CN107428747A - 取代的吡啶并苯并二氮杂*酮衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的(3‑羟苯基)氨基‑取代的吡啶并[2,3‑b][1,5]苯并二氮杂䓬‑5‑酮衍生物、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，该疾病特别是新血管形成起着重要作用的血管生成障碍和过度增殖性病症，例如眼科病症和癌症‑和肿瘤病症。这样的治疗可以作为单药治疗或者与其它药物或其它治疗措施组合地进行。

Description

取代的吡啶并苯并二氮杂䓬酮衍生物及其用途
本发明涉及新型的(3-羟苯基)氨基-取代的吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮衍生物、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，该疾病特别是新血管形成起着重要作用的血管生成障碍和过度增殖性病症，例如眼科病症和癌症-和肿瘤病症。这样的治疗可以作为单药治疗或者与其它药物或其它治疗措施组合地进行。
血管生成过程（即从现有血管形成新血管）在完全成长的生物体中在生理条件下（例如在伤口愈合或在卵巢周期中）以及在病理过程中（特别是发生癌症和肿瘤和发生特定眼病、炎症疾病、自身免疫性病症、心血管障碍、肾病和具有异常调节的血管生成的子宫内膜异位症的情况下）发生[Risau, Nature 386, 671 (1997); Jain, Nat. Med.9, 685(2003)]。血管生成是一个复杂的过程，其包括内皮细胞的增殖和迁移，细胞外蛋白水解以及通过周细胞覆盖对血管壁的修饰，并且在这种情况下受到各种促血管生成和抗血管生成因子的影响[Carmeliet和Jain, Nature 407, 249-257 (2000)]。
癌症是大多数不同组织的不受控的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞穿透入已存在的组织（侵入性生长）或者它们转移至远离的器官中。癌症在众多的不同器官中发生并通常具有组织特异性发病过程。因此，术语“癌症”作为通用术语描述了一大组不同器官、组织和细胞类型的定义的疾病。
发生肿瘤最初不是血管化的。进一步生长体积超过几mm3 的先决条件是新形成血管以供应给肿瘤氧气和营养物。血管生成的这种诱导也称为血管生成开关，是癌症发生的特征性特点之一[Hanahan和Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]。此外，瘤内新血管形成增加肿瘤细胞进入体循环的可能性，因此显著血管化导致转移可能性增加。
肿瘤对新血管形成的依赖使得抑制血管生成成为癌症治疗中的新型治疗原则[Ferrara 等人, Nature 438, 967 (2005); Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]。同时，通过抑制血管系统的均匀生长使生长中的肿瘤的供应变差。这常常导致生长变慢以稳定目前状态或甚至消退肿瘤。最重要的促血管生长因子之一是血管内皮生长因子（VEGF）。用抑制血管生长的VEGF中和单克隆抗体（贝伐单抗），已经可以延长结肠直肠癌患者的预期寿命。VEGFR激酶抑制剂诸如索拉非尼、舒尼替尼或帕唑帕尼成功地治疗肾细胞癌、肝癌或晚期的胃肠道间质瘤（GIST）。然而，情况通常是目前可用的抗血管生成治疗的效力达不到预期，并且另外不得不接受相当的副作用。因此，仍存在对于具有改善的治疗效力的新的化合物和方法的巨大需求。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人中失明的最普遍原因之一。AMD通常分为两种形式：非血管性（干性）AMD和血管性（湿性）AMD。湿性AMD仅影响所有AMD患者中的约10%，但通常是导致显著的视力丧失的更主要原因。湿性黄斑变性的特征在于胶体血管生长；在此过程中，未成熟的病理性血管从脉络膜生长入视网膜。这些未成熟血管的渗透性导致渗出和出血。如果未经治疗，则这会导致视网膜中的不可逆损伤和中心视力丧失[Bressler,JAMA 291, 1900-1901 (2004)]。
在过去几十年中，治疗湿性黄斑变性已有明显改善，因为抗VEGF治疗剂，例如哌加他尼、兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普已经被投放市场并用于临床实践 [McGimpsey和Chakravarthy, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 3 (2), 243-252 (2010)]。例如，使用湿性AMD的各种抗VEGF治疗方案，在约80％的患者中已经实现了视力的改善或稳定，只要在视力丧失发生后的早期开始治疗 [Chang 等人, Arch. Ophthalmol. 125 (11), 1460-1469(2007); Brown 等人, Ophthalmology 116, 57-65 (2009)]。然而，仅30-40％的患者能够在斯内伦测视力图上获得三线以上，和15-20％的患者尽管治疗，但在这个标准上实际上损失了高达15个字母 [Singer 等人, Ophthalmology 119, 1175-1183 (2012)；Rofagha 等人, Ophthalmology 120, 2292-2299 (2013)]。
血管发生的调节不仅涉及VEGF介导的信号转导，而且涉及包括PDGF信号传导途径在内的许多其它信号转导系统。PDGF（血小板衍生生长因子）在损伤的情况下由血小板释放，以刺激组织的愈合，并且在胚胎发生中起重要作用，特别是在肾脏、血管、肺和中枢神经系统的发育中起重要作用。PDGF主要也由平滑肌细胞和内皮细胞形成，并且参与细胞增殖和细胞迁移 [Heldin和Westermark, Physiol. Rev. 79 (4), 1283-1316 (1999)]。
在这种背景下，许多专家认为，仅通过引入包括也针对VEGF非依赖性信号传导途径（例如PDGF信号传导途径）的物质的组合治疗，治疗效率的进一步提高是可能的[McGimpsey和Chakravarthy, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 3 (2), 243-252(2010)]。这得到许多不同的临床前试验的支持，其中检查了VEGF和PDGF生长因子对眼新血管形成的作用。
已经显示PDGF生长因子在维持血管完整性中起重要作用[Goel 等人, Physiol. Rev. 91, 1071-1121 (2011)]。新形成的血管中的内皮细胞分泌PDGF，以便将周细胞引导到血管壁。该过程称为血管成熟，并导致成熟血管被周细胞不同程度的覆盖。在这方面，提及成熟血管中的内皮细胞关于其生存方面变得大部分不依赖于VEGF信号传导是重要的。
PDGF信号传导对视网膜和脉络膜新血管形成的关键功能也已经在临床前动物模型中甚至在临床情况中显示。在早产儿视网膜病变大鼠模型中，用PDGFR抑制剂的系统治疗导致内视网膜周细胞中诱导的细胞凋亡 [Wilkinson-Berka 等人, Am. J. Pathol. 164(4), 1263-1273 (2004)]。在鼠CNV模型中PDGFRβ-抗体与VEGF-A适体的组合导致在预防和治疗方法中新血管形成的另外减少 [Jo 等人, Am. J. Pathol. 168 (6), 2036-2053(2006)]。
来自PDGF-B适体(Fovista®)的临床II期试验的结果支持了这种靶向PDGF的方法的临床适用性。抗VEGF治疗（兰尼单抗）与Fovista®经24周时期的每月组合与单独的抗VEGF疗法相比，导致视敏度升高了62％[Fa. Ophthotech Corp.的新闻稿，2012年6月13日] 。这强度了这样的治疗方法的潜在相关性，所述治疗方法在治疗新生血管性疾病如湿性AMD中除了VEGF信号传导之外还针对PDGF信号传导途径。
因此，本发明的目的是鉴定和提供新的低分子量化合物，其以有效和双重方式抑制VEGF和PDGF信号传导途径，并因此适合于治疗和/或预防血管生成障碍，特别是眼科疾病以及癌症-和肿瘤病症。
适合作为各种激酶抑制剂，特别是治疗癌症的双稠合的1,4-二氮杂䓬-5-酮衍生物尤其是从WO 2004/076424-A1、WO 2004/096795-A2、WO 2007/079826-A1、WO 2007/095188-A2、WO 2010/077680-A2、WO 2010/080712-A2和WO 2012/045194-A1已知。EP 2 199295-A1描述了用于治疗糖尿病的双稠合的1,4-二氮杂䓬酮衍生物。EP 0 393 604-A2、EP 0410 148-A1、EP 0 429 987-A2、EP 0 767 172-A1和WO 03/097644-A2公开了用于治疗HIV感染的吡啶并-稠合的1,4-二氮杂䓬酮。申请CN 102690278-A [Chem. Abstr. 157:577416；DWPI 2012-R67146]描述了用于治疗细胞因子诱导的病症的嘧啶并苯并氮杂䓬衍生物。
本发明提供了通式(I)的化合物，
其中
R1表示氢、卤素、羟基或(C1-C4)-烷基或者式-NH-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-O-R5或-NH-SO2-R6的基团，其中
R4表示氢或(C1-C4)-烷基，
R5表示(C1-C4)-烷基，
和
R6表示(C1-C4)-烷基或苯基，
R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示氰基、羟基羰基或者式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R7A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代或者被氟最多三取代，
R7B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环基或5-至10-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多六取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR9、-O-(CH2CH2O)n-R10、-SR11、-NR12AR12B、-C(=O)-NR13AR13B、(C3-C6)-环烷基、(C4-C6)-环烯基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和其中
R9表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被4-至6-元杂环基取代，
R10表示氢或(C1-C4)-烷基，
R11表示(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
和
n表示1至包括10的范围内的整数，
或者
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环可以包含最多两个选自N、O和/或S的其它环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR14、-NR15AR15B、-C(=O)-NR16AR16B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R14表示氢、(C1-C4)-烷基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基、-C(=O)-NR17AR17B或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R15A、R15B、R16A、R16B、R17A和R17B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代或者被氟最多三取代，
和
R8B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环基或5-至10-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多六取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-O-(CH2CH2O)p-R19、-SR20、-NR21AR21B、-C(=O)-NR22AR22B、(C3-C6)-环烷基、(C4-C6)-环烯基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和其中
R18表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被4-至6-元杂环基取代，
R19表示氢或(C1-C4)-烷基，
R20表示(C1-C4)-烷基，
R21A、R21B、R22A和R22B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
和
p表示1至包括10的范围内的整数，
或者
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环可以包含最多两个选自N、O和/或S的其它环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B、-C(=O)-NR25AR25B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢、(C1-C4)-烷基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基、-C(=O)-NR26AR26B或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A、R25B、R26A和R26B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的化合物为式(I)化合物以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，由式(I)所涵盖和下文称为式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的化合物以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖和下文作为操作实施例所详述的化合物以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，到这样的程度：由式(I)所涵盖和如下文所详述的化合物并非已经为盐、溶剂合物以及其盐的溶剂合物。
在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，其也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离、纯化或存储本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐特别包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和帕莫酸（Embonsaeure）的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠-和钾盐)、碱土金属盐(例如钙-和镁盐)、锌盐及由氨或具有1至20个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、胆碱、苄烷铵、普鲁卡因、二苯甲基胺、二环己基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-亚乙基二胺。
在本发明上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的以下形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成配合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。在本发明的上下文中，溶剂合物优选是水合物。
本发明的化合物可根据其结构以不同的立体异构的形式存在，即，以构形异构体的形式或如果合适的话以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况)存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可用已知方法从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；对此优选使用色谱法，特别是在非手性或手性分离相上的HPLC色谱法。如果羧酸作为中间体或终产物，也可以替代地借助手性胺-碱通过非对映异构的盐进行分离。
如果本发明的化合物可以以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明还包括所有合适的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为是指其中本发明化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与通常或主要在自然界中存在的原子质量不同的另一个原子的化合物。可纳入至本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性成分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H、14C和/或18F同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过常规使用的、本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
本发明此外还包括本发明化合物的前药。术语“前药”是指本身可有生物学活性或无活性，但是它们在体内停留期间可以被转化为（例如通过代谢或水解）本发明化合物的化合物。
在本发明上下文中，除非另有说明，所述取代基和基团如下所定义：
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基和(C1-C3)-烷基表示直链的或支化的，具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子的烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基丁基、正己基、2-己基、3-己基和4-甲基戊基。优选直链或支化的、具有1至4个碳原子的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别优选直链或支化的、具有1至3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本发明上下文中，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C3)-烷氧基表示直链或支化的，具有1至4个或1至3个碳原子的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选直链或支化的、具有1至3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
在本发明上下文中，(C1-C4)-烷氧基羰基表示直链或支化的、具有1至4个碳原子的烷氧基，其通过在O-原子上连接的羰基 [-C(=O)-] 与该分子的其余部分结合。实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明上下文中，(C3-C6)-环烷基表示单环的、饱和的、具有3至6个环碳原子的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明上下文中，(C4-C6)-环烯基表示单环的、具有4至6个环碳原子的环烷基，其在环中包含一个双键。实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
在本发明上下文中，4-至7-元杂环基表示单环的或者任选双环的、饱和的、具有总计4至7个环原子的杂环，其包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并且通过环碳原子或任选通过环氮原子连接。实例包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。在本发明上下文中优选地，4-至6 元杂环基表示单环的、饱和的、具有总计4至6个环原子的杂环，其包含一个或两个相同或不同的选自N和O的环杂原子并且通过环碳原子或任选通过环氮原子连接，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,3-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪烷基和吗啉基。特别优选地，5-或6 元杂环基表示单环的、饱和的、具有总计5或6个环原子的杂环，其包含一个或两个相同或不同的选自N和O的环杂原子并且通过环碳原子或任选通过环氮原子连接，例如吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,3-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪烷基和吗啉基。
在本发明上下文中，5-至10-元杂芳基表示单环的或者任选双环的、具有总计5至10个环原子的芳族杂环 (杂芳族化合物)，其包含最多四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并且通过环碳原子或任选通过环氮原子连接。实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基(异噁唑基)、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基(异噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基和蝶啶基。在本发明上下文中优选地，5-或6-元杂芳基表示单环的、具有总计5或6个环原子的杂芳族化合物，其包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并且通过环碳原子或任选通过环氮原子连接，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
在彼此连接的，由此形成环的基团R7A和R7B或R8A和R8B 的定义中，术语4-至10-元杂 环表示单环的或者任选双环的、饱和的、具有总计4至10个环原子的杂环，其包含一个通过其连接的环-氮原子并且可以包含最多两个其它的相同或不同的选自N、O和S的环杂原子。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、咪唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、氮杂环辛基、1,5-二氮杂环辛基、1,5-氧氮杂环辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢吡咯并[3,4-b]吡嗪基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡嗪o[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基。优选地，5-至7-元杂环表示单环的、饱和的、具有总计5至7个环原子的杂环，其包含一个通过其连接的环-氮原子并且可以包含另一个选自N、O或S的环杂原子，例如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基和1,4-氧氮杂环庚基。特别优选地，5-至7-元杂环表示单环的、饱和的、具有总计5至7个环原子的杂环，其包含一个通过其连接的环-氮原子并且可以包含另一个选自N或O的环杂原子，例如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基和1,4-氧氮杂环庚基。
在本发明上下文中，氧代取代基表示通过双键连接到碳原子或硫原子上的氧原子。
在本发明上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯、氟或溴，特别优选氟或氯。
在本发明上下文中，对于多次出现的所有基团，其含义彼此独立。当本发明化合物中的基团被取代时，除非另外说明，该基团可以是单取代或多取代的。优选被一个或被两个相同或不同取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明中优选的是式(I)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或式-NH-SO2-R6的基团，其中
R6表示(C1-C4)-烷基或苯基，
R2表示氢、氟、氯或甲基，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示氰基或者式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R7A表示氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，
其中甲基和乙基可以被氟最多三取代，
R7B表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR9、-SR11、-NR12AR12B、(C3-C6)-环烷基和苯基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
和其中
R9表示氢、甲基或乙基，
R11表示甲基或乙基，
和
R12A和R12B彼此独立地分别表示氢、甲基、乙基或2-羟基乙基，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N、O或S的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C3)-烷基、氧代、-OR14、-NR15AR15B、-C(=O)-NR16AR16B和苯基，
其中(C1-C3)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R14表示氢、甲基或乙基，
和
R15A、R15B、R16A和R16B彼此独立地分别表示氢、甲基或乙基，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基、甲氧基或乙氧基取代或者被氟最多三取代，
和
R8B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-SR20、-NR21AR21B、-C(=O)-NR22AR22B、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基，
和其中
R18表示氢或(C1-C3)-烷基，
R20表示(C1-C3)-烷基
和
R21A、R21B、R22A和R22B彼此独立地分别表示氢或(C1-C3)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N、O或S的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B、-C(=O)-NR25AR25B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被羟基或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A和R25B彼此独立地分别表示氢或(C1-C3)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
在本发明中，特别优选的是式(I)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯或(C1-C4)-烷基，
R2表示氢或氟，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R7A表示氢、甲基或乙基，
R7B表示甲基、乙基、2-羟基乙基或环己基，
其中环己基可以被羟基最多二取代，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：甲基、乙基、氧代和羟基，
其中甲基和乙基本身可以被羟基取代，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，
和
R8B表示(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-SR20、-NR21AR21B、(C3-C6)-环烷基、5-或6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
(ii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(iii) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基，
和其中
R18表示氢、甲基或乙基，
R20表示甲基或乙基，
和
R21A和R21B彼此独立地表示氢、甲基或乙基，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C3)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B和-C(=O)-NR25AR25B,
其中(C1-C3)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A和R25B彼此独立地分别表示氢、甲基或乙基，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的一个特别实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1表示氯或甲基，
R2表示氢，
和
R3表示氟，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的另一个特别实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1和R2分别表示氢，
和
R3表示甲基，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的另一个特别实施方案包括式(I)的化合物，其中
G表示式-C(=O)-NR7AR7B的基团，其中
R7A表示氢、甲基或乙基，
R7B表示甲基、乙基、2-羟基乙基或环己基，
其中环己基可以被羟基最多二取代，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：甲基、乙基、氧代和羟基，
其中甲基和乙基本身可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的另一个特别实施方案包括式(I)的化合物，其中
G表示式-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，
和
R8B表示(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-SR20、-NR21AR21B、(C3-C6)-环烷基、5-或6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
(ii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(iii) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基，
和其中
R18表示氢、甲基或乙基，
R20表示甲基或乙基，
和
R21A和R21B彼此独立地表示氢、甲基或乙基，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明的另一个特别实施方案包括式(I)的化合物，其中
G表示式-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C3)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B和-C(=O)-NR25AR25B,
其中(C1-C3)-烷基本身可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被羟基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A和R25B彼此独立地分别表示氢、甲基或乙基，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
在本发明中，非常特别优选的是式(I)的化合物，其中
R1表示甲基，
R2表示氢，
R3表示氟，
和
G表示式-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R8A表示氢、甲基或乙基，
和
R8B表示(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：羟基、甲氧基和乙氧基，
和
(C3-C6)-环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基和正丙氧基，
其中甲基和乙基本身可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
不依赖于分别给出的基团组合，在所述基团的各个组合或优选组合中单独给出的基团定义也可以任意地被其它组合的基团定义所替代。
非常特别优选的是上述优选范围的两个或更多个的组合。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，其特征在于，或者
[A]使式(II)的化合物
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
和
PG1表示合适的保护基团，例如苯甲基、4-甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基，
在碱的存在下与2,4-二氯吡啶-3-甲酸(III)反应，
从而得到式(IV)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
然后与3,4-二氨基苯甲腈 (V)
在活化(IV)中的羧酸官能的情况下偶合得到式(VI)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
该化合物然后通过在惰性溶剂中加热而环化得到式(VII)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
然后裂解保护基团PG1从而得到本发明的式(I-A)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
或者
[B]使式(VIII)的化合物
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
在酸的存在下和在加热下与式(IX)的化合物反应，
从而得到本发明的式(I-A)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
和任选地
[C]将如此获得的式(I-A)化合物通过用含水酸的处理而转化为本发明的式(I-B)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
和任选地将其然后与式(X)的化合物
其中R7A和R7B具有如上规定的含义，
在活化(I-B)中的羧酸官能的情况下偶合得到本发明的式(I-C)化合物，
其中R1、R2、R3、R7A和R7B具有如上规定的含义，
或者任选地
[D]将如上获得的式(I-A)的化合物通过与二异丁基氢化铝的反应而转化为式(XI)的化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
并且将其然后在合适的还原剂的存在下与式(XII)的化合物反应，
其中R8A和R8B具有如上规定的含义，
从而得到本发明的式(I-D)化合物，
其中R1、R2、R3、R8A和R8B具有如上规定的含义，
将如此获得的式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)化合物任选地分离成其对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或其盐的溶剂合物。
用于方法步骤 (II) + (III) → (IV) 的合适的碱是非亲核性的强碱，例如氢化钠或氢化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基-锂、-钠或-钾或二异丙基氨基锂；优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。对于该反应有用的惰性溶剂特别包括醚例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃类例如正戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷或环己烷，极性-质子惰性的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮 (NMP) 或这些溶剂的混合物；优选使用四氢呋喃和正己烷的混合物。所述反应通常在-78℃至+25℃的温度范围内进行。
对于该方法步骤，在其它相同的反应条件下，也可以代替羧酸(III)而使用式(XIII)的酯衍生物
其中R27 表示甲基或乙基；
然后将由此获得的式(XIV)的产物，
其中PG1、R1、R2、R3和R27具有如上规定的含义，
以常见的方式通过碱性水解而转化为式(IV)的羧酸。
偶合反应 (IV) + (V) → (VI) [酰胺形成] 可以借助缩合剂或活化剂进行，或者通过(IV)的相应酰基氯的中间体进行。
合适的缩合剂或活化剂是例如碳二亚胺例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺 (DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐 (EDC)，光气衍生物例如N,N'-羰基二咪唑 (CDI)或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓 3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺例如1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，磷化合物例如丙烷膦酸酐、氰基膦酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐 (PyBOP)，或脲鎓(uronium)化合物例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TCTU)，任选地组合有其它助剂例如1-羟基苯并三唑 (HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)，以及作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱例如三乙胺、N-甲基吗啉 (NMM)、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)。优选使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)，分别组合有作为碱的N,N-二异丙基乙基胺。
在经由(IV)的酰基氯的两阶段反应过程中，与胺组分 (V) 的偶合在常见的辅助碱的存在下进行，该辅助碱例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、N-甲基吗啉 (NMM)、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)；优选使用N,N-二异丙基乙基胺。酰基氯本身的制备以常见的方式通过羧酸(IV)与亚硫酰氯、磷酰氯或草酰氯的反应，任选在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 的催化作用下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行。
用于所述偶合反应的惰性溶剂是例如醚例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基) 醚，烃类例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性-质子惰性的溶剂例如丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丁腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜 (DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮 (NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。所述反应通常在-20℃至+40℃，优选0℃至+30℃的温度范围内进行。
环化反应 (VI) → (VII) 有利地在使用微波装置的情况下在+60℃至+200℃，优选+100℃至+180℃的温度范围内进行。任选还有益的是添加酸例如三氟乙酸、氯化氢、对甲苯磺酸或氯化吡啶鎓。
用于环化反应的合适的惰性溶剂是较高沸点的醇例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇或2-乙氧基乙醇，较高沸点的醚例如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基) 醚或双(2-乙氧基乙基) 醚，较高沸点的烃类或氯烃类例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯苯，或这样的溶剂例如乙腈、丁腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或N, N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)。优选使用异丙醇、2-乙氧基乙醇、乙腈或1,2-二氯苯。
在方法步骤 (VII) → (I-A) 中的保护基团PG1的裂解根据常见的方法通过与三氟乙酸在硫代苯甲醚的存在下的反应而进行，任选地添加惰性溶剂，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，或通过在合适的催化剂例如钯/活性炭的存在下在醇例如甲醇、乙醇或异丙醇或醚例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷作为溶剂中的氢化（氢解）[参照T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。所述反应通常在-20℃至+40℃的温度范围内进行。
方法步骤 (VIII) + (IX) → (I-A) 在酸例如氯化氢、对甲苯磺酸或氯化吡啶鎓的存在下，在+50℃至+200℃，优选+100℃至+180℃的温度范围内进行，其中使用微波装置在此可以是有利的。优选使用在1,4-二噁烷中的无水溶液形式的氯化氢或者氯化吡啶鎓作为酸添加物。
用于该反应的惰性溶剂是较高沸点的醇例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇或2-乙氧基乙醇，较高沸点的醚例如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基) 醚或双(2-乙氧基乙基) 醚，较高沸点的烃类或氯烃类例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯苯，或这样的溶剂例如乙腈、丁腈、二甲基亚砜 (DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)。优选使用异丙醇、2-乙氧基乙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
由于式(I-A)的目标化合物通常具有对于色谱纯化不充分的溶解性，为了简化和改进该纯化有帮助的是，将由反应(VIII) + (IX) → (I-A)获得的粗产物首先根据常见的方法转化为甲硅烷基醚衍生物，例如式(XV)的化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
然后在该阶段进行纯化和接着根据已知的方法再次裂解甲硅烷基，例如通过与四正丁基氟化铵 (TBAF)、含水三氟乙酸 (TFA)或盐酸的反应。
如果需要，甲硅烷基醚衍生物 (XV) 也可以以与上述方法[D]类似的方式转化为受保护的目标化合物 (XX)，
其中R1、R2、R3、R8A和R8B具有如上规定的含义，
从而在此也利用更好的纯化可行性；以与上述相同的方式裂解甲硅烷基而得到本发明的化合物 (I-D)。
转化 (I-A) → (I-B) 按照常规的方法通过腈基用含水酸，例如盐酸的水解在+50℃至+120℃的反应温度下进行。
偶合反应 (I-B) + (X) → (I-C) [酰胺形成] 通常借助缩合剂或活化剂进行，但也可以通过(I-B)的相应酰基氯的中间体进行。该反应在与上述对于相关的偶合反应(IV) + (V) → (VI)具体描述的类似条件下进行。
还原反应 (I-A) → (XI) 按照已知的方法借助二异丁基氢化铝 (DIBAL-H) 进行。该反应优选在二氯甲烷和四氢呋喃或甲苯的溶剂混合物中进行，和通过在-78℃至+25℃的温度范围中进行。
作为方法步骤 (XI) + (XII) → (I-D) [还原性胺化] 的还原剂，适用于该目的的是常见的碱金属硼氢化物，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；优选使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。添加酸，如特别是乙酸，和/或添加脱水剂，例如分子筛或三甲基-或三乙基原甲酸酯对于这些反应可以是有用的。
适用作这些反应的溶剂特别是醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚例如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，极性-质子惰性的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 或这些溶剂的混合物。优选使用乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺。所述反应通常在-20℃至+50℃的温度范围中进行，这取决于所使用的胺组分 (XII) 的反应性。
上面列举的式(IX)化合物可以如下制备：使式(XVI)的化合物
其中
PG2表示合适的保护基团，例如烯丙基或甲基，
与3,4-二氨基苯甲腈 (V)
在活化 (XVI) 中的羧酸官能的情况下而偶合得到式(XVII)的化合物，
其中PG2具有上面给出的含义，
然后通过在酸的存在下加热裂解保护基团PG2而环化得到式(XVIII)的化合物，
然后将其用三氯氧化磷在碱的存在下氯化得到式(IX)的化合物。
偶合 (XVI) + (V) → (XVII) 以与上述对于相关的酰胺形成 (IV) + (V) →(VI)具体描述的相同方式进行。该经过 (XVI) 的酰基氯的两阶段反应变型在这种情况下是优选的。
转化 (XVII) → (XVIII) [在同时裂解保护基团的情况下的环化] 通过在酸的存在下加热(XVII)而实现。该反应通常在+60℃至+200℃，特别是+100℃至+180℃的温度范围中进行，其中使用微波装置可以是有用的。适合作为酸添加物的特别是三氟乙酸、对甲苯磺酸、氯化吡啶鎓、无水形式的氯化氢或盐酸。
适用作该反应的惰性溶剂是较高沸点的醇例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇或2-乙氧基乙醇，较高沸点的醚例如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基) 醚或双(2-乙氧基乙基) 醚，较高沸点的烃类或氯烃类例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯苯，或者其它溶剂如乙腈、丁腈、二甲基亚砜 (DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)。优选使用2-乙氧基乙醇、乙腈或1,2-二氯苯。
后续的转化 (XVIII) → (IX) 通过用过量的三氯氧化磷 (磷酰氯)处理(XVIII) 而进行，任选地存在叔胺碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；优选使用三乙胺。在使用相应大过量的三氯氧化磷的情况下，所述反应可以在不用其它溶剂添加物的情况下进行；替代地，还可以添加惰性溶剂，例如乙腈、环丁砜、氯苯或1,2-二氯苯。所述反应通常在0℃至+100℃的温度范围中进行。
在(XVIII)与三氯氧化磷的反应中，在所述反应条件下通常得到不同比例的单氯化的目标化合物 (IX)和二氯化的化合物 (XIX) 的混合物。
由于不好的溶解性，(IX)和(XIX) 的该混合物在后续的与化合物(VIII)的反应中有利地不经后处理而使用，即在没有进一步分离的情况下使用。由(XIX)与(VIII)反应获得的不希望的副产物然后在目标化合物 (I-A) 的水性反应后处理和进一步纯化中被分离出去 [参见上述的通过甲硅烷基醚衍生物，例如(XV)的其它纯化可行性]。
制备式(I-D)化合物的替代方法在于，使上述的化合物 (XVI)
其中
PG2表示合适的保护基团，例如烯丙基或甲基，
与式(XXI)的2-硝基苯胺衍生物
其中R8A和R8B具有如上规定的含义，
在活化(XVI)中的羧酸官能的情况下偶合得到式(XXII)的化合物，
其中R8A、R8B和PG2具有如上规定的含义，
然后还原得到式(XXIII)的苯胺衍生物，
其中R8A、R8B和PG2具有如上规定的含义，
然后通过在酸的存在下加热而同时裂解保护基团 PG2和环化得到式(XXIV)的化合物，
其中R8A和R8B具有如上规定的含义，
然后用三氯氧化磷氯化得到式(XXV)的化合物，
其中R8A和R8B具有如上规定的含义，
最后将其通过在酸的存在下加热而与式(VIII)的化合物
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
反应得到式(I-D)的目标化合物，
其中R1、R2、R3、R8A和R8B具有如上规定的含义。
偶合 (XVI) + (XXI) → (XXII) 以与上述对于相关的酰胺形成 (IV) + (V) →(VI)具体描述的相同方式进行。该经过 (XVI) 的酰基氯的两阶段反应变型在此是优选的，并且适合作为辅助碱的特别是强碱如氢化钠。
将硝基化合物 (XXII) 还原成苯胺衍生物 (XXIII) 按照用于该目的的常见方法进行，例如借助氯化锡(II)，通过在盐酸中用铁粉处理或在乙酸中用锌粉处理，或者通过在催化剂如钯/炭或Raney镍的存在下的氢化；优选使用氯化锡(II)作为还原剂。
后续的转化 (XXIII) → (XXIV) → (XXV) 以与上述对于序列(XVII) →(XVIII) → (IX)描述的类似方式进行；然而，在(XXIV) 与三氯氧化磷的反应中可以不用添加叔胺碱。
最后，反应 (XXV) + (VIII) → (I-D) 在与上述对于相关反应(VIII) + (IX)→ (I-A)描述的相同条件下进行。
式(II)、(III)、(V)、(VIII)、(X)、(XII)、(XVI)和(XXI)的化合物是商购可得的或本身在文献中描述过，或者它们可以从其它商购可得的化合物起始，按照本领域技术人员常见的、文献中已知的方法而制备。大量具体的规程和其它文献说明也可以参见用于制备起始化合物和中间体的章节中的实验部分。
本发明的化合物的制备可以通过下列反应示意图示例性地展示：
示意图1
[PG = 苯甲基]。
示意图2
[PG = 烯丙基或甲基]。
示意图3
。
示意图4
。
示意图5
[PG = 烯丙基或甲基]。
本发明的化合物具有有价值的药理性质，并可用于预防和治疗人和动物中的疾病。
本发明的化合物是VEGF和PDGF信号传导途径的低分子量、有效和双重作用抑制剂，因此适用于治疗和/或预防血管生成病症，特别是眼科病症、癌症和肿瘤以及其它其中新血管形成/血管异生发挥作用的病症和病理过程。
应当理解，在本发明的上下文中可以使用本发明的化合物治疗和预防的眼科疾病，例如意指以下病症：年龄相关性黄斑变性（AMD），包括干性（非渗出性）和湿性（渗出性、新生血管性）AMD、脉络膜新生血管形成（CNV）、脉络膜新生血管膜（CNVM）、囊性黄斑水肿（CME）、视网膜前膜（ERM）和黄斑穿孔、近视相关的脉络膜新生血管形成、血管样条纹症和血管条纹症、视网膜脱离、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜色素上皮中的萎缩性和肥大性损害、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、与肾静脉阻塞相关的黄斑水肿、色素性视网膜炎、斯塔格病变、早产儿视网膜病变、青光眼、眼睛炎症，例如葡萄膜炎、巩膜炎或心内膜炎，白内障、折射异常，例如近视、远视、散光或圆锥角膜，例如由于角膜炎、角膜移植或角膜成形术导致的角膜新生血管形成，由缺氧引起的角膜新生血管形成（例如通过大量佩戴隐形眼镜）、结膜性翼状胬肉、角膜下水肿和角膜内水肿。
由于它们的活性概况，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性（AMD）、脉络膜新生血管形成（CMV）、近视相关脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
在本发明的上下文中可以使用本发明的化合物治疗和/或预防的癌症和/或肿瘤包括例如以下病症：乳腺癌和乳腺肿瘤（乳腺癌包括导管和小叶形式、以及原位的）、呼吸道肿瘤（小细胞和非小细胞肺癌、支气管癌）、脑肿瘤（例如脑干和下丘脑的脑肿瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤和神经外胚瘤和松果体瘤）、消化器官的肿瘤（食管、胃、胆囊、小肠、大肠、直肠和肛门癌）、肝肿瘤（尤其是肝细胞癌、胆管癌和混合性肝细胞胆管癌）、头颈部肿瘤（喉、下咽、鼻咽、口咽、嘴唇和口腔癌、口腔黑色素瘤）、皮肤肿瘤（基底细胞癌、Spinaliome、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌、肥大细胞肿瘤）、基质和结缔组织的肿瘤（尤其是软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤）、眼睛肿瘤（尤其是眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤）、内分泌腺和外分泌腺肿瘤（例如，甲状腺和甲状旁腺的肿瘤、胰腺和唾液腺癌、腺癌）、尿道肿瘤（膀胱、阴茎、肾脏、肾盂和输尿管肿瘤）和生殖器官的肿瘤（女性中的子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌和男性中的前列腺癌和睾丸癌）。这些还包括以实体形式和作为循环细胞的血液、淋巴系统和脊髓的增生性疾病，诸如白血病、淋巴瘤和骨髓增生性疾病，例如急性髓细胞性、急性成淋巴细胞性、慢性髓细胞性、慢性淋巴细胞性和毛细胞白血病、多发性骨髓瘤（浆细胞瘤）和AIDS相关性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和中枢神经系统中的淋巴瘤。
在本发明的上下文中对上述癌症的治疗可以包括实体瘤的治疗和其转移或循环形式的治疗。
由于它们的活性概况，本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌和卵巢癌、胶质母细胞瘤、急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）和多发性骨髓瘤。
本发明的化合物也可用于治疗血管畸形，例如血管瘤、血管母细胞瘤、海绵状血管瘤和淋巴管瘤，以及与过度或异常血管生成相关的其它疾病。这些包括银屑病、红斑痤疮、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎、再狭窄、支架内再狭窄和血管植入后的再狭窄、微血管病变、肾小球病、子宫内膜异位症、肾脏病症（例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化）和纤维化病症（例如肾硬化、肾小球系膜过多(Mesangiose)、动脉硬化）。
上述的人中充分表征的疾病也可以在其它哺乳动物中以可比较的病因发生，并且同样可以用本发明的化合物在其中治疗。
在本发明的上下文中，术语“治疗（名词）”或“治疗（动词）”包括抑制、延迟、维持、减轻、减弱、限制、减少、抑制、排斥或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题、或这些状态和/或这些状态的症状的发展、过程或进展。本文中术语“疗法”应理解为与术语“治疗”同义。
术语“预防”、“预疗”或“预诊”在本发明的上下文中同义使用，并且是指避免或减少感染、经历、患有或具有疾病、病况、病症、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进展的风险。
治疗或预防疾病、病况、病症、损伤或健康问题可以是部分的或完全的。
因此，本发明进一步提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。
本发明进一步提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药物的用途。
本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药物。
本发明进一步提供本发明的化合物在用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法中的用途。
本发明进一步提供使用有效量的至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。
本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要，与一种或多种其它药理活性物质组合使用，条件是该组合不会导致不期望的和不可接受的副作用。因此，本发明进一步提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其它活性成分特别是用于治疗和/或预防上述病症的药物。适用于该目的的组合活性成分的优选实例包括：
• 抑制血管异生的活性成分，例如且优选VEGF和/或PDGF信号传导途径抑制剂、整联蛋白信号传导途径的抑制剂、血管生成素-Tie信号传导途径的抑制剂、PI3K-Akt-mTor信号传导途径抑制剂、Ras-Raf-Mek-Erk信号传导途径的抑制剂、MAPK信号传导途径的抑制剂、FGF信号传导途径的抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸信号传导途径的抑制剂、内皮细胞增殖抑制剂或细胞凋亡诱导活性成分；
• 降低血管壁透性（水肿形成）的活性成分，例如且优选皮质类固醇、ALK1-Smad1/5信号传导途径的抑制剂、VEGF和/或PDGF信号传导途径的抑制剂、环氧化酶抑制剂、激肽释放酶-激肽系统抑制剂或鞘氨醇-1-磷酸信号传导途径抑制剂；和/或
• 降低氧化应激下对视网膜的损伤的活性成分，例如且优选补体系统的抑制剂，特别是补体C5a受体的拮抗剂、或5-HT1A受体的激动剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与VEGF和/或PDGF信号传导途径的抑制剂组合施用，例如且优选阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗、KH902、哌加他尼、雷莫芦单抗、角鲨胺、贝伐西尼、阿帕替尼、阿西替尼、布立尼布、西地尼布、多韦替尼、乐伐替尼、Linifanib、莫特塞尼、帕唑帕尼、瑞格拉非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、凡德他尼、瓦他拉尼碱、尼达尼布或E-10030。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管生成素-Tie信号传导途径的抑制剂（例如且优选AMG 386）和/或与Tie2受体酪氨酸激酶的调节剂组合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与整联蛋白信号传导途径的抑制剂组合施用，例如且优选Volociximab、Cilengitid或ALG-1001。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PI3K-Akt-mTor信号传导途径的抑制剂组合施用，例如且优选XL 147、哌立福新、MK-2206、西罗莫司、替西罗莫司或依维莫司。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇组合施用，例如且优选阿奈可他、倍他米松、地塞米松、去炎松或氟轻松。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ALK1-Smad1/5信号传导途径的抑制剂组合施用，例如且优选ACE-041或WO 2013/004551-A1中描述的化合物之一。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与环氧化酶抑制剂组合施用，例如且优选溴芬酸或奈帕芬胺。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与激肽释放酶-激肽系统抑制剂组合施用，例如且优选Safotibant或艾卡拉肽。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与鞘氨醇-1-磷酸信号传导途径的抑制剂组合施用，例如且优选Sonepcizumab。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与补体C5a受体的拮抗剂组合施用，例如且优选依库丽单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与5-HT1A受体的激动剂组合施用，例如且优选坦度螺酮。
本发明的化合物还可以与光动力疗法组合施用，所述光动力疗法由活性成分诸如维替泊芬和光化效应组成。
此外，本发明的化合物还可以与一种或多种来自以下类别的活性成分组合：
• 抗氧化剂和自由基清除剂；
• 降血压活性成分，例如且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂、利尿剂、磷酸二酯酶抑制剂、sGC刺激剂、cGMP升高剂、醛固酮拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ECE抑制剂和血管肽酶抑制剂；
• 抗糖尿病药物，例如且优选胰岛素和胰岛素衍生物、磺脲类药物、双胍类药物、美各里替尼衍生物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR-γ激动剂、GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素敏化剂、CCK1受体激动剂、瘦蛋白受体激动剂、钾通道拮抗剂和参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂；
• 抗感染药物，例如且优选抗细菌物质、抗真菌物质和/或抗病毒物质；和/或
• 用于治疗青光眼的物质，例如且优选肾上腺素能、β-阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、副交感神经药和前列腺素。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗氧化剂/自由基清除剂组合施用，例如且优选普罗布考。
优选理解降压剂为表示来自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻断剂、α受体阻断剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂组合施用，例如且优选硝苯地平、氨氯地平、戊脉安或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂组合施用，例如且优选氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或替米沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂组合施用，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或川多普利。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β受体阻断剂组合施用，所述β受体阻断剂例如并优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔（Carazalol）、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂组合施用，所述利尿剂例如并优选呋塞米、布美他尼、托塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
优选理解抗糖尿病药为意指胰岛素和胰岛素衍生物和口服活性降血糖成分。本文中，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物、人或生物技术来源的胰岛素以及其混合物。口服活性降血糖成分优选包括来自磺脲类、双胍类、美各里替尼衍生物、葡糖苷酶抑制剂和PPAR-γ激动剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与磺脲类组合施用，其例如且优选甲糖宁、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齐特。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与双胍组合施用，其例如且优选二甲双胍。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与美各里替尼衍生物组合施用，其例如且优选瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与葡糖苷酶抑制剂组合施用，其例如且优选米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合施用，其例如且优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗细菌活性成分组合施用，其例如且优选阿米卡星、氨苄青霉素、杆菌肽、头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松、环丙沙星、克林霉素、多粘菌素、红霉素、庆大霉素、莫西沙星、青霉素G、妥布霉素或万古霉素。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗真菌活性成分组合施用，其例如且优选两性霉素B。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗病毒活性成分组合施用，其例如且优选福米韦生或更昔洛韦。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾上腺素能组合施用，其例如且优选地匹福林、肾上腺素、Aproclonidin、溴莫尼定或氯压定。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β阻断剂组合施用，其例如且优选 倍他洛尔、苯呋洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔或吲哚洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与碳酸酐酶抑制剂组合施用，其例如且优选布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺、二氯苯酰胺或醋甲唑胺。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与拟副交感神经药组合施用，其例如且优选毛果芸香碱、 醋克利定、卡巴胆碱、乙酰胆碱、地美溴铵、碘乙膦硫胆碱或毒扁豆碱。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与前列腺素或前列腺素衍生物组合施用，其例如且优选比马前列素、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素或乌诺前列酮。
此外，本发明的化合物也可以与其它治疗措施诸如放疗和/或手术干预组合使用。
特别优选本发明的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自抗VEGF治疗剂（VEGF信号传导途径抑制剂）的类别，例如阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗或哌加他尼。
本发明进一步提供了这样的药物，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种惰性、无毒的、药学上合适的赋形剂一起，以及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身性和/或局部起效。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如，通过口、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮、经皮、眼外、眼内或耳途径，或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以用于这些施用途径的合适施用形式进行施用。
适合于经口施用的合适施用形式是这样的施用形式，其根据现有技术操作并且快速地和/或以改良的方式释放本发明的化合物，并且其包含以结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂（未包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解或不溶性包衣，其控制本发明的化合物的释放）、在口腔中快速分解的片剂或薄膜/扁片（Oblaten）、薄膜/冷冻干燥物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气雾剂或溶液。
肠胃外施用可以绕过吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内）或包括吸收（例如吸入、肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。适合于肠胃外施用的施用形式包括以溶液、悬浮液、乳剂、冷冻干燥物或无菌粉剂的形式用于注射和输注的制剂。
用于眼外（局部）施用的合适的施用形式是根据现有技术操作的那些施用形式，其快速地和/或以改良或控制的方式释放本发明的化合物，并且其含有以结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如滴眼剂、喷雾剂或洗剂（例如溶液、悬浮液、囊泡/胶体系统、乳液、气溶胶）、滴眼剂粉剂、喷雾剂或洗剂（例如研磨的活性成分、混合物、冷冻干燥物、沉淀的活性成分）、半固体眼制剂（例如水凝胶、原位水凝胶、霜剂或软膏）或眼睛插入物（固体或半固体制剂，例如生物粘合剂、薄膜/晶片、片剂、隐形眼镜）。
眼内施用包括例如玻璃体内、视网膜下、巩膜下、脉络膜内、结膜下、眼球后和眼筋膜囊内施用。用于眼内施用的合适的施用形式是根据现有技术操作的那些施用形式，其快速地和/或以改良或控制的方式释放本发明的化合物，并且其含有以结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如例如注射制剂和注射制剂的浓缩物（例如溶液、悬浮液、囊泡/胶体系统、乳液）、注射制剂的粉剂（例如研磨的活性成分、混合物、冷冻干燥物、沉淀的活性成分）、注射凝胶（半固体制剂，例如水凝胶、原位水凝胶）或植入物（固体制剂，例如生物可降解的和非生物可降解的植入物，可植入的泵）。
对于其它施用途径，合适的实例是可吸入的药物形式（包括粉末吸入器、喷雾器、计量气溶胶）、滴鼻剂、鼻腔溶液或鼻腔喷雾，用于舌、舌下或含服施用的片剂、薄膜/扁片或胶囊，栓剂、耳制剂、阴道胶囊、水悬浮液（洗剂、振荡合剂(Schuettelmixturen)）、亲脂悬浮剂、软膏、霜剂、经皮治疗系统（例如贴剂）、乳、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
对于眼科病症的治疗，优选眼外局部和眼内施用，以及对于治疗其它病症，优选口服和静脉内施用。
本发明化合物可以转化成所述的施用形式。这可以通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式来完成。这些赋形剂包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如，液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或湿润剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂诸如抗坏血酸）、染色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和香料和/或气味校正剂。
通常，已发现在肠胃外施用的情况下，施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5mg/kg体重的量以实现有效结果是有利的。在口服施用的情况下，剂量为约0.01-100 mg/kg，优选约0.01-20 mg/kg且最优选0.1-10 mg/kg体重。在眼外施用的情况下，剂量为约1-50 mg/ml，且应用体积为10-100 µl。
尽管如此，在某些情况下偏离上述量，特别是依赖于体重、施用途径、个体对活性成分的应答、制剂性质和施用发生的时间和间隔，可能是需要的。因此，在一些情况下，使用低于上述最低量可能是足够的，而在其它情况下则必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能将其在一天内分为若干单独剂量是可取的。
以下操作实施例将说明本发明。本发明并不限于所述实施例。
A. 实施例
缩写和缩略词：
abs. 绝对的
Ac 乙酰基
aq. 含水的，含水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽峰 (在NMR中的信号)
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 约，大约
cat. 催化的
CI 化学电离 (在MS中)
CV 柱体积
Δ (反应混合物的)温度升高，加热
d 双峰 (在NMR中)
d 天
DC 薄层色谱
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCI 直接化学电离 (在MS中)
dd 双重双峰 (在NMR中)
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dt 三峰的双峰 (在NMR中)
d. Th. 理论值的 (关于化学产率)
ee 对映异构体过量
EI 电子碰撞电离 (在MS中)
ent 对映异构体纯的，对映异构体
eq. 当量
ESI 电喷雾电离 (在MS中)
Et 乙基
GC 气相色谱法
GC/MS 与气相色谱法联用的质谱法
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium) 六氟磷酸盐
HPLC 高压高效液相色谱
iPr 异丙基
konz. 浓缩的(对于溶液)
LC 液相色谱法
LC/MS 与液相色谱法联用的质谱法
LiHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂
Lit. 文献 (参考)
m 多峰 (在NMR中)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振光谱法
Pr 丙基
q (或quart) 四峰 (在NMR中)
qd 双峰的四峰 (在NMR中)
quant. 定量的 (关于化学产率)
quint 五峰 (在NMR中)
rac 外消旋的，外消旋体
Rf 保留指数 (在DC中)
RP 反相 (在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间 (在HPLC中，LC/MS)
s 单峰 (在NMR中)
sept 七峰 (在NMR中)
t 三峰 (在NMR中)
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium) 四氟硼酸盐
tBu 叔丁基
td 双峰的三峰 (在NMR中)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积比
zus. 一起。
HPLC、LC/MS和GC/MS方法：
方法1 (LC/MS):
MS仪器类型：Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC仪器类型：Agilent 1100系列; 柱: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 x 4 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.5 ml 50% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸; 梯度: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10% A; 炉: 50℃; 流速: 2 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法2 (LC/MS):
MS仪器类型：Waters ZQ; HPLC 仪器类型: Agilent 1100系列; UV DAD; 柱: ThermoHypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.5 ml 50% 甲酸, 洗脱液B: 1l 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸; 梯度: 0.0 min 100% A→ 3.0 min 10% A → 4.0 min 10%A; 炉: 55℃; 流速: 2 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法3 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 210-400 nm。
方法4 (GC-MS):
仪器: Micromass GCT, GC6890; 柱: Restek RTX-35, 15 m × 200 µm × 0.33 µm; 氦气的恒定流速: 0.88 ml/min; 炉: 70℃; 入口: 250℃; 梯度: 70℃, 30℃/min→ 310℃ (保持3 min)。
方法5 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 208-400 nm。
方法6 (LC/MS):
MS仪器：Waters (Micromass) QM; HPLC 仪器: Agilent 1100系列; 柱: AgilentZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 µ; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.01 mol 碳酸铵, 洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5min 5% A; 炉: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法7 (LC/MS):
仪器: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; 柱: Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8 µ 50 x 2.1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A→ 3.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 1.20 ml/min; UV检测: 205-305 nm。
方法8 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV检测: 210-400 nm。
方法9 (LC/MS):
仪器: Micromass Quattro Premier，带有Waters UPLC Acquity; 柱: ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.5 ml 50% 甲酸, 洗脱液B: 1l 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10%A → 2.2 min 10% A; 炉: 50℃; 流速: 0.33 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法10 (LC/MS):
MS仪器：Waters ZQ 2000; HPLC 仪器: Agilent 1100, 2-柱联用; 自动进样器: HTCPAL; 柱: YMC-ODS-AQ, 50 x 4.6 mm, 3.0 µm; 洗脱液A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱液B:乙腈 + 0.1% 甲酸; 梯度: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A →1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min100% A; 炉: 40℃; 流速: 3.0 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法11 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Reprosil C-18 10 µm, 250 x 30 mm;洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-3 min 10% B, 3.01-31 min 90% B, 31 min90% B; 流速: 50 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法12 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Reprosil C-18 10 µm, 250 x 30 mm;洗脱液A: 水 + 0.01% 氨, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-3 min 10% B, 3.01-31 min 90%B, 31 min 90% B; 流速: 50 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法13 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Reprosil C-18 10 µm, 250 x 30 mm;洗脱液A: 水 + 0.1% 氨, 洗脱液B: 甲醇; 梯度: 0-3 min 10% B, 3.01-31 min 90% B,31 min 90% B; UV检测: 210 nm。
方法14 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Reprosil C-18 10 µm, 250 x 30 mm;洗脱液A: 水 + 0.01% 氨, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-3 min 35% B, 3.01-31 min 80%B, 31 min 80% B; 流速: 50 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法15 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 µm;洗脱液A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱液B: 乙腈 + 0.1% 甲酸; 梯度: 0-3 min 90% A,3.01-31 min 10% A。
方法16 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 µm;洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-3 min 90% A, 3.01-31 min 5% A。
方法17 (制备型HPLC):
柱: Kinetex C18 5 µm, 100 x 30 mm; 流速: 60 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B:乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C, 9.5 min 45%A, 50% B, 5% C。
方法18 (制备型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 μm; 洗脱液：60% 异己烷 / 40% 乙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 30℃。
方法19 (分析型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak AZ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 洗脱液：50% 异己烷 / 50% 乙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 1.0 ml/min; 温度: 35℃。
方法20 (制备型HPLC):
柱: Kinetex 100 x 30 mm, 5 µm; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1.00 min 90% A, 5% B, 5% C, 1.01-6.66 min 60% A, 35% B,5% C。
方法21 (制备型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 μm; 洗脱液：75% 异己烷 / 25% 乙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 25℃。
方法22 (分析型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak IA 250 x 4.6 mm, 5 μm; 洗脱液：乙醇还有0.2% 二乙基胺;流速: 1.0 ml/min; 温度: 50℃。
方法23 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 µm;洗脱液A: 水 + 0.01% 三氟乙酸, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-3 min 90% A, 3.01-31 min5% A。
方法24 (定量离子色谱法):
用外界标准定量测定阳离子和阴离子。仪器: Thermo Scientific ICS 5000+; 毛细管IC柱: IonPac AS11-HC和IonPac CS16; 洗脱液：[OH]- 60 mM; 梯度: 0-3 min 1 mM,30 min 25 mM, 35-38 min 60 mM, 38.1 min 1 mM; 检测: 电导率检测器。
方法25 (LC/MS):
MS仪器类型：Thermo Scientific FT-MS; HPLC仪器类型：Thermo ScientificUltiMate 3000; 柱: Waters HSS T3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 µm; 洗脱液A: 1 l 水+ 0.01% 甲酸, 洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.01% 甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 2.5 min95% B → 3.5 min 95% B; 炉: 50℃; 流速: 0.90 ml/min; UV检测: 210 nm/最佳积分路径 210-300 nm。
方法26 (LC/MS):
MS仪器：Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 仪器: Waters UPLC Acquity;柱: Waters BEH C18 1.7 µ, 50 mm x 2.1 mm; 洗脱液A: 1 l 水 + 0.01 mol 甲酸铵,洗脱液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min 15% A →2.5 min 15% A→ 2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A; 炉: 40℃; 流速: 0.5 ml/min;UV检测: 210 nm。
方法27 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Sunfire C-18 5 µm, 125 x 20 mm;洗脱液A: 水 + 0.05% TFA, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% TFA; 梯度: 15% B 等度的, 15% B→ 50% B, 50% B 等度的, 50% B → 90% B; 流速: 20 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法28 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Kromasil C-18 10 µm, 125 x 30 mm;洗脱液A: 水 + 0.05% TFA, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% TFA; 梯度: 15% B 等度的, 15% B→ 50% B, 50% B 等度的, 50% B → 90% B; 流速: 20 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法29 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Sunfire C-18 5 µm, 125 x 20 mm;洗脱液A: 水 + 0.05% TFA, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% TFA; 梯度: 5% B 等度的, 5% B→ 25% B, 25% B 等度的, 25% B → 50% B; 流速: 20 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法30 (制备型HPLC):
设备: Gilson Abimed HPLC, 双泵系统; 柱: Kromasil C-18 10 µm, 125 x 30 mm;洗脱液A: 水 + 0.05% TFA, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% TFA; 梯度: 5% B 等度的, 5% B→ 25% B, 25% B 等度的, 25% B → 50% B; 流速: 20 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法31 (制备型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak AY-H 250 x 20 mm, 5 μm; 洗脱液：25% 异己烷 / 75% 异丙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 55℃。
方法32 (分析型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralpak IF 250 x 4.6 mm, 5 μm; 洗脱液：50% 异己烷 / 50% 异丙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 1.0 ml/min; 温度: 40℃。
方法33 (制备型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralcel OX-H 250 x 20 mm, 5 μm; 洗脱液：70% 异己烷 / 30% 乙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 50℃。
方法34 (分析型手性HPLC):
柱: Daicel Chiralcel OX-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 洗脱液：70% 异己烷 / 30% 乙醇还有0.2% 二乙基胺; 流速: 1.0 ml/min; 温度: 50℃。
其它说明：
就以下描述的本发明的合成中间体和操作实施例而言，任何以对应的碱或酸的盐的形式指明的化合物通常是通过相应的制备和/或纯化方法获得的准确化学计量组成未知的盐。除非更详细地指明，否则对名称和结构式的附加，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”不应当被理解成对于此类盐具有化学计量的意义，而是相对于其中提到的成盐组分仅具有描述性质。
如果合成中间体或操作实施例或其盐是通过所述制备和/或纯化方法以具有未知的化学计量组成（如果其具有确定类型）的溶剂化物（例如水合物）形式获得的，则这可以相应地适用。
除非另有说明，在下述的实施例和试验描述中的百分比是重量百分比，份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
纯度数据通常基于LC/MS色谱图中相应的峰积分，但也可以额外地借助1H NMR-谱来确定。如果没有给出纯度，其通常是根据LC/MS色谱图中的自动峰积分，纯度为＞95％，或者纯度未明确确定。
只要给出的纯度<100％，以理论值的%给出的产率通常是做了纯度校正的。在含溶剂或受污染的批次中，产率可能在形式上“> 100％”; 在这些情况下，产率没有做溶剂校正或纯度校正。
1H NMR信号的耦合模式的以下描述在某些情况下直接取自ACD SpecManager（ACD/ Labs Release 12.00，产品版本12.5）的建议，并且不必严格审查。在某些情况下，要手动调整SpecManager的建议。手动调整或分配的描述通常针对所涉及的信号的光学外观，并且不一定对应于严格的物理上正确的解释。通常，化学位移的数据是指所涉及的信号的中心。在宽的多重峰的情况下，给出间距。被溶剂或水遮蔽的信号被尝试分配或未列出。
熔点和熔融范围，如果给出，是未修正的。
对于其制备在下文中没有明确描述的所有反应物或试剂适用的是，其从通常可获得的来源商购可得。对于其制备同样在下文中没有描述并且不是商购可得的或者是从并非通常可获得的来源获得的所有其它反应物或试剂，给出了已出版的文献的参考，其中描述了它们的制备。
起始化合物和中间体：
中间体1A
4-(苯甲基氧基)-1-甲基-2-硝基苯
向4-甲基-3-硝基苯酚 (5.00 g, 32.7 mmol) 在丙酮 (100 ml) 中的溶液添加苯甲基溴 (6.14 g, 35.9 mmol)和碳酸钾 (9.03 g, 65.3 mmol)和将该混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入水和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。获得8.40 g (95%，基于理论值) 的所希望的产物，纯度为90%，其未经后处理而进一步反应。
GC/MS (方法4): Rt = 7.16 min, m/z = 243 [M]+。
中间体2A
5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯胺
将锌粉 (6.72 g, 103 mmol) 预先加入到乙醇 (300 ml)中，和加入2 M 盐酸 (103ml)。紧接着，滴加中间体1A的4-(苯甲基氧基)-1-甲基-2-硝基苯 (5.00 g, 20.6 mmol)在乙醇 (100 ml) 中的溶液。将所述混合物在室温下再搅拌1小时，然后吸滤和将滤液通过减压浓缩。将残余物用碳酸氢钠饱和水溶液 (大约200 ml) 中和，直至pH值达到7。将沉淀物吸滤和用环己烷洗涤。然后将固体在甲醇中加热45 min至沸腾，热过滤和用甲醇充分洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物干燥之后，获得白色固体的3.66 g的目标化合物 (84%，基于理论值)。
中间体3A
4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯吡啶-3-甲酸
在-78℃下预先加入中间体2A的5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯胺 (533 mg, 2.50 mmol)在8 ml的THF和己烷的1:3混合物中的溶液。在该温度下滴加3.30 ml的LiHMDS在THF中的1M溶液，并且将其在-78℃下继续搅拌1 h。然后，滴加2,4-二氯吡啶-3-甲酸(200 mg, 1.04mmol) [E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 7, 1371-1376] 在THF (4 ml) 中的溶液。然后将该反应混合物加热至室温和过夜继续搅拌。之后，将1 M 盐酸和乙酸乙酯加入。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷搅拌，将固体吸滤和用二氯甲烷洗涤。得到289 mg (73%，基于理论值)的白色固体的目标化合物。
中间体4A
N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯烟酰胺
将中间体3A的4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯吡啶-3-甲酸(200 mg,0.542 mmol) 溶解在2 ml的DMF中。将TBTU (192 mg, 0.596 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(142 µl, 0.813 mmol) 加入和将该混合物在室温下搅拌30 min。然后，将3,4-二氨基苯甲腈 (108 mg, 0.813 mmol) 加入，和将其在室温下过夜搅拌。之后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物。将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂和将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (洗脱液：二氯甲烷/在甲醇中的7 M 氨，30:1)。然后通过再次的硅胶色谱法进一步纯化 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 5:1→ 2:1 → 1:1)。得到96 g (23%，基于理论值)的纯度为64%的目标化合物。
中间体5A:
4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将中间体4A的N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯烟酰胺 (96 mg, 0.127 mmol, 64%纯度) 溶解在4 ml的异丙醇中。将所述混合物在微波装置中首先20 min，然后加热至180℃再40 min。在冷却之后，将反应混合物在减压下浓缩。得到94 mg (quant.)的纯度为64%的目标化合物。
中间体6A:
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛
将实施例1的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (1.69 g, 4.16 mmol, 88%纯度)预先加入到80 ml的THF中和用丙酮/干冰浴冷却至-70℃。缓慢地滴加二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的1 M溶液 (41.6ml, 41.6 mmol)，其中内部温度保持在-60℃。然后将该混合物继续搅拌4 h，其中温度升高至0℃。在用冰浴冷却之后，然后缓慢滴加1 M 盐酸直至深红色溶液的颜色消失。将所述混合物继续搅拌1小时，然后用水进一步稀释和用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将该粗产物与另一批次的粗产物 (300 mg,0.74 mmol的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈，88%纯度) 合并和一起通过硅胶色谱法纯化 (洗脱液：四氢呋喃/石油醚 25:75 → 65:35)。获得685 mg (34%，基于理论值)的88%纯度的目标化合物。
中间体7A
4-(烯丙基氧基)-2-氯烟酸
在氩气气氛下，在室温下将氢化钠 (60%在石蜡中, 115 g, 2.87 mol) 预先加入到二噁烷 (448 ml)。在室温下缓慢地滴加烯丙基醇 (1.99 kg, 2.33升, 34.3 mol)，和将该混合物在室温下继续搅拌30 min，直至获得澄清溶液。然后分四次加入2,4-二氯吡啶-3-甲酸(269 g, 1.40 mol) [E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001,7, 1371-1376]，和将反应混合物在100℃下过夜搅拌。然后将反应溶液浓缩和将残余物用水 (1.46升)和石油醚 (1.61升) 搅拌。将有机相分离和除去。将水相与乙酸乙酯 (1.61升) 混合和用半浓缩的盐酸酸化。将有机相分离、干燥和浓缩。将该粗产物与另一批次的粗产物 (30 g, 156.3 mmol的2,4-二氯吡啶-3-甲酸) 合并和一起通过硅胶色谱法纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 95:5 → 90:10)。获得131 g (40%，基于理论值)的目标化合物。
中间体8A
4-(烯丙基氧基)-N-(2-氨基-5-氰基苯基)-2-氯烟酰胺
将中间体7A的4-(烯丙基氧基)-2-氯烟酸 (100 g, 468 mmol) 预先加入到1000 ml的二氯甲烷。加入一滴DMF和冷却至0℃。将草酰氯 (119 g, 936 mmol) 缓慢加入。将该混合物加热到室温和搅拌直至不再观察到气体产生。然后将反应混合物在减压下浓缩。再将二氯甲烷加入，再次浓缩和将该过程再重复一次。然后将残余物溶解在200 ml的DMF中和将其缓慢地添加至冷却到0℃的3,4-二氨基苯甲腈 (62.3 g, 468 mmol) 在800 ml的DMF中的溶液。将所述混合物在室温下过夜搅拌。之后，将反应混合物在4升的水和1升的乙酸乙酯中搅拌，其中出现沉淀物。将其吸滤，用乙酸乙酯洗涤两次和在减压下干燥。获得123 g (80%，基于理论值)的目标化合物。
中间体9A
4-羟基-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
方法A:
将中间体8A的4-(烯丙基氧基)-N-(2-氨基-5-氰基苯基)-2-氯烟酰胺 (5.00 g, 15.2mmol) 预先加入到1,2-二氯苯 (50 ml)。将该悬浮液与对甲苯磺酸 (3.04 g, 16.0 mmol)混合和加热至145℃ (内部温度) 2 h。然后将该混合物倒入50 ml的水中和通过添加碳酸氢钠饱和水溶液将pH值调节至8-9。将所述混合物用乙酸乙酯萃取三次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物用甲醇搅拌，将固体吸滤和用甲醇洗涤两次。在减压下干燥得到2.83 g (74%，基于理论值)的目标化合物。
方法B:
将中间体12A的N-(2-氨基-5-氰基苯基)-2-氯-4-甲氧基烟酰胺 (1.10 g, 3.63mmol) 悬浮在乙腈 (15 ml)中，和将0.9 ml的4 N 盐酸加入。将所述混合物在微波装置中加热至160℃ 2.5 h。之后，将该混合物在减压下浓缩，接收在甲醇中两次和分别再次浓缩。然后将残余物用甲醇搅拌，将固体吸滤和在减压下干燥。获得0.57 g (62%，基于理论值)的目标化合物。
方法C:
将中间体12A的N-(2-氨基-5-氰基苯基)-2-氯-4-甲氧基烟酰胺 (6.0 g, 19.8 mmol)接收在乙酸 (72 ml)中，将苯磺酸 (3.44 g, 21.7 mmol)加入和将该混合物加热至沸腾大约12 h。在冷却之后，将溶剂在减压下除去和将残余物与水 (80 ml)混合且搅拌数小时。之后过滤。将过滤残余物用水洗涤和在35℃下在氮气下干燥。然后将获得的固体 (2.90 g)溶解在DMF (120 ml)中，将吡啶鎓盐酸盐 (22.9 g, 142 mmol)加入和将该混合物加热至85℃ 12 h。然后在减压下蒸馏出溶剂和将残余物与水混合。将形成的沉淀物吸滤和用水洗涤。将产物在35℃下在氮气下干燥至恒重。产率：2.71 g (54%，基于理论值)。
中间体10A
4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
和
4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
预先加入150 ml的环丁砜和之后滴加磷酰氯 (13.0 ml, 139 mmol)和三乙胺 (19.4ml, 139 mmol)，其中将温度保持在室温。然后，将该混合物在室温下继续搅拌30 min。然后将中间体9A的4-羟基-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈(14.1 g, 55.8 mmol) 加入和将混合物加热至70℃ 5 h。之后，将该混合物倒入1升的碳酸氢钠水溶液且搅拌10 min。将沉淀物吸滤，用水洗涤两次和在减压下干燥。获得12.8 g的单-和二氯化化合物的1:2混合物，其不经进一步后处理而用在后续反应中。
中间体11A
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛
将实施例27的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (5.87 g, 12.5 mmol, 80%纯度) 预先加入到240 ml的THF中和用丙酮/干冰浴冷却至-70℃。缓慢滴加二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的1 M溶液(125 ml, 125 mmol)，其中内部温度保持在-60℃。然后将该混合物继续搅拌4 h，其中将温度升高至0℃。在冰浴冷却下，然后将1 M 盐酸缓慢滴加直至深红色溶液的颜色消失。继续搅拌1小时，然后再用水稀释和和用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物用乙腈搅拌和吸滤。在减压下干燥之后得到3.61 g (66%，基于理论值)的86%纯度的目标化合物。
中间体12A
N-(2-氨基-5-氰基苯基)-2-氯-4-甲氧基烟酰胺
方法A:
将2-氯-4-甲氧基烟酸 (1.00 g, 5.33 mmol) [R.J. Anderson, J.B. Hill, J.C.Morris, J. Org. Chem. 2005, 70, 6204-6212] 悬浮在12 ml的二氯甲烷中和加入一滴DMF。将所述混合物冷却至0℃和然后将草酰氯 (0.93 ml, 10.7 mmol)加入。再次移除冰浴，和将混合物继续搅拌直至不再产生气体。之后，在减压下除去挥发性成分。两次加入二氯甲烷和分别再次浓缩。将残余物溶解在5 ml的DMF中和滴加冷却至0℃的3,4-二氨基苯甲腈 (710 mg, 5.33 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (1.86 g, 10.7 mmol) 在10 ml的DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3 h，然后加入到100 ml的水中和将10 ml的叔丁基甲基醚加入。将所述混合物继续搅拌20 min和然后将固体剧烈地吸滤和在减压下干燥。得到1.15 g (71%，基于理论值)的目标化合物。
方法B:
溶液A: 将2-氯-4-甲氧基烟酸 (5.0 g, 26.7 mmol) 悬浮在乙腈 (50 ml)中，将一滴DMF加入和将混合物冷却至0℃。缓慢滴加亚硫酰氯 (3.90 ml, 53.3 mmol)，然后将该混合物在80℃下继续搅拌2 h。然后在减压下蒸馏出溶剂和将残余物未经进一步后处理地溶解在50 ml的DMF中。
溶液B: 将3,4-二氨基苯甲腈 (3.55 g, 26.7 mmol)溶解在DMF (50 ml)中，和将N,N-二异丙基乙基胺 (9.3 ml, 53.3 mmol)加入。
目标化合物的制备: 将溶液 B 冷却至0℃，然后在搅拌下缓慢滴加溶液 A。之后，将混合物在室温下搅拌2 h。为了后处理，将该混合物倒入500 ml的水中，将大约50 ml的叔丁基甲基醚加入和将该混合物搅拌。将固体吸滤和干燥。产率：6.0 g (74%，基于理论值)。
中间体13A
4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛
在-78℃下，向实施例37的4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (439 mg, 91%纯度, 1.01 mmol) 在THF (20.0ml) 中的溶液中缓慢滴加DIBAL-H (10.1 ml, 10.1 mmol, 在二氯甲烷中的1 M溶液)。在结束添加之后，将混合物在-78℃下再搅拌30 min，然后除去冷却浴和让反应混合物升温至室温。在4 h之后，将混合物在搅拌下小心地滴加到水中。然后，将乙酸乙酯加入和过滤出不溶解的成分。将各相分离和将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。除去溶剂得到浅棕色固体的目标化合物 (170 mg, 88%纯度, 37%，基于理论值)，其以该形式继续反应。
中间体14A
5-氨基-2-丙基苯酚
将N-(3-羟基-4-丙基苯基)乙酰胺 (110 mg, 0.57 mmol) 在浓盐酸 (37%, 224 mg)和THF (2 ml) 中过夜回流加热。然后将反应混合物浓缩。获得109 mg的目标化合物，其未经进一步纯化而继续反应。
中间体15A
5-氨基-2-溴苯酚
将2-溴-5-硝基苯酚 (450 mg, 2.06 mmol) 预先加入到水 (13.5 ml)和乙醇 (13.5ml)中。将氯化铵 (596 mg, 11.15 mmol)和铁屑 (691 mg, 12.39 mmol)加入和将混合物在80℃下搅拌5 h。然后将反应混合物冷却至RT和通过硅藻土过滤，和将滤液浓缩。随后的借助硅胶柱色谱法 (洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 1:1) 的纯化得到359 mg (93%，基于理论值)的目标化合物。
中间体16A
5-氨基-2,3-二氟苯酚
将2,3-二氟-5-硝基苯酚 (300 mg, 1.71 mmol) 预先加入到水 (11 ml)和乙醇 (11ml)中。将氯化铵 (495 mg, 9.25 mmol)和铁屑 (574 mg, 10.28 mmol)加入和将混合物在80℃下搅拌4 h。然后将反应混合物冷却至RT和通过硅藻土过滤，将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤和将滤液浓缩。获得265 g (96%，基于理论值)的目标化合物，其未经后处理而进一步反应。
中间体17A
3-氨基-4-氟苯酚
将4-氟-3-硝基苯酚 (300 mg, 1.91 mmol) 预先加入到水 (12.5 ml)和乙醇 (12.5ml)中。将氯化铵 (552 mg, 10.31 mmol)和铁屑 (640 mg, 11.46 mmol)加入和将混合物在80℃下搅拌4 h。然后将反应混合物冷却至RT和通过硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥、过滤和浓缩。得到126 mg (39%，基于理论值)的目标化合物。
中间体18A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将实施例27的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (8.50 g, 22.6 mmol, 81%纯度) 预先加入到DMF(170 ml)中，和将1H-咪唑 (9.25 g, 136 mmol), 叔丁基(氯)二甲基硅烷 (18.4 g, 122mmol)和DMAP (691 mg, 5.66 mmol)加入。将获得的混合物在室温下过夜搅拌。之后，将水(800 ml)加入。将该悬浮液继续搅拌30 min，然后吸滤和将获得的固体干燥。将水相用4份每份约75 ml的MTBE萃取，和将有机相用50 ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩。将由此获得的两份粗产物通过硅胶以环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行色谱分离。产率：4.60 g (96%纯度, 40%，基于理论值)。
中间体19A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛
将中间体18A的4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (10.20 g, 20.83mmol) 预先加入到THF (600 ml) 中和用丙酮/干冰浴冷却至-70℃。缓慢滴加二异丁基氢化铝 (1 M在 THF中, 94 ml, 94 mmol)，其中将温度保持在低于-60℃。将所述混合物首先在-78℃下搅拌30 min和然后在室温下搅拌5 h。之后，将反应混合物在750 ml的5% 柠檬酸溶液中搅拌，将375 ml的乙酸乙酯和245 ml的饱和氯化钠水溶液加入。然后在减压下蒸馏出有机溶剂，其中沉淀出目标化合物。将固体吸滤和干燥。产率：8.70 g (92%纯度, 80%，基于理论值)。
中间体20A
8-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (8.45 g, 17.2 mmol; 中间体19A)溶解在THF (210 ml)中。将原甲酸三甲酯 (38 ml, 340 mmol)、2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-乙基乙胺 (20.9 g, 103 mmol)和最后三乙酰氧基硼氢化钠 (21.8 g, 103mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌1 h。然后将反应混合物添加至1.5升的浓缩碳酸氢钠水溶液中和用每次大约200 ml的乙酸乙酯萃取四次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物通过硅胶以二氯甲烷/甲醇 20:1作为洗脱液进行色谱分离。将包含产物的级分合并和浓缩。将残余物用50 ml的正己烷洗涤和干燥。产率：10.2 g (87%，基于理论值)。
中间体21A
4-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (35 mg, 0.071 mmol; 中间体19A)溶解在THF (3.5 ml)中，和将哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (52.9 mg, 0.284 mmol)和乙酸 (0.033ml, 0.57 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，在室温下经4.5 h分三份将氰基硼氢化钠 (22.32 mg, 0.36 mmol)加入。通过HPLC-LC/MS检测反应进程。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (46 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体22A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (30 mg, 0.061 mmol; 中间体19A)溶解在THF (3 ml)中，和将N-甲基-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙胺 (35.88 mg, 0.244mmol)和乙酸 (0.028 ml, 0.487 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌2 h。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (19.14 mg, 0.304 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (50 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体23A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将N,N-二甲基-N'-乙基-1,2-亚乙基二胺 (0.064 ml, 0.406mmol)和乙酸 (0.046 ml, 0.812 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份将氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。通过HPLC-LC/MS检测出未完全反应。因此，再次加入氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152 mmol)和将该混合物在室温下再搅拌6 h。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (57 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体24A
{2-[({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)(乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将N-Boc-N'-乙基-1,2-亚乙基二胺-盐酸盐 (91.2 mg, 0.406mmol)、乙酸 (0.07 ml, 1.218 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (45.9 mg, 0.355 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152mmol)加入和将反应混合物继续在室温下过夜搅拌。通过HPLC-LC/MS检测出未完全反应。因此，再次加入氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152 mmol)和将混合物在室温下再搅拌6 h。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (59 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体25A
8-{[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将{2-[({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)(乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体24A; 59 mg, 0.076 mmol) 接收在二氯甲烷 (10.8ml)中，和将三氟乙酸 (5.4 ml)加入。将所述混合物在室温下搅拌30 min。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (42 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体26A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2R)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将(2R)-1-(甲基氨基)丙-2-醇-盐酸盐 (51 mg, 0.406 mmol)、乙酸 (0.046 ml, 0.812 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (0.071 ml, 0.406 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (73 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体27A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将(2S)-1-(甲基氨基)丙-2-醇 (36.19 mg, 0.406 mmol)和乙酸(0.046 ml, 0.812 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.56 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (74.8 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体28A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (40 mg, 0.081 mmol; 中间体19A)溶解在THF (4 ml)中，和将N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺 (33.19 mg, 0.325 mmol)和乙酸 (0.037 ml, 0.65 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (7.65 mg, 0.122 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (54 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体29A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[乙基(2-羟基丙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (40 mg, 0.081 mmol; 中间体19A)溶解在THF (4 ml)中，和将1-(乙基氨基)丙-2-醇 (33.51 mg, 0.325 mmol)和乙酸(0.037 ml, 0.65 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (7.65 mg, 0.122 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (40 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体30A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (40 mg, 0.081mmol; 中间体19A) 与 (3S)-吡咯烷-3-醇 (28.30 mg, 0.325 mmol) 反应。得到50 mg的目标化合物。
中间体31A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (40 mg, 0.081 mmol; 中间体19A)溶解在THF (4 ml)中，和将(3R)-吡咯烷-3-醇-盐酸盐 (40.14 mg, 0.325 mmol)、乙酸(0.056 ml, 0.974 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (0.057 ml, 0.325 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (7.65 mg, 0.122 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (47 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体32A
{2-[({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯-盐酸盐 (85.44 mg,0.406 mmol)、乙酸 (0.046 ml, 0.812 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (0.071 ml, 0.406mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.57 mg,0.152 mmol)加入和将该混合物在室温下继续搅拌5 h。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法28)。将含有产物的级分合并和浓缩。将残余物 (26 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体33A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3,4-cis-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将cis-吡咯烷-3,4-二醇-盐酸盐 (56.66 mg, 0.406 mmol)、乙酸(0.046 ml, 0.812 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (0.071 ml, 0.406 mmol)加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.57 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物在室温下继续搅拌5 h。通过HPLC-LC/MS检测出未完全反应。因此，再次分份地加入氰基硼氢化钠 (9.57 mg, 0.152 mmol)和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法28)。将含有产物的级分合并和浓缩。将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物(22.8 mg) 就这样用在后续反应中。
中间体34A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101mmol; 中间体19A) 与4-(二甲基氨基)哌啶 (52.1 mg, 0.406 mmol)反应。获得63.5 mg的目标化合物。
中间体35A
[(3R)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯-三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101mmol; 中间体19A) 与(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 (81.3 mg, 0.406 mmol) 反应。获得71.5 mg的目标化合物。
中间体36A
[(3S)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101mmol; 中间体19A)与(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (75.6 mg, 0.406 mmol)反应。获得61 mg的目标化合物。
中间体37A
[(3R)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101mmol; 中间体19A) 与(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (75.6 mg, 0.406 mmol) 反应。获得30.2 mg的目标化合物。
中间体38A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101mmol; 中间体19A) 与(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 (46.4 mg, 0.406 mmol) 反应。获得53.2 mg的目标化合物。
中间体39A
[1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (45 mg, 0.091 mmol; 中间体19A)溶解在THF (4.5 ml)中，和将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 (73.18 mg, 0.365 mmol)和乙酸(0.042 ml, 0.731 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (8.61 mg, 0.137 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水以及添加了一滴TFA的混合物中和通过制备型HPLC纯化 (方法27)。将含有产物的级分合并和浓缩。将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (46.7mg) 就这样用在后续反应中。
中间体40A
[(3S)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
类似于中间体29A，使4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (45 mg, 0.091mmol; 中间体19A) 与(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 (73.18 mg, 0.365 mmol)反应。获得81.3 mg的目标化合物。
中间体41A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 (47.79 mg, 0.406 mmol)和乙酸(0.046 ml, 0.812 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.57 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，和将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (82 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体42A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将3-(N-甲基氨基)-1-丙醇 (37.3 mg, 0.406 mmol)和乙酸(0.046 ml, 0.812 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (9.57 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，和将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (96 mg, 70%纯度) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体43A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[乙基(3-羟基丙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.101 mmol; 中间体19A)溶解在THF (5 ml)中，和将3-(N-乙基氨基)丙-1-醇 (44 mg, 0.406 mmol)和乙酸 (0.046ml, 0.812 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌45 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠(9.57 mg, 0.152 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩，和将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (70 mg, 75%纯度) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体44A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (494 mg, 1.003 mmol; 中间体19A)溶解在THF (50 ml)中，和将(S)-3-羟基哌啶-盐酸盐 (552 mg, 4.011 mmol)、乙酸(0.459 ml, 8.023 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (0.70 ml, 4.011 mmol)加入。将所述混合物在50℃下过夜搅拌。然后分份地将氰基硼氢化钠 (94.5 mg, 1.50 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (796 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体45A
4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (30 mg, 0.061 mmol; 中间体19A)溶解在THF (3 ml)中，和将(R)-3-羟基哌啶-盐酸盐 (33.52 mg, 0.244 mmol)和乙酸(0.028 ml, 0.487 mmol)加入。将所述混合物在室温下搅拌30 min。然后，分份地将氰基硼氢化钠 (19.14 mg, 0.304 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，和将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物 (16.9 mg) 未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体46A
3,4-二氨基-N-(3-氯苯甲基)苯甲酰胺
在室温下，向3,4-二氨基苯甲酸 (5.00 g, 32.9 mmol) 在二氯甲烷 (300 ml) 中的悬浮液加入3-氯苯甲基胺 (4.65 g, 32.9 mmol)、DMAP (4.42 g, 36.1 mmol)和DCC(7.46 g, 36.1 mmol)。将所述混合物在室温下过夜搅拌，然后加入硅胶和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (二氯甲烷/甲醇 梯度 30:1 → 20:1)。获得10.8 g (>100%，基于理论值)的目标化合物，仍然含有杂质二环己基脲。该产物未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体47A
N-{2-氨基-5-[(3-氯苯甲基)氨基甲酰基]苯基}-4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯烟酰胺
向4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯吡啶-3-甲酸(中间体3A; 200 mg,0.542 mmol) 在DMF (2.0 ml) 中的溶液加入 TBTU (192 mg, 0.596 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (142 µl, 0.813 mmol)。将该混合物在室温下搅拌30 min。然后，将3,4-二氨基-N-(3-氯苯甲基)苯甲酰胺 (中间体46A; 224 mg, 0.813 mmol) 加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (洗脱液A: 二氯甲烷, 洗脱液B: 在甲醇中的7 M 氨; 梯度: 0-3% B)。获得160 mg (47%，基于理论值)的目标化合物。
中间体48A
4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-N-(3-氯苯甲基)-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
将N-{2-氨基-5-[(3-氯苯甲基)氨基甲酰基]苯基}-4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氯烟酰胺 (中间体47A; 160 mg, 0.255 mmol) 在异丙醇 (4.0 ml) 中的溶液在微波反应器中加热至180℃ 20 min。除去溶剂之后获得151 mg (84%纯度, 84%，基于理论值)的目标化合物，其未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体49A
N-乙基-N-(3-氟-4-硝基苯甲基)乙胺
将4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯 (5.04 g, 21.5 mmol) 在二氯甲烷 (100 ml) 中的溶液与二乙基胺 (2.5 ml, 24 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (5.6 ml, 32 mmol) 混合，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物用二氯甲烷和水稀释，分离各相且将有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。干燥残余物得到4.99 g (95%，基于理论值)的目标化合物，其未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体50A
5-[(二乙基氨基)甲基]-2-硝基苯胺
将N-乙基-N-(3-氟-4-硝基苯甲基)乙胺 (中间体49A; 4.00 g, 17.7 mmol) 分配在8个微波反应容器 (每个500 mg)，溶解在乙醇 (分别5 ml) 中和与25-30% 氢氧化铵水溶液(分别10 ml)混合。将该混合物在微波反应器中加热至90℃ 3 h。在冷却之后，将反应混合物合并和浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (100 g的硅胶, 洗脱液：2.5-10%乙醇在二氯甲烷中)。如此获得3.29 g (83%，基于理论值)的目标化合物。
中间体51A
2-氯-N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-2-硝基苯基}-4-甲氧基烟酰胺
在0℃下，向2-氯-4-甲氧基烟酸 (2.62 g, 13.9 mmol) 在二氯甲烷 (30 ml)和DMF(2滴) 中的溶液缓慢滴加草酰氯 (2.4 ml, 28 mmol)。在结束添加之后，在室温下再搅拌2h，然后在30℃的浴温下在旋转蒸发仪上除去溶剂和将残余物干燥。
在单独的反应容器中，在0℃下分份地将氢化钠 (1.23 g, 60% 在矿物油中, 31mmol)加入5-[(二乙基氨基)甲基]-2-硝基苯胺 (中间体50A; 3.27 g, 14.6 mmol) 在DMF(15 ml) 中的溶液中。在结束添加之后，在0℃下再搅拌15 min，之后缓慢滴加如上制备的在DMF (15 ml) 中的酰基氯溶液。在结束添加之后，在0℃下再搅拌15 min，然后将反应混合物倒入冰水中。将所述混合物用乙酸乙酯萃取 (4 x 100 ml)，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (100 g的硅胶, 洗脱液：0.5-5% 乙醇在二氯甲烷中)。获得6.08 g (89%纯度, 99%，基于理论值)的目标化合物，其根据1H NMR仍含有DMF (大约1:1)。该产物未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体52A
N-{2-氨基-5-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-氯-4-甲氧基烟酰胺
向2-氯-N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-2-硝基苯基}-4-甲氧基烟酰胺 (中间体51A;6.08 g, 89%纯度, 13.8 mmol) 在乙醇 (27 ml)和乙酸乙酯 (27 ml) 中的溶液加入氯化锡(II) (7.84 g, 41.3 mmol)。将所述混合物在超声浴中处理5 min和然后在室温下过夜搅拌。添加2.5 M 氢氧化钠溶液 (至pH > 12)之后，用乙酸乙酯萃取 (4x 100 ml)。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。干燥残余物得到5.01 g(93%，基于理论值)的目标化合物，其未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体53A
8-[(二乙基氨基)甲基]-4-羟基-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将N-{2-氨基-5-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-氯-4-甲氧基烟酰胺 (中间体52A;4.90 g, 13.5 mmol) 分配在9个微波反应容器 (分别为544 mg, 1.50 mmol) 中，溶解在乙腈 (分别15 ml)中和与氯化氢溶液 (4 M在二噁烷中, 分别525 µl, 2.10 mmol) 混合。将该混合物在微波反应器中加热至120℃ 2.5 h。在冷却之后，将反应混合物合并和浓缩。干燥残余物得到5.35 g (65%纯度, 82%，基于理论值)的目标化合物，其未经进一步纯化而用在后续反应中。
中间体54A
4-氯-8-[(二乙基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在剧烈搅拌下，将8-[(二乙基氨基)甲基]-4-羟基-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体53A; 4.80 g, 15.4 mmol) 在室温下加入到磷酰氯 (29ml, 310 mmol)。将该混合物与环丁砜 (3.8 ml) 混合和加热至80℃过夜。在冷却之后，将反应混合物在剧烈搅拌下倒入冰水中。将所述混合物用20% 氢氧化钠溶液调成碱性和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。将残余物用甲苯搅拌，将固体吸滤和干燥。如此获得第一份目标化合物 (1.24 g, 88%纯度, 22%，基于理论值)。将母液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (50 g的硅胶, 洗脱液：2.5-17.5% 乙醇在二氯甲烷中) 得到第二份目标化合物 (309 mg, 62%纯度, 4%，基于理论值)。
操作实施例：
实施例1
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
方法A:
将94 mg (0.209 mmol)的4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (中间体5A)溶解在2 ml的三氟乙酸中。然后将49 µl (0.418 mmol)的(甲硫基)苯加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩和将残余物借助制备型HPLC纯化。获得23 mg (31%，基于理论值)的目标化合物。
方法B:
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (2.80 g, 10.3 mmol) (中间体10A)和3-氨基-4-甲基苯酚 (1.40 g, 11.4 mmol) 预先加入到36.4 ml的异丙醇中。将2.8 ml的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将分配在三个反应容器中的混合物在微波装置中加热至160℃ 20 min。之后，将反应混合物用水稀释且搅拌10 min。将沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将滤液在减压下稍许浓缩和将该水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。得到2.33 g (55%，基于理论值)的目标化合物，87%纯度。
方法C:
将4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (2.00 g, 4.47 mmol) (中间体5A)溶解在20 ml的三氟乙酸中。将硫代苯甲醚 (1.05 ml, 8.34 mmol)加入和将反应混合物在室温下搅拌2天。然后再次加入同样量的硫代苯甲醚和将该混合物在室温下继续搅拌1天。将反应混合物然后在减压下浓缩，加入甲苯和再次浓缩。将残余物与二氯甲烷/甲醇/N,N-二异丙基乙基胺的混合物 (100:10:1) 搅拌和将形成的固体吸滤。将滤液浓缩和将残余物再次与上述溶剂混合物搅拌。通过吸滤，获得另一份固体。最后将固体借助借助硅胶色谱法纯化。获得1.19 g(71%，基于理论值)的目标化合物。
实施例2
4-[(3-羟基-4-丙基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将5-氨基-2-丙基苯酚 (中间体14A) (50 mg, 0.33 mmol)和4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (81 mg, 0.301 mmol)溶解在异丙醇 (1.47ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(83 µl, 0.33 mmol)中。将所述混合物在微波装置在160℃下搅拌1.5 h。将形成的沉淀物吸滤，用异丙醇洗涤和在减压下干燥。获得52 mg(41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例3
4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (135 mg, 0.5mmol)和5-氨基-2-甲基苯酚 (68 mg, 0.55 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(138 µl, 0.55 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。然后将反应混合物与饱和碳酸钠水溶液混合和将形成的沉淀物吸滤。硅胶色谱法 (洗脱液：二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 10:1)和借助制备型HPLC的进一步纯化 (方法12) 得到105 mg (59%，基于理论值)的目标化合物。
实施例4
{4-[(8-氰基-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-4-基)氨基]-2-羟苯基}氨基甲酸乙酯
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (50 mg, 0.19mmol)和(4-氨基-2-羟苯基)氨基甲酸乙酯 (40 mg, 0.20 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(51 µl, 0.20 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌2 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和浓缩。将残余物与DMF混合和过滤，并且将滤液再次浓缩。借助制备型HPLC的纯化 (柱: Kinetex 5µ C18, 100 mm x 21.2mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A: 水 60%, 洗脱液B: 乙腈 35%, 洗脱液C: 在水中的1%甲酸 5%; 等度的) 得到44 mg (52%，基于理论值)的目标化合物。
实施例5
4-[(4-溴-3-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (135 mg,0.50 mmol)和5-氨基-2-溴苯酚 (中间体15A) (103 mg, 0.55 mmol)溶解在异丙醇 (3ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(138 µl, 0.55 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和浓缩。将残余物直接进行硅胶色谱分离 (洗脱液：二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 10:1)和然后借助制备型HPLC(方法13)和再次制备型HPLC (柱: Kinetex C18 5 µm, 100 mm x 30 mm; 流速: 60 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90%A, 5% B, 5% C → 10 min 0% A, 95% B, 5% C) 进一步纯化。如此获得16 mg (8%，基于理论值)的目标化合物。
实施例6
N-{4-[(8-氰基-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-4-基)氨基]-2-羟苯基}苯磺酰胺
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (50 mg, 0.19mmol) 和N-(4-氨基-2-羟苯基)苯磺酰胺 (54 mg, 0.20 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(51 µl, 0.20 mmol) 中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌2.5 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在DMF中和过滤，并且将滤液再次浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (柱: Kinetex 5µ C18, 100 mm x21.2 mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A: 水 52%, 洗脱液B: 乙腈 35%, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸 13%; 等度的) 得到19 mg (21%，基于理论值)的目标化合物。
实施例7
4-[(4-溴-2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (135 mg,0.50 mmol)和5-氨基-2-溴-4-氟苯酚 (113 mg, 0.55 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(137 µl, 0.55 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在DMF中和过滤，并且将滤液再次浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (方法14)和随后再次制备型HPLC (柱:Kinetex C18 5 µm, 100 mm x 30 mm; 流速: 60 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C, 10 min 0% A,95% B, 5% C) 得到6 mg (3%，基于理论值)的目标化合物。
实施例8
4-[(3,4-二氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (135 mg,0.50 mmol)和5-氨基-2,3-二氟苯酚 (中间体16A) (80 mg, 0.55 mmol)溶解在异丙醇 (3ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(137 µl, 0.55 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和吸滤。将残余物用水洗涤和借助硅胶色谱法预纯化 (洗脱液：二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 10:1)。借助制备型HPLC的进一步纯化两次 (首先方法12，然后方法17) 得到76 mg (38%，基于理论值)的目标化合物。
实施例9
4-[(3-羟基-5-甲氧基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (135 mg,0.50 mmol)和3-氨基-5-甲氧基苯酚 (77 mg, 0.55 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液 (137 µl, 0.55 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。将反应混合物然后与饱和碳酸钠水溶液混合和将形成的沉淀物吸滤。借助制备型HPLC的纯化 (方法12)和随后与乙醚搅拌得到14 mg (7%，基于理论值)的目标化合物。
实施例10
4-[(2,4-二氯-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (80 mg,0.296 mmol)和5-氨基-2,4-二氯苯酚 (58 mg, 0.325 mmol)溶解在异丙醇 (3 ml)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(37 µl, 0.148 mmol)中。将所述混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。然后，再次加入5-氨基-2,4-二氯苯酚 (58 mg, 0.325 mmol)和氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(137 µl, 0.55 mmol)和将该混合物在微波装置中在160℃下再搅拌1.5 h。然后将形成的固体吸滤和用乙腈洗涤。借助制备型HPLC的纯化 (柱: Kinetex C18 5µ, 100x 30 mm; 流速: 75 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C, 7.3 min 23.3% A, 71.7% B, 5% C) 得到25mg (20%，基于理论值)的目标化合物。
实施例11
4-[(4-氯-3-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (80 mg,0.296 mmol)和2-氯-5-氨基苯酚 (47 mg, 0.325 mmol)溶解在异丙醇 (1.45 ml)中。将氯化氢在二噁烷中的4 M溶液(81 µl, 0.325 mmol)加入，和将反应混合物在微波装置中在160℃下搅拌1 h。在冷却到室温之后，将固体吸滤和由异丙醇结晶。获得46 mg (41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例12
4-[(3,4-二羟基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
类似于实施例11，将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (80 mg, 0.296 mmol) 与4-氨基儿茶酚-氢溴酸盐 (67 mg, 0.325 mmol) 反应。得到80 mg (74%，基于理论值)的目标化合物。
实施例13
4-[(2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
类似于实施例11，将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A) (80 mg, 0.296 mmol) 与3-氨基-4-氟苯酚 (中间体17A) (41 mg, 0.325 mmol) 反应。得到63 mg (59%，基于理论值)的目标化合物。
实施例14
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (49.8 mg, 0.138 mmol)和2,2,2-三氟乙基胺 (20.5 mg,0.207 mmol) 预先加入到2.0 ml的乙醇中，和将乙酸 (12 µl, 0.207 mmol)加入。将氰基硼氢化钠 (17.4 mg, 0.276 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌2 h。然后将反应混合物加入到碳酸氢钠饱和水溶液和用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化。得到57.9 mg (85%，基于理论值)的目标化合物。
实施例15
8-{[(3-氯苯甲基)氨基]甲基}-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (78%纯度, 77.0 mg, 0.166 mmol) 与3-氯苯甲基胺 (35 mg, 0.249 mmol) 反应。获得72.1 mg (88%，基于理论值)的目标化合物。
实施例16
N 2-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)甘氨酸酰胺
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (35.0 mg, 0.097 mmol) 与甘氨酸酰胺-盐酸盐 (16 mg, 0.146 mmol) 反应。得到21.6 mg (53%，基于理论值)的目标化合物。
实施例17
8-{[(4-羟基丁基)氨基]甲基}-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (49.8 mg, 0.138 mmol) 与4-氨基-1-丁醇 (18 mg, 0.207 mmol) 反应。得到14.0 mg (23%，基于理论值)的目标化合物。
实施例18
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (49.8 mg, 0.138 mmol) 与2-吗啉代乙基胺 (27 mg, 0.207 mmol) 反应。得到7.0 mg (11%，基于理论值)的目标化合物。
实施例19
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(异丙基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (49.8 mg, 0.138 mmol) 与异丙基胺 (12mg, 0.207 mmol) 反应。得到28.0 mg (50%，基于理论值)的目标化合物。
实施例20
8-[(环丁基氨基)甲基]-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (49.8 mg, 0.138 mmol) 与环丁基胺 (15mg, 0.207 mmol) 反应。得到22.4 mg (37%，基于理论值)的目标化合物。
实施例21
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.139 mmol) 与3-氨基-1-丙醇 (15 mg, 0.208 mmol) 反应。得到31.4 mg (53%，基于理论值)的目标化合物。
实施例22
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(甲基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.139 mmol) 与甲基胺-盐酸盐 (14 mg, 0.208 mmol) 反应。得到21.0 mg (36%，基于理论值)的目标化合物。
实施例23
8-[(丁基氨基)甲基]-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.139 mmol) 与正丁基胺 (15mg, 0.208 mmol) 反应。得到18.5 mg (30%，基于理论值)的目标化合物。
实施例24
8-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.139 mmol) 与乙醇胺 (13mg, 0.208 mmol) 过夜反应。得到7.8 mg (13%，基于理论值)的目标化合物。
实施例25
8-[(乙基氨基)甲基]-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.139 mmol) 与乙基胺 (9mg, 0.208 mmol) 过夜反应。得到15.5 mg (27%，基于理论值)的目标化合物。
实施例26
8-苯氨基甲基-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例14，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (73.9 mg, 0.205 mmol) 与苯胺 (28.6mg, 0.308 mmol) 过夜反应。得到22.4 mg (24%，基于理论值)的目标化合物。
实施例27
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
方法A:
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (3.14 g, 11.6 mmol)（中间体10A）和5-氨基-4-氟-2-甲基苯酚 (1.80 g, 12.8 mmol) 预先加入到36 ml的异丙醇中。将3.2 ml的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将该混合物在微波装置中在160℃下加热20 min。之后，将反应混合物用水稀释且搅拌10 min。将形成的沉淀物吸滤和在减压下干燥。得到3.57 g (71%，基于理论值)的目标化合物，87%纯度。
方法B:
将4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的混合物 (中间体10A; 9.0 g, 33.3mmol)和吡啶鎓-盐酸盐 (3.84 g, 33.3 mmol)和5-氨基-4-氟-2-甲基苯酚 (5.16 g,36.6 mmol) 接收在2-乙氧基乙醇 (210 ml) 中和然后在150℃浴温下搅拌1 h。在冷却之后，将该混合物倒入600 ml的水中和在室温下搅拌1 h，和然后将沉淀物吸滤。将潮湿的产物用甲醇搅拌10 h，再次吸滤，洗涤和在减压下干燥。产率：7.7 g (62%，基于理论值)。
实施例28
8-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
方法A:
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (3.61 g, 9.54 mmol) 溶解在94 ml的DMF中。将二乙基胺 (2.79 g, 38.2 mmol)和原甲酸三甲酯 (20.3 g, 191 mmol)加入，和将反应混合物在室温下搅拌1 h。之后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (8.09 g, 38.2 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应混合物倒入1升的碳酸氢钠水溶液和搅拌30 min。将形成的沉淀物吸滤，然后连续两次与甲醇搅拌和每次再吸滤。将残余物在340 g的硅胶上通过快速色谱法纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇; 梯度: 2 CV 5% 甲醇, 8 CV 梯度 5% → 20%甲醇, 2 CV 20% 甲醇, 3.1 CV 50% 甲醇; 流速: 100 ml/min)。得到1.84 g (44%，基于理论值)的无色晶体的目标化合物。为了除去夹带的甲醇，将产物在水/异丙醇 (5:1) 中煮沸和过滤。干燥后得到1.60 g (38%，基于理论值)的目标化合物。
方法B:
将4-氯-8-[(二乙基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体54; 1.31 g, 3.95 mmol) 分配在两个微波反应容器 (每个650 mg)和溶解在DMF (每个15 ml)中，并且将氯化吡啶鎓 (每个320 mg, 2.77 mmol)和5-氨基-4-氟-2-甲基苯酚 (每个283 mg, 2.08 mmol)加入。将该混合物在微波反应器中在140℃下加热1h。在冷却之后，将反应混合物合并和加入到碳酸氢钠饱和水溶液中。将固体过滤，干燥和然后分三份借助硅胶柱色谱法纯化 (50 g的硅胶, 洗脱液：5-15% 甲醇在二氯甲烷中)。由此获得第一份目标化合物 (994 mg, 58%，基于理论值)。将之前获得的母液用乙酸乙酯萃取，和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。将残余物借助硅胶柱色谱法纯化 (50 g的硅胶, 洗脱液：5-15% 甲醇在二氯甲烷中) 得到第二份目标化合物 (232 mg, 13%，基于理论值)。
实施例29
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (110 mg, 0.291 mmol) 溶解在2.75 ml的DMF中。将吗啉 (101 mg, 1.16 mmol)和原甲酸三甲酯 (617 mg, 5.81 mmol)加入，和将反应混合物在室温下搅拌1 h。之后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (246 mg, 1.16 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应溶液接收在水/乙酸乙酯中和将各相分离。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂之后，将残余物在25 g的硅胶上通过色谱法纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇; 梯度: 2.5 CV 5% 甲醇, 6 CV 10% 甲醇, 7 CV 20% 甲醇, 4.5 CV 35% 甲醇; 流速: 15 ml/min)。得到30.3 mg (22%，基于理论值)的浅黄色固体的目标化合物。
实施例30
8-[(环丙基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50 mg, 0.13 mmol) 预先加入到1.25 ml的THF和125 µl的乙酸中。将环丙基胺 (30 mg, 0.53 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌1 h。之后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (112 mg, 0.53 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应溶液与碳酸氢钠水溶液混合和接着用乙酸乙酯/THF (2:1)萃取三次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物在10 g的硅胶上色谱分离 (洗脱液A: 二氯甲烷, 洗脱液B: 二氯甲烷/甲醇 1:1; 梯度:3.0 CV 10% B, 13.5 CV 梯度 10% → 55% B, 7.5 CV 55% B; 流速: 15 ml/min)。得到16.6 mg (30%，基于理论值)的无色固体的目标化合物。
实施例31
8-[(乙基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (60 mg, 0.16 mmol) 预先加入到1.5 ml的DMF中。将乙酸 (150 µl, 2.62 mmol)和乙基胺在THF中的2 M溶液 (95 µl, 0.19 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌2 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (134 mg, 0.63 mmol)加入和将该混合物在室温下继续搅拌2 h。之后，将碳酸氢钠水溶液加入和将该混合物用THF/乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在减压下浓缩之后，将残余物用叔丁基甲基醚/二氯甲烷搅拌和将固体吸滤。如此获得26.4 mg (41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例32
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(吡咯烷-1-基甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.264 mmol) 溶解在2.5 ml的DMF中。将吡咯烷 (75.2 mg, 1.06 mmol)和原甲酸三甲酯 (561 mg, 5.29 mmol)加入，和将反应混合物在室温下搅拌1 h。之后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (224 mg, 1.06 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液中和用乙酸乙酯/THF(2:1)萃取三次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物由叔丁基甲基醚/二氯甲烷结晶。由此获得的产物进一步在10 g的硅胶上通过色谱法纯化 (洗脱液A: 二氯甲烷, 洗脱液B: 二氯甲烷/甲醇 5:1; 梯度: 3.5 CV 20%B, 6.5 CV 40% B, 6.5 CV 55% B, 7.5 CV 70% B, 5.0 CV 100% B; 流速: 20 ml/min)。得到19.5 mg (16%，基于理论值)的无色晶体的目标化合物。
实施例33
8-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.264 mmol) 溶解在2.5 ml的DMF中。将二甲基胺在THF中的2 M溶液 (529 µl, 1.06 mmol)和原甲酸三甲酯 (561 mg, 5.29 mmol)加入，和将反应混合物在室温下搅拌1 h。之后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (224 mg, 1.06mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液中和用乙酸乙酯/THF(2:1)萃取三次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物由叔丁基甲基醚/二氯甲烷结晶。将该材料溶解在少量乙腈中，加入水和然后将该混合物冻干。得到60.5 mg (53%，基于理论值)的黄色冷冻干产物形式的目标化合物。
实施例34
8-[(环戊基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮-乙酸盐
类似于实施例31，将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (60 mg, 0.16 mmol) 与环戊基胺(16 mg, 0.19 mmol) 反应。获得34.1 mg (40%，基于理论值)的目标化合物。
实施例35
4-[(3-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将中间体10A的4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的1:1混合物 (100 mg,0.37 mmol) 和3-氨基苯酚 (44 mg, 0.41 mmol) 预先加入到2.0 ml的异丙醇中。将102 µl的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将该混合物在微波装置中在160℃下加热20 min。之后，将反应混合物用10 ml的水稀释，和将2滴的饱和碳酸钠水溶液加入。将所述混合物搅拌10 min，然后将形成的沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将固体用乙腈和几滴甲醇搅拌，再吸滤和然后在减压下干燥。得到55.6 mg (42%，基于理论值)的目标化合物。
实施例36
4-[(2-氯-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将中间体10A的4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的1:1混合物 (100 mg,0.37 mmol)和3-氨基-4-氯苯酚 (58 mg, 0.41 mmol) 预先加入到2.0 ml的异丙醇中。将102 µl的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将该混合物在微波装置中在160℃下加热20min。之后，将反应混合物用10 ml的水稀释，和将2滴的饱和碳酸钠水溶液加入。将所述混合物搅拌10 min，然后将形成的沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将固体用乙腈和几滴甲醇搅拌，再吸滤和然后在减压下干燥。得到55.4 mg (36%，基于理论值)的目标化合物。
实施例37
4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将中间体10A的4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈与4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的1:1混合物 (100 mg,0.37 mmol)和5-氨基-2-氯-4-氟苯酚 (66 mg, 0.41 mmol) 预先加入到2.0 ml的异丙醇中。将102 µl的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将该混合物在微波装置中在160℃下加热20 min。之后，将反应混合物用10 ml的水稀释，和将2滴的饱和碳酸钠水溶液加入。将所述混合物搅拌10 min，然后将形成的沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将固体用乙腈和几滴甲醇搅拌，再吸滤和然后在减压下干燥。得到91.8 mg (57%，基于理论值)的目标化合物。
实施例38
4-[(2,4-二氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈
将中间体10A的4-氯-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈和4,5-二氯-11H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈的1:1混合物 (100 mg,0.37 mmol) 和5-氨基-2,4-二氟苯酚 (59 mg, 0.41 mmol) 预先加入到2.0 ml的异丙醇中。将102 µl的氯化氢在二噁烷中的4 M溶液加入和将该混合物在微波装置中在160℃下加热20 min。之后，将反应混合物用10 ml的水稀释，和将2滴的饱和碳酸钠水溶液加入。将所述混合物搅拌10 min，然后将形成的沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将固体用乙腈和几滴甲醇搅拌，再吸滤和然后在减压下干燥。得到68.8 mg (44%，基于理论值)的目标化合物，88%纯度。
实施例39
8-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (50.0 mg, 0.14 mmol) 预先加入到1.5 ml的THF中，和将0.13 ml的乙酸加入。将二乙基胺 (40.6 mg, 0.56 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌1 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (118 mg, 0.56 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。后处理过程中，将稀释的碳酸氢钠水溶液加入和直接通过制备型HPLC纯化 (方法15)。得到13.4 mg (23%，基于理论值)的目标化合物。
实施例40
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-(吡咯烷-1-基甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.277 mmol) 预先加入到3.0 ml的THF和0.26 ml的乙酸中。将吡咯烷 (79 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌5 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (235 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。后处理过程中，将碳酸氢钠水溶液加入和直接通过制备型HPLC纯化 (方法15)。得到44.2 mg(38%，基于理论值)的目标化合物。
实施例41
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮-甲酸盐
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.277 mmol) 预先加入到3.0 ml的THF和0.26 ml的乙酸中。将吗啉 (97 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌5 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (235 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。后处理过程中，将碳酸氢钠水溶液加入和直接通过制备型HPLC纯化 (方法15)。得到76.6 mg(64%，基于理论值)的目标化合物。
实施例42
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例39，将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.28 mmol) 与4-羟基哌啶(112 mg, 1.11 mmol) 反应。得到70.3 mg (53%，基于理论值)的目标化合物。
实施例43
4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.277 mmol) 预先加入到3.0 ml的THF和0.26 ml的乙酸中。将1-甲基哌嗪 (111 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌3 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (235 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。后处理过程中，将碳酸氢钠水溶液加入和直接通过制备型HPLC纯化 (方法15)。将如此获得的产物 (甲酸盐) 溶解在水中，将1 N 氢氧化钠溶液加入和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。得到83.2 mg (67%，基于理论值)的目标化合物。
实施例44
8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体6A的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (100 mg, 0.277 mmol) 预先加入到3.0 ml的THF和0.26 ml的乙酸中。将N-(2-羟基乙基)哌嗪 (145 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌3 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (235 mg, 1.11 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。后处理过程中，将碳酸氢钠水溶液加入和直接通过制备型HPLC纯化 (方法15)。将如此获得的产物 (甲酸盐)溶解在水中，将1 N 氢氧化钠溶液加入和用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。59.9 mg (45%，基于理论值)的目标化合物。
实施例45
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例39，将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (90 mg, 0.24 mmol) 与4-羟基哌啶(96 mg, 0.95 mmol) 反应。得到32.4 mg (26%，基于理论值)的目标化合物。
实施例46
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例39，将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (90 mg, 0.24 mmol) 与1-甲基哌嗪(95 mg, 0.95 mmol) 反应。得到84.7 mg (77%，基于理论值)的目标化合物。
实施例47
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例39，将中间体11A的4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (90 mg, 0.24 mmol) 与N-(2-羟基乙基)哌嗪 (124 mg, 0.95 mmol) 反应。得到124.1 mg (98%，基于理论值)的目标化合物。
实施例48
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(异丙基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (110 mg, 71%纯度, 0.206 mmol) 预先加入到2.0ml的DMF和0.2 ml的乙酸中。在室温下，将异丙基胺 (49 mg, 0.83 mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌9 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (175 mg, 0.83 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化 (柱: Sunfire C18 5µ, 150x 19 mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 等度的 56% A, 30% B, 14% C)。将如此获得的产物溶解在乙腈 (5 ml)中和与少量的碳酸氢钠水溶液混合。将有机溶剂在旋转蒸发仪除去和将残余物用水稀释。将残余的固体吸滤和用少量水洗涤。得到29 mg (27%，基于理论值; 根据LC/MS 82%纯度)的目标化合物。
实施例49
8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol) 预先加入到2.5ml的DMF中。在室温下，将N-乙基甲基胺 (59 mg, 1.0 mmol)和原甲酸三甲酯 (531 mg, 5mmol)加入和将该混合物在室温下搅拌5 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (212 mg, 1.0mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (方法16)得到14 mg (13%，基于理论值)的目标化合物。
实施例50
8-{[(2-乙氧基乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与N-(2-乙氧基乙基)乙基胺 (117 mg, 1 mmol) 反应。得到86 mg (71%，基于理论值)的目标化合物。
实施例51
8-{[乙基(异丙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与N-乙基异丙基胺 (87 mg, 1 mmol) 反应。得到57 mg (48%，基于理论值, 95%纯度)的目标化合物。
实施例52
8-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
方法A:
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与2-(乙基氨基)乙醇 (89 mg, 1 mmol) 反应。得到60 mg (53%，基于理论值)的目标化合物。
方法B:
将8-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (10.2 g, 12.89 mmol) (中间体20A) 接收在4 N 盐酸和4 N 氯化氢在1,4-二噁烷中的混合物 (1:1混合物, 50 ml)和将该混合物在室温下搅拌20 min。之后，将溶剂在减压下除去，和将残余物与100 ml的甲苯混合和再浓缩。将如此获得的残余物与350 ml的碳酸氢钠饱和溶液混合。将沉淀的固体吸滤，用少量水洗涤和干燥。产率：5.82g (86%，基于理论值)。
实施例53
8-{[丁基(乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与N-乙基-正丁基胺 (101 mg, 1 mmol) 反应。得到87 mg (73%，基于理论值)的目标化合物。
实施例54
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-丙基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与4-正丙基哌啶 (127 mg, 1 mmol) 反应。得到31 mg (25%，基于理论值)的目标化合物。
实施例55
8-{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与N-(2-甲氧基乙基)乙基胺 (103 mg, 1 mmol) 反应。得到96 mg (78%，基于理论值)的目标化合物。
实施例56
8-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与4,4-二甲基哌啶 (113 mg, 1 mmol) 反应。得到57 mg (48%，基于理论值)的目标化合物。
实施例57
rac-1-({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-甲酰胺
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与哌啶-3-甲酰胺 (128 mg, 1 mmol) 反应。得到58 mg (45%，基于理论值)的目标化合物。
实施例58
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例49，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (158 mg, 60%纯度, 0.250 mmol)与2-(哌啶-3-基)乙醇 (129 mg, 1 mmol) 反应。得到29 mg (22%，基于理论值)的目标化合物。
实施例59
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol) 预先加入到1.5 ml的1,4-二噁烷中。在室温下，将4-甲基哌啶-3-醇-盐酸盐 (76 mg, 0.5 mmol)、三乙胺 (51mg, 0.5 mmol)和原甲酸三甲酯 (265 mg, 2.5 mmol)加入和将该混合物在45℃下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (106 mg, 2.5 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。通过硅胶色谱法 (洗脱液：二氯甲烷 → 16.5% 甲醇在二氯甲烷中)和随后制备型HPLC (方法16) 的纯化得到28 mg (47%，基于理论值)的作为立体异构体混合物的目标化合物。
实施例60
rac-8-{[3-(环丁基甲氧基)哌啶-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例59，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol)与rac-3-(环丁基甲氧基)哌啶-盐酸盐 (103 mg, 0.500 mmol) 反应。得到20 mg (30%，基于理论值)的目标化合物。
实施例61
rac-N,N-二乙基-2-{[1-({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-基]氧基}乙酰胺
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol) 溶解在1.5 ml的1,4-二噁烷中。在室温下，将rac-N,N-二乙基-2-(哌啶-3-基氧基)乙酰胺 (107 mg, 0.5mmol)和原甲酸三甲酯 (265 mg, 2.5 mmol)加入和将该混合物在45℃下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (106 mg, 2.5 mmol)加入和将该混合物继续在室温下过夜搅拌。然后将该混合物与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。通过硅胶色谱法 (洗脱液：二氯甲烷 → 16.5% 甲醇在二氯甲烷中)和随后制备型HPLC(方法16) 的纯化得到34 mg (46%，基于理论值)的目标化合物。
实施例62
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (70 mg, 0.185 mmol) 与rac-氮杂环庚烷-4-醇 (85 mg, 0.740 mmol) 反应。得到13 mg (15%，基于理论值)的目标化合物。
实施例63
8-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (70 mg, 0.185 mmol) 与氮杂环庚烷 (74 mg, 0.740 mmol) 反应。得到21 mg (24%，基于理论值)的目标化合物。
实施例64
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例59，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol)与(3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇-盐酸盐 (77 mg, 0.500 mmol) 反应。得到24 mg(40%，基于理论值)的目标化合物。
实施例65
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol)与rac-吡咯烷-3-醇 (44 mg, 0.500 mmol)反应。借助制备型HPLC纯化两次 (首先方法16，然后方法17) 得到32 mg (58%，基于理论值)的目标化合物。
实施例66
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例59，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol)与rac-3-甲氧基哌啶-盐酸盐 (76 mg, 0.500 mmol) 反应。得到44 mg (74%，基于理论值)的目标化合物。
实施例67
rac-8-[(3-乙氧基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (137 mg, 69%纯度, 0.250 mmol)与rac-3-乙氧基哌啶 (129 mg, 1.00 mmol) 反应。得到66 mg (54%，基于理论值)的目标化合物。
实施例68
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-丙氧基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (137 mg, 69%纯度, 0.250 mmol)与rac-3-丙氧基哌啶 (143 mg, 1.00 mmol) 反应。得到85 mg (67%，基于理论值)的目标化合物。
实施例69
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (120 mg, 0.317 mmol) 与rac-3-羟基哌啶 (128 mg, 1.27 mmol) 反应。得到61 mg (42%，基于理论值)的目标化合物。
实施例70
ent-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 1)
借助制备型手性HPLC (方法18) 将40 mg的实施例69的外消旋的化合物分离成对映异构体而获得目标化合物。
产率：15 mg。
实施例71
ent-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 2)
借助制备型手性HPLC (方法18) 将40 mg的实施例69的外消旋的化合物分离成对映异构体而获得目标化合物。
产率：15 mg。
实施例72
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-苯氧基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (137 mg, 69%纯度, 0.250 mmol)与rac-3-苯氧基哌啶 (177 mg, 1.00 mmol) 反应。得到94 mg (70%，基于理论值)的目标化合物。
实施例73
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基-3-苯基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (137 mg, 69%纯度, 0.250 mmol)与rac-3-苯基哌啶-3-醇 (177 mg, 1.00 mmol) 反应。得到56 mg (41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例74
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (51.6 mg, 80%纯度, 0.110 mmol) 预先加入在甲醇(5.0 ml)中，并且加入 2-(吡啶-4-基)乙胺 (108 mg, 0.884 mmol)、乙酸 (50.6 µl,0.884 mmol)和氰基硼氢化钠 (34.7 mg, 0.552 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1 h，然后与水混合和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩至干燥。将残余物借助制备型HPLC纯化 (柱: Kinetex C18 5µ, 100 x30 mm; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 甲醇, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min90% A, 5% B, 5% C → 1-5.50 min 66.2% A, 28.8% B, 5% C → 5.51-5.92 min 0% A,95% B, 5% C)。得到19.8 mg (37%，基于理论值)的目标化合物。
实施例75
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例74，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (60.0 mg, 80%纯度, 0.127mmol) 与2-氨基-3-甲基-1-丁醇 (105 mg, 1.02 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (柱: Kinetex C18, 100 x 30 mm, 5 µm; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C → 6.66 min 60% A, 35% B,5% C)。得到38.0 mg (64%，基于理论值)的目标化合物。
实施例76
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(trans-4-羟基环己基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例74，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (60.0 mg, 80%纯度, 0.127mmol) 与trans-4-氨基环己醇 (119 mg, 1.02 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (柱: Kinetex C18, 100 x 30 mm, 5 µm; 流速: 60 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C → 1.01-4.96 min 69% A, 26% B, 5% C → 5.11 min 0% A, 95% B, 5% C)。得到17.3 mg (27%，基于理论值)的目标化合物。
实施例77
rac-8-{[(1-环己基乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例74，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (60.0 mg, 80%纯度, 0.127mmol) 与rac-1-环己基乙基胺 (129 mg, 1.02 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (方法20)。得到42 mg (67%，基于理论值)的目标化合物。
实施例78
8-{[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例74，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (60.0 mg, 80%纯度, 0.127mmol) 与2-氨基丙烷-1,3-二醇 (92.5 mg, 1.02 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (方法20)。得到34 mg (57%，基于理论值)的目标化合物。
实施例79
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (实施例27) (100 mg, 0.27 mmol) 与浓缩盐酸 (37% 在水中，1.5ml) 在回流下过夜加热。然后将该混合物冷却至室温和与饱和碳酸钠水溶液混合。通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到38 mg (36%，基于理论值)的目标化合物。
实施例80
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
在氩气气氛下，将实施例79的化合物 (12 mg, 0.032 mmol)溶解在DMF (0.45 ml) 中和冷却至0℃。将HATU (24 mg, 0.064 mmol)加入，和将该混合物搅拌20 min。然后，将氯化铵 (9 mg, 0.16 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (29 mg, 0.44 mmol)加入和将反应混合物在室温下搅拌90 min。直接通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到8 mg (63%，基于理论值)的目标化合物。
实施例81
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-(3-羟基环己基)-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
类似于实施例80，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 与3-氨基环己醇 (146 mg, 1.267 mmol) 反应。得到13 mg (10%，基于理论值)的作为立体异构体混合物的目标化合物。
实施例82
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例80，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 与3-羟基哌啶 (128 mg, 1.267 mmol) 反应。在借助硅胶色谱法 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 10:1) 纯化之后，得到118 mg (97%，基于理论值)的目标化合物。
实施例83
N-乙基-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
类似于实施例80，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 与乙基胺(57 mg, 1.267 mmol) 反应。在借助制备型HPLC的纯化 (方法11)和再借助制备型HPLC的纯化 (柱: Kinetex C18 5 µ, 100 x 21.2 mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 等度的 52% A, 35% B, 13% C) 之后，获得35mg (33%，基于理论值)的目标化合物。
实施例84
N,N-二乙基-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
在氩气气氛下，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 预先加入到DMF (1 ml)和冷却至0℃。将HATU (193 mg, 0.507 mmol)加入，和将该混合物搅拌20 min。然后，将二乙基胺 (93 mg, 1.267 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (229 mg, 1.775 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应混合物与水混合和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。借助硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 10:1)和随后借助制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到19 mg (17%，基于理论值)的目标化合物。
实施例85
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(吗啉-4-基羰基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在氩气气氛下，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 预先加入到DMF (1 ml) 中和冷却至0℃。将HATU (193 mg, 0.507 mmol)加入，和将该混合物搅拌20min。然后，将吗啉 (110 mg, 1.267 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (229 mg, 1.775 mmol)加入和将该混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将反应混合物浓缩。将残余物借助硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇 10:1)和随后借助制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到20 mg (17%，基于理论值)的目标化合物。
实施例86
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例85，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酸(实施例79) (100 mg, 0.253 mmol) 与3-羟基吡咯烷 (111 mg, 1.267 mmol) 反应。得到49 mg (40%，基于理论值)的目标化合物。
实施例87
8-(氨基甲基)-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在氩气气氛下，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲腈 (实施例27) (188 mg, 0.500 mmol) 预先加入到THF (5 ml)中，将氢化铝锂 (在THF中的2 N溶液, 1.25 ml, 2.50 mmol) 在室温下加入和将该混合物回流加热90 min。然后将反应混合物与水混合和通过硅藻土吸滤。将残余物用甲醇洗涤和将滤液浓缩。借助制备型HPLC的纯化 (方法16)和随后借助制备型HPLC的纯化(柱: Kinetex C18 5 µ, 100 x 21.2 mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B:乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0 min 90% A, 5% B, 5% C, 7 min 30% A,65% B, 5% C) 得到5 mg (3%，基于理论值)的目标化合物。
实施例88
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (120 mg, 0.317 mmol) 与rac-甲基哌啶-3-醇 (146 mg, 1.27 mmol) 反应。得到58 mg (38%，基于理论值)的目标化合物。
实施例89
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例61，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (137 mg, 69%纯度, 0.250 mmol)与rac-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哌啶 (183 mg, 1.00 mmol) 反应。得到82 mg (60%，基于理论值)的目标化合物。
实施例90
4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-8-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体13A) (60.0 mg, 88%纯度, 0.132 mmol)在DMF (1.30 ml) 中的溶液与2-(乙基氨基)乙醇 (47.2 mg, 0.530 mmol)和原甲酸三甲酯 (281 mg, 2.65mmol) 混合，和将该混合物在室温下搅拌5 h。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠 (112 mg,0.530 mmol) 加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将碳酸氢钠饱和水溶液加入和将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩至干燥。将所获得的粗产物如下纯化：制备型HPLC (柱: Sunfire C18, 75 mmx 30 mm, 5 µm, 流速: 75 ml/min; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C → 1.01-9.50 min 0% A, 95% B, 5% C)。得到14.5 mg (23%，基于理论值)的目标化合物。
实施例91
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({3-羟基-4-[(2-羟基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例59，将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A) (69 mg, 69%纯度, 0.125 mmol)与4-[(2-羟基乙基)氨基]吡咯烷-3-醇-盐酸盐 (91 mg, 0.500 mmol) 反应。在通过制备型HPLC的纯化 (柱: Kinetex C18 5 µ, 100 x 21.2 mm; 流速: 25 ml/min; 洗脱液A:水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 等度的 48% A, 40% B, 12% C)和再通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 之后，得到5 mg (7%，基于理论值)的目标化合物。
实施例92
8-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}甲基)-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将19 mg (0.15 mmol)的1-(1-乙基吡咯烷-2-基)一甲胺预先加入到96孔多滴定板（96er-Multititerplatte）的凹槽中和与36 mg (0.10 mmol)的4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体6A) 在0.6 ml的乙醇中的溶液混合。向该溶液加入 9 mg (0.15 mmol)的乙酸和13 mg (0.2mmol)的氰基硼氢化钠。将该多滴定板盖住和在室温下振荡18 h。然后将该混合物过滤和将滤液完全浓缩。将获得的残余物接收在0.6 ml的DMSO中和借助制备型LC/MS通过如下方法纯化：
MS仪器：Waters, HPLC 仪器: Waters; 柱: Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm,5 µm; 洗脱液A: 水 + 0.05% 三乙胺, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% 三乙胺; 梯度: 0.0 min95% A → 0.15 min 95% A → 8.0 min 5% A → 9.0 min 5% A; 流速: 40 ml/min; UV检测: DAD, 210-400 nm.
或
MS仪器：Waters, HPLC 仪器: Waters; 柱: Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A,AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; 洗脱液A: 水 + 0.05% 甲酸, 洗脱液B: 乙腈 + 0.05%甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 0.15 min 95% A → 8.0 min 5% A → 9.0 min 5% A;流速: 40 ml/min; UV检测: DAD, 210-400 nm.
将含产物的级分使用离心干燥器在减压下浓缩。将各个级分的残余物分别溶解在0.6ml的DMSO中并且合并。然后，将溶剂在离心干燥器中完全蒸发掉。由此得到16.5 mg (35%，基于理论值)的目标产物，100%纯度。
LC/MS (方法10, ESIpos): Rt = 0.94 min; m/z = 473 (M+H)+。
以类似于实施例92的平行合成的方式，由4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体6A)和合适的胺组分制备下列化合物：
实施例158
ent-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 1)
借助制备型手性HPLC (方法21) 将实施例58的外消旋的化合物 (14 mg) 分离成对映异构体而获得目标化合物。产率：2 mg。
实施例159
ent-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 2)
借助制备型手性HPLC (方法21) 将实施例58的外消旋的化合物 (14 mg) 分离成对映异构体而获得目标化合物。产率：2 mg。
实施例160
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在氩气气氛下，将实施例79的化合物 (99 mg, 0.250 mmol) 溶解在DMF (1 ml)中和冷却至0℃。将HATU (190 mg, 0.5 mmol) 加入，和将该混合物继续搅拌20 min。然后，将(3R,5S)-5-羟基甲基-3-吡咯烷醇-盐酸盐 (77 mg, 0.5 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(129 mg, 1 mmol)加入，和将反应混合物在室温下再搅拌30 min。通过硅胶色谱法的纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇 9:1 → 8:2)和随后通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到15mg (12%，基于理论值)的目标化合物。
实施例161
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]羰基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在氩气气氛下，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.253 mmol)溶解在DMF (1 ml)中和冷却至0℃。将HATU (193 mg, 0.507 mmol)加入，和将该混合物继续搅拌20 min。然后，将4-哌啶乙醇 (66 mg, 0.507 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (66 mg, 0.507 mmol)加入和将反应混合物在室温下再搅拌30 min。通过硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇95:5 → 85:15)和随后通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到30 mg (23%，基于理论值)的目标化合物。
实施例162
N-乙基-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
类似于实施例161，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.254 mmol) 与2-(乙基氨基)乙醇 (45 mg, 0.507 mmol) 反应。得到29 mg (25%，基于理论值)的目标化合物。
实施例163
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A (95 mg, 80%纯度, 0.200 mmol)溶解在1.2 ml的DMF中。在室温下，将4-哌啶乙醇 (103 mg, 0.8 mmol)和原甲酸三甲酯 (531 mg, 4 mmol)加入。将获得的混合物在室温下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (170 mg, 0.8 mmol)加入和将该混合物再次在室温下过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将混合物浓缩。将残余物接收在15ml的DMF中和过滤，并且将滤液再次浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到25 mg(24%，基于理论值)的目标化合物。
实施例164
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[cis-2-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A (200 mg, 60%纯度, 0.317 mmol)溶解在1.9 ml的DMF中。将cis-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基甲醇 (143 mg, 1.269 mmol) [关于其制备例如参见WO 2008/150364-A1, 第34页]和原甲酸三甲酯 (673 mg, 6.34 mmol)加入。将获得的混合物在40℃下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (269 mg, 1.27 mmol) 在室温下加入和将该混合物再次在室温下过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将混合物浓缩。将残余物接收在5 ml的DMF中和过滤，并且将滤液再次浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到49mg (32%，基于理论值)的作为异构体混合物的目标化合物。
实施例165
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基-3,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例164，将中间体11A (200 mg, 60%纯度, 0.317 mmol) 与3,4-二甲基哌啶-4-醇 (164 mg, 1.27 mmol) 反应。得到90 mg (58%，基于理论值)的目标化合物。
实施例166
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例164，将中间体11A (200 mg, 60%纯度, 0.317 mmol) 与rac-3,3-二甲基哌啶-4-醇 (164 mg, 1.27 mmol) 反应。得到123 mg (71%，基于理论值)的目标化合物。
实施例167
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A (110 mg, 71%纯度, 0.206 mmol)溶解在DMF (2 ml)和乙酸 (0.2 ml)中。将乙醇胺 (50 mg, 0.826 mmol)加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (175 mg, 0.826 mmol)加入和将该混合物再次在室温下过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将混合物浓缩。将残余物接收在10 ml的DMF中和过滤，并且将滤液再次浓缩。通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到19 mg (22%，基于理论值)的目标化合物。
实施例168
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(1-羟基丙-2-基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例167，将中间体11A (110 mg, 71%纯度, 0.206 mmol) 与rac-2-氨基丙-1-醇 (62 mg, 0.826 mmol) 反应。通过制备型HPLC (方法23) 进行纯化。将含有产物的级分合并，与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇 (2:1, 30 ml) 搅拌和将固体吸滤。将滤液浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水萃取。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。如此获得29 mg (29%，基于理论值)的目标化合物。
实施例169
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基]氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例167，将中间体11A (110 mg, 70%纯度, 0.204 mmol) 与rac-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇 (123 mg, 0.814 mmol) 反应。通过制备型HPLC (方法23) 进行纯化。将含有产物的级分合并，与碳酸氢钠水溶液混合和浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇 (2:1,30 ml) 搅拌和将固体吸滤。将滤液浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水萃取。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到71 mg (66%，基于理论值)的目标化合物。
实施例170
rac-8-[(3,4-cis-二羟基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例164，将中间体11A (200 mg, 60%纯度, 0.317 mmol) 与rac-cis-3,4-哌啶二醇 (149 mg, 1.27 mmol) 反应。得到34 mg (21%，基于理论值)的目标化合物。
实施例171
rac-8-[(3,4-trans-二羟基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例164，将中间体11A (200 mg, 60%纯度, 0.317 mmol) 与rac-trans-3,4-哌啶二醇 (149 mg, 1.27 mmol) 反应。得到25 mg (15%，基于理论值)的目标化合物。
实施例172
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2S,3R)-1-羟基-3-甲基戊-2-基]氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例167，将中间体11A (110 mg, 70%纯度, 0.204 mmol) 与(S)-(+)-异亮氨醇 (95 mg, 0.814 mmol) 反应。通过制备型HPLC (方法23) 进行纯化。将含有产物的级分合并，与碳酸氢钠水溶液混合和随后浓缩。将剩余的水相反复地用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到64 mg (60%，基于理论值)的目标化合物。
实施例173
N 2 -({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)-L-丝氨酸酰胺
类似于实施例167，将中间体11A (110 mg, 70%纯度, 0.204 mmol) 与L-丝氨酸酰胺-盐酸盐 (114 mg, 0.814 mmol) 反应。通过制备型HPLC (方法23) 进行纯化。将含有产物的级分合并，与碳酸氢钠水溶液混合和随后浓缩。将剩余的水相反复地用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到61 mg (64%，基于理论值)的目标化合物。
实施例174
4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-8-[(二乙基氨基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例90，将中间体13A (65 mg, 88%纯度, 0.143 mmol) 与二乙基胺 (42mg, 0.574 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (方法16)。得到6 mg (9%，基于理论值)的目标化合物。
实施例175
4-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例90，将中间体13A (65 mg, 88%纯度, 0.143 mmol) 与4-羟基哌啶 (58mg, 0.574 mmol) 反应。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (方法16)。得到7 mg (10%，基于理论值)的目标化合物。
实施例176
(3S,4S)-4-{[({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)氨基]甲基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体11A (250 mg, 60%纯度, 0.396 mmol)溶解在0.95 ml的DMF中。将(3S,4S)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯 (365 mg, 1.586 mmol)和原甲酸三甲酯 (841mg, 7.93 mmol)加入和将该混合物在40℃过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (336mg, 1.59 mmol) 在室温下加入和将反应混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将该混合物随后浓缩。将残余物接收在10 ml的DMF中，过滤和再浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法16) 得到40 mg (17%，基于理论值)的目标化合物。
实施例177
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例176，将中间体11A (250 mg, 60%纯度, 0.396 mmol) 与吡咯烷-3-基甲醇 (160 mg, 1.59 mmol) 反应。得到31 mg (17%，基于理论值)的目标化合物。
实施例178
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
在氩气气氛下，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.254 mmol)溶解在DMF (1.0 ml) 中和冷却至0℃。将HATU (193 mg, 0.507 mmol)加入，和将该混合物搅拌20 min。然后，将4-羟基哌啶 (51 mg, 0.507 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (66 mg, 0.507 mmol)加入和将反应混合物在室温下搅拌30 min。直接通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 得到40 mg(31%，基于理论值)的目标化合物。
实施例179
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]羰基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例178，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.254 mmol) 与2-(哌啶-3-基)乙醇 (66 mg, 0.507 mmol) 反应。在通过硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 9:1)和进一步通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 之后，得到32 mg (25%，基于理论值)的目标化合物。
实施例180
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-(trans-4-羟基环己基)-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
类似于实施例178，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.254 mmol) 与trans-4-氨基环己醇 (58 mg, 0.507 mmol) 反应。在通过硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇95:5 → 二氯甲烷/甲醇 90:10)和进一步通过制备型HPLC的纯化 (方法16) 之后，得到30mg (22%，基于理论值)的目标化合物。
实施例181
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基]羰基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例178，将实施例79的化合物 (100 mg, 0.254 mmol) 与2-(吡咯烷-3-基)乙醇 (58 mg, 0.507 mmol) 反应。在通过硅胶色谱法的纯化 (洗脱液：二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 90:10)和进一步通过制备型HPLC的纯化 (方法16)之后，得到14 mg (11%，基于理论值)的目标化合物。
实施例182
rac-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A (135 mg, 70%纯度, 0.250 mmol)溶解在2.6 ml的二噁烷中。将2-(吡咯烷-3-基)乙醇 (115 mg, 1.00 mmol)和原甲酸三甲酯 (530 mg, 5.00 mmol)加入和将该混合物在40℃下搅拌6 h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (212 mg, 1.00 mmol) 在室温下加入和将反应混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将该混合物随后浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法16) 得到70 mg (56%，基于理论值)的目标化合物。
实施例183
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4a-羟基八氢异喹啉-2(1H)-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例176，将中间体11A (250 mg, 60%纯度, 0.396 mmol) 与八氢异喹啉-4a(2H)-醇 (246 mg, 1.59 mmol) 反应。得到31 mg (14%，基于理论值)的目标化合物。
实施例184
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2R)-1-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将中间体11A (110 mg, 70%纯度, 0.204 mmol)预先加入到2 ml的DMF和0.197 ml的乙酸中。将L-(-)-组氨醇-二盐酸盐 (174 mg, 0.814 mmol)加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (173 mg, 0.814 mmol) 在室温下加入和将反应混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将该混合物随后浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法16) 得到28 mg(26%，基于理论值)的目标化合物。
实施例185
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂-26-氮杂二十七烷-27-基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (81 mg, 70%纯度, 0.150 mmol) 与2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-胺 (230 mg, 0.600 mmol) 反应。得到58 mg (52%，基于理论值)的目标化合物。
实施例186
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(13-羟基-5,8,11-tri氧杂-2-氮杂十三烷-1-基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇 (155 mg, 0.800 mmol) 反应。得到59 mg (49%，基于理论值)的目标化合物。
实施例187
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-羟基环丁基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与3-氨基环丁醇-盐酸盐 (99 mg, 0.800 mmol) 反应。得到29 mg (31%，基于理论值)的目标化合物，作为顺式和反式异构体的混合物。
实施例188
8-[(环丁基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与环丁基胺 (57mg, 0.800 mmol) 反应。得到38 mg (42%，基于理论值)的目标化合物。
实施例189
8-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与3,3-二氟环丁基胺 (115 mg, 0.800 mmol) 反应。得到57 mg (58%，基于理论值)的目标化合物。
实施例190
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-异丙氧基环丁基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与3-异丙氧基环丁基胺 (103 mg, 0.800 mmol) 反应。得到63 mg (61%，基于理论值)的目标化合物，作为顺式和反式异构体的混合物。
实施例191
cis-3-[({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)氨基]环丁烷甲酸乙酯
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与cis-3-氨基环丁烷甲酸乙酯-盐酸盐 (97 mg, 0.800 mmol) 反应。通过制备型HPLC (方法23) 进行纯化。将含有产物的级分合并和与碳酸氢钠水溶液混合。将所述混合物几乎完全浓缩和然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到9 mg (9%，基于理论值)的目标化合物。
实施例192
trans-3-[({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)氨基]环丁烷甲酸乙酯
类似于实施例184，将中间体11A (108 mg, 70%纯度, 0.200 mmol) 与trans-3-氨基环丁烷甲酸乙酯-盐酸盐 (97 mg, 0.800 mmol) 反应。得到 47 mg (45%，基于理论值)的目标化合物。
实施例193
8-[(二乙基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮-盐酸盐
将实施例28的化合物 (138 mg, 0.317 mmol)溶解在丙酮 (16.5 ml)中，和将1 N 盐酸 (317 µl, 0.317 mmol)加入。将所述混合物在室温下经2天逐渐浓缩至干燥。得到133mg (89%，基于理论值)的目标化合物。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 436 [M+H]+.
离子色谱法 (方法24): 测量值: 8.5% 氯化物; 对于单盐酸盐的计算值: 7.51% 氯化物。
实施例194
rac-8-({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)-3-甲基四氢-2H-吡嗪o[1,2-a]吡嗪-1,4(3H,6H)-二酮
将中间体11A (250 mg, 60%纯度, 0.396 mmol)溶解在1.8 ml的DMF中。将3-甲基四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(3H,6H)-二酮 (291 mg, 1.586 mmol)和原甲酸三甲酯(841 mg, 7.93 mmol)加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(336 mg, 1.59 mmol) 在室温下加入和将反应混合物在室温下继续过夜搅拌。然后将碳酸氢钠水溶液加入和将该混合物随后浓缩。将残余物接收在15 ml的DMF中，过滤和再浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法16) 得到19 mg (8%，基于理论值)的目标化合物。
实施例195
trans-3-[({4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)氨基]环丁烷甲酸
将实施例192的化合物 (43 mg, 0.085 mmol) 预先加入到THF/水 (4:1, 5 ml)中，将氢氧化锂 (2 mg, 0.1 mmol) 在室温下加入和将该混合物在室温下搅拌90 min。然后将反应溶液浓缩，将残余物接收在THF (5 ml) 中，和将1 N 氢氧化钠溶液 (408 µl, 0.408mmol)加入。在室温下搅拌30 min之后，将1 M 盐酸 (0.306 ml)加入和将该混合物完全浓缩。将残余物借助制备型HPLC纯化 (方法16) 得到28 mg (41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例196
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-[(4-异丙基-3,3-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基)甲基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例176，将中间体11A (250 mg, 60%纯度, 0.396 mmol) 与1-异丙基-6,6-二甲基哌嗪-2-酮 (270 mg, 1.59 mmol) 反应。得到39 mg (19%，基于理论值)的目标化合物。
实施例197
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (中间体21A; 46.4 mg, 0.070 mmol) 接收在氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1, 3.3 ml) 中的4 N溶液中和在室温下搅拌20 min。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水的混合物中，和通过制备型HPLC纯化 (方法29)。将含有产物的级分合并和浓缩。将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到12 mg (38%，基于理论值)的目标化合物。
实施例198
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体22A; 50 mg, 0.091 mmol) 接收在1,4-二噁烷 (3.7 ml)和37% 盐酸 (1.8 ml)的混合物中和将混合物在室温下搅拌30 min。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解在乙腈和水的混合物中，和通过制备型HPLC纯化 (方法30)。将含有产物的级分合并和浓缩。将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到15.4 mg (40%，基于理论值)的目标化合物。
实施例199
8-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体23A; 57 mg, 0.081 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1) 中的4 N溶液反应。得到30.1 mg (39%，基于理论值)的目标化合物。
实施例200
8-{[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将8-{[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]甲基}-4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体25A; 40.5 mg, 0.072 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4N溶液反应。得到31 mg (96%，基于理论值)的目标化合物。
实施例201
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2R)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2R)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体26A; 73.1 mg, 0.129 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到22 mg (38%，基于理论值)的目标化合物。
实施例202
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体27A; 74.8 mg, 0.132 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到24.2 mg (41%，基于理论值)的目标化合物。
实施例203
8-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮(三氟乙酸盐; 中间体28A; 50 mg, 0.072 mmol) 接收在氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1;3.3 ml)中的4 N溶液中和将混合物在室温下搅拌20 min。然后将反应混合物浓缩。将获得的残余物与碳酸氢钠饱和水溶液混合和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到30.5 mg (91%，基于理论值)的目标化合物。
实施例204
rac-8-{[乙基(2-羟基丙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[乙基(2-羟基丙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体29A; 40 mg, 0.058 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水(1:1)中的4 N溶液反应。得到30.2 mg (quant.)的目标化合物。
实施例205
ent-8-{[乙基(2-羟基丙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 1)
在手性固定相上通过制备型HPLC (方法31)，将30 mg的实施例204的外消旋的化合物分离得到目标化合物。
产率：5 mg。
实施例206
ent-8-{[乙基(2-羟基丙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 2)
在手性固定相上通过制备型HPLC (方法31)，将30 mg的实施例204的外消旋的化合物分离得到目标化合物。
产率：3.5 mg。
实施例207
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体30A; 50 mg, 0.074 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水(1:1)中的4 N溶液反应。得到30 mg (91%，基于理论值)的目标化合物。
实施例208
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体31A; 47 mg, 0.069 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水(1:1)中的4 N溶液反应。得到28 mg (90%，基于理论值)的目标化合物。
实施例209
8-{[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将{2-[({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体32A; 26 mg, 0.035 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到14.3 mg (93%，基于理论值)的目标化合物。
实施例210
8-{[(3,4-cis-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[3,4-cis-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体33A; 22.8 mg, 0.039 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到11.5 mg (58%，基于理论值)的目标化合物。
实施例211
8-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体34A; 61 mg, 0.085 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水(1:1)中的4 N溶液反应。得到35.8 mg (79%，基于理论值)的目标化合物。
实施例212
8-{[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将[(3R)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体35A; 71 mg, 0.09 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到37.6 mg (91%，基于理论值)的目标化合物。
实施例213
ent-8-[(3,4-cis-二羟基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 1)
在手性固定相上通过制备型HPLC (方法33)，将21 mg的实施例170的外消旋的化合物分离得到目标化合物。
产率：5 mg。
实施例214
ent-8-[(3,4-cis-二羟基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (对映异构体 2)
在手性固定相上通过制备型HPLC (方法33)，将21 mg的实施例170的外消旋的化合物分离得到目标化合物。
产率：5 mg。
实施例215
8-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将[(3S)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体36A; 61 mg, 0.079 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到27.6 mg (74%，基于理论值)的目标化合物。
实施例216
8-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将[(3R)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体37A; 30.2 mg, 0.039 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到9.6 mg (55%，基于理论值)的目标化合物。
实施例217
8-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (三氟乙酸盐, 中间体38A; 53.2 mg, 0.075 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到25.3 mg (69%，基于理论值)的目标化合物。
实施例218
8-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例203，将[1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 (中间体39A; 46 mg, 0.068 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到32 mg的目标化合物。
实施例219
8-{[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将[(3S)-1-({4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-基}甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (三氟乙酸盐, 中间体40A; 81 mg, 0.102 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到26 mg (47%，基于理论值)的目标化合物。
实施例220
8-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体41A; 82 mg, 0.139 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到35 mg的目标化合物。
实施例221
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体42A; 90 mg, 0.111 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到31 mg的目标化合物。
实施例222
8-{[乙基(3-羟基丙基)氨基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[乙基(3-羟基丙基)氨基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体43A; 68 mg, 0.088 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到24.3 mg (59%，基于理论值)的目标化合物。
实施例223
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体44A; 796 mg, 1.38 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到301 mg (47%，基于理论值)的目标化合物。
实施例224
4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
类似于实施例197，将4-[(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-8-{[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮 (中间体45A; 16.9 mg, 0.029 mmol) 与氯化氢在1,4-二噁烷/水 (1:1)中的4 N溶液反应。得到8 mg (59%，基于理论值)的目标化合物。
实施例225
N-(3-氯苯甲基)-4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺
将4-{[5-(苯甲基氧基)-2-甲基苯基]氨基}-N-(3-氯苯甲基)-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲酰胺 (中间体48A; 151 mg, 0.256 mmol)和硫代苯甲醚 (60 µl, 0.511 mmol)在三氟乙酸 (2.0 ml)中的溶液在室温下过夜搅拌。然后在减压下除去挥发性成分和将残余物通过制备型HPLC纯化 (洗脱液A: 在水中的0.2% 甲酸,洗脱液B: 在乙腈中的0.2% 甲酸; 梯度)。得到74.4 mg (55%，基于理论值)的目标化合物。
实施例226
8-[(环戊基氨基)甲基]-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A; 80.0 mg, 211 µmol) 悬浮在甲醇 (8.0 ml) 中并且与乙酸 (100 µl, 1.7 mmol)和氰基硼氢化钠 (66.4 mg, 1.06 mmol)混合。将所述混合物在室温下搅拌16 h。然后将该混合物在减压下浓缩，且将残余物接收在DMSO中和借助制备型HPLC纯化。产率：19 mg (20%，基于理论值)。
实施例227
8-{[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-5-酮
将4-[(2-氟-5-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-氧代-6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂䓬-8-甲醛 (中间体11A; 150 mg, 54%纯度, 0.21 mmol) 溶解在2.5 ml的NMP中。将1-(2,2-二氟乙基)哌嗪-二盐酸盐 (191 mg, 0.86 mmol)和原甲酸三甲酯 (454 mg,4.28 mmol)加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将三乙酰氧基硼氢化钠 (181 mg,0.86 mmol)加入和将该混合物在室温下再次过夜搅拌。然后将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中且搅拌30 min。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤和干燥。该粗产物通过制备型HPLC纯化 [柱: Sunfire C18; 洗脱液A: 水, 洗脱液B: 乙腈, 洗脱液C: 在水中的1% 甲酸; 梯度: 90% A, 5% B, 5% C → 0% A, 95% B, 5% C]。将含有产物的级分浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷和甲醇 (1:1)的混合物中和应用于StratoSpheres™ PL-HCO3 MP管壳 (Kartusche)。在将残余物重新浓缩和干燥之后，得到5 mg (5%，基于理论值)的目标化合物。
B. 药物效力的评价
本发明的化合物的药物活性可以通过体外和体内研究所证实，如本领域技术人员已知的。下文的应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，并不限制本发明于这些实施例。
缩写和首字母缩写词：
Ahx 6-氨基已酸
ATP 三磷酸腺苷
AUC 浓度-时间图的曲线下面积
BSA 牛血清白蛋白
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
Fa. 公司（相关来源）
FBS或FCS 胎牛血清
GST 谷胱甘肽S转移酶
HEPES 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HTRF 均相时间分辨荧光
HUVEC 人脐静脉内皮细胞
IC 抑制浓度
KDR 激酶插入结构域受体
MTP 微量滴定板
PDGF 血小板衍生的生长因子
PDGFR 血小板衍生的生长因子受体
PEG 聚乙二醇
pPDGFR 磷酸-PDGFR
Tris 三（羟基甲基）氨基甲烷
VEGF 血管内皮生长因子
VEGFR 血管内皮生长因子受体
v/v （溶液的）体积与体积比
w/v （溶液的）重量与体积比
w/w （溶液的）重量与重量比。
B-1. KDR (VEGFR-2)激酶测定
在下文描述的KDR-HTRF测定中测定本发明化合物的KDR抑制活性。
使用的激酶是由N末端GST和人KDR的C末端片段（氨基酸D807-V1356）组成的重组融合蛋白，其在杆状病毒感染的昆虫细胞（Sf9）中表达并通过亲和层析纯化（Fa.ProQinase GmbH，Freiburg，德国）。用于激酶反应的底物是生物素化肽生物素-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG（酸形式的C末端）（Fa. Biosynthan GmbH，Berlin-Buch，德国）。
对于该测定，将50 nl测试物质在DMSO中的100倍浓缩溶液移液到黑色“小容量384孔”微量滴定板（Fa. Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国）中，然后加入2μl KDR在测定缓冲液[50mM HEPES/HCl pH 7.0, 25mM MgCl2，5mM MnCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.1mM原钒酸钠，0.001％（v/v）Nonidet-P40（Fa. Sigma）]中的溶液，并将混合物孵育15分钟，以使得在激酶反应之前物质与酶的初步结合。然后通过加入3μl的ATP（16.7μM，测定体积5μl中的终浓度为10μM）和底物（0.835μM，测定体积5μl的终浓度为0.5μM）在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育45分钟。使KDR浓度匹配酶的各活性并且以这样的方式调节KDR浓度，使得测定在线性范围内进行。通过加入5μl HTRF检测试剂[0.1μM链霉抗生物素蛋白-XL665（Fa. Cisbio Bioassays，Codolet，法国）和2nM PT66-Eu螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体（Fa. PerkinElmer），于EDTA水溶液（125mM EDTA，0.2％（w/v）BSA于50mM HEPES/HCl pH7.0）中]中的溶液终止反应。将所得混合物在22℃下孵育1小时以允许形成生物素化的磷酸化底物和检测试剂的复合物。
随后，通过测量从PT66-Eu螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在HTRF测量仪器[例如PHERAstar (Fa. BMGLabtechnologies, Offenburg, 德国)或ViewLux (Fa. PerkinElmer)]中测量在350 nm处激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。将665 nm和620 nm处的发射比率取为磷酸化底物的量的量度。将数据均一化（没有抑制剂的酶反应=0%抑制；除去酶的所有其它测定组分=100%抑制）。通常，在同一微量滴定板上以范围为20 µM-0.073 nM (20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM和0.073 nM)的11种不同浓度（每一浓度两个值）测试测试物质。测定前以100倍浓缩溶液的水平（即100％DMSO中的2 mM至7.3 nM）通过连续稀释制备稀释系列，其中根据每种情况下所用的移液器可能精确浓度会有所不同。通过4参数拟合计算IC50值。
B-2.PDGFRβ激酶测定
在下文所述的PDGFRβ-HTRF测定中测定本发明化合物的PDGFRβ-抑制活性。
使用的激酶是由N末端GST和人PDGFRβ的C末端片段（氨基酸R561-L1106）组成的重组融合蛋白，其在杆状病毒感染的昆虫细胞（Sf9）中表达并通过亲和层析纯化（Fa.ProQinase GmbH ，Freiburg，德国）。激酶反应所用底物为生物素化的聚-Glu,Tyr (4:1)共聚物(Fa. Cisbio Bioassays, Codolet, 法国)。
对于该测定，将50 nl测试物质在DMSO中的100倍浓缩溶液移液到黑色“小容量384孔”微量滴定板（Fa. Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国）中，然后加入2μl PDGFRβ在测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10mM MgCl2，2.5 mM二硫苏糖醇，0.01% (v/v)Triton-X100（Fa. Sigma）]中的溶液，并将混合物孵育15分钟，以使得在激酶反应之前物质与酶的初步结合。然后通过加入3μl的ATP（16.7μM，测定体积5μl中的终浓度为10μM）和底物（2.27 µg/ml，测定体积5μl中的终浓度为1.36 µg/ml, ~ 30 nM）在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25分钟。使KDR浓度匹配酶的各活性并且以这样的方式调节PDGFRβ浓度，使得测定在线性范围内进行（典型酶浓度125 pg/µl）。通过加入5μl HTRF检测试剂[0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665（Fa. Cisbio Bioassays，Codolet，法国）和1.4nM PT66-Eu螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体（Fa. PerkinElmer），于EDTA水溶液（100mM EDTA，0.2％（w/v）BSA于50 mM HEPES/NaOH pH 7.5）中]中的溶液终止反应。将所得混合物在22℃下孵育1小时以允许形成生物素化的磷酸化底物和检测试剂的复合物。
随后，通过测量从PT66-Eu螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在HTRF测量仪器[例如PHERAstar (Fa. BMGLabtechnologies, Offenburg, 德国)或ViewLux (Fa. PerkinElmer)]中测量在350 nm处激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。将665 nm和620 nm处的发射比率取为磷酸化底物的量的量度。将数据均一化（没有抑制剂的酶反应=0%抑制；除去酶的所有其它测定组分=100%抑制）。通常，在同一微量滴定板上以范围为20 µM-0.073 nM (20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM和0.073 nM)的11种不同浓度（每一浓度两个值）测试测试物质。测定前以100倍浓缩溶液的水平（即100％DMSO中的2 mM至7.3 nM）通过连续稀释制备稀释系列，其中根据每种情况下所用的移液器可能精确浓度会有所不同。通过4参数拟合计算IC50值。
下表1整理了因此从本发明的各个操作实施例的KDR和PDGFRβ激酶测定获得的IC50值（一些作为来自多次独立单独测定的平均值）。
表1
[读取实施例：3.92E-09 mol/l = 3.92 x 10-9 M = 3.92 nM；1.64E-07 mol/l =1.64 x 10-7 M = 164 nM；5.80E-10 mol/l = 5.80 x 10-10 M = 0.58 nM]。
B-3.细胞pPDGFRβ-抑制测定
将正常人皮肤成纤维细胞(NHDF；Promocell, 目录号C-12300；第2-7代)以7 x 103细胞/孔的量接种于48孔板上(FalconTM 多孔细胞培养板, Falcon, 目录号B3668-3B)并在37℃、5% CO2和95%相对空气湿度下在补充有GlutaMAXTM™ (基本必需培养基, Gibco, 目录号41090-028)、10%热失活的(56℃下30分钟)胎牛血清(FBS；BioWhittaker, Lonza, 目录号DE14-801F)和5 µg/ml胰岛素(人胰岛素溶液, Sigma, 目录号I9278)的基本培养基中孵育过夜。第二天，将GlutaMAX补充的基本培养基替换为Opti-MEM® I 低血清培养基 (Gibco,目录号31985-047)并在上述条件下再孵育3小时。随后，向细胞中加入50 ng/ml重组人PDGF-BB (R&D Systems, 目录号220-BB-050)和待检查的测试物质在DMSO中的稀释系列物。每孔的总体积为100 µl。在上述条件下孵育1小时后，通过轻敲将Opti-MEM® I 低血清培养基倒出并丢弃。随后，根据制造商说明书制备裂解溶液[Phospho PDGFRβ (Tyr751) 测定全细胞裂解液试剂盒, MSD, 目录号K150DVD-2]并每孔加入70 µl的该混合物。将裂解的细胞样品储存在-20℃下或在裂解后直接在Meso Scale SECTOR® Imager 2400上根据上述制造商说明书进行测量。测量数据作为相比于PDGF-BB刺激的但物质未处理的细胞的百分比PDGFRβ 刺激呈现。通过应用GraphPad Prism 6 (La Jolla, CA, USA)的非线性回归（曲线拟合）方程来计算IC50值。
下表2列出了来自本发明的代表性操作实施例的该测定的IC50值（一些作为来自多次独立单独测定的平均值）。
表2
[读取实施例：4.09E-08 mol/l = 4.09 x 10-8 M = 40.9 nM]。
B-4.内皮细胞的VEGF诱导的增殖的抑制
对于物质的测试，将来自脐带的3000个人静脉内皮细胞(HUVEC；CellSystems, 目录号FC-0003)在100 µl的完全培养基(VascuLife® Basalmedium，具有VEGF LifeFactors,CellSystems, LM-0002和LS-1020)在96孔板(Greiner Bio-One, 目录号 655090)(Heareus孵育器, 37℃, 5% CO2)中培养。6小时后，去除完全培养基并替换为饥饿培养基(VascuLife® Basalmedium, CellSystems, 目录号LM-0002)，其含有肝素(硫酸肝素LifeFactor, CellSystems, 目录号LS-1017)、抗坏血酸(抗坏血酸LifeFactor,CellSystems, 目录号 LS-1005)、L-谷氨酰胺(L-谷氨酰胺LifeFactor, CellSystems, 目录号 LS-1013)和0.2% FCS (FBS LifeFactor, CellSystems, 目录号 LS-1005)。将细胞在饥饿培养基中保持约18小时。随后，在新鲜饥饿培养基中加入待测试的物质。为此目的，将测试物质(溶解于100% DMSO至10 mM)通常稀释于饥饿培养基中至10-6 M、10-7 M、10-8 M、10-9 M、10-10 M和10-11 M，其中不超过0.1% DMSO的终浓度。随后用 VEGF-A (20 ng/ml, R&DSystems, 目录号 293 VE)刺激细胞。使用的对照是保持在基本培养基和VEGF中的细胞（阳性对照）和保持在仅基本培养基中的细胞（阴性对照）。如此将细胞培养72小时。随后，加入每孔5 µl的AlamarBlue® (CellTiter-Blue® 细胞存活测定, Promega, 目录号 G8080)。进一步孵育4小时后，在微量滴定阅读器(Infinite® M200, Tecan；设置：激发波长535 nm，发射波长590 nm，放大70 V)中测量荧光。测量值首先针对板背景进行均一化，并通过应用GraphPad Prism 6 (La Jolla, CA, USA)中的非线性反曲回归函数（曲线拟合）测定IC50值。将浓度依赖性抑制与刺激的和未刺激的细胞比较。
下表3列出了来自本发明的代表性操作实施例的该测定的IC50值（一些作为来自多次独立单独测定的平均值）。
表3
[读取实施例：4.27E-08 mol/l = 4.27 x 10-8 M = 42.7 nM]。
B-5.激光诱导脉络膜新生血管形成模型的局部效力
下文描述的测试用于研究以局部滴眼液形式应用的测试物质在激光诱导的脉络膜新生血管形成的大鼠模型中对减少外渗/水肿形成和/或脉络膜新生血管形成的效力。
为此，选择了没有眼病症迹象的Brown-Norway品系的着色大鼠并随机分组。在第0天，通过腹膜内注射（15mg/kg赛拉嗪和80mg/kg氯胺酮）麻醉动物。滴注0.5％托品酰胺溶液以扩张瞳孔后，使用532 nm氩激光光凝固器（直径50μm，强度150 mW，持续时间100 ms）在视神经周围的六个限定位置处触发脉络膜新生血管形成。在23天的整个实验持续时间内，将测试物质和合适的媒介物每天两次作为滴眼液应用于激光处理的眼睛（应用间时间间隔：10-14小时；体积：10 µl）。将测试物质悬浮于100％液体石蜡或水性媒介物（羟丙基甲基纤维素3.5％、聚山梨酯80 0.5％、NaCl 0.9％于水中）中。
在第21天，使用荧光眼底照相机（Kowe）进行血管造影。在麻醉下和另一次瞳孔扩张后，皮下（s.c.）注射10％的荧光素钠染料。2分钟后，拍摄眼底照片。由荧光素渗漏代表的外渗/水肿的程度由三位不知情观察者进行评估，并将其严重程度分级为0（无外渗）至3（超过实际病变的强色）。
在第23天处死动物后，将眼睛取出并在室温下固定在4％多聚甲醛溶液中1小时。一次洗涤后，小心地剥离视网膜，并用FITC异凝集素B4抗体染色巩膜-脉络膜复合物，然后铺平在显微镜载玻片上。使用荧光显微镜（Keyence Biozero）在488nm的激发波长下评估如此获得的制备物。通过ImageTool软件的形态测定分析确定脉络膜新血管形成的面积（以μm2计）。
B-6.氧诱导的视网膜病变模型
已经表明，氧诱导的视网膜病变是用于研究病理性视网膜血管生成的有价值的动物模型[Connor 等人, Nature Protocols 4, 1565-1573 (2009)]。该模型是基于视网膜中早期生后发育期间的高氧导致正常视网膜血管生长的阻滞或延迟这一观察结果。如果在7天高氧期后将动物恢复常氧环境空气，这相当于相对缺氧，因为视网膜缺乏在常氧条件下确保充分供应神经组织所需的正常血管。以这种方式引起的缺血情况导致异常新生血管形成，其与眼病症诸如湿性AMD中的病理生理性新生血管形成有一些相似之处。此外，引起的新生血管形成是高度可重复和可量化的，并且是研究各种不同形式的视网膜疾病的疾病机制和可能治疗的重要参数。
因此，下文描述的测试目的是检查测试化合物对小鼠中氧诱导的视网膜病变模型中视网膜血管生长的效力。
为此目的，将新生C57BL/6小鼠及其母亲在出生后第7天（PD7）经受高氧（70％氧气）持续5天。从PD12，将小鼠保持在常氧条件下（环境空气，21％氧气）直到PD17。从第12天到第17天，用测试物质或合适的媒介物每日腹膜内（i.p.）处理小鼠。在第17天，用异氟烷麻醉所有小鼠，然后处死。将眼睛取出并固定在4％福尔马林中。在磷酸盐缓冲盐水中洗涤后，切下视网膜，制备其平的制备物，并用异凝集素B4抗体染色。使用Zeiss ApoTome进行新生血管形成的定量。
B-7.VEGF诱导的通透性过高模型
在许多眼病症中，眼中的血管以这样的方式损伤使得导致液体从血管渗出。积聚在黄斑中的渗出液体导致组织肿胀，并显著恶化受影响患者的视力，因此是视力丧失的主要原因。可以在动物模型中有效诱导和量化由血管通透性增加引起的这种外渗。
为此目的，根据物质的动力学，将待测试的物质在诱导血管通透性增加之前施用一次或以几天或数小时的间隔施用多次。
在小兔中通过玻璃体内注射500ng的hVEGF165至眼角膜缘后部诱导，这导致视网膜外渗增加。在诱导血管通透性后两天，全身施用荧光素（每kg体重生理盐水中的50mg/ml）。施用荧光素后短时间内（约50分钟），通过麻醉使动物镇静。然后将待检查的眼睛放置在荧光光度计（Fluorotron，OcuMetrics Inc.，CA）的透镜之前，并开始测量。从后向前测量眼睛中的相对荧光素浓度。为了量化外渗，针对每只眼睛计算荧光素浓度的AUC，并将其呈现为VEGF治疗的眼睛和未治疗的对侧眼睛之间的商。
C. 药物组合物的操作实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制剂：
片剂：
组合物：
100 mg本发明的化合物、50 mg乳糖（一水合物）、50 mg玉米淀粉（天然）、10 mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP 25）（Fa. BASF, Ludwigshafen, 德国）和2 mg硬脂酸镁。
片剂重212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。
生产：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％（m/m）的PVP在水中的溶液制粒。将颗粒干燥并随后与硬脂酸镁混合5分钟。将混合物在常规压片机中压制（参见上文片剂形式）。压制所用的指导值是15 kN的压力。
口服施用的悬浮液
组合物：
1000 mg 本发明的化合物、1000 mg 乙醇(96%)、400 mg Rhodigel® (黄原胶，Fa.FMC, Pennsylvania, USA) 和 99 g的水。
10 ml口服悬浮液对应于单剂量的100 mg本发明的化合物。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；并将本发明的化合物加入至悬浮液。将水边搅拌边加入。将混合物搅拌约6小时，直至Rhodigel的膨胀完成。
口服施用的溶液
组合物：
500 mg本发明的化合物、2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g的口服溶液对应于单剂量的100 mg本发明的化合物。
生产：
将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中，同时搅拌。持续搅拌操作直至本发明的化合物溶解完成。
i.v.溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理可接受的溶剂中（例如，等渗盐溶液、葡萄糖溶液5%和/或PEG 400溶液30%）。将溶液进行无菌过滤并填装至无菌且无热原的注射容器中。
用于局部施用至眼的溶液或悬浮液（滴眼液）
用于向眼局部施用的无菌药物制剂可以通过将本发明的化合物的冷冻干燥物重构于无菌盐水来制备。此类溶液或悬浮液的合适的防腐剂例如为苯扎氯铵、硫柳汞或硝酸苯汞，其浓度范围为0.001-1重量%。

Claims (12)

1.式(I)的化合物
其中
R1表示氢、卤素、羟基或(C1-C4)-烷基或表示式-NH-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-O-R5或-NH-SO2-R6 的基团，其中
R4表示氢或(C1-C4)-烷基，
R5表示(C1-C4)-烷基，
和
R6表示(C1-C4)-烷基或苯基，
R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示氰基、羟基羰基或者式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B 的基团，其中
R7A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代或者被氟最多三取代，
R7B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环基或5-至10-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多六取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR9、-O-(CH2CH2O)n-R10、-SR11、-NR12AR12B、-C(=O)-NR13AR13B、(C3-C6)-环烷基、(C4-C6)-环烯基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和其中
R9表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被4-至6-元杂环基取代，
R10表示氢或(C1-C4)-烷基，
R11表示(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
和
n表示1至包括10的范围内的整数，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环可以包含最多两个选自N、O和/或S的其它环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR14、-NR15AR15B、-C(=O)-NR16AR16B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和其中
R14表示氢、(C1-C4)-烷基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基、-C(=O)-NR17AR17B或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R15A、R15B、R16A、R16B、R17A和R17B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代或者被氟最多三取代，
和
R8B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环基或5-至10-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多六取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-O-(CH2CH2O)p-R19、-SR20、-NR21AR21B、-C(=O)-NR22AR22B、(C3-C6)-环烷基、(C4-C6)-环烯基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和其中
R18表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被4-至6-元杂环基取代，
R19表示氢或(C1-C4)-烷基，
R20表示(C1-C4)-烷基，
R21A、R21B、R22A和R22B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
和
p表示1至包括10的范围内的整数，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环可以包含最多两个选自N、O和/或S的其它环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B、-C(=O)-NR25AR25B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢、(C1-C4)-烷基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基、-C(=O)-NR26AR26B或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A、R25B、R26A和R26B彼此独立地分别表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或式-NH-SO2-R6的基团，其中
R6表示(C1-C4)-烷基或苯基，
R2表示氢、氟、氯或甲基，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示氰基或者式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R7A表示氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，
其中甲基和乙基可以被氟最多三取代，
R7B表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR9、-SR11、-NR12AR12B、(C3-C6)-环烷基和苯基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
和其中
R9表示氢、甲基或乙基，
R11表示甲基或乙基，
和
R12A和R12B彼此独立地分别表示氢、甲基、乙基或2-羟基乙基，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N、O或S的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C3)-烷基、氧代、-OR14、-NR15AR15B、-C(=O)-NR16AR16B和苯基，
其中(C1-C3)-烷基本身可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和其中
R14表示氢、甲基或乙基，
和
R15A、R15B、R16A和R16B彼此独立地分别表示氢、甲基或乙基，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，该烷基可以被羟基、甲氧基或乙氧基取代或者被氟最多三取代，
和
R8B表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-SR20、-NR21AR21B、-C(=O)-NR22AR22B、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
(ii) 所述苯基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
(iii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(iv) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基，
和其中
R18表示氢或(C1-C3)-烷基，
R20表示(C1-C3)-烷基，
和
R21A、R21B、R22A和R22B彼此独立地分别表示氢或(C1-C3)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N、O或S的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B、-C(=O)-NR25AR25B和苯基，
其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被羟基或(C3-C6)-环烷基取代或者被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A和R25B彼此独立地分别表示氢或(C1-C3)-烷基，该烷基可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯或(C1-C4)-烷基，
R2表示氢或氟，
R3表示氢、氟、氯或甲基，
和
G表示式-C(=O)-NR7AR7B或-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R7A表示氢、甲基或乙基，
R7B表示甲基、乙基、2-羟基乙基或环己基，
其中环己基可以被羟基最多二取代，
或
R7A和R7B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：甲基、乙基、氧代和羟基，
其中甲基和乙基本身可以被羟基取代，
R8A表示氢或(C1-C4)-烷基，
和
R8B表示(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多三取代和被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：-OR18、-SR20、-NR21AR21B、(C3-C6)-环烷基、5-或6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
和其中
(i) 所述环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
(ii) 所述杂环基可以被选自如下的相同或不同的基团最多三取代：氟、(C1-C3)-烷基、羟基、氧代、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
和
(iii) 所述杂芳基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基，
和其中
R18表示氢、甲基或乙基，
R20表示甲基或乙基，
和
R21A和R21B彼此独立地表示氢、甲基或乙基，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多四取代：氟、(C1-C3)-烷基、氧代、-OR23、-NR24AR24B和-C(=O)-NR25AR25B,
其中(C1-C3)-烷基本身可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和其中
R23表示氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被羟基取代或被氟最多三取代，
和
R24A、R24B、R25A和R25B彼此独立地分别表示氢、甲基或乙基，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物，其中
R1表示甲基，
R2表示氢，
R3表示氟，
和
G表示式-CH2-NR8AR8B的基团，其中
R8A表示氢、甲基或乙基，
和
R8B表示(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：羟基、甲氧基和乙氧基，
和
(C3-C6)-环烷基可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，
或
R8A和R8B彼此相连并且与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环可以包含另一个选自N或O的环-杂原子并且可以被选自如下的相同或不同的基团最多二取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基和正丙氧基，
其中甲基和乙基本身可以被羟基取代，
以及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。
5.用于制备如权利要求1至4中所定义的化合物的方法，其特征在于，或者
[A]使式(II)的化合物
其中R1、R2和R3具有如权利要求1至4中所规定的含义，
和
PG1表示合适的保护基团，例如苯甲基、4-甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基，
在碱的存在下与2,4-二氯吡啶-3-甲酸(III)反应，
从而得到式(IV)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
然后与3,4-二氨基苯甲腈 (V)
在活化(IV)中的羧酸官能的情况下偶合得到式(VI)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
该化合物然后通过在惰性溶剂中加热而环化得到式(VII)的化合物，
其中PG1、R1、R2和R3具有如上规定的含义，
然后裂解保护基团PG1从而得到本发明的式(I-A)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
或者
[B]使式(VIII)的化合物
其中R1、R2和R3具有如权利要求1至4中所规定的含义，
在酸的存在下和在加热下与式(IX)的化合物反应，
从而得到本发明的式(I-A)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
和任选地
[C]将如此获得的式(I-A)化合物通过用含水酸的处理而转化为本发明的式(I-B)化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
并且任选地将其然后与式(X)的化合物
其中R7A和R7B具有如权利要求1至3中所规定的含义，
在活化(I-B)中的羧酸官能的情况下偶合得到本发明的式(I-C)化合物，
其中R1、R2、R3、R7A和R7B具有如上规定的含义，
或者任选地
[D]将如上获得的式(I-A)的化合物通过与二异丁基氢化铝的反应而转化为式(XI)的化合物，
其中R1、R2和R3具有如上规定的含义，
并且将其然后在合适的还原剂的存在下与式(XII)的化合物反应，
其中R8A和R8B具有如权利要求1至4中所规定的含义，
从而得到本发明的式(I-D)化合物，
其中R1、R2、R3、R8A和R8B具有如上规定的含义，
将如此获得的式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)化合物任选地分离成其对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或其盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用在用于治疗和/或预防眼科病症和癌症-和肿瘤病症的方法中。
8.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防眼科病症和癌症-和肿瘤病症的药物。
9.药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物以及一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。
10.药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物以及一种或多种选自VEGF-信号传导途径-抑制剂类别的活性成分，例如阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗或哌加他尼。
11.根据权利要求9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防眼科病症和癌症-和肿瘤病症。
12.用于治疗和/或预防人类和动物的眼科病症和癌症-和肿瘤病症的方法，通过给药有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或如权利要求9至11任一项所定义的药物。
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