PT95919B - Processo para a prearacao de 5,11-dihidro-6h-dipirido{3,2-b:2',3'-e}{1,4}diazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ÂMBITO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a novas 5,ll-dihidro-6Hdipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,£/diazepirias e dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis, processos para a preparação destes compostos, referrindo ainda a utilização destes compostos na prevenção ou tratamento das infecções por HIV, e a com posições farmacêuticas gue contêm estes compostos.

enquadramento da invenção

A doença humana designada por Síndroma da Imuno Deficiência Adquirida (SIDA), ê causada pelo Virus da Imunode ficiência Humana (HIV), particularmente a estirpe conhecida como HIV-1.

Tal eomo os outros vírus, o HIV-1 não pode replicar-se sem comandar o dispositivo biossintético das células hospedeiras que ele infecta. Isto faz com que este dispositivo produza as proteínas estruturais que constituem a progenia virai Estas proteínas são codificadas pelo material genético contido dentro da partícula de vírus infectante, ou virião. Sendo um retrovírus, o material genético de HIV ê contudo o ARN, e não o ADN como o que existe no genoma da célula do hospedeiro. Desta forma, o ARN virai deve ser convertido em primeiro lugar no ADN, e em seguida integrado no genoma da célula do hospedeiro, de for ma a que a célula hospedeira produza as proteínas virais pretendidas. A conversão do ARN para o ADN é conseguida através da uti lização da enzima transcriptase inversa (RT), que ê incluida den tro do virião infectante juntamente com o ARN. A transcriptase inversa tem três funções enzimãticas; ela actua como polimerase de ADN dependente de ARN, como por exemplo uma ribonuclease e como polimerase de ADN dependente de ADN. Actuando em primeiro lugar como polimerase de adn e dependente de ARN, a RT faz uma cópia de ADN de hélice única do ARN virai. Em seguida, actuadndo domo ribonuclease, a RT liberta o ADN assim produzido do ARN virai original e em seguida destrói o ARN original. Finalmente, ac tuando como polimerase de ADN dependente de ADN, a RT faz uma segunda hélice de ADN complementar, utilizando a primeira hélice de ADN como molde. As duas hélices formam um ADN de dupla hélice que é integrado no genoma da célula hospedeiro por outra en zima designada por integrase.

Os compostos que apresentam funções enzimãticas de transcriptase inversa de HIV-1 inibem a replicação de HIV-1 nas células infectadas. Esses compostos são úteis na prevenção ou tratamento da infecção por HIV-1 em seres humanos.

Descrição da Invenção

Num dos seus aspectos, a invenção refere-se a 5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepinas com a fõr mula I

na qual Z é oxigénio, enxofre, =NCN, ou um grupo com a formula <=NOR em que R ê alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, rI é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, fluoroalquilo com la 6 ãtomos de carbono e 1 a 3 ãtomos de flúor, ciclo alquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, 2-halo-2-propen-l-ilo, mono- ou di-halovi nilo, arilç ou arilmetilo (em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou ê substituido com metilo, metoxi ou halogénio), alcanoilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, aminoetilo, mono- ou di-alquil-aminoetilo em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo contém 1 a 4 ãtomos de carbono, alceniloxi ou alciniloxicarbonilo em que cadá radical alcenilo ou alei nilo contêm 2 a 4. ãtomos de carbono, hidroxi, alquiloxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, amino, mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo contém 1 a 4 ãtomos de carbono, aminoearbonilmetilo, ou cianoalquilo em que õ radical alquilo contém 1 a 4 ãtomos de carbono,

ι.

~ 1 ~

R ê hidrogénio (com a condição de que R não ser hidrogénio), alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo com 1 a 6 ãto mos de carbono e 1 a 3 átomos de fluor, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo ou tetrahidrotienilo, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alquilo xialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 5 átomos de carbono, ciano, hidroxialquilo com 2 a 6 átomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o radical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou ê substituido com alquilo ou alquiloxi com 1 a 3 átomos de carbon* hidroxilo, ou halogéneo), ou alquiloxicarbonilmetilo em que o ra dical alquilo contêm 1 a 5 átomos de carbono,

4 5 um de R , R e R ê alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 5 átomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm cada 1 a 2 átomos de carbono, hidroxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxialquiloxi com 2 a 4 átomos de carbonó, alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de car bono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 átomos -de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo cóntêm de 1 a 3 átomos de carbono, mono - ou di-alquilaminocarbonilo em que o radical alquilo contém de 1 a 3 átomos de carbono, aminoqlquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoalquilo em que o radical alquilo contêm de la 3 átomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o ra dical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou ê substituido eom alquilo ou alquiloxi com 1 a 3 átomos de !carbono, hidroxilo ou halogénio), um grupo com a fórmula -NR^Or·^ ίhalogéneo, ciano, nitro, azido ou carboxilo, com os outros dois substituintes sendo hidrogénio, metilo ou cloro, ou

4 5 dois de R , R e R são independentemente alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 2 átomos de carbono, trihalometilo, alquiloxi ou • alquiltio com 1 a 2 átomos de carbono, halogéneo ou um grupo com . a férmula -NR^E^, sendo o outro substituinte hidrogénio ou me4

tilo, ou

4 5

R , R e R são cada um hidrogénio,

7 8 um de R , R e R é alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, trihalometilo, hidro xialquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que o radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, hidroxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 4 ãtomos de carbono, hidroxialquiloxi eom 2 a 4 ãtomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, al coxicarbonilo em que o radical alquilo contêm 1 a 3 ãtomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, mono ou di-al quilaminoalquilo em que o radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, um grupo com a formula -NR R , halogêneo, ciano, nitro, azido ou carboxilo, sendo os outros dois substituintes hidrogêneo, ou

7 8 dois de R , R e R são independentemente alquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, trihalometilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2

13 ãtomos de carbono, halogêneo ou um grupo com a fórmula -NR R , sendo o restante substituinte hidrogénio, ou

7 8 ~

R , R^z e R são cada um hidrogénio, e

R^O, R¹¹, R¹^ e R¹¹ são cada um independentemente hidrogénio, al quilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilmetilo ou alcinilmetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o ra dical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou ê substituido com metilo, metoxi ou halogêneo), mono- ou di-dihidroxialquilmetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, hidroxi, alquiloxietilo ou alquiltioetilo com 3 a 4 ãtomos de carbono, aminoalquilmetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, mono- ou di-dialquilaminoalquilmetilo em que cada radical alquilo contêm 1 ou 2 ãtomos de carbono, ou alcanoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou,

R¹⁰ e R¹¹, R¹² e R¹³, juntamente eom os átomos de azoto entre eles, formam respectivamente e independentemente azetidin-l-ilo ou nm anel com 5, 6 ou 7 membros que é saturado ou não ê satutado, que contém opcíonalmente até um heteroãtomo que pode ser escolhido de entre 0, S ou N, ou que contêm opcíonalmente no lugar de um átomo de carbono um grupo com a fórmula =NR¹⁴ em que R¹⁴ ê hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, e esse anel é opcíonalmente e independentemente substituido com hidroximetilo, aminometilo, 1 a 4 grupos metilo e 1 a 2 grupos hidroxi, com a condição de que, quando

a) Z fôr oxigénio ou enxofre

b) R fÓr hidrogénio, alquilo com 1 a 5 Somos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcoxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono, fenilo (opcionalmente substituido com alquilo ou alcoxi com 1 a átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo), ou alcoxicarbonilmetilo em que o radical alquilo contem 1 a 5 átomos de carbono,

c) i) R³, R⁴, R³, r6, r7 e R³ forem cada um hidrogénio ou

4 5 6 7 8 ii) um deR,R,R,R,R eR fór alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm cada um a 2 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi ou alquiltio com 1 a 4 ãtomós de carbono, alcanoiloxi com até 4 átomos de carbono, alcanoilo com até 4 átomos de carbono, amino, aminoalquilo com até átomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoalquilo em que cada radical alquilo contém 1 a 2 átomos de carbono, halogéneo, ciano, 3 4 5 nitro, azido ou carboxilo, e os restantes cinco de R , R , R ,

7 8

R , R e R são cada hidrogénio, ou

4 5 iii) R , R e R forem independentemente hidrogénio, ou alqui •

. lo com 1 a 3 átomos de carbono, desde que pelo menos um seja hi• - . 3 4 5

- drogénio, ou um de R , R e R for butilo sendo os restantes hi6 * 6 7 8 drogênio e R , R e R forem cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, desde que pelo menos um seja hidrogénio, ou

7 8 -s um de R , R e R fôr butilo sendo os restantes dois hidrogénio, então r! não pode ser hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, alceniio ou alcinilo com 3 a 5 átomos de carbono, 2-halogeno-2-propen-l-ilo, arilmetilo (em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou fúranilo que ê não substituido ou é substituido com metilo, metoxi ou halogéneol, alcanoilo contendo 2 a 3 átomos de carbono, alcoxialquilo ou alquiltio alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, ou um composto com a fõrmula I em que Z ê oxigénio e

- 2 i) R e metilo, R e etilo e ou

3 6 8

R ê azido, amino ou nitro e R a R e R são hidrogénio, ou é etilamino ou dietilamino e R^ a R^ são hidrogénio, ou

8 3 5 7

R e R são metilo e R a R e R^z são hidrogénio, ou R^ e R^ são metilo e R$ a R$ são hidrogénio, ou

R⁵ ê metilo e R³, r\ R^, R? e são hidrogénio, ou

- 2 ii) Re metilo, R ê etilo, t-butilo, s-butilo ou isopropi3 8 ~ * lo R a R são hidrogénio, ou

2 5 - 3467 iii) R e R sao metoximetilo, R e metilo e R , R e R , R ~ _n e R sao hidrogénio, ou

- 2 - 38 iv) R ê hidrogénio, R ê etilo e R a R são hidrogénio, ou um composto com a Fõrmula I em que Z ê enxofre e ou a) R é etilo, R^ e R^ são ambos metilo e R¹, R^ e R^ a R& são hidrogêni

2 3 4 8 ou b) R é metilo, R ê etilo, R ê metoxi e R a R são hidrogê nio.

Um aspecto subgenêrico da invenção compreende os compostos com a fõrmula I em que,

- - - 9 9

Z e oxigénio, enxofre ou um grupo com a fõrmula =NOR em que R ê alquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono,

R¹ é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, flúor o al quilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ciclopropilo, alcenilmetilo ou alcinilmetilo com 3 a 4 ãtomos de carbono, 2-halo-2-propen-l-ilo, alcanoilo com 2 a 3 ãtomos de carbono, alcoxialquilo ou al quiltioalquilo com 2 a 3 ãtomos de carbono, ou cianoalquilo em que o radical alquilo contêm 1 a 3 ãtomos de carbono,

R ê hidrogénio (com a condição de que R nao ser hidrogénio), alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, flúoro alquilo com 1 a 5 âtomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 5 ãtomos de carbono, oxetanilo, tietanilo, alcenil metilo ou alcinilmetilo com 3 a 5 átomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alcanoilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, hidrõxialquilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o radical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não é substituido ou ê substituido com alquilo ou alquiloxi com um ã 3 ãtomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo), ou alquiloxicaribonilmetilo em que o radical alquilo contêm 1 a 4 ãtomos de carbono,

4 5 um de R , R e R e alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, trihalometilo, hidro • xialquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxialquilo ou alqui . tioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo

em que os radicais alquilo contêm cada um a 2 átomos de carbono, hidroxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo contêm 1 a 2 átomos <

de carbono, aminoalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoalquilo em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono- ou di-alquilamino em que cada ra dical alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-1-ilo, imidazolidin-l-ilo, tatrahidropiridin-l-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin-1-ilo, Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino, Ν,Ν-bis(2-metoxietil)amino, ou halogeneo, sendo os outros dois substituintes hidrogénio, me3 4 5 tilo ou cloro, ou dois de R , R e R sao independentemente alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 átomos de carbono, amino, mono- ou di-alquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 3 átomos de carbono, azetidin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-1-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidaízolin-1-ilo, imidazolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin -1-ilo, Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino, Ν,Ν-bis(2-metoxietil)amino, ou halogéneo, sendo o restante substituinte hidrogénio, metilo ou cloro, ou

4 5 ~ .

R , R e R sao hidrogénio,

7 8 - ~ um de R , R e R ê alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ítrifluorometilo, hidroxialquilo com 1 a 2 átomos de carbono, hijdroxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 átomos de carbono, hidroxialquiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, amino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 átomos de carbono azetidin-l-ilo, ’ pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, • pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin9

-1-ilo, imidazolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin-l-ilo, Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino, Ν,Ν-bis(2-metoxietil)amino, ou halogéneo, sendo os outros dois substituintes hidrogénio, ou δ

R , R e R são cada um hidrogénio.

Um aspecto subgenêrico particular da invenção compreende compostos com a fórmula I em que,

Z ê oxigénio ou enxofre, r! ê hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo, 2

R ê alquilo com 2 a 3 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 a 4 átomos de carbono,

R ê hidrogénio, metilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, cloro, amino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contém 1 a 3 átomos de carbono, alilamino, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin-l-ilo, ou Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino,

R é hidrogénio, metilo ou cloro,

R e hidrogénio, metilo, etilo, cloro, ou trifluorometilo,

R⁶ e r8 são hidrogénio, e

R ê hidrogénio ou amino.

Um aspecto subgenêrico mais particular da invenção compreende compostos com a fórmula I em que,

Z ê oxigénio ou enxofre,

R¹ ê hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou alilo,

R é alquilo com 2 a 3 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 a 4 átomos de carbono,

R ê hidrogénio, metilo, cloro, metoxi, etoxi, amino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 átomos de carbono, alilamino, alilmetilamino, pirrolin-l-ilo, pirroUdin-1-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-l-ilo

R^ ê hidrogénio,

R é hidrogénio, etilo, cloro, ou trifluorometilo,

8 ~

R e R são hidrogénio, e

R e hidrogénio ou amino.

Os compostos com a fórmula I preferidos são:

5.11- dihidro-ll-etil-4-metil-6H-d±pirido/3,2-b:2',3¹-e//l,4/diaz^ pin-6-ona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e/ /l,4/diazepin-6-tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//l,4/ diazepin-6-ona ou -tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,42/diazepin-6-ona ou -tiona;

2-cloro-5,ll-didhido-ll-etil-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e/ /l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

2-cloro-ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹ 3¹-e//l,4/diazepin-6-ona ou tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e/ /l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:

2',3’-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

8-amino-5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b: :2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

8-amino-ll-ciclopropil-5 ,ll-dihidro-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido /3,2-b:2',3’-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2 *,3'-e/ /1,4/diazepin-6-tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b: :2¹,3'-e//l,£/diazepin-6-ona ou -tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-4-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido/3,2-b :2¹,3¹-e//l,£/diazepin-5-ona ou -tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido/3,2-b:2 ' ,3 '-e/^/1,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-5-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-5-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//l,£/diazepin-6-ona ou -tiona;

5.11- dihidro-ll-etil-4-metil-2-(Ν,Ν-dimetilamino)-6H-dipirido/~

3,2-b:2¹,3’-e//l,£/diazepin-6-ona ou -tiona;

ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-2-(Ν,Ν-dimetilamino)-6H-dipi rido/3,2-b:2',3'-e//l,£/diazepin-6-ona ou -tiona;

8-amino-5,ll-dihidro-ll-etil-4-metil-2-(Ν,Ν-dimetilamino)-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona; e 8-amina-ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-2-(Ν,Ν-dimetilamino) -6H-dipirido/3,2-b:2’,3'-e//l,4/diazepin-6-ona ou -tiona.

Síntese dos Compostos com a Fórmula I e dos seus Sais

Os compostos com a Formula I e seus sais podem ser preparados por processos conhecidos ou suas modificações óbvias. Os Processos A-H, descritos a seguir, são ilustrativos dos processos para a preparação dos compostos.

Processo A

Os compostos com a fórmula Ia

3 - 8 ~ - 2¹ na qual R e R até R são como atras definidos e R ê como definido para R eom a excepção de hidrogénio, pode ser obtido pela ciclização das amidas de ãcido carboxílico com a fórmula II,

3 8 2¹ na qual R , R até R e R são como atrás definidos com respeito à fórmula Ia e'Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Uma variante deste processo, que é preferivelmente utilizado para preparar compostos com a fórmula Ia em que

7 8 7

R , R , ou R , especialmente R^z são grupos absorventes de electrões, tal como nitro, envolve ciclizar-se as amidas de ãcido carboxílico com a fórmula lia (Ha)

- 8 ~ 2' na qual R ate R sao como acima definidos e R tem o mesmo siçr nifiçado de R com a excepção de hidrogénio, e Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

A cielização ê efectuada por conversão dos com postos com a formula II ou lia hos seus sais de metais alcalinos e posteriormente condensação a temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. Se, nos compostos de partida com a fórmula II ou Ila, R^ fór diferente de hidrogénio, a metalação requere pelo menos 1 mole de agente metalante. Se, por outro lado, R^ fôr hidrogénio, devem-se utilizar pelo menos 2 moles deste agente. Para ^fnetalação utilizam-se de preferência hidretos de litio, sódio e potássio ou litioalquilos, como por exemplo n-butilitio.

A reacção de cielização ê geralmente efectuada em solventes inertes, por exemplo, em tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter glicoldimetílico, éter dietileno-glicoldimetílico, êter trietilenoglicoldimetílicô, dimetilformamida, benzeno ou ani sole. A cielização pode também ser efectuada aquecendo amidas do ãcido carboxílico com a formula II ou lia em solventes apróticos dipolares, preferivelmente em sulfolano ou dimetilsulfona. Quantidades catalíticas de ãcidos fortes, por exemplo, ãcido sulfúri co, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido fosfórico, ãcido polifosfõrico, ãcido métanosulfónico ou ãcido p-toluenossulfônico, provaram ser úteis. A temperatura da reacção necessária estã geralmente entre 110 e 120°C.

Processo B

3 - 8 ~ na qual R e R atê R são como acima definidos, podem ser preparados por clivagem hidrolítica do grupo arilmetilo em compostos com fórmula III

3 - 8 ~ na qual R e R até R são como acima definidos e Ar pode ser, por exemplo, um grupo fenilo ou 4-metoxifenilo. A hidrólise ê efectuada por. ãcidos moderados a fortes óu ácidos de Lewis a tem peraturas entre -20 e 150°C. Estes ãcidos podem ser, por exemplo ãcido sulfúrico, ãcido metanossulfóriico, ãcido trifluoroacêtico, ãcido trifluorometanossulfõnico, ãcido fosfórico ou ãcido poli15

fosfórico. Quando se utilizam o ãcido fosfórico ou o ãcido polifosfórico, provou-se ser vantajosa a adição de solventes como por exemplo benzeno, tolueno, fenol, anisole ou veratrole.

Se forem utilizados ãcidos de Lewis, como por exemplo cloreto ou brometo de alumínio para eliminar o grupo arilmetilo, são adequados solventes como por exemplo hidrocarbone tos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, anisole ou suas misturas com diclorometano.

É óbvio para os especialistas que o Processo 13

B não ê preferido nos casos em que qualquer um de entre R e R atê R são substituintes facilmente hidrolisãveis, por exemplo,

- 8 ~ em que R ê alcanoílo ou qualquer um de entre R ate R s©o alcanoilamino ou alcoxicarbonilo. Nos casos em que R¹ ê alcanoilo ou qualquer de R até R são alcoxicarbonilo, por exemplo, ê pre ferivel a utilização do Processo A acima descrito; quando R¹ ê hidrogénio, devem ser utilizados dois equivalentes de base. Em casos em que qualquer um de entre R~ ató R são alcanoilamino, por exemplo, ê preferível efectuar a hidrólise (e posterior acilação) pará o correspondente derivado nitro, e em seguida reduzir-se o radical nitro para a amina, seguido de acilação para se obter o produto desejado.

Processo C

Pode ser obtido um composto com a fórmula Ic

na qual R tem as mesmas significações de R com a excepção de hidrogénio e R até R são como acima definidos, por conversão de uma 5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:2’,3'-e//l,4/diazepin-6-ona com a fórmula IV

8 ~ na qual R até R são como acima definidos, no correspondente composto de métal 5-alcalino ou alcalino-terroso e posterior reacção do composto de metal alcalino com um composto, com a fórmula V

R¹ X (V)

1¹ ~ na qual R tem a mesma significação que na fórmula Ic e X ê o ra dical de um éster reactivo, um átomo de halogéneo, o grupo 0S0₉

1' ² DR , o grupo metanossulfoniloxi ou etanossulfoniloxi ou um grupo sulfoniloxi aromático. Em vez de se converter o composto com a formula IV nos seus correspondentes sais de metais alcalinos na primeira fase, a alquilação de um composto com a fórmula IV □ode também ser efectuada por reacção com um composto com a formula V na presença de aminas, como por exemplo, trietilamina, dia zabicicloundeeeno ou 4-(dimetilamino)piridina, ou de carbonatos ou bicarbonatos alcalinos, como por exemplo, carbonato de sodio e de potássio ou bicarbonato de sódio.

A conversão de um composto com a formula IV num .correspondente composto de metal alcalino ou alcalino-terroso po* de ser efectuada por reacção de um composto com a fórmula IV com

um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, como por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, com um alcoolato de metal alcalino como por exemplo, metóxido de sódio ou t-butóxido de potássio, com uma amida de metal alcalino, como por exemplo, amida de sódio ou amida de potássio, ou com um hidreto de metal alcalino, como por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção ê preferivelmente efectuada a temperaturas elevadas e na presença de solventes orgânicos adequados. Os solventes orgânicos inertes, como por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano ou éter glicoldimetílico sao os preferidos se os hidretos de metal alcalino forem utilizados como agentes metálicos, por outro lado, se um hidróxido de metaL alcalino ou alcalino-terroso fôr utilizado, pode também ser utilizada uma mistura aquosa com um solvente orgânico, como por exemplo metanol ou tetrahidrofurano. Para a conversão de 5,ll-dihidro-6H -dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,£/diazepin-6-ona substituída de metal alcalino ou alcalino-terroso assim obtida num composto com a for mula geral Ic, a solução ou suspensão do composto de metal alcalino ou alcalino-terroso é feita reagir directamente, isto ê, sem isolamento, com um composto com a fórmula V a -20°C ou a tem peraturas elevadas, atê ao ponto de ebulição do meio solvente ou reaccional, o que fôr mais baixo. A substituição ê efectuada quase exclusivamente no ãtomo de azoto na posição-5 da dihidrodi piridodiazepinona, mesmo se R no material de partida com a fórmula IV fór um ãtomo de hidrogénio, desde que sejam utilizados um equivalente de base e um equivalente de um composto com a fór mula V.

É óbvio para os especialistas que a presença de substituintes nucleõfilos nos compostos com a fórmula Ic pode exigir o uso de um intermediário oom a fórmula Ic possuindo subs tituintes que são, ao contrário do azoto na posição-11, não nucle ófilos mas que podem ser derivados para se obter o grupo requeri do. Por exemplo, os su> ètituintes amino ou monoalquilamino em qualquer de R até R são obtidos de preferência por alquilação . ou acilação de um intermediário com a formula Ic contendo um gru po nitro em qualquer de R atê R , e posteriormente reduzindo o ggjrwy.i.BKMrP'

grupo nitro, e alquilando, se adequado, para se obter o produto final.

Processo D

Pode ser obtido um composto com a fórmula I

*· - 1-8 na qual Z ê oxigénio e R até R representam os grupos acima men cionados, pela conversão de uma 5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:

:2¹,3¹-e//l,4/diazepin-6-ona com a fórmula Ib, como acima descri to, no correspondente sal metálico com a fórmula Via ou - no caso de R¹ no composto com a fórmula Ib ser hidrogénio - num composto com a fórmula VIb

(Via)

na qual M representa um metal alcalino, tal como lítio, sódio, potássio, rubidio ou cesio, ou M representa o grupó MgHal , em que Hal ê um ãtomo de éloro, bromo ou iodo, e subsequentemente alquilar-se com um composto com a fõrmula VII

R²X (VII) ~

na qual R e X sao como atras definidos.

A conversão de um composto com a fõrmula Ib no correspondente composto de metal alcalino com a fõrmula Via ou VIb pode ser efectuada pela reacção de um composto com a fõrmula Ib com um alquil lítio (por exemplo n-butil lítio, ou t-butil lítio) opcionalmente na presença de tetrametilenodiamina, um dialquilamida de lítio, (por exemplo disopropilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio e isopropilciclohexilamida de lítio), um aril lítio (por exemplo fenil lítio), um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidroxido de lítio, sodio ou potássio) , um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio ou potãs sio), uma amida de metal alcalino (por exemplo amidas de sódio ou de potássio) ou um reagente de Grignard (por exemplo iodeto de metil magnésio, brometo de etil magnésio ou brometo de fenil magnésicl { É necessário um equivalente de base para a formação dos compostos com a fõrmula Via, bem como são necessários dois equivalentes para a formação de compostos com a fõrmula VIb. A

metalação ê convenientemente efectuada num solvente orgânico inerte a temperatura entre cerca de -78°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional em questão. Se fôr utilizado um alquil lítio, um aril lítio, uma dialquilamina de lítio ou um reagente de Grignard para a metalação, os solventes preferidos são éteres tais como tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano, opcionalmente numa mistura com hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como hexano ou benzeno, e a operação pode ser efectuada a temperaturas entre cerca de -20 e +80°C. Quando a metalação ê efectuada com um hidreto de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino, em adição aos solventes acima mencionados ê também pos sível a utilização de xileno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida e sulfôxido de dimetilo, enquanto se fôr utilizado um hidróxido de metal alcalino ê também possível utilizar álcoois tais como, etanol, metanol e cetonas alifáticas, tais como acetona, como também misturas desses solventes com ãgua.

Para a conversão do sal do metal alcalino assim obtido num composto com a fórmula I, a solução ou suspensão do composto de metal alcalino ê feita reagir directamente, isto e sem isolamento do produto da reacção, com um composto com a fórmula VII a temperaturas entre cerca de -20°C e o pobto de ebu lição da mistura reaccional, preferivelmente à temperatura ambiente.

Será óbvio para os especialistas que a presen ça dos substituintes nucleófilos nos compostos com a fórmula I pode exigir a utilização de um intermediário com a fórmula I con tendo substituintes que são, ao contrário do azoto na posição 11, não nucleófilos mas que podem ser derivados para se obter o grupo pretendido. Por exemplo, os substituintes amino ou monoalquilamino em qualquer de R^ até R$ são preferivelmente obtidos por alquilação ou acilação de um intermediário com a fórmula Ic contendo um grupo nitro em qualquer de R até R , e subsequentemente reduzindo o grupo nitro, e alquilando, se adequado, para se obter o produto final.

Materiais de Partida para os Processos A-D

As amidas de ãcido carboxílico com a fórmula II utilizadas eomo materiais de partida são obtidas, por exemplo por aminação das amidas de ãcido 2-cloro-nicotínico com a fórmula VII

— na qual R atê R e Hal são como atrãs definidas, com aminas pri mãrias com a fórmula IX h₂n-r² (IX) na qual R ê como atrãs definido. A reacção pode também ser efectuada na presença de bases inorgânicas ou orgânicas auxiliares tais como trietilamina, N.N-dimetilanilina, ou carbonato de sódio ou de potãssio. A reaeção pode ser efectuada sem utilização de um solvente; serã de alguma vantagem, contudo, utilizar solventes orgânicos inertes a temperaturas entre cerca de 0°C e 175° C, preferivelmente â temperatura de refluxo. Os solventes inertes adequados que podem ser utilizados incluem um excesso da anina primária com a fórmula geral IX, éteres de cadeias abertas ou cíclicas, tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter glicoldimetílico, êter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, cloro-benzeno ou piridina, álcoois tais como metanol, etanol, isopropanol, solventes •aprõticos dipolares tais como dimetilformamida, l,3-dimetil-2• • -imidazolidinona, l,3-dimetil-tetrahidro-2(ÍH)-pirimidinona e sul

- 22 As amidas de ãcido carboxílico com a fórmula lia podem ser preparadas por condensação de um cloreto de ãcido

2-cloronicotínico adequadamente substituido com uma 3-amino-2(alquilamino)piridina adequadamente substituida, em condições de reacção bem conhecidas.

Os materiais de partida com a fórmula VIII, em que R¹ ê diferente de hidrogénio, podem ser preparados a partir de amidas de ãcido 2-cloronicotínico com a fórmula X folano.

por reacção com agentes alquilantes eom a fórmula V na presença de absoryentes de protões, por exemplo aminas, tais como trietilamina, diazabicicloundeceno, 4-(dimetilamino)piridina, ou hidro xidos de metal alcalino ou alcalino terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, de carbona tos alcalinos, ou carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metal alcalino terrosos ou de hidrogénio, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de potássio.

As amidas de ãcido 2-cloronicotínico com a fórmula X podem ser obtidas por condensação de um cloreto de ácido 2-cloronicotínico adequadamente substituido com uma 3-amino-2-halopiridina adequadamente substituida, em condições reaccionais bem conhecidas.

Todos os outros materiais de partida são conhecidos a partir da literatura ou podem ser adquiridos ou podem ser obtidos por procedimentos conhecidos da literatura.

Processo E

No processo E, um composto com a Fórmula I, em que Z ê enxofre, ê obtido pela reaeção de um composto com a fórmula I, em que Z é oxigénio, com um agente sulfurante, tal co mo 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano sulfureto de bis(triciclohexilestanho), sulfureto de bis(tri-n-butilestanho)sulfureto, bis(tri-fenilestanho), sulfureto de bis (trimetilsilil) ou pentassulfureto de fósforo. A reaeção é efectuada num solvente orgânico inerte tal como o dissulfureto de carbono, benzeno ou tolueno, â temperatura ambiente ou superior, preferivelmente a uma temperatura elevada até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, e preferivelmente em condições anidras Quando se utilizam os sulfuretos de estanho ou sililo, ê preferi vel efectuar-se a reaeção de sulfurização na presença de um ácido de Lewis tal como o trieloreto de boro.

Serã óbvio para os especialistas que a presen ça de outro radical carbonilo num composto com a fórmula I, por 3 8 exemplo, um composto em que Z ê oxigénio e qualquer de R até R ê alcanoilo, exigira que o carbonilo da cetona seja protegido por processos conhecidos por um grupo protector adequado antes da reaeção de sulfurização, a desprotecção subsequente â reaeção de sulfurização proporciona o composto desejado. Igualmente, nos 2 casos em que R ê, por exemplo, alcanoilo, serã óbvio que a reac ção de sulfurização é melhor efectuada antes da acilação do azote na posição 11. Nos casos em que os substituintes em qualquer de R até R podem ser derivados a partir de nitro, por exemplo, al canoilamino, a reaeção de sulfurização pode ser efectuada no cor respondente derivado de nitro, seguido por uma redução adequada (conhecida) e finalmente a acilação para se obter o produto dese . jado.

Processo F

Podem ser obtidos os compostos com a fórmula I, em que R Ó hidrogénio e R até R são como acima definidos e Z é um grupo com a fórmula =NCN, fazendo reagir um composto com a fórmula XI

(XI)

8 ~ na qual R até R são como acima definidos, com cianamida. A reacção ê efectuada na presença de uma base como por exemplo carbo nato dé potássio, carbonato de sódio, tretilamina, ou diisopropi letilamina, e num solvente inerte como por exemplo cloreto de me tileno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, êter dietílico, clorofórmio, ou dimetilformamida a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional.

Processo G

Podem ser obtidos compostos com a fórmula I, * - 2 - 8 ~ em que R ê hidrogénio e R até R são como acima definidos e Z ê um grupo com a fórmula =NOR , de maneira análoga ao Processo F, fazendo reagir um composto com a fórmula XI, em que R até R jsão como acima definidos com a alcoxilamina (O-alquilhidroxilami na) adequada ou os seus sais (por exemplo, cloridrato de metoxiLamina). A reacção ê efectuada em condições análogas âs descritas □ara o tratamento dos compostos com a fórmula XI com cianamida.

Materiais de Partida Para os Processos F e G

Podem ser obtidos os compostos com a fórmula 2 - 8 ~

XI em que R atê R são como acima definidos, fazendo reagir um 1 * 2 -* 8 ~ composto com a fórmula I, em que R e hidrogénio, R até R são como acima definidos e z ê oxigénio, com anidrido trifluorometanossulfónico. A reacção ê preferivelmente efectuada num solvente inerte utilizando um ou dois equivalentes do anidro trifluorometanossulfónico e na presença de um ou dois equivalentes de uma base. A base pode ser, por exemplo, uma amina terciária como por exemplo trietilamina ou diisopripiletilamina, e o solvente inerte utilizado pode conter, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, éter dietílico, tetrahidrofurano ou tolueno. A adição de reagentes é geralmente efectuada â ou inferior â temperatura ambiente, e em seguida a mistura ê feita reagir â ou próximo da temperatura ambiente.

Os materiais de partida de alcoxilamina podem ser adquiridos ou são conhecidos da literatura ou podem ser obti dos por processos conhecidos da literatura.

Formação de Sais e de Outros Derivados

Os compostos com a fórmula I podem, se deseja do, ser convertidos nos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos por processos convencionais; por exemplo, dissolvendo um composto com a fórmula I num solvente adequado e acidificando a solução com um ou mais equivalentes molares do ãcido pretendido. A invenção também engloba esses sais.

Exemplos de ãcidos inorgânicos e orgânicos que podem formar sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos com um composto com a fórmula I são os seguin tes: ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico, ãcido nítrico, ãcido métanossulfónico, e produtos semelhantes. Os compostos com a fórmula I podem formar sais de adi ção de ãcido com um equivalente molar do ãcido.

Os especialistas compreenderão que serã por vezes mais conveniente preparar certos compostos com a fórmula I por derivação de outros compostos com a fórmula I, do que prepa- 26 -

rã-los directamente, utilizando um dos processos A-G acima descritos. Essas derivações utilizam técnicas de reacção conhecidas Como exemplos não limitativos, em que R¹ ê hidrogénio ele pode ser oxidado para se obter hidroxi; e pode ser reduzido um grupo nitro para se obter uma amina; um grupo metoxi pode ser convertido em hidroxi por técnicas de desmetilaçao convencionais e o hidroxi pode, em casos adequados, ser por sua vez substituido com amino através do derivado de trifluorometanossulfoniloxi; pode ser substituida uma amina para se obter uma alcanoilamina ou pode ser acilada uma amina para se obter a mono- ou dialquila mina; pode ser substituido um halogéneo em casos adequados por uma amina; e pode ser removido um grupo protector.

Propriedades Biolégicas

Os compostos com a fõrmula I acima descritos possuem actividade inibidora contra a transcriptase inversa de HIV-1. Quando administrados em formas de dosagem adequada, eles são úteis na prevenção ou tratamento da SIDA, ARC e doenças rela cionadas associadas com a infecçao por HIV-1. Constitui assim ou tro aspecto da invenção, um processo para prevenir ou tratar a infecção por HIV-1 que compreende a administração a um ser humano, exposto ou infectado por HIV-1, de uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um novo composto com a fõr mula I, tal como acima descrito.

Os compostos com a fõrmula I podem ser administrados em doses únicas ou divididas por vias oral, parentêricamente ou tópica. Uma dosagem oral adequada para um composto com a fõrmula I serã de cerca de 0,5 mg a 1 g por dia. Nas formulações parentéricas, uma unidade de dosagem adequada pode conter 0,1 a 250 mg dos referidos compostos, enquanto que para a ad. ministraçao tópica, são preferidas as composições contendo 0,01 a 1% do ingrediente activo. Deve ser entendido, contudo, que a administração da dosagem varia de paciente para paciente e a dosagem para qualquer paciente particular depende do julgamento médico, que utilizará como critério para a fixação de uma dosagem adequada o peso e a condição do paciente bem como a resposta

do paciente ao medicamento.

Quando os compostos da presente invenção são administrados pela via oral, eles podem ser administrados como medicamentos sob a forma de composições farmacêuticas que os con têm em associação com um veículo farmaceuticamente compatível. Esse veículo pode ser um veículo inerte orgânico ou inorgânico adequado para administração oral. Exemplos desses veículos são a ãgua, gelatina, talco, amido, estearato de magnésio, goma arábica, óleos vegetais, polialquileno-glicõis, geleia de petróleo e produtos semelhantes.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas de forma convencional e as formas acabadas podem ser forma das de dosagem solida, por exemplo, comprimidos, drageias, cãpsu las, e produtos semelhantes, ou formas de dosagem líquidas, por exemplo soluções, suspensões, emulsões e produtos semelhantes.

As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais como por exemplo a esterilização. Além disso as composições farmacêuticas podem conter adjuvantes convencionais tais como conservantes, estabilizantes, emulsionan tes, potenciadores de aroma, agentes molhantes, tampões, sais pa ra a variação da pressão osmõtica e produtos semelhantes. 0 veículo solido que pode ser utilizado inclui por exemplo, amido, lactose, manitol, metil celulose, celulose microcristalina, talco, sílica, fosfato de cãlcio dibãsico, e polímeros de elevado peso molecular (tais como polietileno glicol).

Para uso parentêrico, pode ser administrado um composto com a formula I numa solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa num óleo ou numa mistura de líquidos farmaceuticamente aceitáveis, que podem conter agentes bacteriostãticos, antioxidantes, conservantes, tampões ou outros solutos que tornam a solução isotõnica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Os aditivos deste tipo incluem, por exemplo, tampões de tartarato, citrato e acetato, etanol propileno glicol, polietile no glicol, formadores de complexos (tais como EDTA), antioxidantes (tais como bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e ãcido aseórbico), polímeros de alto peso molecular (como por exem pio poli óxidos de etileno líquidos) para regulação da viscosida

de e derivados de polietileno de anidridos de sorbitol. Podem também ser adicionados se necessário conservantes tais como ãcido benzóico, metil ou propilo parãben, cloreto de benzalcónio e outros compostos de amónio quaternário.

Os compostos desta invenção podem também ser administrados como soluções para aplicação nasal e podem conter para além dos compostos desta invenção tampões adequados, ajusta dores da tonicidade, conservantes microbianos, antioxidantes e agentes potenciadores da viscosidade num veículo aquoso. Exemplos de agentes utilizados para o aumento da viscosidade são o álcool polivinílico, derivados de celulose, polivinilpirrolidona, poli£ sorbatos ou glicerina. Os conservantes microbianos podem incluir cloreto de benzalcónio ou álcool feniletílico. Adicionalrnente os compostos proporcionados pela invenção podem ser administrados como supositórios.

Tal como acima referido, os compostos proporcionados pela invenção inibem a actividade enzimática de HIV-1 RT. Com base nos ensaios destes compostos, como é a seguir descri to, sabe-se que eles inibem a actividade da ADN polimerase depen dente de ARN de HIV-1 RT.

Utilizando o ensaio de Transcriptase Inversa (RT) descrito a seguir, os compostos podem ser ensaiados para de terminar a sua capacidade para inibirem a actividade da ADN poli merase dependente de ARN de HIV-1. Alguns dos compostos especifi cos descritos nos Exemplos que aparecem em seguida, foram ensaia dos desta forma. Os resultados obtidos nestes ensaios são apresentados na Tabela 1, apresentada a seguir.

ENSAIO DE TRANSCRIPTASE INVERSA (RT)

Teoria do Ensaio:

Entre as enzimas codificadas pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV-1) está incluida una transcriptase inversa (1), assim designada porque ela transcreve uma cópia de ADN a partir de um molde de ARN. Esta actividade pode ser quanti tativamente medida no ensaio de enzimas isenta de células, que foi previamente descrito (2), e que se baseia na observação de que a transcriptase inversa é susceptível de utilizar o molde

- 29 'nm.nftBccaaÍW

sintético /poli r (C) primado com oligo d(G)_/ para transcrever uma hélice de ADN precipitãvel com ãcido e radiomarcada, utili3 zando H-dGTP como substrato.

Substâncias utilizadas:

a) Preparação da Enzima

A enzima transcriptase inversa do Vírus da Imunodeficiência Humana estirpe LAV (HIV-1) (1) foi isolado da es tirpe bacteriana JM109 (3) gue expressa o elone de ADN pBRTprtlt (2) gue se encontra sob o controlo do promotor lac no vector de expressão pIBl21 (4). Uma cultura durante a noite em meio 2XYT (37°C, 225 rpm) (5) suplementada com 100 ;ig/ml de ampicilina para selecção positiva ê inoculada a uma diluição de 1:40 em meio M9 suplementado com 10 /ig/ml de tiamina, 0,5% de casaminoãeidos, e 50 /ig/ml de ampicilina (5) . A cultura ê incubada (37°C, 225 rpm) até atingir um valor de OD540 de 0,3-0,4. Nessa altura o inibidor repressor IPTG (β-D-tiogalactopiranõsido de isopropilo) ê adicionado atê 0,5 mM, e a mistura ê incubada durante mais 2 horas. Faz-se a agregação das bactérias, ressuspende-se num meio 50 mM de Tris, 0,6 mM de EDTA, tampão 0,375 M de NaCl e digerido pela adição de lisozima (1 mg/ml) durante 30 minutos em gelo. As células são lisadas pela adição de 0,2% de NP-40 e levadas a 1'M,¹ de NaCl.

Após remoção dos resíduos insolúveis por centrifugação, a proteína ê precipitada pela adição dè 3 volumes dé solução aquosa saturada de sulfato de amónio. A enzima ê agragada, ressuspensa num tampão RT (50mM de Tris pH 7.5, 1 mM dé EDTA, 5 mM de DTT, 0.1% de NP-40, 0.1M de NaCl, e 50% de glicerol, e armazenada a -70°C para o uso posterior.

o) Composição da mistura reaccional de armazém 2X ! Reagente de Armazém Concentração de Mistura 2X i 1M Tris pH 7.4 lOOmM

1M Ditiotrietol 40mM

1M NaCl 120mM

1% Nonidet P-40 0.1%

IM MgCl 4mM /poli r(C)/oligo d(G}_/(5:l) 2pg/ml ³H-dGTP (81uM) 0.6pM

Procedimento de ensaio:

São preparadas alíquotas da mistura reaccional de armazém concentrada 2X e armazena-se a -20°C. A mistura ê estãvel e é descongelada para utilização em eada um dos ensaios Este ensaio de enzima foi adaptado a um sistema de placa de microtitulação com 96 furos, que foi previamente descrita (6). Este veículo tampão (50 mM, pH 7,4), (diluido com solvente para ser coerente com a diluição do composto), ou composto no veículo são introduzidos em placas de microtitulação de 96 furos (10 pl/ /furo; 3 furos/composto). A enzima HIV-1 RT é descongelada, diluida em 50 mM de Tris pH 7,4 de forma a que 15 pl da enzima diluída contenham 0,0-01 Unidades (uma unidade ê a quantidade de en zima para transformar uma micromole de substrato por minuto a 25°C), e são introduzidos 15 pl por furo. São adicionados 20 pl de EDTA 0,12 0,5 M aos primeiros 3 furos da placa de microtitula ção. 0 EDTA efectua a quelação do Mg presente e evita a transcrição inversa. Este grupo serve como polimerização de fundo que ê subtraída de todos os outros grupos. São adicionados 25 pl de mistura reaccional 2X a todos os furos e o ensaio ê deixado incu bar à temperatura ambiente durante 60 minutos. O ensaio é terminado pela precipitação do ADN em cada furo com 50 pl de acido tricloroacêtico (TCA) a 10% (10% p/v) em pirofosfato de sõdio (1% p/v). A placa de microtitulação ê incubada durante 15 minutos a 4°C e o precipitado ê fixado em papel de fibra de vidro ^30 (Schleicher & Schuell) utilizando uma recolha semi-automãtica de Skatron. Gs filtros são em seguida lavados com mais TCA (5%) contendo pirofosfato de sodio (1%), são lavados com solução aquosa de etanol (70%), secos, e transferidos para frascos de cintilação (6). Cada frasco receba 2 ml de meio de cintilação e é contado num contador beta de Beckman.

cãculo para a percentagem de inibição ê o seguinte:

.tfl % inibição = Valor Médio de Ensaio de CPM-Valor Médio de Controlo de CPM XlOO

Valor Médio de Controlo de CPM

Referências:

1. Benn, S., e col., Science 230:949, 1985

2. Farmerie, W.G. e col., Science 236:305, 1987

3. Yanisch-Perron, C., Vieira, J., e Messing, J., Gene 33:103,

1985

4. International Biotechnologies, Inc. New Haven, CT 06535

5. Maniatis, T, Fritsch, E.F., e J. Sambrook, ed. Molecular

Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laborato ry, 1982

6. Spira, Τ., e col. J. Clinicai Microbiology, 25:97, 1987.

Para confirmar que os compostos que são activos no ensaio RT também têm a capacidade para inibir a replicação de Hiv num sistema vivo, os compostos de acordo com a invenção foram também ensaiados no Ensaio de Cultura de Células-T a seguir descrito. Os resultados destes ensaios são apresentados na Tabela I.

ENSAIO DE CULTURA DE CÊLULAS-T HUMANAS

Teoria do ensaio: a formação de sincítias é uma característica das culturas in vitro de células-T CD4+ infectadas com HIV-1. Neste ensaio, são tratadas células T com uma replicação putativa que inibe o composto e em seguida são infectadas com HIV-1. Após incubação, a cultura ê ensaiada para determinar a formação de sincítias. A ausência ou redução no numero de sincítias ê utilizada como medida da capacidade do composto de ensaio para inibir a replicação de HIV.

Método de Ensaio: As células alvo, designadas por c8166, são um suclone das células de linfoma humano de origem nas células T e ~ 4 sao estabelecidas a uma densidade inicial de 5X10 por 100 jul em meio de cultura RPMI 1640 (mais 10% de soro de bovino fetal a 10%) em placas de fundo plano de 96 furos. Ê introduzida uma qu- 32 -

antidade seleccionada do composto de ensaio, dissolvido em sulfõxido de dimetilo (DMSO). Passadas 24 horas, são inoculadas em cada cultura 50-100 ΤΟΙϋ^θ (a dose que resulta no efeito induzido em 50% das culturas de ensaio) da estirpe HTLV-IIIB de HIV-1 (2) . As culturas de controlo recebem um composto ou apenas o vírus. Quatro dias após o ataque com o vírus, as culturas são visu almente examinadas para determinar a frequência e a distribuição das sincítias das células gigantes induzidas pelo vírus. A percentagem de inibição pelo composto ensaio ê determinada por comparação com os valores de controlo. A confirmação da presença ou ausência da replicação do vírus ê efectuada recolhendo os fluídos da cultura isenta de células dos grupos experimentais para determinar a presença ou ausência da progenia infecciosa através da indução da formação de sincítias em culturas de células T humanas secundarias passados 3 dias.

Referências:

(1) M.Somasundaran e H.L. Robinson, Science 242, 1554 (1988).

(2) G.M. Shaw, R.H. Hahn, S.K. Arya, J.E. Groopman, R.C. Gallo e

F. Wong-Staal, Science 226, 1165 (1984)

Para determinar a especificidade da actividade inibidora da enzima dos compostos proporcionados pela invenção, foram ensaiados alguns deles, utilizando métodos de ensaio conhecidos, para determinar a sua capacidade para inibirem a tran scriptase inversa derivada do vírus da Leucemia de Felinos e alfa polimerase de ADN derivado do Timo de Vitela. Nenhum dos compostos ensaiados parecia possuir qualquer actividade inibidora contra estas enzimas. Estes resultados indicam que a actividade inibidora da enzima dos compostos proporcionados pela invenção ê dirigida bastante especificamente contra HIV-1 RT.

Para avaliar grosseiramente a citotoxicidade los compostos proporcionados pela invenção, vãrios destes compos;os foram ensaiados pelo Ensaio de Citotoxicidade Celular MTT a seguir descrito. Os resultados destes ensaios são referidos na i

labela I, a seguir apresentada. São preferidos os compostos que uossuem EC.._n relativamente elevado.

f 50

ENSAIO MTT PARA A CITOTQXICIDADE CELULAR

Teoria do ensaio ensaio de MTT /brometo de 3-4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difenil tetrazõlio) e baseado na clivagem do brometo de tetrazõlio por. células metabolieamente activas, resultan do uma coloração azul altamente quantitativa. Este ensaio foianteriormente descrito (1) mas foi optimizado para os objectivos do ensaio aqui referido.

Método de ensaio:

É utilizada a linha de células H9 (2), uma li nha de células em suspensão de linfoma humano estabelecido em RPM

1/1640 suplementado com soro de bovino fetal a 10%, como linha de células alvo no ensaio. As células (100 Ml) são placadas em furos de placas de microensaio a uma concentração de 10 células por ml na presença de várias concentrações do inibidor. As cêlu** o las sao incubadas a 37 C num incubador de CO^ humidificado. Passados 5 dias são adicionados a cada furo 20 μΐ de MTT (5 mg/ml em RPMI/1640, tratados com sonificação, filtrados num filtro de 0,2 micrómetros, e armazenadas a 4°C). Passadas mais 4 horas de incubação a 37°C são adicionados 60 μΐ de Triton-X a cada furo e são bem misturadas para ajudar â solubilização dos cristais.

É adicionado etanol absoluto (5 ul) a cada furo e a mistura resultante ê incubada durante 30 minutos a 60°C e imediatamente lida num leitor de placas (Dynatech) a um comprimento de onda de 570 nm.

Os dados obtidos neste ensaio são utilizados para produzir uma análise de regressão não linear que produz um valor de EC_r„.

Referências:

1. Mosmann, Tim, J. Immunol. Methods, 65:55, 1983.

2. Jacobs, J.P., J. Natl. Câncer Inst., 34:231, 1965.

I

Ensaio de Toxici dade (EC_5QjiM)

TABELA I

Composto do Exemplo No.

Ensaio RT % inibição

Ensaio de Cêlu la-T~ % inibição í® 10 gg/ml /3) 3 gg/ml

10	100
11	100
12	100
13	36*
15	91+
16	96+
17	40*
18	75*
19	85*
20	76*
21	91*
22	90*
23	99
24	87
25	63*
26	99
27	99
28	50*
29	93
30	85
31	100
32	88
33	35*
34	94*
35	86*
36	2*
37	34*
38	0
39	100

NT	NT
100	200
100	250
NT	NT
100	45
100	350
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
100	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT

Cont.

40	99	NT	NT
41	100	NT	NT
42	83*	NT	NT
43	85*	NT	NT
44	91	NT	NT
45	64*	NT	NT
46	70*	NT	NT
47	34*	NT	NT
48	0*	NT	NT
49	0*	NT	NT
50	43*	NT	NT
51	90*	NT	NT
52	44	NT	NT
53	90*	NT	NT
54	35*	NT	NT
55	44	NT	NT
56	100	100	NT
57 .	77	NT	NT
58	52*	NT	NT
59	44*	NT	NT
60	20*	NT	NT
61	72*	NT	NT
62	17*	NT	NT
63	30*	NT	NT
64	61*	NT	NT
65	68* ,	NT	NT
66	66*	NT	NT
67	37+	NT	NT
68	8*	NT	NT
69	90* ,	NT	NT
70	75* .	NT	NT
71	0*	NT	NT
72	98* .	NT	NT
73	94* .	NT	NT
74	82* .	NT	NT

Cont.

100

88*

NT

NT

NT

NT * = ® ljflM + = © 1.25μΜ * =<3>0.5gM

NT = não ensaiado

Exemplos

Os exemplos a seguir apresentados ilustram adicionalmente a presente invenção além de permitirem a outras especialistas compreendê-la mais eompletamente. Compreender-se-à todavia, que a invenção não estã limitada aos exemplos particulares dados a seguir.

Exemplo 1

5,ll-Dihldro-6H-dlpirido/3, 2-b:2¹,3'-e//l,4/dlazepln-6-ona

a) 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-3-piridinoearboxamida

Colocaram-se 215 g (1672 mol) de 3-amino-2-clo ropiridina, dissolvida numa mistura de 400 ml de dioxano, 500 ml de ciclohexano e 130 ml de piridina, num frasco de base redonda com três bocas, equipado com um condensador de refluxo eficiente agitador mecânico e um funil de carga. Adicionou-se uma solução de 299,2 g (1,7 mol) de preparação recente de cloreto de ácido 2-cloro-3-piridinocarboxílico em 200 ml de dioxano de maneira a manter a reacção vigorosa sob controlo. Depois disso, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e separou-se por filtração o precipitado cristalino resultante e lavou-se sucessivamente com ciclohexano e êter.

Dissolveu-se o produto castanho escuro em 5 1 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 3%. Tratou-se a

solução resultante com carvão, filtrou-se por aspiração, e acidi ficou-se o filtrado pela adição de ãcido acético aquoso a 50%. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se vi gorosamente com ãgua. Após secagem durante a noite numa corrente de azoto ã temperatura ambiente obteve-se o produto quase incolor com p.f. de 156-159°C e suficientemente puro para outras reacções. Obtiveram-se 376,0 g (84% do teórico).

b) N-(2-cloro-3-piridinil)-2-/ / (4-metoxifenil)metil/amino/-3piridinocarboxamida

Dissolveram-se 13,4 g (0,05 ml) do produto obtido na fase a) em 20 ml de xileno, e misturaram-se com 13,8 g (0,1 mol) de p-metoxibenzilamina. Em seguida, refluxou-se a mistura durante duas horas. Depois evaporou-se a mistura reaccional em vazio, e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica (0,2-0,5 mm) utilizando diclorometano/acetato de etilo 10/1 (v/v) como eluente. A concentração produziu um cri. stal incolor, fundindo a 122-124°C (após recristalização de acetonitrilo) . Produziram-se 17,2 g (93% do teórico)

c) 5,11-dihidro-ll-/ (4-metoxifenil)metil7-6H-dipirido/3,2-b:2¹ 3'-e// l,4/diazepin-6-ona

Dissolveram-se 16,7 g (0,0453 mol) do produto obtido na fase b) em 150 ml de dioxano absoluto, e misturou-se a solução resultante com 6,7 g (0,14 mol) de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral. Em seguida, refluxou-se a mistura, zntretanto protegida contra a atmosfera externa por uma pequena corrente de azoto, atê que nenhum material de partida pu desse ser detectado pelo ensaio de TLC (Cromatografia de Camada Fina). Decompôs-se o excesso de hidreto de sódio pela adição cau telosa de 10 ml de uma mistura de metanol e tetrahidrofurano (50 /50 v/v). Neutralizou-se a mistura reaccional pela adição de ãci do acético e em seguida evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (0,2-0,5 mm) utilizando sucessivamente diclorometano/acetato de etilo 10/1 v/ l/v) e diclorometano/acetato de etilo 1/1 (v/v) como eluentes. Recristalizou-se o produto cristalizado obtido pela evaporação das fracções adequadas de acetonitrilo e 2-propanol. O produto tinha um p.f. de 213-215°C e foi identificado como 5,11-dihidro-ll-/

/ (4-metoxifenil)metil/-6H-dipirido-/ 3,2-b:2',3’-e//l,£/diazepin-6-ona. 0 rendimento foi de 10,3 g (68% do teórico)

d) 5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//l,£/diazepin-6-ona

Dissolveram- se 10,0 g (0,3 mol) do produto obtido na fase c) em 50 ml de ãcido trifluoroacético, e a mistura tornou-se ligeiramente quente. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 1 hora. Nessa altura nenhum material de partida podia ser detectado pelo ensaio de TLC. Em seguida evaporou-se a mistura em vazio. Agitou-se cuidadosamente o resíduo assim obtido com amoníaco aquoso a 0,5% e em seguida filfcou-se por aspiração. Reeristalizou-se o produto bruto de 150 ml de sulfóxido de dimetilo para se obter um cristal incolor de p.f. >340°C. O rendimento foi de 4,8 g (75% do teórico). Identificou -se o produto como 5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:2',3’-e//l,£7 diazepin-6-ona.

Exemplo 2

5,ll-dihidro-ll-propil-6H-dipirldo/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6 -ona

a) N-(2-cloro-3-piridinil)-2-(propilamino)-3-piridinocarboxamida

Dissolveram-se 26,8 g (0,1 mol) de 2-eloro-N(2-cloro-3-piridinil)r3-piridinocarboxamida em 200 ml de dioxano, e misturou-se a solução resultante com 21,4 g (0,362 mol) de propilamina. Em seguida, agitou-se a mistura num recipiente de pressão feito de aço inoxidável a 150°C durante 6 horas. Em seguida evaporou-se a mistura reaccional em vazio, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica, utilizan do sucessivamente diclorometano/acetato de etilo 10/1 (v/v) e di clorometano/ciclohexano/acetato de etilo 1/2/1 (v/v/v) como eluentes. O produto obtido por evaporação era uma resina altamente viscosa para que tinha uma qualidade satisfatória para a reacção (seguinte.

b) 5,ll-dihidro-ll-propil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diaze. pin-6-ona

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo lc), preparou-se a 5,ll-dihidro-ll-propil-6H-dipirido /3,2-b:2¹,3'-e// l,4/-diazepin-6-ona, p.f. 184-186°C (recristali zada de acetonitrilo), a partir do produto obtido na fase anterior a) e hidreto de sódio. 0 rendimento foi de 74% do teórico.

Exemplo 3

5, ll-dihidro-5-metil-ll-propil-6H-dipirido/3,2-b; 2 ¹,3 ¹ -e/ diazepin-6-ona

a) 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-3-piridinacarboxamida

Carregou-se um frasco de base redonda com quatro entradas, equipado com um agitador mecânico, um funil de car ga, um termómetro e um condensador de refluxo eficiente, com 268_r ,1 g (1,0 mol) de 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida, 260 ml de hidróxido de sódio aquoso a 50%, 1500 ml de tolueno e 8,0 g (0,0352 mol) de cloreto de benziltrietilamonio. Começou-se a agitação e adicionou-se gota a gota durante um período de 3 horas, uma solução de 134 ml (178,5 g, 1415 mol) de sifato de dimetilo em 1 1 de tolueno, e a temperatura baixou para 50-60°C. Após a adição completa do sulfato de dimetilo, continuou-se a agitação a 60°C durante mais duas horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e adicionou-se 1 1 de ãgua. Separaram-se as fases, extraiu-se a fase aquosa três vezes com 300 ml de porções de tolueno. Combinaram-se as fases orgânicas e lavou-se sucessivamente com 300 ml de agua, 300 ml de ãcido acético aquoso a 1% e 300 ml de ãgua. Secaram-se os extractos orgânicos combinados eom sulfato de sodio, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica (0,2-0,5mm) utilizando como eluentes sucessivamente tolueno e acetato de etilo/ciclohexano/tetrahidrofurano 1/9/10 (v/v/v). Recristalizouí-se o produto obtido por evaporação das fracções adequadas de acetonitrilo éter t-butil metílico 1/1 (v/v). Ele era bem solúvel em diclorometano, tendo um p.f. de 98-101°C, e identificou-se como 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-3-piridinocarboxami. da.

- 40 0 rendimento foi de 232,5 g (82,5% do teórico).

b) N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-2-(propilamino)-3-piridinocarboxamida

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 2a, preparou-se a N-2-(eloro-3-piridinil)-N-metil-2-(propilamino)-3-piperidinocarboxamida a partir do produto na fa se anterior e propilamina. 0 rendimento foi de 91% do teórico.

c) 5,ll-dihidro-5-metil-ll-propil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3¹-e//

1,4/-diazepin-6-ona

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo lc, com a excepção de se empregar tetrahidrofurano em vez de dioxano como solvente e aplicando apenas quantidades equi molares de hidreto de sõdio, preparou-se a partir do produto obtido na fase anterior um õleo muito viscoso que era a 5-11-dihidro-5-metil-ll-propil-6H-dipirido-/3,2-b:2 ’ ,3¹ -e//l ,£7<âiazepin-6 -ona. 0 rendimento foi de 75% do teórico.

Exemplo 4

5,ll-dietil-5,ll-dihidro-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3¹-e//1,4/diazepin-6-ona

Dissolveram-se 6,4 g (0,03 mol) de 5,11-dihidrc -6H-pirido/3,2-b:2’,3'-e//l,4/diazepin-6-ona em 100 ml de dimetil formamida absoluta, e misturou-se a solução resultante com 3,4 g (0,071)mol) de uma dispersão a 50% de hidreto de sõdio em óleo mineral. Agitou-se a mistura a 50-70°C durante 1 hora, protegendo da atmosfera externa por uma corrente de azoto.

Apõs a evolução de hidrogénio ter terminado, arrefeceu-se a mistura para 30°C e adicionaram-se gota a gota 10,9 g (0,07 mol) de iodeto de etilo durante 15 minutos. Aqueceu -se a mistura para 80-90°C durante mais uma hora para completar |a reacção exotêrmica. Removeu-se o solvente por destilação sob i

bressão reduzida. Misturou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se sxaustivamente a suspensão assim obtida com diclorometano. Apõs o tratamento habitual, reeristalizou-se o produto obtido de 150 :nl de isoctano. O produto tinha um p.f. de 102-103°C e identifi

cou-se como S^l-dietil-S^l-dihidro-ôH-dipirido/S^-b^',3'-e/ /l,£/diazepin-6-ona. 0 rendimento foi de 5,7 g (71% do teórico).

Exemplo 5

5,ll-dihidro-5-etil-6H-dipirido/3,2-b:2^3¹-e//l,4/diazepin-6-ona

a) N-(2-cloro-3-piridinil-2-/ (fenilmetil)amino/-3-piridinocarboxamida

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo lb, com a excepção de se utilizar éter dietilenoglicoldimetílico como solvente em vez de xileno, preparou-se a N- (2-cloro-3-piridinil)-2-/ (fenilmetil)amino/-3-piridina carboxa mida, p.f. 95-97°C (recristalizada de éter dietilenoglicoldimetílico) a partir da 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida e benzilamina. 0 rendimento foi de 72% do teórico.

b) 5,11-dihidro-ll-(fenilmetil)-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,£/ diazepin-6-ona

Utilizando um procedimento anãlogo ao deserto no Exemplo lc com a excepção de se utilizar éter dietilenoglicol dimetilico como solvente, em vez de dioxano, preparou-se a 5,11-dihidro-11-(fenilmetil)-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//1,4/diazepin-6-ona, p.f. 212-213°C (recristalizado de 1-propanol) a partir do produto obtido na fase a) e hidreto de sódio. 0 rendimento foi de 61% do teórico.

c) 5,ll-dihidro-5-etil-ll-(fenilmetil)-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/-diazepin-6-ona

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 3a, preparou-se a 5,ll-dihidro-5-etil-ll-(fenilmetil) -6H-dipirido/3,2-b:2¹,3^,-e//l,4/-diazepin-6-ona, p.f. 209-211°C (recristalizada de tolueno/acetonitrilo 1/1 v/v), diclorometano/ /metanol 99/1 v/v), a partir do produto obtido na fase b) e sulfato de dietilo. 0 rendimento foi de 82% do teórico.

d)

-6-ona

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo ld, com a excepção de se utilizar um recipiente de pressão em vez de um aberto e aquecendo a mistura a 120°C durante 10 horas, preparou-se a 5,ll-dihidro-5-etil-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//l,4/diazepin-6-ona, p.f. 161-163°C (recristalizada de isocianato/acetato de etilo 1/1 v/v), a partir do produto obtido na fase (c). 0 rendimento foi de 57% do teórico.

Exemplo 6

5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,4/diazepin-6-ona

a) N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-2-/(fenilmetil)amino/-3-piridinocarboxamida

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo lb, preparou-se a N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-2-/ (fenilmetil)amino/-3-piridinocarboxamida, p.f. 114-116°C (recristalizada de éter t-butil metilico) diclorometano/acetato de etilo 3/1 v/v), a partir da 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-N-metil-3-piridinocarboxamida e benzilamina. O rendimento foi de 87% do teórico.

b) 5,ll-dihidro-5-metil-ll-(fenilmetil)-6H-dipirido/3,2-b:2',β¹e//l,47diazepin-6-ona

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3b, preparou-se a 5,ll-dihidro-5-metil-ll-(fenilmetil) -6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,£/diazepin-6-ona, p.f. 198-199°C (recristalizada de acetonitrilo), a partir do produto obtido na fase (a). 0 rendimento foi de 80% do teórico.

c) 5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3’-e//l,4/diazepin -6-ona

Agitou-se a 140-160°C durante 2 horas, uma mis^ tura consistindo de 75,5 g (0,239 mol) do produto obtido na fase b), 2,5 kg do ácido fosfórico, e 425 ml de anisole. Entretanto, enquanto quente, agitou-se a mistura reaccional em gelo moído.

Em seguida alcalinizou-se um pouco a mistura pela adição de amoníaco aquoso e em seguida extraiu-se exaustivamente com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas em sulfato de sódio e evaporou-se em vazio. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica utilizando diclorometano/acetato de etilo 1/1 (v/v) como um eluente. Recristalizou-se o produto obtido por evaporação das fracções adequadas de acetonitrilo, com um rendimento de 21,6 g (40% do teórico) de cristais incolores com um p.f. de 236-237°C.

Exemplo 7

5,ll-dihidro-6H-dipirldo/3,2-0:2^3¹-e//l,4/diazepin-6-ona

Dissolveram-se 3,8 g (0,0126 mol) do produto obtido no Exemplo 5b em 20 ml de ãcido trifluoacêtico e a mistura tornou-se levemente quente. Depois disso, refluxou-se a mistu ra reaccional durante 8 horas. Não foi deteetado nenhum material de partida pelo ensaio de TLC atê esta altura. Em seguida evaporou-se a mistura em vazio, agitou-se cuidadosamente o resíduo a£ sim obtido com amoníaco aquoso a 0,5% e em seguida filtrou-se por sucção. Suspendeu-se o material bruto em 20 ml de acetonitri lo, refluxou-se durante 15 minutos e filtrou-se por sucção enqua nto quente. Recristalizou-se o bolo de filtro de sulfóxido de di metilo quente para se obterem 1,2 g (45% do teórico) de cristais incolores com um p.f.> 340°C e identificaram-se pelo p.f., p.f. misto e espectros de UV (ultravioletas), IV (infravermelhos) e EM (espectrometria de massa) revelando serem iguais ao composto obtido no Exemplo ld.

Exemplo 8

5,ll-dihldro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3¹-e//l,4/-dia zepin-6-ona

a) 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo la, preparou-se a 2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida. Obteve-se o produto purificado pelo arrefecimento da mistura reaccional para a temperatura ambiente e decantação do sobrenadante do precipitado. Em seguida dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno, e lavou-se a solução com ãgua, secou-se (sulfato de sódio anidro), e removeu-se o solvente em vazio. Em seguida lavou-se o sólido com acetato de etilo e secou-se para se obterem 7,24 g (84% do teórico) de produto adequado para utilização na próxima reacção.

b) N-(2-cloro-3-piridinil)-2-/ / (4-metoxifenil)metil/amino/-3piridinocarboxamida

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo lb, preparou-se a N-(2-cloro-3-piridinil)-2-/~/74-meto xifenil)metil/amino/-3-piridinocarboxamida. Obteve-se o produto purificado pela remoção do solvente em vazio, adição de ãgua ao resíduo, e extracção do produto com cloreto de metileno. Secou-se esta solução (sulfato de sódio anidro) e removeu-se o solven te para se obter um óleo castanho que se tratou com 10 ml de éter. Filtrou-se o produto cristalizado e lavou-se sequencialmente com eter e hexano para se obterem 78,0 g (91% do teórico) do composto do título como um pó impuro, p.f. 121-122°C.

c) 5,ll-dihidro-ll-/(4-metoxifenil)metil/-6H-dipirido/3,2-b:2’,

3¹-e/-/l,4/-diazepin-6-ona

Adicionaram-se 1,44 g de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral a uma solução de 3,69 g (0,010 mol) de N-(2-cloro-3-piridinil)-2/ /(4-metoxifenil)metil/ amino/-3-piridinocarboxamida em 100 ml de dimetilformamida. Após a paragem da evolução de hidrogénio, aqueceu-se a mistura (110 C ) durante 16 horas e em seguida refluxou-se por oito horas. Após arrefecimento da mistura, decompôs-se o excesso de hidreto de só dio por adição suave de gelo. Além disso diluiu-se a mistura com ãgua, e extraiu-se o produto com êter e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo cristalizado e lavou-se com éter para se obterem 1,60 g de 5,11-dihidro-ll-/(4-metoxifenil)metil/-6H-dipirido/3,2 ’ -b:2',3'-e/-/l,4/-diazepin-6-ona (50% do teórico) como um pó es/ branquiçado, p.f. 209-210°C.

d) 5,11-dihidro-ll-/(4-metoxifenil)metil/-5-metil-6H-dipirido/

3,2-b:2',3¹-e//l,4/diazepin-6-ona

Adicionaram-se 10,0 g (0,030 mol) de 5,11-dihidro-11-/(4-metoxifenil)metil/-6H-dipirido/3,2-b;2’,3’-e//l,4/ diazepin-6-ona a um recipiente contendo 2,16 g de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral e 100 ml de dimetilfor mamida. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente du rante 30 minutos e em seguida aqueceu-se a 50°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, adicionaram-se gota a gota 8,51 g (0,060 mol) de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida e deixou-se a mistura agitar â temperatura ambiente durante a noite. Decompôs-se o excesso de hidreto de sódio pela adição cuidadosa de ge lo. Em seguida adicionou-se ãgua, e extraiu-se o produto com éter, secou-se (sulfato de sódio anidro), e concentrou-se para se obterem 10,3 g (99% do teórico) de 5,11-dihidro-ll-/(4-metoxifenil)metil/-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona como um óleo amarelo claro adequado para utilizar na reacção seguinte .

e) 5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,£/diazepin -6-ona

Adicionaram-se 50 ml de ãcido trifluoroacético a 10,3 g (0,030 mol) de 5,ll-dihidro-ll/(4-metoxifenil)metil/-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2’,3’-e//l,4/diazepin-6-ona, e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Removeu-se o ãcido em vazio e agitou-se o resíduo durante uma hora com amoníaco a 0,5%. Filtrou-se o sólido e secou-se para se obterem 6,70 g (98% do teórico) de 5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido/3,2b:2',3'-e//l,£/diazepin-6-ona puro, p.f. 230-232°C.

f) 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/ diazepin-6-ona

Adicionaram-se 2,00 g de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral a uma solução de 5,75 g (0, 025 mol) de 5,ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,4/ diazepin-6-ona em 100 ml de dimetilformamida. Quando a evolução ido hidrogénio cessou, aqueceu-se a mistura a 50°C durante 30 mini, tos e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Em se guida, adicionaram-se gota a gota 7,80 g de iodeto de etilo (pu46

ro) durante 15 minutos, e deixou-se a mistura resultante a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Decompôs-se o excesso de hidreto de sódio pela adição cuidadosa de gelo, seguido de ãgua. Extraiu-se o produto com éter, secou-se (sulfato de sódio anidro), e evaporou-se para se obterem 4,5 g (70% do teórico) de

5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2’,3’-e//l,4/diazepin-6-ona, p.f. 130-132°C

Exemplo 9

5.11- dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b;2¹,3¹-e//l,4/diazepin-6-tiona

Refluxou-se durante 2,5 h uma mistura de 2,66 g (0,01 mol) de 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:

:2¹,3¹-e//l,4/diazepin-6-ona e 2,10 g (0,005 mol) de reagente de Lawesson 2,4-dissulfureto de (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano) em 50 ml de tolueno. Em seguida removeu-se o solvente em vazio e adicionou-se ãgua ao resíduo. Extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se (sulfato de sódio anidro), e concentrou-se em vazio. Efectuou-se a purificação em coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno como primeiro eluen te, seguido de acetato de etilo/hexano (1:4). A remoção do solvente em vazio produziu 2,20 g (74% do teórico) de 5,11-dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,4/diazepin-6-tiona como um pó amarelo, que recristalizou de hexano a 10%/acetato de etilo para produzir 1,1 g do composto do título como agulhas ama relas, p.f. 157-158°C.

Exemplo 10

5.11- dihldro-ll-etll-2-metll-4-trifluorometll-6H-diplrido/3,2-b: :2^3¹ -e//l, 4/diazepin-6-ona ja) 3-Ciano-2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)piridina

Aqueceu-se uma solução de 14,0 g de cianoaceta mida em 80 ml de etanol a 50°C, e em seguida adicionaram-se 14 g de piperidina e 25 g de trifluoroacetilacetona. Agitou-se a mistu ra resultante a 70°C durante 30 min. e em seguida deixou-se a a- 47 -

gitar durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura em vazio, e em seguida diluiu-se com 100 ml de agua. Adi cionou-se cautelosamente com agitação ácido clorídrico concentra do (15 ml) e após 15 minutos filtrou-se o precipitado e secou-se em vazio durante a noite para se obterem 27,8 g da cianopiridina pretendida.

b) 3-Aminocarbonil-2-eloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina

Refluxou-se durante 5 h uma mistura de 35 ml de oxicloreto de fósforo e 9,8 g da cianopiridina acima obtida. Neutralizou-se a mistura arrefecida pela adição cautelosa de 400 ml de ãgua com gelo. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, e secou-se (sulfato de magnésio). Após filtração e concentração em vazio, dissolveu-se o composto de cloro bruto em 50 ml de ácido sulfúrico concen trado e aqueceu-se para 140°C durante 20 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer cuidadosamente em 600 ml de gelo e filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua com gelo, e secou-se para se ob terem 7,6 g da amida pretendida. Extraiu-se o filtrado com 200 ml de acetato de etilo, secou-se (sulfato de magnésio), filtrou-se e concentrou-se para se obterem mais 1,7 g de produto.

c) 3-Amino-2-cloro-6-metil-4-(trifluorometilõpiridina

Adicionaram-se 9,3 g de bromo a uma solução de 6,6 g de hidróxido de sódio em 60 ml de ãgua a 5°C. Quando foi obtida uma solução clara, adicionaram-se rapidamente 9,2 g de 3-aminocarbonil-2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Agitou-se a mistura resultante até 3-(aminocarbonil)piridina se dissolver (~30 min.). Removeu-se o banho de arrefecimento e em seguida aqueceu-se a misturei para 75°C durante 30 min. Apos arrefecimento para a temperatura ambiente, extraiu-se o produto de 3-aminopiridina com acetato de etilo, secou-se (sulfato de magnésio), filtrou-se, e evaporou-se para se obterem 4,9 g do produto pretendido.

d) 2-cloro-N-(2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-3-piridinil)-3piridinocarboxamida . Adicionaram-se gota a gota durante 3 min. 7 ml • de diisopropilamina de lítio (LDA, 1,5 em ciclohexano) a uma so48

lução arrefecida (-78°C) de 2,1 g de 3-amino-2-cloro-6-metil-4(trifluorometil)-piridina em 10 ml de THF. Agitou-se a mistura durante 5 minutos, e adicionaram-se durante 1 min. 0,9 g de cloreto de 2-cloronicotinoilo em 3 ml de THF (tetrahidrofurano). Passados 5 min. adieionaram-se mais 3 ml de uma solução de LDA seguida de mais 0,5 g do cloreto de acilo em 1 ml de THF. Agitou -se durante 10 minutos a mistura resultante e em seguida neutralizou-se com 100 ml de ãgua. Após repartição com 30 ml de acetato de etilo, extraiu-se a fase orgânica com ãgua e extrairam-se as fases aquosas combinadas com cloreto de metileno, secou-se (sulfato de magnésio), filtrou-se e evaporou-se para se obter o produto bruto. Este foi lavado com uma quantidade pequena de acetato de etilo e seco para se obterem 1,3 g do composto do título.

e) N-(2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-3-piridinil)-2-etilamino -3-piridinocarboxamida

Adicionou-se etilamina (0,4 g) a uma suspensão de 1,3 g de 2-cloro-N-(2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-3-piridi nil)-3-piridinoearboxamida em 5 ml de xileno, e aqueceu-se a mis, tura resultante num tubo de pressão durante 30 min. a 160°C. Diluiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo, lavou-se, secou-se, e concentrou-se. A cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:1) produziu 0,5 g do composto do título.

f) 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metil-4-trifluorometil-6H-dipirido-/3,2-b:2’,3'-e//l,£/diazepin-6-ona

Adicionou-se uma solução de 0,5 g de N-(2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-3-piridinil)-2-etilamino-3-piridinocarboxamida em 3 ml de piridina a 0,2 g de uma dispersão a 50% de hidreto de sõdio em óleo. Aqueceu-se a mistura a 150°C e em seguida arrefeceu-se e concentrou-se em vazio. Adicionou-se ãgua ao resíduo e extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se (sulfato de magnésio), filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna em gel de sílica (eloitto de metileno, em seguida cloreto de metileno/metanol). Após concentração em vazio, cristalizou-se o resíduo de hexano para se . obterem 0,09 g do composto do título, p.f. 150-151°C.

I

Exemplo 11

5,ll-dihidro-ll-etil-4-metil-6H-dipirido/3,2-b: 2 ¹,3 ¹-e//l,4/diazepin-6-ona

a) 2-cloro-4-metil-3-piridina

Refluxou-se durante 2 horas uma mistura de 25 g de 2-hidroxi-4-metil-3-nitropiridina., 12,5 g de pentacloreto de fósforo, e 62 ml de oxicloreto de fósforo. Após arrefecimento deitou-se a mistura em gelo moído e agitou-se até se formar um precipitado. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, secou -se (sulfato de sódio) e concentrou-se para se obter um óleo cas tanho, que se lavou com hexano quente. A concentração em vazio produziu 16,2 g do composto do título, p.f. 45-47°C.

b) 3-Amino-2-cloro-4-metilpiridina

Adicionaram-se 16,2 g de 2-eloro-4-metil-3-nitropiridina a 470 ml de ãcido acético e agitou-se a mistura resul tante â temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se numa porção uma solução de 160 g de cloridrato estânico em 200 ml de ãcido clorídrico e agitou-se a mistura resultante durante a noite ã temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se esta mistura para 1 litro com ãgua e adicionou-se lentamente hidróxido de sódio 10N com arrefecimento atê que o precipitado puro de cloridrato de estanho se dissolvesse. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, secou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se para se obterem 12,8 g de um óleo amarelo, que solidificou em repouso, sendo 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina quase pura adequada para utilizar na reacção seguinte.

e) 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo la, preparou-se a carboxamida a partir de 12,8 g de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina, 15,8 g de cloreto de 2-cloronicotinoilo, 7,1 g de piridina, 30 ml de ciclohexano e 60 ml de doxano. Após a remoção do solvente, dissolveu-se o produto em cloreto de -metilenoy lavou-se com ãgua e secou-se (sulfato de sódio), Após remoção do solvente, lavou-se o resíduo eom acetato de etilo para se obterem 1,2 g do composto do título, p.f. 193-194°C.

d) N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-2-etilamino-3-piridinocarboxamida

Adicionou-se etilamina (12,7 g) a uma suspensão de 21,0 g de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida em 150 ml de xileno numa bomba de aço. Em seguida aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 165°C durante 6 horas e em seguida agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente em vazio e adicionou-se ãgua ao resíduo. Extraiu-se o produto com êter, secou-se (sulfato de sõdio) e concentrou-se para se obter um õleo. Dissolveu-se este õleo em acetato de etilo seguido de hexano atê â formação de um precipitado. Filtrou-se o sólido e secou-se para se obterem 16,5 g do composto do título, p.f. 122-124°C.

e) 5,ll-dihidro-ll-etil-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3¹-e//1,4/ -diazepin-6-ona

Adicionou-se uma suspensão a 50% de hidreto de sõdio (7,9 g) a uma solução de 16,0 g de N-(2-eloro-4-metil-3-piridinil)-2-etilamina-3-piridinoearboxamida obtida acima em 200 ml de dimetilformamida e agitou-se durante 30 minutos. Em seguida refluxou-se a mistura durante 2 horas, arrefeceu-se e tratou-se cuidadosamente com gelo moído. Removeu-se o solvente em vazio e adicionou-se ãgua ao resíduo. Extraiu-se o produto com eter, secou-se (sulfato de sõdio) e eoncentrou-se. Ferveu-se o resíduo com acetato de etilo/ciclohexano (1:1) e filtrou-se para se obterem 4,1 g de produto quase puro. Depois purigiearam-se 2,0 g deste produto por recristalização de diclorometano para se obterem 1,0 g de 5,ll-dihidro-ll-etil-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:

:2’,3'-e//l,4/-diazepin-6-ona, pura p.f. 212-214°C.

Exemplo 12 ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido/3,2-b;2¹,3¹-e/ /1,4/-diazepin-6-ona

Utilizando um procedimento anãlogo ao empregado no Exemplo 11, mas utilizando ciclopropilamina em vez de eti. lamina, foi obtido o composto do título, p.f. 247-249°C.

Exemplo 13 ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-5-hidroxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b;

:2¹,3¹-e//1,4/diazepin-6-ona

Adicionaram-se 0,12 g de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral a uma mistura de 0,5 g de ll-ciclopropil-5, ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido/3,2-b;2’,3'-e//l,4/diazepin-6-ona (Exemplo 12) em 25 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida arrefeceu-se para 0°C, altura em que se adicionaram de uma vez 0,9 g de oxodiperoximolibdeno(piridina)-hexametilfosforamida (MoOPH). Em seguida deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e deixou-se agitar durante a noite. Neutralizou-se a mistura com água e removeu-se o solvente em vazio. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo quente, concentrou-se em vazio e purificou-se numa coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo) para se obterem 0,05 g de ll-ciclopropil-5,11dihidro-5-hidroxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e/-/l,4/-diaze pin-6-ona, p.f. 239-241°C. 0 rendimento foi de 95% do teórico.

Exemplo 14

5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2 *,3¹-e/ /1,4/-diazepin-6-ona

a) 3-Amino-2-bromo-6-metoxipiridina

Adieionou-se acetato de sódio (1,6 g) a uma so lução de 5-amino-2-metoxipiridina (2,5 g) em ãcido acético (15 ml ). Adicionou-se gota a gota à solução resultante bromo (3,0 g) e agitou-se a mistura durante 20 minutos, e em seguida adicionou-se a uma solução de hidróxido de sódio (10 g) em âgua (100 ml). Extraiu-se o produto com acetato de etilo (50 ml), secou-se (sul fato de magnésio anidro), e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:4) para se obterem 2,7 g do composto do título, adequado para Utilizar na reaeção seguinte.

b) N-(2-Bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-cloro-3-piridinocarboxami da

- 52 Adicionou-se cloreto de 2-cloronicotinoilo (2,2 g) a uma solução de 3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina (2,7

g) em cloreto de metileno (20 ml) e piridina (1 ml), e agitou-se a mistura resultante 20 min. Em seguida diluiu-se a mistura com cloreto de metileno (100 ml), lavou-se eom ãgua (100 ml), seeou-se (sulfato de magnésio anidro), e concentrou-se. Saturou-se o resíduo semissolido com hexano, filtrou-se, e secou-se para se obterem 4,1 g do produto adequado para utilização na reacção se guinte.

c) N-(2-Bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-cloro-N-metil-3-piridinocarboxamida

Adicionou-se hidreto de sódio (0,3 g de uma dispersão a 50% em óleo mineral) a sulfóxido de dimetilo (10 ml) e aqueceu-se para 50°C. Apõs arrefecimento da mistura para a tem peratura ambiente, adicionou-se a N-(2-bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-cloro-3-piridinocarboxamida (2,0 g) e agitou-se a solução resultante durante 10 minutos. Em seguida adicionou-se iodeto de metilo 4 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Neutra lizou-se a mistura reaccional pela adição de ãgua (10 ml) e adicionou-se acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a fase orgânica com ãgua (4 x 100 ml), secou-se (sulfato de magnésio anidro), concentrou-se, e purificou-se numa coluna de gel de silica (cloreto de metileno seguido de cloreto de metileno/etanol, 98:2) pa ra se obterem 1,9 g do composto do titulo, adequado para utilização na reacção seguinte.

d) N-(2-Bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-etilamino-N-metil-3-piridinocarboxamida

Adicionou-se etilamina (0,7 g) a uma solução de N-(2-bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-cloro-N-metil-3-piridinocarboxamida (1,9 g) em xileno (5 ml), e selou-se a mistura resul tante numa garrafa de pressão e aqueceu-se a 150°C durante 4 horas. Diluiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com ãgua secou-se (sulfato de magnésio anidro), concentrou-se e purificou -se numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:4) para se obterem 1,5 g do composto do título, adequado para utili zar na p.réxima reacção.

e) 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,

3'-e//l, j4/-diazepin-6-ona.

Adicionou-se hidreto de sodio (0.,9 g de uma dispersão a 50% em óleo mineral) a uma solução de N-(2-bromo-6-metoxi-3-piridinil)-2-etilamino-N-metil-3-piridinocarboxamida (1,4 g) em xileno (20 ml) e refluxou-se a mistura durante 2 horas. Após arrefecimento, neutralizou-se a mistura com metanol, diluiu-se com acetato de etilo, e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro), concentrou-se, e purificou-se numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano 1:4) para se obter o produto razoavelmente puro, que em seguida se recristalizou duas vezes de acetato de etilo/hexano para se obterem 0,52 g de 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2’,3’-e//l,£/-diazepin-6-ona, p.f. 116-118°C

Exemplo 15

5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-diplrido/3,2-b:2¹,3¹-e/-/l,4/dlazepin-6-ona

a) 5,ll-dihidro-ll-etil-2-hidroxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,

3'-e/-/l,4/diazepin-6-ona

Adicionou-se ãcido bromídrieo (48%, 2ml) a uma solução de 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-5-metil-6H-dipirido/3,2 -b:2¹,3'-e/-/l,4/diazepin-6-ona (0,3 g) em ãcido acético (2 ml), e aqueceu-se rapidamente a mistura resultante sob refluxo durante 5 min. Neutralizou-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio a 10% (10 ml) e extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se para se obter um sólido que se recristalizou de acetato de etilo para se obterem 0,08 g de produto, p.f. 215-218°C.

b) 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-2-trifluorometanossulfoniloxi-6H-dipirido/3,2-b:2’,3’-e//l,£/diazepin-6-ona

Adicionou-se diisopropiletilamina (0,2 ml) a uma solução de 5,ll-dihidro-ll-etil-2-hidroxi-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,£/diazepin-6-ona (0,2 g) em cloreto de metile • jno (4 ml) em azoto seguida de anidrido trifluorometanossulfónico

- 54 tl

(0,2 ml). Agitou-se a mistura resultante durante uma hora, e em seguida diluiu-se eom cloreto de metileno (20 ml), e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro), concentrou-se, e purificou-se numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:3) para se obter o produto razoavelmente puro, adequado para se utilizar na próxima reacção,

c) 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-2-(N-pirrolidino)-6H-dipirido /3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona

Dissolveu-se a 5,ll-dihidro-ll-etil-5-môtil-2trifluorometanossulfoniloxi-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3¹-e//l,4/diazepin-6-ona (0,25 g) em pirrolidina (1 ml) e refluxou-se durante 30 min. Diluiu-se a solução arrefecida eom acetato de etilo, lavou-se com ãgua, e secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo oleaginoso de acetato de etilo/hexano para produzir 0,11 g de 5,11-dihidro-ll-etil-5-metil-2-N-(pirrolidino)-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e/-/l,4/ diazepin-6-ona, p.f. 185-188°C.

Exemplo 16

5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2^3¹-e/ /1,4/-diazepin-6-ona

a) 2-Metoxi-4-metil-5-nitropiridina

Adicionou-se metóxido de sódio (26,1 g) a uma solução de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (19,0 g) em metanol (100 ml) e refluxou-se a mistura resultante durante 12 horas. Após arrefecimento, deitou-se a mistura em ãgua (1 1), e extraiu-se o produto com acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se e dissolveu-se o resíduo em éter aquecido e filtrou-se. A cristã lização de éter produziu 10,2 g do composto do título, adequado para utilizar na próxima reacção.

b) 5-Amino-2-metoxi-4-metilpiridina

Adicionou-se lentamente uma mistura de cloridrato estanhoso (41 g) e ácido clorídrico concentrado (40 ml) a uma solução de 2-metoxi-4-metil-5-nitropiridina (5,1 g) em ãcido

acético (40 ml), mantendo a temperatura abaixo de 35°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida deixou-se repousar durante a noite num frigorífico. Recolheu-se o sólido e o sólido e o sobrenadante foram ambos basificados separadamente com uma solução de hidróxido de sódio a 20%. Extraiu-se o produto com clorofórmio, combinou-se, secou-se (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se para se obterem 3,9 g do composto do título como um sólido, adequado para utilizar na próxima reacção.

c) 3-Amino-2-bromo-6-metoxi-4-metilpiridina

Adicionou-se bromo (4,8 g) numa porção a uma mistura de 5-amino-2-metoxi-4-metilpiridina (3,9 g) em ãcido acê tico (25 ml) e acetato de sódio (4,0 g). Agitou-se a mistura resultante durante 20 min. e em seguida adicionou-se a uma solução de hidróxido de sódio (15 g) em ãgua (200 ml). Extraiu-se o produto com clorofórmio, secou-se (sulfato de magnésio anidro), concentrou-se e purificou-se numa coluna de gel de sílica (cloreto de metileno/acetato de etilo, 19:1) para se obterem 4,5 g do com posto do título, adequado para se utilizar na próxima reacção.

d) N-(2-Bromo-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-cloro-3-piridinacarboxamida

Adicionou-se cloreto de 2-cloronicotinoilo (3,5 g) a uma solução de 3-amino-2-bromo-6-metoxi-4-metilpiridina (4,5 g) em cloreto de metileno, e agitou-se a mistura resultante durante a noite â temperatura ambiente, e triturou-se com êter diisopropílico. Filtrou-se o sólido precipitado para se obterem 6,0 g do composto do título, adequado para se utilizar na próxima reacção.

e) N-(2-Bromo-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-etilamino-3-piridinacarboxamida

Aqueeeu-se uma mistura de N-(2-bromo-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-cloro-3-piridinacarboxamida a 140°C numa câmara fechada durante 5 horas. Diluiu-se a mistura arrefecida icom acetato de etilo, lavou-se com ãgua, e secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica (cloreto de metileno/acetato de etilo, 99:1) e eristalizou-se por trituração com éter

diisopropilo para se obterem 0,95 g do composto do título.

f) 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2',3

-e//l,4/-diazepin-6-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (0,14 g de uma dispersão a 50% em óleo mineral) a uma solução de N-(2-bromo-6-metoxi-4-metil-3-piridinil)-2-etilamino-3-piridinocarboxamida (0,54 g) em piridina (4 ml), e refluxou-se a mistura resultante durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo, lavou-se com ãgua, secou-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e concentrou-se. Lavou-se o resíduo com éter di isopropílico e acetato de etilo, e em seguida cristalizou-se de etanol para se obterem 0,2 g de 5,ll-dihidro-ll-etil-2-metoxi-4-metil-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,4/-diazepin-6-ona, p.f. 249251°C.

Exemplos 17-73

Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima, foram obtidos os compostos dos Exemplos 17-73 que se descrevem a seguir na Tabela II.

TABELA II

Os compostos desta tabela têm a fórmula

na qual gênio a	r^-rS menos	são como definidos a se diga ser um ãtomo	seguir e Z ê um ãtomo de oxi de enxofre.
Ex.	R1	R2	Outro p.f.

17	metilo	etilo	3-cloro,2-nitro	215-216
18	H	ciclobutilo	4-metilo	214-215
19	H	ciclopropilo	2,4-dimetilo	> 300
20	H	ciclopropilo	4-etilo	228-230
21	H	etilo	2-cloro,4-metilo	224-228
22	H	ciclopropilo	2-cloro,4-metilo	310-320
23	H	etilo		211-212
24	metilo	t-butilo		192-194
25	metilo	etilo	8-azido	265-266
26	H	isopropilo		204-206
27	H	ciclopropilo		240-250
28	metilo	ciclopropilo	4-metilo	244-245
29	metilo	ciclopropilo		138-139
30	H	(R)-2-butilo		172-174
31	metilo	etilo	2,3-dimetilo	143-145
32	H	(S)-2-butilo		173-175
33	H	ciclopentilo		225-228
34	metilo	etilo	2-(pirrolidino-	244-246
35	metilo	etilo	2- (3-pirrolino-	153-156
36	H	etilo	1-ilo) 7,9-dimetilo	245-247
37 38	metilo metoxi-	ciclopentilo metoxi-	4-metilo	135-137
39	H	etilo	2-cloro,4-tri	158-160
40	H	ciclobutilo	fluorometilo	241-243
41	metilo	ciclobutilo		144-146
42	H	ciclopropilo	4-cloro	NA
43	metilo	etilo	2-(tetrahidro-	138-140

Piridin-l-ilo)

Cont.

44	Η	ciclopropilo	4-metoxi	185-187
45	metilo	etilo	2-(p-metoxi benzilmetilo amino)	83- 85
46	metilo	etilo	2-alilamino	167-170
47	H	ciclopropilo	4-hidroximetilo	243-246
48	metilo	etilo	3,8-dinitro	167-169
49	metilo	etilo	2,8-dinitro,3- cloro	215-216
50	H	ciclopropilo	4-metilo,7-hidroxi 225-227
51	H	ciclopropilo	4-metilo,(Z=S)	189-194
52	metilo	ciano		274-277
53	metilo	ciclohexilo		145-146
54	H	ciclohexilo		199-201
55	H	etilo	7,9-dimetilo,8- cloro	160-162
56	metilo	ciclopropilo		163-166
57	metilo	metilsulfonilo	239-241
58	metilo	etilo	2-amino,3-cloro	160-162
59	alilo	ciclopropilo	4-metilo	146-149
60	metilo	etilo	3,8-diamino	240-250
61	viniloxi- carbonilo	ciclopropilo	4-metilo	140-143
62	metoxi	ciclopropilo	4-metilo	169-171
63	acetilo	ciclopropilo	4-metilo	176-179
64	metilo	etilo	2-(p-metoxi- benzilamino)	133-135
65	metilo	etilo	2-(morfolino-1-	ilo)158-160
66	metilo	etilo	2-(piperidino-1	-ilo) 164-
67	H	ciclopropilo	4-ciano	243-245
68	dimetilo	ciclopropilo		88-89
69	metilo	etilo	2-dimetilamino	118-120
70	metilo	etilo	2-etilamino	154-157
71	metilo	etilo	8-nitro	148-149
72	H	etilo	2-dimetilamino	209-211
73	H	etilo	4-metilo. ,,. 2- (pirrolidmo-	1- 215-218

Cont.

ilo),3-cloro,4metilo

NA=não disponível

Exemplo 74

Hemidrato de 8-amino-5 ,ll-dlh.ldro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/

3,2-b:2¹, 3'-e/-/l,4/diazepin,6,ona

a) 2-Etilamino-3-nitropiridina

Aqueceu-se a 100°C num tubo fechado durante três horas uma mistura agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (8,60 g, 0,054 mol), etilamina (5,37 g, 0,12 mol), e xileno (10 ml). Após arrefecimento, removeu-se o solvente em vazio, e adicionou-se ãgua ao resíduo. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, secou-se (sulfato de sõdio), e concentrou-se em vazio para se obterem 10,0 g do composto do título como um õleo amarelo, adequado para se utilizar na próxima reacção.

b) 3-Amino-2-etilaminopiridina

Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 11b, foram preparados 6,5 g do composto do título a partir de 9,1 g de 2-etilamino-3-nitropiridina.

c) 2-cloro-N-(2-etilamino-3-piridinil)-5-nitro-3-piridinocarboxamida

Adicionou-se lentamente durante 15 minutos uma solução de 2,21 g de cloreto de 2-cloro-5-nitronicotinoilo (obtido pela nitração do ãcido 2-hidroxinicotínico, seguido de conver são para ãcido 2-cloro-5-nitronicotínico que em seguida se tratou com cloreto de tionilo) em 10 ml de tetrahidrofurano, a uma mistura agitada arrefecida de 1,34 g de 3-amino-2-etilaminopiridina, 1,29 g de diisopropiletilamina, e 40 ml de tetrahidrofurano. Deixou-se a mistura resultante a agitar durante a noite à temperatura ambiente, e em seguida concentrou-se em vazio. O com . posto do título (2,30 g, p.f. 185-186°C), que precipitou quando Ise tratou o resíduo com cloreto de metileno, era adequado para

se utilizar na próxima reaeção.

d) 5,ll-dihidro-ll-etil-8-nitro-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//lz4/ diazepin-6-ona

Refluxou-se durante 4 horas uma solução de 1,80 g de 2-cloro-N-(2-etilamino-3-piridinil)-5-nitro-3-piridinacarbo xamida em 25 ml de xileno. Após concentração em vazio, purificou -se o resíduo numa coluna de gel de sílica eluindo com aeetcto de etilo a 50%/hexano para produzir 0,93 g do composto do título.

e) 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-8-nitro-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹ -e//l,4/diazepin-6-ona

Preparou-se o composto do título (0,72 g, p.f. 148-149°C) a partir de 0,93 g de 5,ll-dihidro-ll-etil-8-nitro-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona de uma maneira anãloga à descrita no Exemplo 8d.

f) Hemidrato de 8-amino-5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-6H-dipirido/3,2-b:2’,3'-e//l,4/diazepin-6-ona

Seguindo um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 11b, reduziram-se 0,23 g de 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-8-nitro-6H-dipirido/3,2-b:2¹,3'-e//l,4/diazepin-6-ona para se obterem, após recristalização de 1,2-diclorometano/hexano, 0,060 g do composto do título como um põ castanho-amarelo, p.f. 193-194°C.

Exemplo 75

6-Cianoimino-5,ll-dihidro-ll-etil-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b:

2',3'-e//l,4/diazepina

Agitou-se à temperatura ambiente durante 10 dias uma mistura de 5,ll-dihidro-ll-etil-6-metanossulfoniloxi-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b:2',3¹-e//l,£/diazepina (0,25 g, 0,63 mmol). Em seguida concentrou-se a mistura em vazio, e repetiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Cromatografou-se o resíduo em sílica com acetato de etilo/cloreto de metileno para se obterem 0,025 g do composto do título, p.f. 230-233°C.

Exemplo 76

5,ll-dihidro-ll-etil-6-metoximino-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b: 2¹,3¹-e//l,4/diazepina

a) 5,ll-dihidro-ll-etil-6-metanossulfoniloxi-2,4-dimetil-6H-dipirido-/3,2-b:2¹,3’-e//1,4/diazepina

Adicionou-se anidro trifluorometanossulfónico (0,24 ml, 14 mmol) a uma solução de 0,314 g (1,2 mmol) de 5,11-dihidro-ll-etil-2,4-dimetil-6H-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,£/diazepin-6-ona em 15 ml de cloreto de metileno contendo 0,25 ml (14 mmol) de diisopropiletilamina, e refluxou-se a mistura resultante em argon durante três horas. Em seguida adicionou-se acetato de etilo (-200 ml) e lavou-se a solução três vezes com ãgua e quatro vezes com solução salina. Após secagem (sulfato de magnésio) , concentrou-se a solução em vazio e secou-se o resíduo sob alto vazio durante 2 horas. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de cloreto de metileno, e adicionaram-se 0,23 g (14 mol) de cianeto de tetraetilaménio. Apõs agitação da solução resultante durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo, e lavou-se a solução com ãgua e solução salina. Concentrou -se a solução seca (sulfato de magnésio) em vazio e cromatografou-se o resíduo em sílica com acetato de etilo a 5%/hexano. Cristalizou-se o sólido resultante de heptano para se obterem 0,033 g do composto do título como cristais vermelhos, p.f. 154-155°C.

b) 5,ll“dihidro-ll-etil-6-metoxiimino-6H-dipirido/3,2-b:2’,3 e//l,£/diazepina

Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 dias uma solução de 5,ll-dihidro-ll-etil-6-metanossulfoniloxi-2,4-dimetil-6H-diplrido/3,2-b:2',3'-£//1,4/diazepina (0,3 g 0,75mmo cloridrato de metoxilamina (0,15 g 1,8 mmol) e diisopropiletilamina (0,3 g, 2 mmol) em cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se e filtrou-se. Concentrou-se a solução i jem vazio e cromatografou-se o residuo em silica com acetato de etilo a 20%/hexano para se obterem 0,07 g do composto do título, p.f. 164-166°C.

Exemplo 77 , ll-dihidro-6H-ll-ciclopropil-4-dipirido/3,2-b: 2 ¹ ,3 ¹ -e//l, £/dia zepin-6-ona

Foi refluxada em 100 ml de tolueno durante 2,5 horas uma mistura de 5,0 g (18,77 mmol) de 5,ll-dihidro-6H-ll-ciclopropil-4-metil-dipirido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-ona e 3,8 g (9,40 mmol) de dímero de sulfureto de p-metoxifeniltieno fosfina (reagente de Lawesson). A solução foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi deixada em repouso durante a noite.

O tolueno foi removido por destilação descendente e cromatografia rãpida do resíduo em gel de sílica (cloreto de metileno/acetato de etilo - 6:1) para se obter um óleo amarelo que solidificou em repouso. A recristalização de êter etílico/êter do petróleo produziu um sólido amarelo brilhante que foi seco durante 12 horas em alto vazio a 80°C, para se obterem 1,7 g (32,0%) , p. f. 189-194°C.

Anal.

Cal'd

Determinado

Exemplo A

S

11.35

11.24

N

19.84

19.88

C

63.81

63.75

H

5.00

5.10

Capsulas ou Comprimidos

A-l		A- 2
Ingredientes	Quantidade	Ingredientes Quantidad
Composto do Ex.2	250 mg	Composto do Ex.2	50 mg
Amido	160 mg	Fosfato de dicãlcio	160 mg
Celulose Microcris	90 mg	Celulose Microcris	90 mg
Amido Glicolato de
sódio	10 mg	Ácido esteárico	5 mg
Estearato de Magnésio 2 mg	Amido Glicolato de
		sódio	10 mg
Sílica coloidal fumada 1 mg	Sílica coloidal fuma
		da	1 mg

Misturou-se o composto do Exemplo 12 numa mistura em pó com os materiais de excipiente prêmisturados como iãentifiçado acima com a excepção do lubrificante. Em seguida mis.

turou-se o lubrificante e comprimiu-se a mistura resultante em comprimidos ou introduziu-se em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo B

Soluções Parentérlcas

Ingredientes

Composto do Exemplo 2 Ãcido tartárico Ãlcool Benzílico Ãgua para injecções

Quantidade

500 mg 1.5 g

0.1% em peso q.b. para 100 ml

Misturaram-se os materiais excipientes com ãgua e em seguida adicionou-se o composto do Exemplo 12. Continuou-se a mistura atê a solução se tornar transparente. Ajustou-se o pH desta solução para 3,0 e em seguida filtrou-se em pequenos vasos apropriados ou ampolas e esterilizou-se em autoclave.

Exemplo C

Soluções nasais

Ingredientes

Composto do Exemplo 2 Ãcido cítrico Cloreto de Benzalcõnio EDTA . Ãlcool polivinilico Ãgua

Misturaram-se gua e em seguida adicionou-sè o nuou-se a mistura atê a solução o pH desta solução para 4,0 vasos ou ampolas

Quantidade

100 mg 1.92 g

0.025% em peso 0.1% em peso 10% em peso q.b. para 100 ml os materiais excipientes com ãcomposto do Exemplo 12 e contise tornar transparente. Ajustou-se em pequenos e em seguida filtrou-se apropriados.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo para a preparação de um composto com a formula I na qual

   Z é oxigénio, enxofre, =NCN, ou um grupo com a formula =NOR em 9 que R é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

   r! é hidrogénio, alquilo com 1 a 6. ãtomos de carbono, fluoroalquilo com la 6 ãtomos de carbono e'l a 3 ãtomos de flúor, ciclo alquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, aleenilo ou alcinilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, 2-halo-2-propen-l-ilo, mono- ou di-halovinilo, arilo ou arilmetilo (em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou furanilo, que não é substituido ou ê substituido com metilo, metoxi ou halogénio), alcanoilo, com 2 a 4 ãtomos de carbo no, aminoetilo, mono- ou di-alquilaminoetilo em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, alquiloxialquilo ou âLquil tioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo contêm 1 a 4 ãtomos de carbono, alceniloxi ou alciniloxicarbonilo em que cada radical aleenilo ou alcinilo contêm 2 a 4 ãtomos de carbono, hidroxi, alquiloxi com 1 a 4 ãto mos de carbono, amino, mono- ou di-alquilamino em que cada radi• cal alquilo contêm 1 a 4 ãtomos de carbono, aminocarbonilmetilo, . ou cianoalquilo em que o radical alquilo contêm 1 a 4 ãtomos de carbono,
2. 2 „ ~ 1 ~

   R ê hidrogénio (com a condição de R não ser hidrogénio), alqui lo com 1 a 6 ãtomos de carbono, fluoralquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono e 1 a 3 ãtomos de flúor, cicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo ou tetrahidrotienilo, alcenilo ou alcinilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, al quiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, alcanoilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, ciano, hidroxialquilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou ê substituido com alquilo ou alquiloxi com 1 a 3 ãtomos de carbono hidroxilo ou halogéneo), ou alquiloxicarbonilmetilo em que o radical alquilo contêm 1 a 5 ãtomos de carbono, e
3. 3 4 5 um de R , R e R e alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloal quilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, trihalometilo, hidroxialquilo com 1 a 6 ãto mos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm cada ura 1 a 2 ãtomos de carbono, hidroxilo, alqui loxi ou alquiltio com 1 a 5 ãtomos de carbono, hidroxialquiloxi com 2 a 4 ãtomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de car bono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 4 ãtomos de car bono, alcanoilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo contém de 1 a 3 ãtomos de carbono, monoou di-alquilaminocarbonilo em que cada radical alquilo contém de 1 a 3 ãtomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoalquilo em que cada radical alquilo contém de 1 a 3 ãtomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o radical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substitui do ou é substituido oom alquilo ou alquiloxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo), um grupo com a fõrmula -NR^Or¹! halogéneo, ciano, nitro, azido ou carboxilo, sendo os outros dois substituintes hidrogêneo, metilo ou cloro, ou 3 4 5 dois de R , R e R sao independentemente alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, trihalometilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 ãtomos de carbono, halogéneo ou um grupo com a fõrmula -NE^R¹¹, sendo o outro substituinte hidrogénio ou me« tilo, ou

   3 4 5 ~ π ι . -ι -

   R , R e R sao cada um hidrogénio, um de R , R e R ê alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, trihalometilo, hidroxialquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, hidroxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 4 ãtomos de carbono, hidroxialquilo xi com 2 a 4 ãtomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 4 ãtomos de carbono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 4 ãtomos de

   I carbono, alcanoilo com 2 a 6 ãtomos de carbono, alcoxiearbonilo em que cada radical alquilo contêm 1 a 3 ãtomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoal quilo em que o radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, um grupo com a formula -NR R , halogéneo, ciano, nitro, azxlo ou carboxilo, sendo os outros dois substituintes hidrogénio, ou 6 7 8 dois de R , R e R são independentemente alquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, trihalometilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 „ - - 12 13 átomos de carbono, halogeneo ou um grupo com a formula -NR R , sendo o outro substituinte hidrogénio, ou

   5 7 8 R , R e R são cada um hidrogénio, e

   10 11 12 13 R , R , R e R sao cada um independentemente hidrogénio, al quilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilmetilo ou alcinilmetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, arilo ou arilmetilo (em que o ra dical arilo é fenilo, tienilo ou furanilo, que não ê substituido ou é substituido com metilo, metoxi ou halogéneo), mono- ou di-dihidroxialquilmetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, hidroxi, alquiloxietilo ou alquiltioetilo com 3 a 4 ãtomos de carbono, aminoalquiImetilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, mono- ou di-dialquilaminoalquilmetilo em que cada ra dical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, ou alcanoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou

   R e R , R e R , juntamente com os átomos de azoto entre eles, formam respectivamente e independentemente azetidin-l-ilo ou um anel com 5, 6 ou 7 membros que ê saturado ou não saturado, que contêm opcionalmente até um heteroãtomo adicional que pode ser escolhido de entre O, S ou N, ou que contém opcionalmente no . Lugar do ãtomo de carbono um grupo com a férmula =R^^ em que R·^ lê hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, e cujo anel é opcionalmente e independentemente substituido com hidroximetilo, aminometilo, 1 a 4 grupos metilo e 1 a 2 grupos hidroxi, com a condição de que, quando

   a) Z fôr oxigénio ou enxofre

   2 ,

   b) R for hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, alcoxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, alcanoilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 5 ãtomos de carbono, fenilo (opcionalmente substituido com alquilo ou alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo), ou alcoxicarbonilmetilo em que o radical alquilo contém 1 a 5 ãtomos de carbono,

   c) i) , R^, r5, _θ κθ forem cada um hidrogénio ou

   3 4 5 6 *7 θ ii) um deR,R,E,R,ReR fôr alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alqui loxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm cada um a 2 ãtomos de carbono, hidroxilo, alcoxi ou alquiltio com 1 a 4 ãtomos de carbono, aleanoiloxi com atê 4 ãtomos de carbono, amino, amínoalquilo com atê 4 ãtomos de carbono, mono- ou di-alquilaminoalquilo em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, halogéneo, ciano, nitro, azido ou carboxilo, e os restantes cinco de entre R^, r\ r\ r\ R? _e r$ são cada hidrogénio, ou 3 4 5 iii) R , R e R forem independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, desde que pelo menos um seja hi_ 3 4 5 drogenio, ou um de R , R e R fôr butilo sendo os dois resG 7 8 tantes hidrogénio e R , R e R são independentemente hidrogé nio ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, desde que pelo me nos um seja hidrogénio , ou um de R , R e R fôr butilo sendo os dois restantes hidrogénio, então r! não pode ser hidrogénio, alquilo com la 5 ãtomos de carbono, aleenilo ou alcinilo com 3 a 5 ãtomos de carbono, 2-halogeno-2-propen-l-ilo, arilmetilo (em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou furanilo, que é não substituido ou ê sub stituido com metilo, metoxi ou (halogéneo) alcanoilo contendo 2 ou 3 ãtomos de carbono, alcoxialquilo ou alquiltio alquilo com 2 a 4 ãtomos de carbono, ou de um composto com a fórmula I em que Z ê oxigénio e

   1 2

   i) R ê metilo, R ê etilo e ou

   1 3 6 8 - R ê azido, amino ou nitro e R a R° e R são hidrogénio, ou

   3 - 4 8

   R ê etilamino ou dietilamino e R a R são hidrogénio,ou

   6 8 ~ 3 5 7

   R a R são metilo e R a R e R^z são hidrogénio, ou

   3 4 ~ 5 8 ~

   R e R sao metilo e R a R sao hidrogénio, ou

   1 2 ii) R ê metilo, R é etilo, t-butilo, s-butilo ou isopropilo 3 8 ~ e R a R são hidrogénio, ou . . . _x 1 2 ~ ... 5 - 34 67 in) R e R sao metoximetilo, R e metilo e R , R e R , R e r8 são hidrogénio, ou íiv) R ê hidrogénio, R ê etilo e R a R são hidrogénio ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, ca racterizado por compreender pelo menos uma das seguintes fases:

   2 (A) para a preparaçao de compostos com a Formula I em que R e diferente de hidrogénio e Z ê oxigénio, ciclizar-se uma amida de ãcido carboxílico com a Fõrmula geral II

   1 3 g ~ 2^{1 2} na qual R , R e R são como atrãs definidos, R ê como defini2 do para R com a excepção de hidrogénio, e Hal representa um ãto mo de fluor, cloro, bromo ou iodo, (B) para a preparaçao de compostos com a Fõrmula I em que R ê hidrogénio e Z ê oxigénio, clivar-se hidroliticamente um grupo árilmetilo de um composto com a Fõrmula III

   13 8·* * na qual R , R a R são como atrãs definidos e Ar representa um grupo arilo, ~ - 1 (C) para a preparaçao de compostos com a Formula I em que R e diferente de hidrogénio e Z ê oxigénio num composto 5- de metal alcalino ou alcalino-terroso correspondente e posteriormente fazer-se reagir o referido composto de metal alcalino ou alcalino-terroso com um composto com a fórmula V íA (V) na qual R é como atrãs definido para R com a excepção de hidrogénio e X ê o radical de um éster reactivo, um ãtomo de halo- 1' geneo, um grupo OSOgOR , um grupo métanossulfoniloxi ou etanossulfoniloxi ou um grupo sulfoniloxi aromático, (C') para a preparação de compostos com a Formula I em que R¹ ê diferente de hidrogénio e Z ê oxigénio, fazer-se reagir um composto com a Fórmula I em que R¹ ê hidrogénio e Z ê oxigénio com um composto com a Fórmula V, como atrãs definido, na presença de uma amina ou um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, (D) para a preparação de um composto com a Fórmula I em que Z ê oxigénio, converter-se um composto com a Fórmula I em que R ê hidrogénio num sal metálico correspondente com a fórmula Via ou, quando R^ representa hidrogénio, VIb nas quais M representa um metal alcalino, como por exemplo lítio, sõdio, potássio, rubídio ou césio, ou M representa o grupo MgHal-t em que Hal’é cloro, bromo ou iodo e posteriormente alquilar-se com um composto com a Formula VII

   R²X (VII) na qual X é como atrás definido e R ê como definido para R , (E) para preparar um composto com a Formula I, em que Z ê enxofre, fazer-se reagir um composto com a Formula I, em que Z ê oxi_ • gênio com um agente sulfurizante, fe * (F) para preparar um composto com a Formula I em que ê hidro gênio, R a R são como atrás definidos e Z é um grupo com a Fór mula =NCN, fazer-se reagir um composto com a Formula XI (XI) com cianamida, (G) para preparar um composto com a Formula I em que R¹ ê hidro 2 8 ~ gênio e R a R são como atrás definidos e Z é um grupo com a 9

   Formula =NOR , fazer-se reagir um composto com a Formula XI como acima definido com uma alcoxilamina (O-alquilhidroxilamina) adequada ou seu sal: e isolar-se o composto com a Formula I tal e qual ou sob a forma de um seu sal de adição de ãcido.

   - 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que

   Z é oxigénio, enxofre ou um grupo com a Formula =NOR em que R ê alquilo com um a dois átomos de carbono, ê hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, alcenilmetilo ou alcinilmetilo com 3 a 4 átomos de carbono, 2-halogeno-2-proper -1-ilo, alcanoilo com 2 a 3 átomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 3 átomos de carbono ou cianoalquilo em que o radical alquilo contêm 1 a 3 átomos de carbono, • R é hidrogénio (desde que R não seja hidrogénio, alquilo com . 1 a 5 átomos de carbono, fluoroalquilo com 1 a 5 átomos de carbo72 no, cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono, oxetanilo, tietani lo, alcenilmetilo ou alcinilmetilo com 3 a 5 átomos de carbono, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo com 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono, arilo ou arilmetilo em que o radical arilo ê fenilo, tienilo ou furanilo, que ê ou não substituido ou ê substituido com alquilo ou alquiloxi com 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, ou alquiloxicarbo nilmetilo em que o radical alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ura de R , R e R e alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo eom 2 a 4 átomos de carbono, trihalometilo, hidro xialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxialquilo ou alqui]. tioalquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilalquilo em que os radicais alquilo contêm 1 a 2 átomos de carbono, hidro xilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, hndroxilalquiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo em que o radical alquilo contêm 1 a 2 átomos de car bono, aminoalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-1 -ilo, piperazin-l-ilo, Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino, Ν,Ν-bis(2-me toxietil)amino ou halogéneo sendo os outros dois substituintes hidrogénio, metilo ou cloro, ou 3 4 5 dois de R , R e R sao independentemente alquilo com 1 a 2 atomos de carbono, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 átomos de carboçioamino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 3 átomos de carbono, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirro lin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazolidin-1-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin-l-ilo, N-N-bis(2-hidroxietil) •-amino, Ν,Ν-bis(2-metoxietil)amino, ou halogéneo, sendo os restan _ 3 4 5 .tes substituintes hidrogénio, metilo ou cloro, ou R , R e R sao hidrogénio, um de R , R e R ê alquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, vinilo, trifluorornetilo, hidroxialquilo com 1 a 2 ãtomos de carbono, hidrôxilo, alquiloxi ou alquiltio com 1 a 2 ãtomos de carbono, hidroxialquiloxi com 2 a 3 ãtomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a

   3 ãtomos de carbono, amino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 2 ãtomos de carbono, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-1-ilo,imidazolidin-l-ilo, tatrahidropiridin-l-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin, 1, ilo (4-metil)piperazin-l-ilo, piperazin-l-ilo

   Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino, Ν,Ν-bis(2-metoxietil)amino, ou halo -67 géneo, sendo os outros dois substituintes hidrogénio, ou R , R e R são cada um hidrogénio;

   ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por se obter um composto em que Z ê oxigénio ou enxofre; r! ê hidrogénio, alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou

   2 alquilo; R e alquilo com 2 a 3 átomos de carbono ou cicloalqui3 lo com 3 a 4 ãtomos de carbono; R é hidrogénio, metilo, alquilo xi ou alquiltio com 1 a 3 ãtomos de carbono, cloro, amino, monoou dialquilamino em que cada radical alquilo contêm 1 a 3 ãtomos de carbono, alilamino, azetidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-l-ilo, pirazoli din-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, (4-metil) piperazin-l-ilo, piperazin-l-ilo, Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)amino;
4. 4 _

   R e hidrogénio, metilo ou cloro;
5. 5 R e hidrogénio, metilo, etilo, cloro ou trifluorometilo;

   r6 e R$ são hidrogénio; e 7

   R ê hidrogénio ou amino;

   ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável.

   74 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Z é oxigénio ou enxo fre; ê hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou ali 2 lo; R e alquilo com 2 a 3 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 a 4 átomos de carbono; R é hidrogénio, metilo, cloro, metoxi, etoxi, amino, mono- ou dialquilamino em que cada radical alquilo contém 1 a 2 ãtomos de carbono, alilamino, alilmetilami no, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, tetrahidropiridin-l-il, pi peridin-l-ilo ou morfolin-l-ilo;

   R ê hidrogénio;

   5 R e hidrogénio, metilo, etilo, cloro ou trifluorometilo;

   R^ e R^ são hidrogénio; e R e hidrogénio ou amino;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

   - 5^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 4, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   As requerentes reivindicam a prioridade dos pedidos norte-americanos apresentados em 17 de Novembro de 1989, é de Setembro de 1990 e em 19 de Outubro de 1990, sob os números de série 07/43.8 923, 07/579 001 e 600 390, respectivamente.

   Lisboa, 16 de Novembro de 1990