもう１方が４位のハロゲン原子または式−８（
０）ｚＲａの基を表わす；または１）　基Ｒ１の１方が
２位の０８〜４アルケニルオキシ基を表わしそしてもう
１方が４位の０１〜４アルコキシまたは−８（０）ＸＲ
ＩＬ基を表わす；（ｃ）　　ｒ＝が３である場合１ｃ、
Ｒ１が全て、２．３゜４−または２．４．５−位のｃｌ
、、アルコキシ基を表わす；化合物を包含する。

本発明による化合物はインビトロおよびインＣポの両方
の実験で、以下に示す試験で証明されるように１低濃度
で正変力性効果を生じるために、強心剤として有用であ
る。インビボ実験はまた、これらの作用が長時間持続性
であり、血管拡張作用を付随することを示した。この血
管拡張作用はりうる。

インビトロおよびインビボ実験から、これらの化合物に
より生起する正変力性刺戟が心筋β−アドレナリン作用
受容体とは独立していることを示した。これに対し、上
記化合物パルダツクス（Ｖａｒｌａｘ　）　Ｋより生起
する正変力性刺戟の少なくとも１部分が心筋β−アドレ
ナリン作用受容体の刺戟に関与することが示唆されてい
る［　Ｂｒｕｔｓａ＠ｒｔ等、１９８２、Ｊ、　Ｃ！ａ
ｒａｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４．３３３〜３４３　；　Ｆｏ
ｕｌｅｒ等、１９　Ｂ　２１．ｙ、　ｃａｒａｌｏｖａ
ｓｉｃ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４．４０８〜４１８
］。

本発明による化合物のもう１つの利点はこれらの化合物
がいずれか重大な心筋ホスホゾエステラーゼ阻害活性を
示さないととくある。これはパルダツクスについて、こ
の化合物が心筋ホスホジェステラーゼの効果的な阻害剤
であることを見出した報告（Ｄｉ＠ａ＠ｒａｎ　ａｎａ
　Ｗｉ＠＠ｎｂｅｒｇ＠ｒ　ｓ　　１９８１、ｐｒｕｇ
　Ｒ＠＠、、　３１　（１）、１７７〜１８２）Ｃ反し
ている。ホスホジェステラーゼ酵素は身体組織全体に広
く分布されており、固有に非特異性であるその阻害剤を
投与すると、心筋以外のその他の部位でもホスホジェス
テラーゼ阻害が生じることがあり、これは臨床上で望ま
しくない。

心筋β−アドレナリン作用受容体の刺戟は心筋ホスホジ
ェステラーゼの阻害投与量で、細胞内ＯＡＭＰの水準を
増加させる。これらが介在して生じた正変力性作用はＣ
人ＭＰの増加した水準と直接に結び付き、従って、どち
らかのメカニズＡＫ基づく変力性刺戟が同じ理由で制限
されるととになりうる０両メカニズムは同様にそれらの
正変時性効果により消費される心筋酸素の増加により心
筋虚血を促進させ、加えて不整脈を誘発する。実験研究
では、２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフ
ェニル）−１Ｂ−イギダデ［４，５−Ｃ〕ぎリジンがイ
ンビがで冠状動脈の選択的結紮に付随する心筋損傷を増
悪させないことが見出された。さらにまた、この２−（
２−メトヤシ−４−メチルスルフィニルフェニル）−１
ｍ−（ｔダシｒ４．５−６″ｌぎリジンは虚血性心臓に
おける不整脈に対し心室易損性を増大させない。

本発明による化合物はまた、血小板凝集に対し抑制作用
を有し、これは心筋、特に炎症を起した心筋におけ、る
小血板の相互反応作用に対するいくらかの防饅を提供す
ることにより、心不全の処置を促進させることができる
。

その有利な薬理学的性質の観点から特に好ましい化合物
は２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジ／並びにそ
のＮ−オキシドおよび生理学的に使用可能な酸付加塩で
ある。

式（１）の化合物およびそれらの酸付加塩のその他の例
には、次の塩基並びにそれらのＮ−オキシドおよび酸付
加塩が包含される： ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｃ）ぎりジン； ２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，
５−ｃ）ぎりジン； ２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ）ビリジ、ン；２−（２，３，４−
）ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ
ｌピリジン；２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−Ｃ）ビリジ／； ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｃ）ぎりジ／； ２−（３，４−ジェトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−Ｃ）ぎりジン； ２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン；２−（２，５−ジメト
キシフェニル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジ
／； ２−（２−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４
，５〜Ｃ〕ピリジン： ２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン； ２−（２−プロピルオキシ−４−メトキシ７エ二ル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン；２−（２−メ
トキシ−４−メチルスルフィニルフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン； ３−メチル−２−（２，４−ジメトキシ７エ二ル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ぎりジン；１−メチル−２
−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ）ぎりジン；２−（２，４，５−）ジメトキ
シフェニル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン
；２−（６−メチルチオ−４−メトキシ）−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン。

本発明はまたヒトまたは動物身体の治療による処置方法
に使用するための、特に心不全および心筋機能不全、の
処置または予防に使用するための、式 〔式中ｎは１，２または６であり；各Ｒ０はそれぞれハ
ロゲン原子、またはヒドロキシ、カルボキシルまたは０
１〜４　アルキル基、または１１つまたはそれ以上のハ
ロゲン原子により場合により置換されていてもよい０２
〜４　アルケニルオキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ
工〜４　アルコキシ基、またはアミノ、モノジアルキル
−アミノ、ジアルキル−アミノ、モルホリノまたはぎペ
ラジノ基、または式−８（０）ｘＲａ　　（ここでＸは
０．１または２であり、そしてＲａは００〜４アルキル
基である）の基、またはヒドロキシ、ｃｌ＋４　　アル
コキシ、アミノ、モノ−またはジーＣ□〜４　アルキル
アミノ、（７エ二ルー０１〜４　アルキル）アミン、Ｎ
、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル（フェニル−０１〜４　アルキ
ル）アミンおよびＮ　、　Ｎ　−（Ｃ１−、アルコキシ
フェニル−０１〜４アルキル）　Ｃ１〜４　アルキル−
アミノから遇ばれる１つま九はそれ以上の基による場合
によ＃）ｆｌＩ［換されていてもよい０１〜４　アルコ
キシ基を表わし；ｍは０または１であシ；Ｒ２はイミダ
ゾ環の１−または６−位の０１〜４　アルキル基を表わ
し；そしてＲ３は水素またはハロデ／（フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素）原子、またはヒドロキシ、アミノま
たは０１〜４　アルキルまたはアルコキシ基を嵌わす〕
で示される化合物およびその生理学的に使用可能な酸付
加塩並びにこのような化合物のＮ−オキシドおよび塩を
提供する。

式（Ｉ′）を上記したように、式（１）と同様の互変異
性体形で書くことができることは明白であシ、本明細書
で式（１′）がまた該当する互変異性体形をも包含する
ものと理解されるべきである。

式（１′）の化合物およびそれらの塩およびＮ−オキシ
ドは経口、直腸または非経口経路で投与できる。一般に
、これらの化合物は１日当夛１〜１２０（１＋ｙの範囲
の投与量で投与できるが、正確な投与量は多くの臨床上
の要因、たとえば対象の種類（すなわちヒトか動物か）
、都令および体重、処置下の症状およびその重篤度およ
び使用する特定の化合物に自然に依存する。これらの化
合物を軽口経路で投与する場合に、１日当シ１００〜４
００ｍｙ、たとえば約２００　ｍｙの投与量を使用でき
、一方非経口経路で、特に静脈投与する場合には、１日
嶋シ２０〜３００〜、有利には３５〜７０■シ１、たと
えば約５０　ｍｙの投与量が、一般に好適である。これ
ら−の化合物は、所望によシ注入によシ静脈投与でき、
この場合には、たとえば１〜４■／分の投与速度を使用
できる。

式（Ｉ′）の化合物およびそれらの生理学的に使用可能
な酸付加塩並びにこのような化合物のＮ−オキシドおよ
び塩は医薬製剤の形で投与すると好ましい。

従って、本発明はさらにまた、式（１’）　（前記定義
のとおりの）の化合物またはその生理学的に使用可能な
酸付加塩またはこのような化合物のＮ−オキシドまたは
塩の少なくとも１種を、製剤用担体または賦形剤の少な
くとも１種を組合せて含有する医薬として使用可能な製
剤を提供する。本医薬展剤Ｆｉ経口、非経口（特に静脈
内）または直腸投与に適することができる。

製剤は単位投薬形で提供すると便利であシ、調剤技術で
良く知られている方法のいずれかにょシ製造できる。こ
のような方法は活性成分を、１種またはそれ以上の付属
成分を含有できる担体を組合せる工程を包含する。一般
に、製剤は活性成分と液状担体または微細な固体担体、
または、−その両方と均質に、緊密に配合させることに
よシ製造し、必要に応じて、生成物を成形する。

経口投与に適する本発明の製剤は各々が既定量の活性成
分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤のような分離
した単位として；粉末または顆粒として；水性または非
水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型
エマルジョンまたは油中水温エマルジョ／として提供で
きる。

錠剤は場合によ９１種またはそれ以上の付属成分ととも
に成形または圧縮することにより製造できる。圧縮錠剤
は活性成分を粉末または顆粒のような自由流動形で、場
合によシ結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性界面活
性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮するこ
とによシ製造できる。成形鏝は不活性稀釈剤で湿らせた
粉末化した化合物の混合物を適当な機械で成形すること
によ如作ることがで色る。錠剤は場合によυ、被覆でき
、または刻み目を入れることができ、′またその中の活
性成分がゆつくシとまたは制御されて放出されるように
処方することもで龜る。

直腸投与用の製剤はカカオ脂のような慣用の担体ととも
に座薬として提供できる。

非経口投与用に適する製剤は酸化防止剤、緩衝剤、殺菌
剤および製剤を意図する摂取者の血液と等張する溶質を
含有できる水性殺菌注射溶液；および懸濁化剤および濃
化剤を含有できる水性および非水性殺菌懸濁液を包含す
る。この製剤は単位投与用または多回投与用容器、たと
えばシールされたアンプルおよびバイアルの形で提供で
き、また使用の直前に殺菌液体担体、たとえば注射用水
の添加だけを要する凍結乾燥（真空凍結乾燥）して貯蔵
できる。

注射溶液および懸濁液は前記した種類の殺菌粉末、顆粒
および錠剤から作ることができる◇好適な単位投与製剤
は活性成分を前記に指示したような１８業用量または１
日の分割投与量またはその所望の１ｓ分を含有する。

本発明の製剤が特に上記した成分に加えて、問題の製剤
の種類に関して当技術で慣用のその他の助剤を含有しう
ること、たとえば経口投与に適する製剤が風味剤を含有
しうることは理解されるべきである。

式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩およびＮ−オ
キシドはいずれか慣用の方法、たとえば前記文献に記載
の方法を使用して、製造できる。

従って、たとえば、本発明のもう１つの態様に従い、式
（１）の化合物並びにそれらのＮ−オキシドおよびＮ−
オキシドの製造方法が提供される。

この方法は （ａ）式 〔式中Ｒ８は前記定義のとおシであシ、そしてＸおよび
Ｙは同一または異なっていてもよく、それぞれアミノ基
、式−ＮＨＲ，（ここでＲ２は前記定義のとおシである
）の基、または置換可能な基、たとえば水素または塩素
のようなノ＼ロゲ／原子を嵌わす；但しＸおよびＹが両
方共に置換可能な基または式−ＮＨＲ，の基を懺わすこ
とはない〕の化合物を式 〔式中Ｒ１およびｎは前記定義のとおシであシ、そして
ＺはＸおよびＹ基と反応して（順次または同時に）、イ
ミダゾ環系を形成でき、その結果として式（１）の化合
物またはその酸付加塩を生成できる基を異わす〕の化合
層と反応させる；または（ｂ）式 〔式中Ｒ２、ｎおよびｍは前記定義のとおシであシ、各
Ｒ１＆はそれぞれＲ１について前記で定義したとおシの
基またはそのための先駆体基であシ、そしてＲ，１１は
Ｒ３について前記で定義したとおシの基またはそのため
の先駆体基でｉる；但しＲ１５ＬおよびＲ３ａの少なく
とも１方はこのような先駆体基である〕の化合物に、Ｒ
ｌａおよび（または）Ｈ３ａの先駆体基を定義された基
に変換する作廟をする反応剤を反応させる；または （Ｃ）式 （式中Ｒ２、Ｒ３およびｍは前記定義のとおシである）
の化合物を、式 〔式中Ｒ１およびｎは前記定義のとおシであり、そして
Ａは置換可能な基、たとえばジアゾニウムハライド（た
とえばクロリド）を我わす〕の化合物との反応によシ、
ラジカルアリール化する；そして式（Ｉ）の化合物が生
成された場合に、場合によシ、この化合物を七〇Ｎ−オ
キシドまたは酸付加塩に変換する；ことを包含する。

方法（、）の反応は場合により、溶媒、たとえばエチレ
ングリコールのような有機溶媒中で、上昇させた温度、
たとえは反応混合物の単流温度までの温度で実施できる
。

本発明による上記方法（ａ）の好適態様による場合に、
式■（式中Ｒ３は前記定義のとおシであシ、そしてＸお
よびＹは両方共にアミノ基を費わすか、またはＸおよび
ＹＯ２方がアミノ基を貴わし、そ。

してもう１方が式−ＮＨＲ２の基を表わすかのどちらか
である）の化合物を式（■）（式中Ｒ１およびｎは前記
定義のとおシであシ、そしてＺはカルボキシル、チオカ
ルボキシルまたはジチオカルボきシル基を懺わす）の化
合物またはその官能性均等化合物（たとえばその酸）１
ライド、酸無水物、アミド、チオアミド、イミデート、
チオイミデートまたはエステル）またはそのアルデヒド
またはニトリルと反応させる。

七のＺが遊離のカルボ／酸基である式（ｍ）の化合物を
使用する場合に、反応はオキシ塩化リンのような脱水剤
の存在下に行なうと有利である。別法として、この反応
はポリリン酸の存在下に行なうこともできる。

その２が酸ノ１ライドである式（ＩＩ）の化合物を使用
する場合には、反応を醗、た“とえはｐ−）ルエ／スル
ホン酸またはポリリン酸の存在下に行なうと有利である
。

別法として、そのＺがアールデヒド基を表わす式（ｍ）
の化合物を使用することかで睡、この場合に反応は、た
とえばＷｅｉｄｅｎｈａｇｅｎ　ｆｌによｐ　Ｃｈｅ！
ｎ、Ｂｅｒ、。

１９４２．７５．１９６６に、またはソ連邦特許明細書
＃！５６６８４２号に記載されたとおシに実施できる。

すなわち、たとえは上記特許明細書に記載の方法に従い
、そのＸおよびＹが両方共にアミノ基を費わす式（ｎ）
の化合物を式（ｍ）の無水化合物と硫黄の゛存在下に反
応させることかで睡る。

上記好適態様の１例では、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ
ＩＩ）の化合物のチオアミドと反応させることができ、
たとえばチオモルホリドをその４級塩、たとえば該当す
る８−メチル−チオベンジルモルホリドヨーダイトを使
用すると有利である。別法として、式（Ｉ［Ｉ）の化合
物をモルホリドの形で使用することもで断る。

本発明による方法（、ｌ）のもう１つの好適態様は式（
■）〔ここでＲ３は前記定義のとおシであシ、そしてＸ
およびＹの１方は）−ロデン原子を表わし、そしてもう
１方−は式−ＮＨＲ２（式中Ｒ２は前記定義のとおシで
ある）の基またはアミン基を表わす〕の化合物を式（■
）〔ここでＲｏ　　およびｎは前記定義のとおりであり
、そして２はカルボキシル基から誘導されたアミノ−ま
たはＮＨＲ３−含有基、たとえばＨ２ＮＣ０基を宍わす
〕の化合物と反応させる。

方法（ａ）において、式（ｍ）の化合物中の２基は次い
で式（ＩＩ）の化合物中の基ＸおよびＹと反応させて、
初期に式 （式中Ｒ１およびｎは！！［１記定義のとお夛である）
の化合物を生成させることができ、次いで、たとえば四
酢酸鉛で処理することにより環化させて、式（１）の化
合物を生成させることができる。

上記方法（１））の場合に、そのＲ３がアミン基を表わ
す式ｌの化合物は、たとえばそのＲ３が塩素原子を表わ
す相当する化合物を水性アンモニアで処理することによ
シ、製造で籾、他方そのＲ３がヒドロキシを表わす化合
物はその現　がアミノ基を表わす相当する化合物を亜硝
酸で処理することによシ生成させることができる。その
ＲｌＳが０１〜４アルコキシ基を表わす式（１）の化合
物は、たとオばそのＲ５が塩素原子を表わす相当する化
合物のアルコキシル化によ）生成させることができる。

七ｆ）　Ｒｘ　カＣ１〜４アルキル−スルフィニルまた
は一スルホニル基を表わす式（１）の化合物は、たとえ
ば対応する０１〜４　アルキルチオ化合物を、西ドイツ
国特許公開ＤＥ３０４４４９７に記載されているように
、過酸化水素、有機過酸または臭素もしくはその付加化
合物の１種、たとえば次亜臭素酸アルカリ金属塩を用い
て酸化することにより生成で睡る。

そのＲ１がヒドロキシ基を表わす化合物は、たとえば対
応するメトキシ化合物のホウ素トリプロミドを用いる処
理により生成できる。。

そのＲ１がＣ１〜４アルキルチオ基を表わす化合物はそ
のＲ１がアミノ基を表わす対応する化合物のジアゾ化し
くたとえば亜硝酸で処理する）、次いで生成物を所望の
０１〜４　アルキルメルカプタンと反応さぜることによ
シ生成できる。

上記方法（Ｃ）のラジカルアリール化はＭ、Ｈ，Ｈｕｎ
ｇおよびり、Ｍ、５ｔｏｃｋの一般的方法（Ｊ、ｏｒｇ
、ｃｈｅｍ、＋１９８２、灯、４４８〜４５３）によシ
都合良〈実施できる。式（Ｖｌ）の化合物をジアゾニウ
ム塩の形で使用する場合に、この塩は、たとえば対応す
るアミノ化合物から、慣用の方法で生成できる。

式（１）の化合物の酸付加塩は慣用の方法、たとえば所
望の酸で遊離塩基を処理することによシ生成できる。式
（１）の化合物のＮ−オキシドはまた慣用の方法で、た
とえば親の化合物を所望の酸化剤、たとえばｍ−クロル
過安息香酸で酸化することにより生成できる。

次側は本発明を説明するものである。

例　　１ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−２，４−
ジメトキシ安息を酸（２，５，９）と６゜４−ジアミノ
ピリジン（１，５ｇ　）との混合物を細かい粉末に粉砕
し、オキシ塩化リン（５０１Ｌ６）に攪拌しながら少し
づつ加える。混合物を攪拌しそして２．５時間加熱還流
させ、次いで過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去する
。残留物を冷却させ、水（２０ｄ）を加え、−を水酸化
アンモニウムで７に調整して、淡黄色固形物を得る。こ
の生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥させる。固形物を
水性エタノールから２回、再結晶させて、クリーム色の
結晶固体を得る。融点１９５〜１９８℃。

元素分析： 計算値：　ｏ　６５．８８　；　ｎ　５．０９　；　Ｎ
　１６．４７実測値：　Ｏ６５，７０；　Ｉｌｌ　５．
１５　；　Ｎ　１６．０″″５構造はＭＭＲおよびＭＳ
データにより確認した。

例　　２ ２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダ６．４−
ジアミノピリジン（１，５、ｆ　）と４−メトキシ安息
香酸（２，１，９）との混合物を粉末に粉砕し、オキシ
塩化リン（５（ＩＡ）に攪拌しながら少しづつ加える。

混合物を２．５時間、加熱還流させ、次いで過剰のオキ
シ塩化リンを減圧で除去する。残留物を冷却させ、水（
２０１１７）を加え、１Ｎ　　ＮａＯＨで−を７に調整
して、淡黄色固形物を得る。この生成物を採取し、水で
洗浄し、乾燥させる。水性エタノールから再結晶させる
と、淡黄色結晶固体１．６０９が得られる。

この固形物を熱いアセトン（５０罰）中に取り、ｒ過に
より不溶性物質を除去する。Ｐ液をエーテル性ＨＯＩで
処理して、２塩酸塩を沈殿させ、これを採取し、乾燥エ
ーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。融点２６３〜２６
６℃。

例　　３〜２２ 例ＩＫ記載の方法と同様の方法で、次の化合物を生成す
る： ３）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾ（４，５−Ｃ）ぎりジン２塩酸塩、融点２５
０〜２５４℃。

４）２−（２−メトキシ−４−メチルチオフェニル）−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−１）ピリジン塩酸塩、融点２
０５〜２０６℃。

５）２−（２，３，４−）リメトキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾＣ４，５−Ｃ）ビ１ノジン２塩酸場、融点２
５０〜２５２℃。

６）２−（２−メチルアミノフェニル）−１）１−イミ
ダゾ（４，５−ｅ）ぎりジン塩酸塩、融点２１８〜２２
１℃。

７）２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（
４，５−０）ピリジン塩酸塩、融点１９０〜１９４℃。

８）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１）１−イ
ミダゾ［ｊ、５−ｃ）ぎりジン２塩酸塩、融点２６２℃
（分解）。

９）　　２−（３，４−ジェトキシフェニル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ぎりジン２塩酸礪、融点２５９
〜２６０℃。

１０）　　２−（２−メトキシ−４−クロルフェニル）
−Ｉｎ−イミダゾ（４，５−０）ピリジン塩酸塩、融点
１８５〜１９１℃。

１１）　　２−　（２−プロピルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビ１ノジン
塩酸塩、融点２２８〜２３１℃。

１２）　　２−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−０）ピリジン、融点１０８〜１１２
℃およびその塩酸塩、融点２８８〜２９２℃。

１３）　　２−　（２−（２−メトキシエトキシ）−４
−メトキクフェニル）−１Ｈ−イミダｒ（４，５−ｃ）
ピリジン、融点１３０〜１３２”Ｏおよびその塩酸塩、
融点２１１〜２１４℃。

次の化合物およびそれらの塩をまた同様の方法で製造す
る： １４）　　２−　（２−メトキシ−５−メチルチオフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビＩノジン。

１５）　　２−（２−メトキシ−５−メチルスルフイニ
ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン
。

１６）　　２−　（２−メトキシ−４−カルボキシフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５’−ｃ）ピＩＪジン。

１７）　　２−　（２−メトキシ−４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−（りピリジン。

１Ｂ）　　２−　（２−メトキシ−４−アミノフェニル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−０）ピリジン。

１９）　　２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−
メチル−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピｌノジン０ ２０）　　２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−
メチル−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）２１ノジンＯ 例２１ ２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニル
）−１■−イミダゾ（４，５−ｃ）ｋ？ピリジ ンｉｌｌ（２０ｍ／）、水（６１）および過酸化水素（
３〇−溶液）　（２，５当Ｉｉ）の混合物に室温で攪拌
しながら例４の化合物（１，５ｇ）を少しづつ加える。

反応混合物を室温で２時間攪拌し、４℃で一夜にわたり
放置する。反応の完了はＴｌｃ指示による。生成する混
合物を水（２５＋１１１Ｊ）中に注ぎ、０．８８アンモ
ニアで塩基性圧し、次いでクロロホルムで抽出する。有
機抽出液を乾燥させ、脱色させ、次いで減圧下に蒸発さ
せて、得られた泡状物を酢酸エチル／アセトンから結晶
化させ、標題の化合物を得る。融点２０２〜２０４°Ｃ
０別法では、標題の化合物を次のようにして製造する。

氷酢酸中の酢酸す）　ＩＪウム（１当量）および例４の
化合物（１８ｇ）の攪拌し、冷却させた懸濁液圧、氷酢
酸中の臭素（３，２ｄ）を、温度約５℃以下に維持され
るような速度で加える。混合物を粉砕した氷（１００ｇ
）中に注ぎ入れ、０．８８アンモニアで−を９に合せる
。生成する溶液（若干の褐色固形物を含有する）を塩化
ナトリウムで飽和し、次いでクロロホルム（４Ｘ３００
１１ｊ）で抽出する。集めたクロロホルム抽出液を乾燥
させ、獣炭で脱色させ、次いで減圧下に蒸発させ、得ら
れた泡状物をエーテルと研和して、標題の生成物を得る
。

例２２ ２−（２−メチルスルフィニル−４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−０）ビ例２１の方法を使
用し、２−（２−メチルチオ−４−メトキシフェニル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジンから出発して
、標題の化合物を同様の方法で製造する。

例２３ ２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−０）ピ例２１の化合物を
エーテル中に懸濁し、乾燥塩化水素ガスをこの懸濁液疋
約２分間吹き込む。不溶性物質なｆ去し、乾燥させて、
標題のイし金物を白色固体として得る。融点１５３〜１
゛５５℃。

例２４ ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１）１−２．５
−ジメトキシベンズアルデヒド、モルホリンおよび硫黄
を１２０℃で６時間加熱する。固形混合物を溶融して、
液状物を得る。反応混合物を冷却させ、熱いメタノール
中に溶解する。このメタノール溶液を冷却させ、生成し
た固形物（チオモルホリＰ）をｆ取し、乾燥させる。こ
のチオモルホリドをアセトン中でヨウ化メチル（１，２
当量）とともに約２時間還流させる。アセト／を次に減
圧で除去し、褐色粘性油状物（チオモルホ１］Ｖメチオ
ダイド）を得る。生成物をエチレンクＩＪコール中の６
，４−ジアミノぎリジンｈａ合し、混合物を１２０℃で
２時間加熱する。反応混合物を水で稀釈し、得られた固
形物をｆ取し、水中に懸濁し、０．８８アンモニアで塩
ｉ性にする。固形物をｆ取し、乾燥させ、標題の２堪酸
塩に変換する。融点１８８〜１９０℃（分解）。

例２５ ２−（２，４−ジメトキシ−３−メチルチオフエニル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリ例２４の方法と同
様の方法で標題の化合物を得る。融点２０５〜２０７℃
。

例２６ ２−（２，４−ジメトキシ−３−メチルスルフィニルフ
ェニル）−１１−イミダｒ（４，５−Ｃ〕ピリジン 例２１に記載の方法と同様の方法により、例２５の化合
物から標題の化合物を製造する。

例２７〜３１ 下記の一般的方法に従い、次の化合物を製造する： ２７）　　２−　（４−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ
−イはダシ（４，５−ｃ）ピリジン１．５塩酸塩、融点
３５２〜３５５℃； ２８）　　２−（２，４−ジクロルフェニル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ビリジ／塩酸塩、融点２６０〜
２６２℃； ２９）　　２−　（２−メチルチオフェニル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ａ）ピリジン堰酸塩、融点１５８〜
１６０°Ｃ； ３０）　　２−　（３−メチルチオフェニル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）ぎりジン２塩酸塩、融点１２３
．５〜１２５℃； ３１）　　２−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン２塩酸場、融点６０１〜
３０３℃； 所望のジアミノピリジンを所望の置換安息香酸とともに
粉砕し、混合物をポリリン酸に少しづつ加える。生成す
る反応混合物を１８０°で約６時間加熱する。冷却した
反応混合物を氷上に注ぎ入れ、沈殿した固形物をｆ取し
、水中に懸濁し、０．８８アンモニアで中性にする。か
くして得られた固形物をＰ取し、乾燥させ、塩酸塩に変
換する。

例６２ ２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリ２−（２−メトキ
シ−４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，
５−０）ピリジンを氷酢酸および水中の３０チ過酸化水
素の攪拌した溶液に少しづつ加える。清明は褐色溶液を
７０℃で６時間攪拌する。ＴＩＯが反応の完了を示す。

反応混合物を減圧で蒸発させ、溶媒を除去し、残留物を
カラムクロマトグラフィで精製し、標記の遊離塩基を得
る；融点２２５〜２２７℃。上記で得られた遊離塩基を
メタノール中に懸濁し、乾燥場化水素がスをこの溶液に
吹き込む。固形物をｆ取し、乾燥させ、標記塩酸塩を得
る；融点２２１〜２２３℃（分解）。

例６６ ２−（２−ヒドロキシ−４−メチルチオフェニル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，ｓ−ａ〕ピリジン２−（２−メトキ
シ−４−メチルチオフェニル−ＩＢ−イミダゾ（４，５
−ｃ）ピリジンを乾燥ジクロルメタン中和懸濁し、次い
で乾燥ジクロルメタン中の三臭化ホウ素（３当量）の溶
液を室温でゆっくり加える。混合物を５時間、還流し、
次に水中に注ぎ、０．８８アンモニアで塩基性にする。

生成する溶液をクロロホルムで抽出する。Ｔｌａは生成
物が水性層に存在することを示す。水性層を低量にまで
蒸発させると、褐色固形物が沈殿する。

固形物を熱いメタノール中に抽出し、脱色させ、蒸発さ
せて、褐色固形物を得る。生成物を標題の２塩酸塩に変
換する。融点２９７〜３００℃。

例３４ ２−（３−メチルチオ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾ（４，５−、ｃ）ピリジン２ｔｌ！６−メチ
ルチ、ｔ−４−メトキシ安息香酸（６−アミノ−４−メ
トキシ安息香酸をジアゾ化し、次いでメチルメルカプタ
ンで処理することにより得られる）を乾燥トルエンに懸
濁し、塩化チオニル（１，１当量）をゆっくり加える。

混合物を６．５時間還流する。Ｔｌｃにより反応の完了
をｓｉ認する。

溶媒を減圧で除去すると、暗褐色残留物が得られる。

上記で得られた酸クロリケを少量の乾燥エーテル中Ｋｌ
！！濁し、乾燥ピリジンおよびトリエチルアミン中の６
．４−ジアミノピリジン（１当量）の懸濁液に少しづつ
加える。生成する混合物を５時間還流する。Ｔｉｃは反
応の完了を示す。冷却した反応混合物をハイフロに通し
てｆ遇し、ｅ液を減圧で蒸発させる。残留物をエーテル
と研和し、次いでメタノールに俗解する。分離した固形
物を１去し、メタノール性Ｃ液を減圧下に蒸発させ、粘
性油状物を得る。ＮＭＲはこれが主として中間体アミン
よりなることを示す。この油状物をエチレングリコール
に溶解し、得られた溶液を２００°で４時間加熱する。

ＴＩＣは反応の完了を示す。

冷却した反応混合物を水中に注ぎ入れる。沈殿した白色
固形・物を沢取し、乾燥させる。この固形物を酢酸エチ
ル／エーテルと研和して、固形物を生成し、これを標題
の２塩酸塩に変換する。融点２７５〜２７７℃。

例６５ ２−（３−メチルスルフィニル−４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−〇）ピリジン 例６４で得られた化合物を例２１に記載の方法と同様の
方法で、過酸化水素（２当量）を用いて酸化する。標題
の化合物が白色固形物として得られる。融点２２７〜２
２９℃。

例３６ ２−（３−メチルスルフィニルフェニル）−１例６０で
生成された化合物を上記例２５に記載の方法により酸化
し、標題の化合物を白色固形物として得る。融点２５０
〜２５２℃。

例６７ ２−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニｋ）−１
Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン堪酸塩 ａ）　　２−アリルオキシ−４−メトキシベンゾイルモ
ルホリド 乾燥トルエン中の２−アリルオキシ−４−メトキシベン
ゾイルクロリド（１４ＩＩ）の攪拌した溶液にモルホリ
ン（１２１１７）を加え、−攪拌を）時間続ける。

トルエンを減圧下に除去し、残留物に２Ｎｆｆｌ酸（２
０１１１７）を加え、混合物を次に酢酸エチルで抽出す
る。集めた抽出液を重炭酸す）　ＩＪウム溶液および水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
Ｃ過し、蒸発させ、黄色油状物を得る。（純度は薄Ｉ−
クロマトグラフィにより確認し、構造はＮ、Ｍ、Ｒ，に
より確認した。）ｂｊ２−（２−アリルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ〕ビビ
リ−アリルオキシ−４−メトキシベンゾイルモルホリド
（９ｇ）および３，４−ジアミノピリジン（３，９ｇ）
の混合物に、オキシ塩化リン（１６，５１１７）を攪拌
しながら滴下して加える。

混合物な６時間加勢還流し、次いで過剰の４キシ塩化リ
ンを減圧下に除去する。水（５０１１ｔ）を残留物に加
え、溶液をアンモニアでアルカリ性にＬ？、［に、クロ
ロホルムで抽出する。集めた抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、次ｔ・でｆ過し、蒸発させ、ベージュ色
固形物を得る。この生成物をカラムクロマトグラフィ（
シリカゾル；クロロホルム／メタノール、１９：１）に
より精製して、標題の化合物の遊離塩基（融点１２６〜
１２５℃）を得る。この遊離塩基をアセトン中に取り、
エーテル性場酸で処理して、塩酸塩を沈殿させる。融点
１７５〜１８０℃（分ｊ！！ｆ）。

例６８ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）　−１Ｈ，−イミ
ダゾ（４，５−（りぎりジンＮ５−オキシド水和物 塩化メチレン中のｍ−クロル過安息香酸２当量の溶液に
、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾＣ４，５−Ｑ）ピリジンを室温で加える。１時間攪拌
した後に、黄色溶液をさらに６時間還流する。次いで、
濃縮し、シリカゲル上で直接クロマトグラフィ処理し、
クロロホルム−メタノール混合物で溶出する。エタノー
ル−石油から再結晶させ、標題の化合物を得る。融点２
２４〜２２５℃（分解）。

例６９ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−り前記例で
得られたＮ−オキシドのオキシ塩化リンの溶液を８０℃
で６時間攪拌する。過剰のオキシ塩化リンを減圧で除去
し、残留物をクロロホルムと補水酸化アンモニウムとく
分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後
に、溶媒を蒸発させ、残留物を水性エタノールから再結
晶させる。融点２０３〜２０４℃。

例４０ ３−メチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジンオキシ塩化リン中
の２，４−ジメトキシ安息香酸および６−メチルアミノ
−４−アミノ−ビリシン（３−ゾロモー４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシドとメチルアミンとを反応させ、次い
で還元することにより得る）の混合物を４時間還流する
。

冷却後Ｋ、固形物をエーテルと信相し、次いでクロロホ
ルムと飽和重炭酸ナトリウムとに分配する。

硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカデル上でクロマトグラフィ処理する。

ベンゼン−石油から再結晶させ、標題の塩基を得る、融
点１６２〜１６６℃。この塩基のアセトン溶液をエーテ
ル性Ｈｃ１で処理し、標題の塩酸塩を得る、融点２６５
〜２６７℃。

例４１ １−メチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１
■−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジン例４０に記載のと
おりにして、４−メチルアミノ−６−アミノ−ピリジン
（４−クロル−６−二トロビリジンとメチルアミンとを
反応させ０、次いで還元することにより生成する）およ
び２，４−ジメトキシ安息香酸から、標題の塩基を得る
。融点１８０〜１８１℃０この塩基のアセトン溶液をエ
ーテル性ＨＣ１で処理して、標題の塩酸塩を得る。

融点２２５〜２２７℃。

例４２ ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ２−（３
，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−Ｑ）ピリジンを氷酢酸および４　Ｆ３　％　ＨＢｒ中
で８時間、還流下に攪拌する。冷却後に、沈殿をｆ取し
、２　Ｎ　ＨＯＩから再結晶させ、標題の化合物を得る
。融点６２０〜３２６℃（分解）。

例４３ ２−〔４−メトキシ−２−（６−シメチルアミノデロＩ
キシ）フェニルツーピリジン塩酸塩ａ）“２−〔４−メ
トキシ−２−（６−クロルプロポキシ）フェニルゴー１
Ｈ−イミダフ〔４゜５−ｃ〕ピリジン オキシ塩化リン中の６，４−ジアミノピリジンおよび２
−（３−クロルプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸の
混合物を４時間、還流下に攪拌する。過剰のオキシ塩化
リンを次いで減圧下に除去し、残留物を水で注意して処
理し、次に補水酸化アンモニウムで塩基性にし、クロロ
ホルムで抽出する。粗生成物を次に酢酸エチルで抽出し
、木炭で脱色し、次いでエーテル性ＨＯＩと信相し、標
題の化合物を得る。融点１７４〜１７６℃。

ｂ）２−［：４−メトキシ−２−（３−ジメチルアミノ
ゾロボキシ）−フェニル）１１−イミダ６３チジメチル
アミン／エタノール中の工程ａ）で得られた化合物の溶
液を１００℃で８時間攪拌する。揮発性物質を減圧下に
除去し、残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム
とく分配する。

硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ
、残留物をベンゼン／石油から再結晶させ、標題の塩基
を生成する。この塩基のエタノール溶液をエーテル性Ｈ
ＯＩで処理し、標題の塩酸塩を水和物として得る。融点
２０６〜２０８℃。

例４４ ２−〔４−メトキシ−２−（３−イソーデロビルアミノ
ーデロボキシ）フェニル）−１Ｂ−イ標題の化合物を例
４２の工ａａ＞の生成物とイソデロビルアミンとをエタ
ノール中、１００°Ｃで８時間、例４３の工程ｂ）に記
載のとおりに反応させて製造する。融点２１７〜２１９
℃（水和物）。

例４５ ２−〔４−メトキシ−’２−（３−第三ブチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）−１Ｂ−イミダゾ第三ブチルアミ
ンとをエタノール中、１００℃で８時間、例４３の工程
ｂ）に記載のとおりに反応させることＫより製造する。

融点２５２〜２５３℃（水和物）。

例４６ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ア化アンモ
ニウムで処理することＫより製造する。

例４７ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−とぜロキシ
ー１）１−イミダゾ（４，５−ａ、）ピリジン この化合物は対応する４−アミノ化合物を亜硝酸で処理
することにより製造する。

例４８ ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メトキシ−
１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン この化合物は対応する４−クロル化合物の４−ノ メトキシ化により製造する。

例４９ ２−（２，４，５−）リメトキシフェニル）−１Ｒ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン２塩酸塩 この化合物は例１に記載の方法と同様の方法で製造する
。融点２５８〜２６０℃。

例５０ ２−（２−メチルスルフィニル）−１１−イミこの化合
物は例２１に記載の方法と同様の方法で、例２９の化合
物から製造する。融点２４６〜２４５℃。

次側はその活性化合物が上記で定義した式（Ｉ′）の化
合物のいずれか、たとえば２−（２−メトキシ−４−メ
チルスルフィニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｃ）ピリジンでありうる、本発明による医薬組成−を
例示するものである。

例　　ム 錠剤 活性化合物（塩基）　　　　　　　　１００■乳糖　　
　　　　　１００ｍｇ ナトリウムデンプングリコレート　　　２ＯＮ９ポリビ
ニルピロリぜン　　　　　　　　　　４ＷＩｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　２■２２６■ 活性化合物を乳糖およびす）　ＩＪウムデンゾングリコ
レートと混合する。混合物をポリビニルピロリドンの５
０％水性アルコール溶液で顆粒化する。

顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
＝平均重量２２６■の錠剤に圧縮する。

例　　Ｂ カプセル剤 活性化合物（塩基として）　　　　　１００Ｍ９乳糖　
　　　　　１００１ｖ デンプン　　　　　　　　　　　　　　５０■メチルセ
ルロース　　　　　　　　　　４■２６８ダ 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合する。

メチルセルロースの水溶液で顆粒にする。乾燥させ、ス
テアリン酸と混合する。

硬質ゼラチンカプセルに２３８ｍ９を充填する。

例　　ａ 活性化合物（塩酸塩として）　　　　５０■マニトール
　　　　　　　　　　　　５０■注射用水　　　　　　
　　全量を２１１１にする量活性化合物を注射用水に溶
解する。溶液を０．２μ孔寸法の膜フィルターに通して
殺菌し、ｆ液を殺菌ガラス容器に集める。殺菌ガラス２
１バイアルに、無菌条件下に充填し、アルミニウム栓で
封じる。

この注射剤は適量の注射用水を、または大量の注入剤が
必要な場合には殺菌塩類溶液の添加により投与前に再構
成する。

例　　Ｄ 活性化合物（塩酸塩として）　　　　２５０′Ｉｋｇベ
ンジルアルコール　　　　　　０．０７５１１７注射用
水　　　　　　　　　　　　　　５１ベンジルアルコー
ルを注射用水に溶解する。活性化合物を加え、溶解する
。注射用水で容量に仕上げる。０．２μ孔寸法の膜フィ
ルターに通し、Ｐ液を殺菌ガラス容器忙集める。殺菌が
ラスバイアル中に充める。バイアルを殺菌ゴム栓で閉め
、アルミニウムシールテＭＩ：、ル。

例　　ｌ 座薬 化合物（塩基として）１ｏｏ１ｖ 座薬基材（Ｍａｓｅａ　Ｋｓｔｅｒｉｎｕｍ　（３）　
２’　ｊｉにする量座薬基材を４０℃で溶融する。溶融
した基材に活性化合物を細かい粉末形で配合し、均質に
混合する。混合物を適当な型ＶＣ２ｉ／型の割合で注入
し、硬化させる。

飼および水を自由に摂取させた雄のモルモット（Ｈａｌ
ｌｇ　２７５〜３５０　、！ｉ’　）をその頭を打いて
殺す。心臓を迅速忙取り出し、β−アｒレナリン作作用
性受容体技抗体カラゾルオール５Ｘ１０−８Ｍ）含有Ｋ
ｒ＠ｂｓ　−Ｈａｎｇｓ）ｓｉｔ溶液で洗浄し、次に３
４℃で９５チ０２：５チｃｏ２のガスで処理する。解剖
の間中、恒温（６４℃）ＩＣ維持されている同じ緩衝液
を含有するぺ）　ＩＪ皿に心臓を移す。各解剖体につい
て新鮮な緩衝液を使用し、洗浄液は使用後釦捨る。各心
臓から１個の右心室乳頭筋を使用する；腸末端をステン
レススチールフック忙結紮し、下の方の゛末端を結紮し
、心室壁から切り離し、組織が白金点状電極と接触して
いるように有機ガラス締付は具に結合する。ステンレス
スチールフックをＧｒａｓｓ　ＦＴ、　Ｑ　３　）ラン
スジューサーからっり下げ、ここで等良性張力（ｉｓｏ
ｍｅｔｒｉｃ　ｔｅｎｓｉｏｎ　）を記録する。標本を
９５−〇ｓ　：　５９Ｇ　Ｃｏ２でガス処理した緩衝液
を含有する２０１パイレツクス臓器浴に入れ、３４°Ｃ
に維持する。標本に５００ｗ＃ｇ負荷張力を適用する。

刺戟は限界電圧の６０俤以上（１〜５ボルト）で１．５
Ｈｚにおける８ＲＩ刺戟器による１ｍ　ｓｅｃ、持続の
矩形パルスにより行なう。

トランスジューサー人力を６−チャンネルＧｒａｓｓト
ランスジューサーカップラーにより、電位差針形記録器
に結合する。９０分後Ｋ、この時間以上に均一収縮を持
続できない標本は除く。安定な基線および収縮力の両方
について観察したｖｋ（通常、１５分）、被験化合物を
１０−’　Ｍ〜＞　１０−３Ｍ（最終浴濃度）またはよ
り高くさえある溶解度の限界までの範囲にわたり、０．
５１０ｇｘｏ単位間隔で累積式に添加する。

次の化合物を試験し、上記の濃度範囲において、正変力
性活性を有し、基礎収縮力（ＩＰａ　）の少なくとも７
５俤の増加を誘発させうろことが見出された。被験化合
物は次のとおりに順位をつけることができる。

下記範囲内のＦｃを ７５チ増大させる （１）〉１０−３Ｍ　　　　　３．　２２．　３５．　
３Ｂ。

４０．４１，５０ （２＋　１０−’〜１０−３Ｍ　　　１，７，２１，２
３゜２９、　５２．　３４ （３）　１０−５〜１０−’　　　　８．１０インビト
ロ変カ性活性および血管拡張活性の測定例１．２および
２１の化合物をアムリノンおよびバルダツクスと比較し
て試験した。麻酔し、開胸した、ピーグル犬で、被験化
合物（下表参照）の濃縮塊静脈注射は０．００３〜５．
ＯＭ９／ｋｇの投与範囲にわたる投与量関連圧変力性刺
戟を生じさせる（左心室圧の変化の速度の増加により測
定する一ａｐ、’ａｔ）。これは大動脈血流の投与量関
連増加を伴ない、全身性血圧の降下を伴なう。

表 麻酔し、開胸したピーグル大和おいて、ｄｐ　／　ｄｔ
０５０％増加を生じさせる化合物の有効静脈投与量（Ｋ
　Ｉ’ｓＯｒＮｏ　）および拡張期血圧の３０チ減少を
生じさせる化合物の有効静脈投与量（ＫＤ５ＱＶＡ８０
）化合物　　　ＥＤ５ｏ工Ｎｏ　　　　　Ｋ　Ｄ３Ｑ　
ＶＡＳＯ例２　　　２．０■／ゆ　　　５．１η／ゆ例
１　　　　０．１３９／ゆ　　０．２４ダ／ゆ例２１　
　　０Ｊ＋６３Ｍｌ９／ゆ　　０．１９ダ／ゆバル〆ツ
クス　　１．０〜／ゆ　　　　　　２．１１〜／ゆアム
リノン　１．Ｏｊｌｆ／ｋｌｉ’　　　　２．ＯＭ９７
ｋｇホスホジェステラーゼ阻害活性の測定は’ｒｈ’ｏ
ｍｐｓｏｎおよびＡｐｐｌｅｍａｎの方法（Ｂｉｏｃｈ
ｍｅ、、　１Ｑ、３１１（１９７１））に基づく方法に
より行なう。

３Ｈ−ＣＡＭＰ　（５ｔｔｗ　）をモルモットの心臓の
５　Ｑ　ｍＭ）　１７　ス／　Ｍｏｌ　ＰＪ（７＋　５
　ｍＭ　　ｌｐｏ１ｇ中の１０憂（重量／容量）均質物
の１０００×Ｉ上澄液とともに、例２１の化合物の存在
下または非存在下のどちらかで、３０分間インキュベー
トする。例２１の化合物の存在下に行なう場合には、被
験化合物なトリス緩衝液に溶解して、１００μＭ、１ｍ
Ｍおよび１０　ｍＭの最終濃度が得られるよ５にする。

均質物中のホスホジェステラーゼ酵素は３Ｈ−ＯＡＭＰ
を３Ｈ−５’−ＡＭＰ　Ｋ　７７Ｏ水分解し、さらにイ
ンキュベーション混合物に加えられた５′−ヌクレオチ
ダーゼにより３Ｈ−アデノシンに変換する。インキュベ
ーション期間の後に、未変化３Ｈ−ＯＡＭＰを、混合物
にイオン交換樹脂を添ヵロし、遠心分離することにより
除去する。上澄液中の軸を液シンチレーション計数によ
り分析して、アデノシン生成（すなわちＣＡＭＰ加水分
解）の定量的測定値を得る。被験化合物の存在および非
存在下に生成された３Ｈ−アデノシンを比較すると、こ
の化合物のＰＤＫ阻害活性の測定値が得られる。例２１
の化合物は１００μｉｚ、１ｍｕおよび１Ｑ　ｍＭで、
ＰＤＥ阻害活性を示さなかった。

両性のリーサス猿（体重７．６〜９匈）をフェンサイク
リジンで鎮静させ、次いでチオベントンで麻酔し、ベン
ドパルビトンナトリウムで維持する。

カテーテルを血圧記録用に左大腿動脈に付け、また薬剤
投与用に左大腿静脈に付ける。もう１つのカテーテルを
血液試料の採取用に対偶の大腿動脈に付ける。心拍数を
Ｆ！（３Ｇ　（標準鉛■）から記鍮する。左心室カテー
テルを左頚動脈を介して導入し、左心室血圧を測定する
。全心臓血管系パラメーターがポリグラフ（Ｇｒａｓｓ
モデル７Ｄ）上に現われる。麻酔した猿の直腸温度を刀
口熱テーブル−パッドで′５７〜３８℃に維持する。

血液試料（６酊）をクエン酸３ナトリウム含有シリンジ
中に採取しく最終濃度０．３１５　％重量／容量）、２
秒間かきまわす。この血Ｊ＾板に富む血漿をＢｏｒｎ型
凝集検出計に移し、１分間インキュベートした（３７℃
で）後に、準最大（１，５〜３μＭ）または最大付近（
８〜１２μＭ）の凝集を誘発させる。凝集の抑制は被験
化合一ムを静脈内注入する前に少なくとも２つの対照試
料を用い゛て計算する。化合物ムの投与時期は各実験間
で無作為に行なう。凝集の５０チ抑制を生じさせる化合
物ムの有効投与量は１．０Ｍ９／ｋｌ？ｉ、ｖ、　（大
体の数値）である。

血液をクエン酸６ナトリウム含有（３，１５％；血液０
．９容量に対し０．１容量）シリコン化（Ｅｉｌｌｏｃ
ｌａｄ　；　Ｃ１ａｙ　Ａｄａｍｇ　）　７’ラスチツ
ク（５ｔａｒ：Ｌｉｎ　Ｌｔｃｌ　）管中に新たに採取
し、室温で遠心分離する（２００Ｇで１５分間）。この
血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ　）をプラスチック容器か
ら取り出し、室温に保持する。このＰＲＰの各適量（０
，５ｍ　）に十分なアデノシンジホスフェート（ＡＤＰ
　）を加える前に、化合物を加えるかまたは加えずに、
６７°Ｃで１分間インキュベートすることによりＢｏｒ
ｎ型凝集検出計で血小板凝集抑制を測定する。投与量−
抑制曲線を各化合物について作成し、より５ｏ　（５０
’ｌｙ抑制を生起させる投与量）は、凝集をその対照の
大きさを５０チ減じるに要する投与量として計算する。

化合物ムのより３０は１〜／ｙｘｌ（大体の数値）であ
る。

毒性の研究 予備毒性研究で、雌のＷｉｓｔａｒラットに化合瞼Ａ（
上記）を静脈投与した効果を測定した。

動物を１群５匹に無作為に分け、各群に薬物の１回投与
を行なう。１群は対照とし【使用し、溶媒だけを与える
。挙動の観察は薬物投与後の５および２０分、１．６お
よび４．５時間および２．４および６日目に行なった。

これらの研究の結果を下表に示す： 投与量　　　　　　観　　察　　　　　　　　死亡率６
５ダ／に９　　　潮紅、僅か　　　　　　　　−低体温
症状（〈１℃） ７０〜／に９　　　活動低下、運動失調、　　　−ゆっ
くりした呼吸 １００〜／′に９　　低体温症状（＜　２　”０　）　
　　　　−深くゆっくりした呼吸 運動失調、潮紅、活動低下 １４０■／ｋｌ？　　活動低下、　　　　　　３時間以
内に気侭体温症状１２〜６℃）２日間以内に％運動失調 ２００′ＩＩ９／ｋｇ　　活動低下、運動失調　５〜６
０分以内にけいれん　　　　　　％ 代理人　　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ［式中ｎは１．２または３であり；各Ｒ１はそれぞれハ
   １：Ｉ）ｆン原子、ヒドロキシ、カルボキシルまたは０
   ２〜番アルキル基、または１つまたはそれ以上のハロゲ
   ン原子より場合により置換されていてもよい０３〜番ア
   ルケニルオキシ、フェニルまたはフェニル−０□〜４ア
   ルコキシ−１またはアミノ、モノ０１〜４アルキルーア
   ２ノ、ジ０１〜４アル中ルーフ２ノ、モルホリノまたは
   ピーラジノ基、または式−８（０）ｘＲａ　（ここでＩ
   は０．１または２でありモしてＲ１１は００〜４アルキ
   ル基である）の基、またはヒドロキシ、０１〜４アルコ
   キシ、アミノ、モノ−またはシーＣエル４アルキルアζ
   ノ、゛（フェニル−０１−＋４アルキル）アミン、Ｎ　
   、　Ｎ　−０１，、アルキル（フェニル−Ｃ１−４アル
   キル）７２ノおよヒＮ＊Ｎ”　（０１−、−４フルコキ
   シフエエルー〇１〜４アルキル）０１〜４アルキルーア
   電ノから選ばれる１つまたはそれ以上の基により場合に
   より置換されていて４よいｃｌ−４アルコキシ基を表わ
   し；ｍは０または１であり；Ｒ８はイｔ／ゾ環の１−ま
   たは３−位にある”１−４アルキル基を表わし；　Ｒｒ
   ｓは水素またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素または璽
   つ素）原子、またはヒドロキシ、アミノまたは０１−ｗ
   ４アルキルまたはアルコキシ基を嵌わす；但しｎが１で
   あり、ｍが０でありそしてＲｓが水素原子である場合に
   、Ｒ１は４−メトキシ、４−ジメチルアミノ、２−また
   は４−アミノ、２−ヒドロキシ、または３−または４−
   クロル基を表わさない〕で示される化合物並びＫそのＮ
   −オキシドおよび酸付加塩およびＮ−オΦシギの酸付加
   塩。 （２）ｍが０であり、ｎが１でありそしてＲ１が２−ま
   たは４−位の０１−４アルキル基または２−位の式−８
   （０）ＸＲ＆の基である、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 【３）ｍが０であり、ｎが２であり、そしてＲ１基の両
   方が２．４−１２．５−または３．４−位のＣユ〜４ア
   ルコキシ基を表わすか、またはＲ１基の１方が２−位の
   ０１〜４アルコΦシ基を表わしそしてもり１方が４位の
   ハロゲン原子または式−８（０）ｚＲａの基を表わすか
   、またはＲ２基の１方が２−位の０２〜４アルケニルオ
   Φシ基を表わし、そしてもう１方が４−位の０１〜４ア
   ルコキシまたは−ｓ　（０）ＸＲ＆基を表わす、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 （４）ｍが０であり、ｎが３であり、そしてＲ１基・が
   ２，３．４−または２．４．５−位の００〜４アルコキ
   シ基を表わす、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （５）　　Ｒ１がメトキシ基である、特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物。 １６１　　Ｒ１がメチルスルフィニル基である、・特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１つに記載の化合
   物。 １７１　　Ｒｓが水素原子である、特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物。 （８）ｎが１．２または３であり、Ｒ工がハロゲン原子
   、ヒドロキシ基または１個またはそれ以上のハロゲン原
   子で場合により置換されていてもよい０、〜．アルキル
   、Ｃ寓〜４アルケニルオキシ、フェニルまたはフェニル
   −Ｃエル４アル；キシ基、または式−８（０）ｚＲａ　
   （ここでＸは０．１または２でありそしてＲ＆は０１〜
   ４アルキル基である）の基、またはヒドロキシ、０１〜
   ４アルコキシ、アミノ、モ／−０１〜．アルキルアギノ
   、シー０１〜４アルキルアンノ、（フェニル−０１〜４
   アルキル）アミノ、Ｎ、Ｎ−０１〜４アルキル（フェニ
   ル−〇１〜４アルキル）アミノまたはＮ　、　Ｎ　−（
   ｃｌ、ｖ４アルコキシフェニル−０１〜４アル中ル）Ｃ
   □〜、アル中ルアミノから選ばれる基の１つまたはそれ
   以上で場合により置換されていてもよい０１〜４アルコ
   キシ基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がイミダｆ
   環の３位の０１〜４アルキル基であり、モしてＲ５が水
   素またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）
   原子または０１〜４アルキル基である、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物０ （９１２−（２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフ
   ェール）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−０１ピリジン、七
   〇Ｎ−オキシドおよび生理学的に使用可能な酸付加塩、
   並びＩ／ＣＭ−オ命シトの酸付加塩である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 （１１一般式 〔式中、ｎは１．２または３であり；各Ｒ工はそれぞれ
   ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシルまたはＣエル
   ４アルキル基、または１つまたはそれ以上のハロゲン原
   子により場合により置換されていてもよいＣ８〜、アル
   ケニルオキシ、フェニルまたはフェニル−０１〜４アル
   コキシ基、またはアず）、モノ０１〜４アルキルーアｚ
   ノ、ジ−１〜４アルキルア電ノ、モルホリノまたはぎ゛
   ベラジノ基、または式−５（ｏ）ｘｉａ　（ここでＩは
   ０．１または２でありそしてＲ＆はＣエル４アルキル基
   である）の基。 またはヒドロキシ、００〜４アル−キシ、アミノ、モノ
   −またはジ−０１〜４アルキルア電ノ、（フエｘルー　
   ｃ、〜４フルｅル）７ｔノ、Ｎｅ　Ｎ−ｏｌ’＝４アル
   キル（フェニル−０１〜４アルキル）７２ノおよびＮ　
   ＋　Ｎ−（”ｌ””４アルコキシフェニル−ＣＩＮ４ア
   ルキル）０１〜４アルキルーアｚノから選ばれる１つま
   たはそれ以上の基により場合により置換されていてもよ
   い０１〜４アルコキシ基を表わし：ｍ）！０または１で
   あり；Ｒ３はイ電ダシ環の１−または６−位の０１〜４
   アルキル基を表わし；　ＲＩＩは水素またはハロゲン（
   フッ素、塩素、臭素また１１Ｗつ素）原子、またはヒド
   ロキシ、アミノまたはＣ１アルキルまたはアルコキシ基
   を表わす；ｎが１であり、ｍが０でありそしてＲ，５が
   水素原子を表わす場合に、Ｒ１は４−メトキシ、４−ジ
   メチルアミノ、２−または４−アミノ、２−ヒドロキシ
   または３−または４−クロル基を表わさない〕で示され
   る化合物、またはそのＮ−オキシドまたは酸付加塩の製
   造方法であって、 （ａ）　、式 〔式中Ｒ５は前記定義のとおりであり、モしてＸおよび
   Ｙは同一または異なっていてもよく、それぞれ式−ＮＨ
   Ｒ，（ここで−は前記定義のとおりである）のア２ノ基
   または置換可能な基を表わす：但しＸおよびＹは両方共
   に置換可能な基または式−ＮＨＲ，の基を表わすことは
   ない〕の化合物を式〔式中Ｒ１およびｎは前記定義のと
   おりであり、そして２はＸおよびＹの基と反応して（順
   次また（ｂ）式 （式中Ｊ、ｎおよびｍは前記定面のとおりであり、各戸
   、はそれぞれＲ１について前記で定義したとおりの基ま
   たはそのための先駆体基を表わし、モしてＲ３は１５に
   ついて前記で定義したとおりの基またはそのための先駆
   体基を表わす：但しＲ１および時の少なくと４１方はこ
   のような先駆体基を表わす）の化合物またはその酸付加
   塩に、　Ｒ工および（または）Ｒ３の先駆体基を定義さ
   れたとおりの基に変換する作用をする反応剤を反応させ
   る：または （Ｃ）式 （式中Ｒ１１、Ｒ，およびｍは前記定義のとおりである
   ）の化合物を式 （式中Ｒ１およびｎは前記定義のとおりであり、そして
   人は置換可能な基を表わ子）の化合物との反応によりラ
   ジカルア゛リール化する；そして式（１）の化合物が生
   成された場合Ｋ、場合によりこの得られた化合物をその
   に一オキシドまたは酸付加塩に、またはＮ−オキシドの
   酸付加塩に変換する工程を行なうことを包含する方法。 Ｉ　活性成分として、式 〔式中ｎは１．２または３でｉす：各Ｒ１はそれぞれハ
   ロゲン原子、またはヒドロキシ、カルボキシルまたは０
   １〜４アルキル基、または場合により１つまたはそれ以
   上のハロゲン原子Ｋ・より置換されていてもよいＣ，〜
   ４アルケニルオキシ、フェニルまたはフェニル−０１〜
   ４アルコキシ基、またはア建）、モノアルキルアミノ、
   ジアルキルアずノ、モルホリノまたはぎベラジノ基、ま
   たは式％式％ してＲｍは０１〜４アルキル基である）の基、またはと
   ドロキシ、０１〜４アルコキシ、アミノ、モノＯ？１ア
   ルキルアζノ、ジ０□〜４アルキルア電ノ、（フェニル
   −０１〜４アルキル）アミノ、Ｎ、Ｍ−０１〜番アルキ
   ル（フェニル−０１〜４アルキル）アミノおよびＮ、Ｎ
   −（Ｏエル４アルコキシフエニル−〇ＩＮ４アルキル）
   ０１〜４アルキルア電ノから選ばれる１つまたはそれ以
   上の基により場合により置換されていてもよい０１〜４
   アルゴキシ基を表わし１鳳は０または１であり；Ｒ８は
   イミダｆ環の１−または３−位の０１〜４アルキル基を
   表わし；そしてＲ３は水素マたはハロゲン（フッ素、塩
   素、臭素またはヨウ素）原子、またはヒドロキシ、アミ
   ノまたは０、〜４アルキルまたはアル；キシ基を表わす
   ］で示される化合物およびその生理学的に使用可能な酸
   付加塩並びＫこのような化合物のＮ−オキシドおよびそ
   の塩の少なくとも１′ｓを、Ｉｐｌ剤用の医薬製剤に使
   用可能な担体の１種またはそれ以上および場合によりそ
   の他の治療性成分の１種またはそれ以上と組合せて含有
   する医薬製剤。 働囃乳動物の治療処置に使用する、特許請求の範囲第１
   １項に記載の式（１つの化合物、およびその生理学的に
   使用可能な酸付加塩およびこの化合物のＮ−オキシドお
   よびその塩。 ｆｉ３　　哺乳動物の心不全の予防または処置に使用す
   る、特許請求の範囲第１１項に記載の式（１つの化合物
   、およびその生理学的に使用可能な酸付加塩およびこの
   化合物のｙ−オキシドおよびその塩。 ａ４　　哺乳動物の心筋機能不全の予防または処置に使
   用する特許請求の範囲第１１項に記載の式（１つの化合
   物およびその生理学的に使用可能な酸付加塩、およびこ
   の化合物のＮ−オキシドおよびその塩。 ａ９　　哺乳動物の血小板凝集抑制に使用する特許請求
   の範囲第１１項に記載の式（１つの化合物およびその生
   理学的に使用可能な酸付加塩、およびこの化合物のＮ−
   オキシドおよびその塩。 （ＩＱ　　哺乳動物かにトであり、特許請求の範凹第１
   ２頂〜第１５項のいずれかに記載のとおりに使用する特
   許請求の範囲第１１項に記載の式（１つの化合物および
   その生理学的に使用可能な酸付加塩およびこの化合物の
   Ｎ−オキシドおよびその塩。