CN109053452B - 一种他氟前列素原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他氟前列素原料药的制备方法，包括采用高效制备液相进行制备和分离，以及C6‑C8烷烃打浆；本发明的制备方法工艺稳定，可操作性强，制备得到他氟前列素总纯度大于99.5％，其中反式异构体杂质含量小于0.1％，其他单杂含量小于0.1％。

Description

一种他氟前列素原料药的制备方法
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种通过高效制备液相来制备他氟前列素的方法。
背景技术
他氟前列素(Tafluprost)是一种新型的前列腺素类似物，由日本参天株式会社研发和生产，主要用于眼内压升高的患者的开角型青光眼或高眼压症的治疗，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压。传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团，他氟前列素将该官能团替换为2个F原子，作为一种异丙酯，可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式，即该药物的活性形式。他氟前列素对虹膜睫状体的FP受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。
在日本、美国、欧洲和中国进行的多项临床试验证明，相比于临床使用最为广泛的用于治疗原发性开角型青光眼的拉坦前列素，他氟前列素能有效降低眼内压，并且具备良好的安全性和眼部耐受性，市场前景十分广阔。
他氟前列素为高活性化合物，其制备过程中反式异构体控制、单个杂质控制为制备工艺的技术难点。公布号为WO2013118058A1的国际专利申请通过他氟前列素羧酸与二环己胺成盐后，丙酮二次精制提纯他氟前列素反式异构体，最终得到的他氟前列素中反式异构体含量为0.11％，总收率约为77.35％。经重复此专利进行反式异构体提纯，发现结晶物性状较黏，很难进行放大结晶，且放大后反式异构体的提纯效率降低，精制次数增加，收率下降。申请号为CN201310166937.1的中国专利申请通过采用制备型HPLC分离纯化方法，其制备得到他氟前列素纯度为98.64％，反式异构体纯度为0.08％，总杂为1.28％，同样不能满足单个杂质含量要求。又因他氟前列素原料药价格极其昂贵，约为1kg/1000万元，WO2013118058A1报道的方法精制次数较多，收率较低，极大的增加了原料药合成成本。专利CN201310166937.1制备方法得到的他氟前列素纯度较低，总杂含量较高，单杂纯度未知，无法满足药用原料药质量标准要求。
发明内容
本发明提供了一种他氟前列素的制备方法，包括采用高效制备液相进行制备和分离、以及打浆步骤。本发明的制备提纯方法工艺稳定，可操作性强，制备得到他氟前列素总纯度大于99.5％，其中反式异构体杂质含量小于0.1％，单杂含量小于0.1％。
Figure BDA0001775766910000021
本发明的目的是提供一种他氟前列素原料药的制备方法。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种他氟前列素原料药的制备方法，包括如下步骤：
(1)以他氟前列素粗品为原料，采用高效制备液相进行制备和分离；
(2)将步骤(1)经高效制备液相进行制备和分离得到的他氟前列素产物，以C6-C8烷烃打浆浓缩得到他氟前列素原料药。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述他氟前列素粗品的纯度≥85％，优选地，纯度≥90％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱的填料为手性填料OZ-H(硅胶表面涂敷纤维素-三(3-氯-4-甲基氨基甲酸酯))、或手性填料OD-H(硅胶表面涂敷纤维素-三(3，5-二甲基氨基甲酸酯))，优选地，为手性填料OZ-H。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱填料的粒径为3μM～10μM，优选地，为5μM。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相为异丙醇和正己烷的混合溶剂、或者异丙醇和正庚烷的混合溶剂，优选地，为异丙醇和正己烷的混合溶剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相，异丙醇和正己烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷、或者异丙醇和正庚烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为10:90～20:80，优选地，为15:85。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的样品稀释剂为异丙醇和正己烷的混合溶剂，该混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为10:90～30:70，优选的为20:80，次优选的为15:85。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的检测波长为210nm～280nm，优选地为254nm。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相的流速为0.9ml/min～1.2ml/min，优选地为1.0ml/min。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)中所述的高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱填料为手性填料OZ-H，手性填料的硅胶粒径为5μ手，流动相为体积比15:85的异丙醇和正己烷的混合溶剂，样品稀释剂为体积比为20:80的异丙醇和正己烷的混合溶剂，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(2)所述C6-C8烷烃为正己烷、或正庚烷，优选地，为正庚烷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(2)所述C6-C8烷烃用量为：步骤(1)他氟前列素粗品与C6-C8烷烃的体积比为1g:1ml～1g:10ml，优选地，为1g:5ml。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(2)所述打浆的温度为0℃～50℃，优选地，为20℃～30℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(2)所述打浆的时间为10分钟～8小时，优选地，为1小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(2)中所述C6-C8烷烃为正庚烷，步骤(1)他氟前列素粗品与正庚烷的体积比为1g:5ml，打浆的温度为0℃～50℃，打浆的时间为1小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种他氟前列素原料药的制备方法，包括如下步骤：
(1)以他氟前列素粗品(优选纯度为90％以上)为原料，采用高效制备液相进行制备和分离；
(2)将步骤(1)经高效制备液相进行制备和分离得到的他氟前列素产物，以C6-C8烷烃打浆浓缩得到他氟前列素原料药；
其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱的填料为手性填料OZ-H、或手性填料OD-H，优选地，为手性填料OZ-H；
步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱填料粒径为3μM～10μM，优选地，为5μM；
任选地，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相为异丙醇和正己烷的混合溶剂、或者异丙醇和正庚烷的混合溶剂，优选地，为异丙醇和正己烷的混合溶剂；
任选地，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相，异丙醇和正己烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷、或者异丙醇和正庚烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为10:90～20:80，优选地，为15:85；
任选地，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的样品稀释剂为异丙醇和正己烷的混合溶剂，该混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为10:90～30:70，优选的为20:80，优选的为15:85；
任选地，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的检测波长为210nm～280nm，优选地为254nm；
任选地，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用流动相的流速为0.9ml/min～1.2ml/min，优选地为1.0ml/min；
任选地，步骤(2)所述C6-C8烷烃为正己烷、或正庚烷，优选地，为正庚烷；
任选地，步骤(2)所述C6-C8烷烃用量为：步骤(1)他氟前列素粗品与C6-C8烷烃的体积比为1g:1ml～1g:10ml，优选地，为1g:5ml；
任选地，步骤(2)所述打浆的温度为0℃～50℃，优选地，为20℃～30℃；
任选地，步骤(2)所述打浆的时间为10分钟～8小时，优选地，为1小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)中所述的高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱填料为手性填料OZ-H，手性填料的硅胶粒径为5μM，流动相为体积比15:85的异丙醇和正己烷混合溶剂，稀释剂为体积比20:80的异丙醇和正己烷混合溶剂，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min；
步骤(2)中所述C6-C8烷烃为正庚烷，步骤(1)他氟前列素粗品与正庚烷的体积比为1:5，打浆的温度为0℃～50℃，打浆的时间为1小时。
本发明报道的他氟前列素原料药的制备方法可以有效的解决现有技术中的技术问题，通过高效制备液相进行制备和分离、打浆步骤制备得到的他氟前列素的总纯度大于99.5％，反式异构体杂质含量小于0.1％，单杂含量小于0.1％，工艺具有收率高，重复性强，简单易操作，产品纯度高等优点。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。
以下实施例中，他氟前列素粗品根据中国专利CN 106986766A(公布号)
实施例1、实施例2(不采用后续L-精氨酸成盐精制工序，直接进行实施例3)、实施例3制备，但不限于此方法。
以下实施例中，如无特别说明，均为普通市售产品。
实施例1
高效制备液相的制备和分离
配制稀释剂：室温下将20ml异丙醇加入80ml正己烷中，搅拌使其混合均匀。
样品配制：取25g纯度90％的他氟前列素粗品(反式异构体含量0.81％)，加入100ml的稀释剂，室温下使样品溶解，用0.22μM滤膜滤过。
配制流动相：向85L的正己烷中加入15L异丙醇搅拌均匀，用0.22μM滤膜滤过。
制备方法：每针样品运行总时间为13min，检测波长254nm，温度为25±5℃。色谱柱为Unichiral OZ-5H正相制备柱，50×250mm，5μM。每次进样量为4.5mL，自动收集主峰峰高大于100mAU，将收集到的产品溶液合并，40±5℃下浓缩，真空度0.08以上。旋蒸至几乎无液滴后，继续浓缩2—4小时，得油状物。
打浆
加入250ml色谱级正庚烷，20℃～30℃下搅拌1小时，静置分液，收集下层产品，40±5℃减压浓缩6小时，得21.2g他氟前列素油状物，收率84.8％。HPLC检测纯度99.7％，反式异构体含量0.09％，其他单杂含量小于0.1％。
实施例2
高效制备液相的制备和分离
配制稀释剂：室温下将15ml异丙醇加入85ml正己烷中，搅拌使其混合均匀。
样品配制：取10g纯度90％的他氟前列素粗品(反式异构体含量1.37％)，加入70ml的稀释剂，室温下使样品溶解，用0.22μM滤膜滤过。
配制流动相：向34L的正己烷中加入6L异丙醇搅拌均匀，用0.22μM滤膜滤过。
制备方法：每针样品运行总时间为13min，检测波长254nm，温度为25±5℃。色谱柱为Unichiral OZ-5H正相制备柱，50×250mm，5μM。每次进样量为6mL，自动收集主峰峰高大于100mAU，将收集到的产品溶液合并，40±5℃下浓缩，真空度0.08以上。旋蒸至几乎无液滴后，继续浓缩2—4小时，得油状物。
打浆
加入50ml色谱级正庚烷，20℃～30℃下搅拌1小时，静置分液，收集下层产品，40±5℃减压浓缩6小时，得8.1g他氟前列素油状物，收率81％。HPLC检测纯度99.5％，反式异构体含量0.0.07％，其他单杂含量小于0.1％。
实施例3
高效制备液相的制备和分离
配制稀释剂：室温下将20ml异丙醇加入80ml正己烷中，搅拌使其混合均匀。
样品配制：取14.5g纯度90％的他氟前列素粗品(反式异构体含量0.45％)，加入58ml的稀释剂，室温下使样品溶解，用0.22μM滤膜滤过。
配制流动相：向53L的正己烷中加入9L异丙醇搅拌均匀，用0.22μM滤膜滤过。
制备方法：每针样品运行总时间为13min，检测波长254nm，温度为25±5℃。色谱柱为Unichiral OZ-5H正相制备柱，50×250mm，5μM。每次进样量为4.5mL，自动收集主峰峰高大于100mAU，将收集到的产品溶液合并，40±5℃下浓缩，真空度0.08以上。旋蒸至几乎无液滴后，继续浓缩2—4小时，得油状物。
打浆
加入145ml色谱级正庚烷，20℃～30℃下搅拌1小时，静置分液，收集下层产品，40±5℃减压浓缩6小时，得12.3g他氟前列素油状物，收率84.8％。HPLC检测纯度99.7％，反式异构体含量0.06％，其他单杂含量小于0.1％。
对比实施例
将他氟前列素(纯度：67.27％，反式异构体含量：0.62％)以异丙醇/正己烷＝1:1(v/v)溶液溶解的，使用Varian SepTech Si60(10μm)为固定相进行纯化，冲提液的组成为异丙醇/正己烷(IPA/Hexane)＝7∶93(v/v)，流速为266ml/分，压力约为20bar。得他氟前列素纯度98.64％，反式异构体含量0.08％，杂质总和1.28％，其他单杂含量未知。

Claims (14)

1.一种他氟前列素原料药的制备方法，包括以下步骤：
（1）以他氟前列素粗品为原料，采用高效制备液相进行制备和分离；
（2）将步骤（1）经高效制备液相进行制备和分离得到的他氟前列素产物，以正庚烷打浆浓缩得到他氟前列素原料药；
其中，步骤（1）中所述采用高效制备液相进行制备和分离所使用的色谱柱的填料为手性填料OZ-5H；
步骤（1）中所述采用高效制备液相进行制备和分离所使用的流动相为异丙醇和正己烷的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的异丙醇和正己烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为10:90~20:80。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述的异丙醇和正己烷的混合溶剂中异丙醇与正己烷的体积比为15:85。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的检测波长为210nm~280nm。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（1）所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的检测波长为254nm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相的流速为0.9ml/min~1.2ml/min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤（1）所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的流动相的流速为1.0ml/min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）所述正庚烷用量为：步骤（1）的他氟前列素粗品与正庚烷的质量体积比为1g:1ml~1g:10ml。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（2）所述正庚烷用量为：步骤（1）的他氟前列素粗品与正庚烷的质量体积比为1g:5ml。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）所述打浆的温度为0℃~50℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤（2）所述打浆的温度为20℃~30℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）所述打浆的时间为10分钟~8小时。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，步骤（2）所述打浆的时间为1小时。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）的他氟前列素粗品与正庚烷的体积比为1g:5ml，打浆的温度为0℃~50℃，打浆的时间为1小时。
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