JPH0331212A - 眼疾患治療剤 - Google Patents
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
治療用に適した医薬組成物の調製のためのフェニルエタ
ノールアミン誘導体及びその薬学的に許容できる塩の使
用に関する。
する。
主な特徴とする眼疾患であり、視神経繊維に損傷を与え
、視覚機能を喪失させることがある。
せることである。しかしながら、緑内障の治療に実際に
使われている薬品は、取扱いが難しいことが判明してい
る。例えば、ピロカルビン(pilocarpine)
は、局所的な副作用を有するものであり、一方、エピネ
フリン、又はチモロール(timolol)等のベータ
ーアドレナリン遮断薬等の他の有効成分は、心臓血管疾
患の患者、又はこれらの薬剤の全身的な心臓血管への影
響に耐えられない患者には、受は入れることができない
。
A−21,636、EP−A−23,385、EP−A
−25,331、EP−A−28゜]05、EP−A−
40,000、EP−A−40,915、EP−A−5
2,936、EP−A−61,907、EP−A−63
,004、EPA−66、351、EP−A−68,6
69、EP−A−70,133、EP−A−70,13
4、EP−A−89,154、EP−A−91゜749
、EP−A−95,827、EP−A−99、707、
EP−A−101,069、EP−A−140,359
、EP−A−146,392、EP−A−164,70
0、EP−A−170゜121、EP−A−170,1
35、EP−A−171,519、BE−A−900,
983、UK−A−2,133,986、AU−A−8
431944、WO−A−8400956、及びUS−
A−4,391,826は、抗高血糖症及び/又は抗肥
満症活性を有するエーテル、エステル又は環状誘導体の
形に変性されることのあるフェニルエタノールアミン誘
導体を開示している。
載されているフェニルエタノールアミン誘導体及びそれ
らの塩が、フェニルエタノールアミン部分のフェニル環
上に水酸基を有しない場合に、心臓又は呼吸器に対する
副作用を生じることなく平滑筋収縮に関係する疾患を治
療するために適した、腸の平滑筋に対して有効な医薬組
成物の調製に使用できることを教えている。
及びEP−A−303,546は、抗肥満症剤及び腸運
動性調整剤として有効なアミノ基に結合したテトラリン
環の存在を特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体
を記載している。
ノールアミン誘導体が、高眼圧症及び緑内陣等の眼疾患
の治療に使用できることが見出された。
治療、主として、眼内圧のコントロール並びに高眼圧症
及び緑内障の治療に適する医薬組成物の調製のための下
記一般式(I)のフェニルエタノールアミン誘導体又は
その薬学的に許容できる塩の使用に関する。
−イル基とは異なる基を示すか、或いは X及びYは、互いに結合して、カルボ(低級アルコキシ
)基で置換されていてもよいメチレンブリッジ・オキソ
置換されていてもよいエチレンブリッジ;又は1.3−
プロピレンブリッジを形成していてもよく; Tは、一般式(II) [式中、Aは、ベンゾフラン−2−イル基又はフェニル
基を示し、両県は1個もしくは2個のハロゲン原子で又
は低級アルキル基もしくはトリフルオロメチル基で置換
されていてもよく;Xは、水素原子、低級アルキル基又
は低級アルカノイル基を示し、 Yは、水素原子を示すかまたは一般式 A ′−CH(OH)−CH2−で表される基を示(式
中、nは、1.2、又は3を示し;Zは、水素原子又は
低級アルキル基を示し;Wは、直接結合又は酸素原子を
示し; R′は、次の基、即ち、 ・水素原子、 ・低級アルキル基、 ・次の各県からなる群、即ち、 水酸基;低級アルコキシ基:低級アルケニルオキシ基;
低級アルキニルオキシ基;シクロアルキルオキシ基;シ
クロアルキル−(低級アルコキシ)基;ベンジルオキシ
基;フェノキシ基;メルカプト基; (低級アルキル)
チオ基: (低級アルケニル)チオ基; (低級アルキ
ニル)チオ基;シクロアルキルチオ基;シクロアルキル
−(低級アルキル)チオ基;ベンジルチオ基;フェニル
チオ基;(低級アルキル)スルフィニル基; (低級ア
ルケニル)スルフィニル基; (低級アルキニル)スル
フィニル基;シクロアルキルスルフィニル基;シクロア
ルキル−(低級アルキル)スルフィニル基;ベンジルス
ルフィニル基;フェニルスルフィニル基; (低級アル
キル)スルフォニル基; (低級アルケニル)スルフォ
ニル基; (低級アルキニル)スルフォニル基;シクロ
アルキルスルフォニル基;シクロアルキル−(低級アル
キル)スルフォニル基;ベンジルスルフォニル基;フェ
ニルスルフォニル基;シアノ基;ニトロ基;置換基とし
て低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル−(低級アルキ
ル)基、ベンジル基及びフェニル基からなる群より独立
して選ばれた1個又は2個の基を有していてもよいアミ
ノ基;カルボキシ基; (低級アルコキシ)カルボニル
基; (低級アルケニルオキシ)カルボニル基; (低
級アルキニルオキシ)カルボニル基ニジクロアルキルオ
キシカルボニル基;シクロアルキル−(低級アルコキシ
)カルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基;フェノ
キシカルボニル基;並びに置換基として低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキル−(低級アルキル)基、ベンジル
基及びフェニル基からなる群より独立して選ばれた1個
又は2個の基をそのアミノ基上に有していてもよいカル
バモイル基;からなる群より選ばれた官能基; ・次の各県からなる群、即ち、 官能基で置換された低級アルキル基:官能基で置換され
た低級アルケニル基;官能基で置換された低級アルキニ
ル基;置換基としてフェニル環上に低級アルキル基もし
くは官能基を有するフェニル(低級アルキル)基;置換
基としてフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基
を有するフェニル−(低級アルケニル)基;置換基とし
てフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有す
るフェニル−(低級アルキニル)基;置換基としてフェ
ニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有するベン
ジル基;及び置換基として低級アルキル基もしくは官能
基を有していてもよいフェニル基; (ここで官能基は
、上記した通りのものを指す) からなる群より選ばれた基R; ・式−OR,−3R,−5o−R,又は−3o2R(各
式中、Rは上記に同じ)で表される基; ・式−NRR’ (式中、Rは上記に同じであり、R
oは、水素原子又は上記Rについて定義した各県を示す
か、又はRとRoとは結合して窒素原子と共にピロリジ
ノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基を
形成していてもよい)で表される基; ・式−COOR又は−CO3R(式中、Rは上記に同じ
)で表される基; ・式−CONRRo (式中、Rは上記に同じであり、
Roは、水素原子又は上記Rについて定義した各県を示
すか、又はRとRoとは結合して窒素原子と共にピロリ
ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
を形成していてもよい)で表される基;或いは ・式−3O2NRR’ (式中、Rは上記に同じであ
り、Roは、水素原子又は上記Rについて定義した各県
を示すか、又はRとRoとは結合して窒素原子と共にピ
ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
た基を形成していてもよい)で表される基; を示し; R″は、次の各県、即ち、 ・水素原子; ・ハロゲン原子; ・低級アルキル基; ・上記官能基; ・式−0R(式中、Rは、上記に同じ)で表される基; ・式−COOR(式中、Rは、上記に同じ)で表される
基; ・式−CONRRo (式中、Rは上記に同じであり、
Roは、水素原子又は上記Rについて定義した各県を示
すか、又はRとRoとは結合して窒素原子と共にピロリ
ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
を形成していてもよい)で表される基; を示す) で表わされる基を示し; Aが置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及びト
リフルオロメチル基から選ばれた基を有していてもよい
フェニル基を示し、X及びYが水素原子を示す場合、 Tは、一般式(m) (式中、R″′は、水素原子;メチル基;置換基として
カルボキシ基又はカルボ(低級アルコキシ)基を有する
メチル基;又は置換基としてカルボキシ基又はカルボ(
低級アルコキシ)基を有する炭素数3〜5の直鎖又は分
枝のアルキル基を示す)で表される基であってもよい。
ル」及び「低級アルキニル」は、炭素数4個以下の飽和
又は二重若しくは三重結合を有する脂肪族炭化水素に由
来する一価の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、1e目−ブチル、アリル、クロチル及びプ
ロパルギル等を示す。
炭化水素基、好ましくは、シクロプロピル、シクロペン
チル及びシクロヘキシル基を示す。
アルキニルオキシ」 「シクロアルキルオキシ」及びこ
れらに対応するチオ誘導体は、上記した低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル又はシクロアルキル基
によってエーテル化された水酸基、又は同様の基でエー
テル化されたメルカプト基をいう。
アルキルエステル(アルキル基は上記したものである)
をいい、より具体的には、本明細書において、「カルボ
アルコキシ」 「カルボメトキシ」及び「カルボエトキ
シ」は、それぞれ「アルコキシカルボニル」 「メトキ
シカルボニル」及び「エトキシカルボニル」と同一の意
味である。
換されたカルボニル基をいう。
、塩素、臭素及びヨウ素を示し、弗素、及び特に塩素が
好ましい。
ジアステレオマー及びこれらの混合物から選ばれた光学
活性形とすることができる。
本発明において用いることができる。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水
素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−2−スルホ
ン酸塩等は、例えばイソプロパツール等のアルコールに
溶解した遊離の塩基を、同種の溶媒を用いた適当な酸溶
液で処理することによって得ることができる。
には、両性となるので、薬学的に許容できる酸又は薬学
的に許容できる塩基のいずれによっても塩を形成するこ
とができる。薬学的に許容できる塩基との塩は、好まし
くは、対応するナトリウム塩等のアルカリ金属塩である
が、トロメタモール(jromejamol)等の有機
塩基との塩も用いることができる。
換のフェニル基であるか、又はハロゲン原子、低級アル
キル基及びトリフルオロメチル基から選ばれた基で置換
されたフェニルを示し; X及びYが水素原子を示し; Tが式(II[)の基(R”’は上記に同じ)を示す;
化合物である。
ロロフェニル基を示し; X及びYが水素原子を示し; Tが式(m)の基CR”’は水素原子、カルボメトキシ
メチル、カルボエトキシメチル、カルボメトキシブチル
、カルボエトキシブチル、2−カルボメトキシ−2−プ
ロピル又は2−カルボエトキシ−2−プロピルである)
を示す;化合物である。
A−21,636、EP−A−23,385、EP−A
−25,331、EP−A−28゜105、EP−A−
40,000、EP−A−40,915、EP−A−5
2,936、EP−A−61,907、EP−A−63
,004、EP−A−66,351、EP−A−68,
669、EP−A−70,133、EP−A−70,1
34、EP−A−89,154、EP−A−91゜74
9、EP−A−95,827、EP−A−99,707
、EP−A−101,069、EP−A−140,35
9、EP−A−146,392、EP−A−164,7
00,EP−A−170゜121、EP−A−170,
135、EP−A−171、519、EP−A−211
,721、EP−A−255,415、EP−A−30
3,545、EP−A−303,546、BE−A−9
00,983、UK−A−2,133,986、AU−
A−8431944、WO−A−8400956、及び
US−A−4,391,826に記載の方法で製造する
ことができる。
式中、R″′は、置換基としてカルボキシ基又はカルボ
(低級アルコキシ)基を有する直鎖又は分枝の炭素数3
〜5のアルキル基を示す。コで表される基を示す化合物
は、対応する一般式() [式中、Aは、置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基および)・リフルオロメチル基がら選ばれた基を有
していてもよいフェニル基を示す。]で表されるスチレ
ンオキサイド誘導体と対応する一般式(V) [式中、R“′は、置換基としてカルボギン基又はカル
ボ(低級アルコキシ)基を有する直鎖又は分枝の炭素数
3〜5のアルキル基を示す。]で表されるアミン誘導体
とを反応させることにより、製造される。
応は、不活性な、好ましくは極性の、有機溶媒の存在下
又は不存在下で行い、必要に応じて、当モル量のN−ト
リメチルシリルアセトアミドの存在下に行い、エポキシ
ドの開環を制御する。この反応は、通常は数時間程度、
特に6〜24時間を要して、室温にて行われ、また、好
ましくはより高い温度、特に50〜90℃程度の温度に
て行なうことによって、反応時間を短縮することもでき
る。
7−ヒドロキシ−1,2,34−テトラヒドロナフタレ
ンを、次の方法、即ち、・縮合剤の存在下で、直鎖状の
α−γ−δ−もしくはε−ハローまたは分枝状γ−もし
くはδ−ハロー(C4−C6’)アルカン酸又はエステ
ルを用゛いて、カルボキシアルキル化又はカルボアルコ
キシアルキル化反応に供するか、又は・水酸化アルカリ
(Alkaline hy、droxide)の存在下
で、1,1−ジアルキル−2,2,2−)リクロローエ
タノールを用いて、カルボキシアルキル化又はカルボア
ルコキシアルキル化反応に供し、次いで必要に応じて、
得られた生成物を適宜選択した低級アルカノール中でチ
オニルクロライドと反応させるか、又は、 ・必要に応じて触媒量の第4級水酸化アンモニウムの存
在下で、α−もしくはβ−モノ−もしくはα、β−ジー
アルキル置換アクリル酸を用いてカルボキシアルキル化
又はカルボアルコキシアルギル化反応に供し、 次いで、接触水素添加又は温和な酸加水分解によりベン
ジルN−保護基を除去し、必要であれば、低級カルボア
ルコキシ基をカルボキシ基にケン化し、遊離塩基又はそ
の塩として一般式(V)の化合物を単離し、所望であれ
ば該化合物を塩に変換する ことにより製造される。
ことができる。
ロ−2−ナフチル)−2−(3−クロロフェニル)−2
−ヒドロキシエタンアミン(化合物A)及びその薬学的
に許容できる塩(EP−A−211,721); ・N−[(2S)−(7−ヒドロキシ−1,2゜3.4
−テトラヒドロ−2−ナフチル”) ] −(2R)−
2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンア
ミン(化合物B)及びその薬学的に許容できる塩(EP
−A−303,545);・N−[(2R)−(7−ヒ
ドロキシ−1,2゜3.4−テトラヒドロ−2−ナフチ
ル)コー(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−
ヒドロキシエタンアミン(化合物C)及びその薬学的に
許容できる塩(EP−A−303,545);・N−[
(23)−(7−ヒドロキシ−1,2゜3.4−テトラ
ヒドロ−2−ナフチル)] −(2S)−2−(3−ク
ロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン(化合物
D)及びその薬学的に許容できる塩(EP−A−303
,545);・N−[(2R)−(7−ヒドロキシ−1
,2゜3.4−テトラヒドロ−2−ナフチル) ] −
(2S)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シエタンアミン(化合物E)及びその薬学的に許容でき
る塩(EP−A−303,545);・N−[(2R)
−7−ニドキシカルボニルメトキシー1.2,3.4−
テト・ラヒドロー2−ナフチル] −(2R)−2−(
3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン(
化合物F)及びその薬学的に許容できる塩(EP−A−
303゜546); ・N−[(2S)−7−ニトキシカルボニルメトキシー
1.2,3.4−テトラヒドロ−2−ナフチルコー(2
R1−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン(化合物G)及びその薬学的に許容できる塩
(EP−A−303゜546); ・N〜[(2S)−7−ニトキシカルボニルメトキシー
1.2,3.4−テトラヒドロ−2−ナフチルコー(2
S)−2−(3−クロロフェニル)=2−ヒドロキシエ
タンアミン(化合物H)及びその薬学的に許容できる塩
(EP−A−303゜546)。
1.2,3.4−テトラヒドロ−2−ナフチルコ−(2
R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン(化合物I)及びその薬学的に許容できる塩
(EP−A−303゜546); ・N−[7−(エトキシカルボニルブタン−4−イルオ
キシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ2−ナフチル]
−2−(3−クロロフェニル)=2−ヒドロキシエタ
ンアミン(化合物J)及びその薬学的に許容できる塩; ・N−[7−(2−エトキシカルボニルブロバンー2−
イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−1
−フチルE −2−(3−10ロフニニル)−2−ヒド
ロキシエタンアミン(化合物K)及びその薬学的に許容
できる塩。
できる。
フェニル基又は3−トリフルオ口メチルフェニル基を示
し; Xが水素原子を示し; Yが水素原子又は基A’−cl(OH)−CH2−(A
’はAと同じであり、フェニル基、2−フルオロフェニ
ル基、3−クロロフェニル基又は3−トリフルオロメチ
ルフェニル基である)を示し;Tが式(II)の基[n
は1又は2であり、R′はヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボ(低級アルコキシ)及びカルバモイルから選ばれた
官能基、又は基−OR(Rは低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基であり、これら両割は置換基としてカルボキ
シ及びカルボ(低級アルコキシ)から選ばれた官能基を
有する。)であり、R′は水素原子であり、Wは直接結
合であり、Zは低級アルキル基、好ましくはメチル基で
ある]を示す; 化合物である。
)において、 Aがフェニル基、3−クロロフェニル基又は3−トリフ
ルオロメチルフェニル基を示し;Xが水素原子を示し; Yが水素原子又は基A’−C)I(OH)−C)12−
(A’はAと同じで、フェニル基である)を示し;Tが
式(II)の基(nは1又は2であり、R′はヒドロキ
シ基、カルボキシ基、カルボメトキシ基、カルボエトキ
シ基、カルバモイル基、カルボキンメトキシ基、カルボ
メトキシメトキシ基及びカルボエトキシメトキシ基から
選ばれたものであり、R′は水素原子であり、Wは直接
結合であり、Zはメチル基である)を示す; 化合物である。
。
メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル
アミン(化合物L)およびその医薬として許容される塩
類。これは、E P −B −21,。
)に記載されている様に製造されたより低融点のジアス
テレオマー混合物として、EP−B−6,735の実施
例21に記載されている。該塩としては、特に、中性フ
マル酸塩が挙げられる。
ルボキシフェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロ
キシ−2−フェニルエチルアミン(化合物M)およびそ
の医薬として許容される塩類。
記載されている(R,5)−N−(2−フェニル−2−
ヒドロキシエチル)−1−メチル−5−(4−ヒドロキ
シフェニル)プロピルアミン(化合物N)およびその医
薬として許容される塩類、特に塩酸塩。
記載されている(R,5)−N−(2−フェニル−2−
ヒドロキシエチル)−1−メヂルー3−(4−アミノカ
ルボニルフェニル)プロピルアミン(化合物O)および
その医薬として許容される塩類、特に塩酸塩。
いるp−[(R)−3−[ビス−[(R)−ベーターヒ
ドロキシフェネチルコアミノコブチル]−ベンズアミド
(化合物P)およびその医薬として許容される塩類、特
にマレイン酸塩およびフマル酸塩。
るp−[(S)−3−[ビス−[(R)−ベーターヒド
ロキシフェネチルコアミノコブチル]−ベンズアミド(
化合物Q)およびその医薬として許容される塩類。
RR,5S)−N−[2−(4−カルボメトキシフェニ
ル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(5
−1リフルオロメチルフエニル)エタンアミン(化合物
R)およびその医薬として許容される塩類。
N−[2−(4−カルボキシフェニル)−1−メチルエ
チル]−2−ヒドロキシ−2−(5−トリフルオロメチ
ルフェニル)エタンアミン(化合物S)およびその医薬
として許容される塩類。
[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニル)−1−
メチルエチルコー2−ヒドロキシ−2−(5−クロロフ
ェニル)エタンアミン(化合物T)およびその医薬とし
て許容される塩類、特にその(RR,SS)形態の臭化
水素酸塩(EP−B−70,133の説明21 (de
scription21)) 。
ルボキシメトキシフェニル)−1−メチルエチル]−2
−ヒドロキシ−2−(5−クロロフェニル)エタンアミ
ン(化合物U)およびその医薬として許容される塩類。
た様にして製造される: EP−A−6,735、EP−A−7,204、EP−
A−21,636、EP−A−23,385、EP−A
−25,331、EP−A−28゜105、EP−A−
40,000、EP−A−40,915、EP−A−5
2,936、EP−A−61,907、EP−A−63
,004、EP−A−66,351、EP−A−68,
669、EP−A−70,133、EP−A−7013
4、EP−A−89,154、EP−A−91゜749
、EP−A−95,827、EP−1−99、707、
EP−A−101,069、EP−A−140,359
、EP−A−146,392゜EP−A−164,70
0、EP−A−170゜121、EP−A−170,1
35、E P −A −171、519、EP−A−2
11,721、EP−A−255,415、EP−A−
303,545、EP−A−303,546、BE−A
−900、983、UK−A−2,133,986、A
U−A−8431944、WO−A−8400956、
US−A−4,391,826および特願平2−335
84゜ 一般式(I)およびその医薬として許容される塩は、低
毒性である。これらの急性毒性も、治療的活性量よりも
著しく低い。眼に対する投与後にも、局所的な障害を生
じない。
、肥満の治療に有効な薬剤となり得ることが示されてい
る(ネイチャー 1984.309.163〜165)
。また、その一種は、臨床的にテストされている(In
l、 ]、 0besity、1985.9,230.
同書、1985.9゜231)。
置方法、特に眼内圧のコントロールおよび高眼圧ならび
に緑内障の治療方法に関する。この方法は、一般式(1
)で示される化合物またはその医薬として許容される塩
の有効量を哺乳類に投与することにより、実施される。
タノールアミンまたはその医薬として許容される塩と緑
内障の処置に適した他の活性成分との組合わせ使用にも
関する。本発明の化合物と併用される活性成分は、例え
ば、抗炎症剤、特に緑内障の治療に使用されているステ
ロイドまたはコルチコステロイド抗炎症剤であり、これ
による副作用は、眼内圧の上昇である。
よる処置後における眼内圧の上昇をコントロールするた
めの、一般式(I)で示されるフェニルエタノールアミ
ンまたはその医薬として許容される塩を含有する医薬組
成物に関する。
ン誘導体は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏などとし
て局所的に投与し得る様に、眼科用医薬組成物に製剤化
することが好ましい。
0001〜1重量%、より好ましくは0.0001〜0
.2重世%含む。各投与単位(満開)は、フェニルエタ
ノールアミン誘導体を10ng乃至1 mg程度、より
好ましくは1100n乃至0.2mg程度含む。
投与して、活性成分の1日当たりの投与量が、10ng
乃至1mg程度、より好ましくは1100n乃至0.2
mg程度となる様にすることができる。
する”という表現は、緑内障の診断における最初の症候
である高い眼内圧(IQP)を正常化し、低下させ、緩
和することを意味する。この表現は、さらに、一般式(
I)で示されるフェニルエタノールアミンまたはその医
薬として許容される塩の使用によって本発明により達成
される眼内圧の低下が、十分に長い期間、例えば2回の
投与の間、継続することをも意味する。
代表例とする動物において評価することができる。該テ
ストでは、Arch、 0phthi1. 、1969
.82、381〜384、又はJ、 0cu1. Ph
armacol、 、 1985.1(2)161〜1
68に記載されている様に、大量の水を経口で与えるか
、Boll、0cu1..1979.58(7〜8)
359〜66に記載されている様に、グルコース溶液
の急速静脈注射を行なう。
への投与または全身治療に適したキャリアーと混合され
る。眼への局所的な投与に適したキャリアーとしては、
水、水および水との相溶性を有する溶媒(例えば、低級
アルカノール類、植物油、鉱物油など)の混合物が、挙
げられる。これらは、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルオレエート、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンおよび他の水溶性ポリマー類を0.5〜
5重量%含んでいても良い。毒性がなく、且つ眼に対す
る影響のない水溶性ポリマーとしては、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロ
ース類;ポリアクリル酸塩、エチルポリアクリレート、
ポリアクリルアミドなどのアクリレート類;ゼラチン、
アルギン酸塩、ペクチン、トラガカンサ、カラヤ ゴム
、コンドルス(chondrus) 、寒天、アカシア
などの天然物;スターチ アセテート、ヒドロキシエチ
ル スターチ エーテル類、ヒドロキシプロピル スタ
ーチなどの澱粉誘導体;ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキサイド、中性カルボポル(neutral c
a+bopol) 、キサンタンなどの他の合成誘導体
などが挙げられ、これらの1種または2種以上が使用で
きる。医薬組成物は、さらに、無毒性の乳化剤、保存剤
、湿潤剤、充填剤などの助剤を含んでいても良い。この
様な助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール2
00.30.0,400,600.カーボワックス10
00,1500,4000,6000゜10000 、
四級アンモニウム化合物の様な抗菌剤;低温殺菌効果を
有し且つ実用上無害であることが知られているフェニル
水銀塩、例えば、チメロサール、プロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール、フェニルエタノール;アルカリ金属
塩化物、硼酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩バッファーなど
の緩衝剤;ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化
剤;その他この分野で一般的に使用されているソルビタ
ン モノラウラート、トリエタノールアミン オレエー
ト、ポオキシエチレンソルビタン モノオレエート、ジ
オクチル アルカリ金属 スルホサクシネート、モノチ
オグリセロール、エチレンジアミン四酢酸などが例示さ
れる。
等張硼酸溶液、等張アルカリ性塩素溶液、■・ロメタミ
ンなどを使用しても良い。
ーである懸濁液の形態であっても良い。
cro−particle)或いはナノメートル単位の
粒子(nanoparticle)を含んテイテも良い
。
または非経口投与用の医薬製剤として投与しても良い。
,721、EP−A−255,415などに記載されて
いる。
ても良い。従って、抗生物質、麻酔薬、或いは他のIO
P低下剤などが存在していても良い。
発明は、これらの実施例に限定されるものではないこと
は、いうまでもない。
2P 04 10.4m gN a
2 HP O42,4m gクロロブタノール
5. Qmgヒドロキシプロピル メチルセルロース 5. 0mgNaOHI
N (pH7,4となる回)蒸留水
(合計1mlとなる量)上記各成分を点眼溶液の製
造に採用されている常法に従って混合した。
2P Oa 10.4 m gNa2 H
PO42,4mg クロロブタノール 5. 0mgヒドロキシ
プロピル メチルセルロース 5. 0mgNaOHI
N (pH7,4となる量)蒸留水
(合計1mlとなる量)上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。
シン ソジウム フォスフニー) 1.0mgNaH2P
O410,4mg Na2 HPO42,4mg クロロブタノール 5. 0mgヒドロキシ
プロピル メチルセルロース 5. 0mgNiOHI
N (pH7,4となる量)蒸留水
(合計1mlとなるm)上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。
04 10.4 m gNa2 HPO
42,4mg クロロブタノール 5. 0mgヒドロキシ
プロピル メチルセルロース 5. 0mgNaOHI
N (pH7,4となる量)蒸留水
(合計1mlとなる貴)上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。
PO410,4mg Na2HPO42,4mg クロロブタノール 5. 0mgヒドロキシ
プロピル メチルセルロース 5. 0mgNaOH]
、N (T)H7,4となる量)蒸留水
(合計1mlとなる量)上記各成分を点眼溶液の
製造に採用されている常法に従って混合した。
タシン ソジウム フォスフェート 1.0mgNaH2PO
410,4mg Na2 Hpo4 2.4mgクロロブ
タノール 5. 0mgヒドロキシプロピル メチルセルロース 5.0mgNaOHIN
(pH7,4となる量)蒸留水
(合計1mlとなる量)上記各成分を点眼溶液の製造に
採用されている常法に従って混合した。
り開発された実験用緑内障モデルを使用して、本発明で
使用する一般式(I)の化合物の眼内圧(IOP)に対
する薬理的活性をラビットにより評価した。
kgを急速静脈注射することにより、ラビットにIOP
の急速上昇を起こさせた。IOPは、5分でその最高値
(29±1.6mmHg)に達し、次いで40分でその
ほぼ正常値(22±1.6mmHg)にゆっくりと回復
した。
mmHg)の雌性のフォーヴ ド プルゴー二二種の有
色(pigmented )ラビット(3〜4kg)を
使用した。これらのラビットの一方の眼に点眼溶液50
μm (生理食塩水溶液にテストされる生成物を含むか
或いはビヒクルのみからなる)を滴下投与し、他方の眼
を対照(未処置のまま)とした。滴下10分後に第2回
目のIOP測定を行ない、この測定直後に5%グルコー
ス溶液15mg / kgを耳の末梢血管に急速注射し
た。次いで、注射後5分、10分、20分、30分およ
び40分に、IOP測定を行なった。IOP測定は、ニ
ューモトツメ−ターにより行なった。未処置の眼を基準
として、ビヒクルのみの投与は、IoP上昇曲線に有意
的な変化をもたらさなかったのに対し、本発明による代
表的な化合物に関して得られた結果は、一般式(I)で
表わされる化合物が、この急性緑内障モデルに対して活
性を発揮することを示した。−例として、化合物G(塩
酸塩として)の点眼により、基準10P値は、10分以
内には低下しないが、5分以内に到達した最高10P値
は、21±2.3mmHgよりも低く維持され、且つ正
常IOP値に短時間内に回復した。
ン(4,,8g) 、無水トルエン(150m12)お
よびp−トルエンスルホン酸(100mg)の混合物を
3時間還流し、その後蒸発乾固させる。得られた油状残
渣をメタノール(100mll)に取り、得られた溶液
を0〜5°Cに維持し、水素化ホウ素ナトリウム(8,
5g)を注意深(加える。この反応混合物・を室温で一
晩撹拌し、その後水(50m41)を加え、更に30分
間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣を水(30mff
)と濃水酸化アンモニウム(10mff)との混合物中
に溶解する。反応混合物をエチルアセテート(200m
12)で抽出し、有機層を硫酸すl・リウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発乾固させる。得られた黒っぽい油状物を
フラッシュクロマトグラフィー(Mash chrom
atography)により、エチルアセテート/メタ
ノール:9515混合物で溶離して精製する。得られた
遊離塩基をイソプロパツール(4M)に溶解し、それに
塩酸飽和イソプロパツールを加え、該塩基を対応する塩
酸塩に転換する。このようにして2−ベンジルアミノ−
7−メトキシテトラリン塩酸塩(11,4g)を得る。
メトキシテトラリン塩酸塩(25g)と33%臭化水素
酸とを酢酸(215rnfJ)に含有させた混合物を4
8%臭化水素酸(36ml1)の存在下に撹拌しながら
2時間還流する。その後反応混合物を減圧下に濃縮乾固
し、残渣を無水エタノール(100mfl)に取り、濃
縮乾固する。無水エタノールへの溶解及び濃縮乾固を更
に2回繰り返して得られた生成物を最終的にアセトン(
150mll)を用いて摩砕し、濾過し7て2−ベンジ
ルアミノ−7−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩(2
5,3g)を収得する。融点198〜200°C0 この生成物を熱水(1300mffl)中に溶解し、冷
却した後、濃水酸化アンモニウムを加える。遊離塩基を
エチルアセテートで抽出し、有機溶液を乾燥し、溶媒を
蒸発除去し、得られた固体をトルエン(250uill
)から結晶化させ、2−ベンジルアミノ−7−ヒドロキ
シテトラリン遊離塩基(14g)を得る。融点161〜
163°C0(3)2−ベンジルアミノ−7−(エトキ
シカルボニルブタン−4−イルオキシ)テトラリン塩酸
塩 上記ステップ(2)で合成した2−ベンジルアミノ−7
−ヒドロキシテトラリン遊離塩基(10g)と80%水
素化ナトリウム(1,6g)を含有するジメチルスルホ
キシド(140m41)の溶液を室温で窒素流下に30
分間撹拌する。ヨウ化カリウムの触媒全および5−ブロ
モ吉草酸エチルエステル(10,45g)を反応混合物
に加え、17時間室温での撹拌を続ける。その後氷/水
(400−)を加え、反応混合物をエチルアセテ−1・
で抽出する。有機層を2N NaOHで洗浄し、その
後水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃
縮乾固する。残渣をイソプロパツールに溶解し、得られ
た溶液に塩化水素が飽和したイソプロパツールを添加し
て目的化合物を沈殿させ、インプロパツール(100m
fl)から結晶化させる。
4−イルオキシ)テトラリン塩酸塩上記ステップ(3)
で合成した2−ベンジルアミノ−7−(エトキシカルボ
ニルブタン−4−イルオキシ)テトラリン塩酸塩(10
,7g)を95%エタノール(250m111)および
水(25mlll)に含有させた溶液を水素添加触媒と
して10%Pd/C(1,2g)を用い、60℃、大気
圧で水素添加する。6時間後、触媒を炉去し、炉液を濃
縮する。残渣を無水エタノールに取り濃縮乾固し、これ
を数回くり返す。その後、得られた生成物をエチルエー
テルで摩砕し、濾過する。残渣をイソプロパツールから
結晶化させて上記に示した目的化合物8gを収得する。
ルオキシ)テトラリン遊離塩基(5g)(上記ステップ
(4)で合成した対応する塩酸塩を水に溶解し、水溶液
を濃水酸化アンモニウムの添加により′塩基性にし、該
遊離塩基をエチルアセテートで抽出し、溶媒を蒸発除去
して得られる)と3−クロロスチレンオキサイド(4,
6g)とを含有する無水ジメチルスルホキシド(15n
tfl)の溶液を窒素流下に撹拌しながら11時間80
℃に加熱する。−晩生室温で放置した後、反応混合物を
氷/水混合物に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾
固する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、それ
に塩化水素が飽和したイソプロパツールを加える。沈殿
物を濾過により回収し、乾燥し、イソプロパツール(4
0ml))から2度結晶化して目的化合物3.9gを得
る。融点127〜130°C0 参考例2 化合物にの製造 (1)及び(2)前記参考例1の化合物Jの製造におけ
るステップ(1)及び(2)と同一の操作を行ない、2
−ベンジルアミノ−7−ヒドロキジテトラリンの遊離塩
基を得る。
−ヒドロキシテトラリン遊離塩基(19g)および1.
1.1−1リクロロー2−メチル−2−プロパツール(
26,6g)をアセトン(500mff)に含有させた
溶液を室温で15分間撹拌する。その後、反応混合物を
15℃まで冷却し、それに水酸化カリウム(10,9g
)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌する。次
いで水酸化カリウム(10,9g+10.9g)を2回
追加して加え、得られた反応混合物を一晩中室温で撹拌
し、その後減圧下に濃縮乾固する。氷/水(250m4
1)を加え、溶液をエチルエーテルで洗浄し、活性炭で
脱色し、HCQを添加してpH5〜6まで酸性にする。
プロパン−2−イルオキシ)テトラリン(14g)を濾
過により回収し、塩化チオニル(3,6−)を含有する
無水エタノール(100!1112)溶液に加える。混
合物を還流温度に4時間加熱し、濃縮乾固する。これに
氷/水の混合物を加え、溶液を水酸化アンモニウムの添
加により塩基性にする。溶液をエチルアセテートで抽出
し、有機抽出物を乾燥し、濃縮乾固する。得られた遊離
塩基をアセトンに溶解し、それにシュウ酸を加える。沈
殿物を濾過により回収し、95%エタノール(]、80
mfJ)から結晶化させて、2−ベンジルアミノ−7−
(2−エトキシカルボニル−プロパン−2−イルオキシ
)テトラリンオキサレート11.3gを収得する。融点
174〜176℃。
−(2−エトキシカルボニル−プロパン−2−イルオキ
シ)テトラリン遊離塩基(9,1g)を含有する95%
エタノール(100mff)と塩酸(4−)との溶液を
60℃、大気圧下に、水素添加触媒として10%Pd/
C(Ig)を用いて水素添加する。4時間後、触媒を炉
去し、炉液を濃縮する。残渣を無水エタノールに取り濃
縮乾固し、これを数回くり返す。その後、得られた生成
物を希水酸化アンモニウムに溶解し、エチルエーテルで
抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾固し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーに供し、塩化メチレン/エタノ
ール:8層2混合物で溶離させて精製する。所望の生成
物を含有する分画を一緒にして、濃縮乾固する。残渣を
アセトンに溶解し、シュウ酸を加えて目的化合物を沈殿
させ、その後、アセトン(10m41)から結晶化させ
て、0.66gを収得する。融点140〜142°c0
無水のジメチルスルホキシド(10ml)中にステップ
(4)で調製した対応するシュウ酸塩の中和により得ら
れた2−アミノ−7−(2−エトキシカルボニル−プロ
パン−2−イルオキシ)テトラリン遊離塩基(3,2g
)およびN−トリメチルシリルアセトアミド(2,5g
)を含む混合物を無水条件下且つ窒素気流中室温で20
分間攪拌する。次いで、これに3−クロロスチレンオキ
サイド(2,8g)を加え、反応混合物を80℃で8時
間加熱し、室温で1晩放置し、次いで3−クロロスチレ
ンオキサイド(1,0g)を追加し、80°Cでさらに
5時間加熱し、氷/水(150ml)に注ぎ入れる。高
濃度塩酸(数−)および酢酸エチル(100ml)をこ
れに加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌する。分
離した2層の一方である水層を酢酸エチル(50mlで
2回)で洗浄し、有機性の洗浄物を分離した他方の有機
層と合わせ、水、希水酸化アンモニウムおよび水で順次
洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、油状生成物(6,6g
)を得る。これは、酢酸エチルを溶離剤とするフラッシ
ュ クロマトグラフィーにより精製される。
エーテルに溶解し、塩化水素で飽和したイソプロパツー
ルの添加により、得られた溶液を酸性化して、対応する
塩酸塩に転換される。溶液を放置することにより、析出
物が形成されるので、これを濾過し、イソプロピルアル
コールを使用して2回結晶化を行なうことにより、所定
の化合物1gを得る。融点=142〜144°c0(以
上)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Aは、ベンゾフラン−2−イル基又はフェニル
基を示し、これらベンゾフラン−2−イル基及びフェニ
ル基は、1個もしくは2個のハロゲン原子で又は低級ア
ルキル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されてい
てもよく;Xは、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルカノイル基を示し、 Yは、水素原子を示すかまたは一般式 A′−CH(OH)−CH_2−で表される基を示し、
ここでA′は、Aと同一であるがベンゾフラン−2−イ
ル基とは異なる基を示すか、或いは X及びYは、互いに結合して、カルボ(低級アルコキシ
)基で置換されていてもよいメチレンブリッジ;オキソ
置換されていてもよいエチレンブリッジ;又は1,3−
プロピレンブリッジを形成していてもよく; Tは、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) {式中、nは、1、2、又は3を示し; Zは、水素原子又は低級アルキル基を示し;Wは、直接
結合又は酸素原子を示し; R′は、次の基、即ち、 ・水素原子、 ・低級アルキル基、 ・次の各基からなる群、即ち、 水酸基;低級アルコキシ基;低級アルケニルオキシ基;
低級アルキニルオキシ基;シクロアルキルオキシ基;シ
クロアルキル−(低級アルコキシ)基;ベンジルオキシ
基;フェノキシ基;メルカプト基;(低級アルキル)チ
オ基;(低級アルケニル)チオ基;(低級アルキニル)
チオ基;シクロアルキルチオ基;シクロアルキル−(低
級アルキル)チオ基;ベンジルチオ基;フェニルチオ基
;(低級アルキル)スルフィニル基;(低級アルケニル
)スルフィニル基;(低級アルキニル)スルフィニル基
;シクロアルキルスルフィニル基;シクロアルキル−(
低級アルキル)スルフィニル基;ベンジルスルフィニル
基;フェニルスルフィニル基;(低級アルキル)スルフ
ォニル基;(低級アルケニル)スルフォニル基;(低級
アルキニル)スルフォニル基;シクロアルキルスルフォ
ニル基;シクロアルキル−(低級アルキル)スルフォニ
ル基;ベンジルスルフォニル基;フェニルスルフォニル
基;シアノ基;ニトロ基;置換基として低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキル− (低級アルキル)基、ベンジル基及びフェニル基からな
る群より独立して選ばれた1個又は2個の基を有してい
てもよいアミノ基;カルボキシ基;(低級アルコキシ)
カルボニル基;(低級アルケニルオキシ)カルボニル基
;(低級アルキニルオキシ)カルボニル基;シクロアル
キルオキシカルボニル基:シクロアルキル−(低級アル
コキシ)カルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基;
フェノキシカルボニル基;並びに置換基として低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキル−(低級アルキル)基、ベ
ンジル基及びフェニル基からなる群より独立して選ばれ
た1個又は2個の基をそのアミノ基上に有していてもよ
いカルバモイル基: からなる群より選ばれた官能基; ・次の各基からなる群、即ち、 官能基で置換された低級アルキル基;官能基で置換され
た低級アルケニル基;官能基で置換された低級アルキニ
ル基:置換基としてフェニル環上に低級アルキル基もし
くは官能基を有するフェニル−(低級アルキル)基;置
換基としてフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能
基を有するフェニル−(低級アルケニル)基;置換基と
してフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有
するフェニル−(低級アルキニル)基;置換基としてフ
ェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有するベ
ンジル基;及び置換基として低級アルキル基もしくは官
能基を有していてもよいフェニル基;(ここで官能基は
、上記した通りのものを指す) からなる群より選ばれた基R; ・式−OR、−SR、−SO−R、又は −SO_2R(各式中、Rは上記に同じ)で表される基
; ・式−NRR^0(式中、Rは上記に同じであり、R^
0は、水素原子又は上記Rについて定義した各基を示す
か、又はRとR^0とは結合して窒素原子と共にピロリ
ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
を形成していてもよい)で表される基; ・式−COOR又は−COSR(式中、Rは上記に同じ
)で表される基; ・式−CONRR^0(式中、Rは上記に同じであり、
R^0は、水素原子又は上記Rについて定義した各基を
示すか、又はRとR^0とは結合して窒素原子と共にピ
ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
た基を形成していてもよい)で表される基;或いは・式
−SO_2NRR^0(式中、Rは上記に同じであり、
R^0は、水素原子又は上記Rについて定義した各基を
示すか、又はRとR^0とは結合して窒素原子と共にピ
ロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を形成して
いてもよい)で表される基; を示し; R″は、次の各基、即ち、 ・水素原子; ・ハロゲン原子; ・低級アルキル基; ・上記官能基; ・式−OR(式中、Rは、上記に同じ)で表される基; ・式−COOR(式中、Rは、上記に同じ)で表される
基; ・式−CONRR^0(式中、Rは上記に同じであり、
R^0は、水素原子又は上記Rについて定義した各基を
示すか、又はRとR^0とは結合して窒素原子と共にピ
ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
た基を形成していてもよい)で表される基; を示す。} で表わされる基を示し; Aが置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及びト
リフルオロメチル基から選ばれた基を有してもよいフェ
ニル基を示し、X及びYが水素原子を示す場合、 Tは、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) {式中、R″′は、水素原子;メチル基;置換基として
カルボキシ基又はカルボ(低級アルコキシ)基を有する
メチル基;又は置換基としてカルボキシ基又はカルボ(
低級アルコキシ)基を有する炭素数3〜5の直鎖又は分
枝のアルキル基を示す} で表される基であってもよい。] で表される活性フェニルエタノールアミン誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩の予防量及び/又は有効量を含
有することを特徴とする哺乳類の眼疾患の予防及び/又
は治療用医薬。 (2)活性化合物が、一般式( I )において、Aが、
非置換フェニル基、又は置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選ばれた基
を有するフェニル基を示し; X及びYが水素原子を示し; Tが、一般式(III)(式中、R′″は上記に同じ)で
表される基を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
る請求項1に記載の医薬。 (3)活性化合物が、一般式( I )において、Aが、
3−クロロフェニル基を示し; X及びYが水素原子を示し; Tが、一般式(III)(式中、R′″は、水素原子;カ
ルボメトキシメチル基;カルボエトキシメチル基;カル
ボメトキシブチル基;カルボエトキシブチル基;2−カ
ルボメトキシ−2−プロピル基;または2−カルボエト
キシ−2−プロピル基を示す)で表される基を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
る請求項2に記載の医薬。 (4)活性化合物が、次の各化合物、即ち、・N−(7
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナ
フチル)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シエタンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2S)−(7−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ナフチル)〕−(2R)−2−(
3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン及
びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2R)−(7−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ナフチル)〕−(2R)−2−(
3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン及
びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2S)−(7−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ナフチル)〕−(2S)−2−(
3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン及
びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2R)−(7−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ナフチル)〕−(2S)−2−(
3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン及
びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2R)−7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(2
R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2S)−7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(2
R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2S)−7−エトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(2
S)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔(2R)−7−メトキシカルボニルメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル〕−(2
R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
タンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔7−(エトキシカルボニルブタン−4−イルオ
キシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル
〕−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタ
ンアミン及びその薬学的に許容できる塩; ・N−〔7−(2−エトキシカルボニルプロパン−2−
イルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナ
フチル〕−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シエタンアミン及びその薬学的に許容できる塩 からなる群より選ばれた化合物である請求項3に記載の
医薬。 (5)活性化合物が、一般式( I )において、Aがフ
ェニル基、2−フルオロフェニル基、3−クロロフェニ
ル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基を示し; Xが水素原子を示し; Yが水素原子又は基 A′−CH(OH)−CH_2−(A′はAと同じで、
フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−クロロフェ
ニル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基である)
を示し; Tが式(II)の基〔nは1又は2であり、R′はヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ(低級アルコキシ)及びカル
バモイルから選ばれた官能基、又は基−OR(Rは低級
アルキル基又は低級アルケニル基であり、これら低級ア
ルキル基又は低級アルケニル基は、置換基としてカルボ
キシ及びカルボ(低級アルコキシ)から選ばれた官能基
を有する。)であり、R″は水素原子であり、Wは直接
結合であり、Zは低級アルキル基である〕を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
る請求項1に記載の医薬。 (6)活性化合物が、一般式( I )において、Aがフ
ェニル基、3−クロロフェニル基又は3−トリフルオロ
メチルフェニル基を示し;Xが水素原子を示し; Yが水素原子又は基 A′−CH(OH)−CH_2−(A′はAと同じで、
フェニル基である)を示し; Tが式(II)の基〔nは1又は2であり、R′はヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、
カルバモイル、カルボキシメトキシ、カルボメトキシメ
トキシおよびカルボエトキシメトキシから選ばれた基で
あり、R″は水素原子であり、Wは直接結合であり、Z
はメチル基である〕を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
る請求項5に記載の医薬。 (7)活性フェニルエタノールアミン誘導体が、次の化
合物、即ち、 *N−[2−(4−カルボメトキシフェニル)−1−メ
チルエチル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルア
ミンおよびその医薬として許容される塩、 *N−[2−(4−カルボキシフェニル)−1−メチル
エチル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミン
およびその医薬として許容される塩、 *(R、S)−N−(2−フェニル−2−ヒドロキシエ
チル)−1−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)
プロピルアミンおよびその医薬として許容される塩、 *(R、S)−N−(2−フェニル−2−ヒドロキシエ
チル)−1−メチル−3−(4−アミノカルボニルフェ
ニル)プロピルアミンおよびその医薬として許容される
塩、 *p−[(R)−3−[ビス−[(R)−ベーターヒド
ロキシフェネチル]アミノ]ブチル]−ベンズアミドお
よびその医薬として許容される塩、 *p−[(S)−3−[ビス−[(R)−ベーターヒド
ロキシフェネチル]アミノ]ブチル]−ベンズアミド及
びその医薬として許容される塩、 *(RR、SS)−N−[2−(4−カルボメトキシフ
ェニル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−
(3−トリフルオロメチルフェニル)エタンアミンおよ
びその医薬として許容される塩、 *(RR、SS)−N−[2−(4−カルボキシフェニ
ル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3
−トリフルオロメチルフェニル)エタンアミンおよびそ
の医薬として許容される塩、 *N−[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニル)
−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−ク
ロロフェニル)エタンアミン及びその医薬として許容さ
れる塩、及び *N−[2−(4−カルボキシメトキシフェニル)−1
−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3−クロロ
フェニル)エタンアミン及びその医薬として許容される
塩 からなる群より選ばれたものである請求項6に記載の医
薬。 (8)フェニルエタノールアミン誘導体が、N−[2−
(4−カルボメトキシフェニル)−1−メチルエチル]
−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミン中性フマ
レートの低融点ジアステレオマ−混合物である請求項7
に記載の医薬。 (9)フェニルエタノールアミン誘導体が、(RR、S
S)−N−[2−(4−カルボメトキシメトキシフェニ
ル)−1−メチルエチル]−2−ヒドロキシ−2−(3
−クロロフェニル)エタンアミン又はその臭化水素酸塩
である請求項7に記載の医薬。 (10)高眼圧症及び緑内障の予防及び/又は治療用の
請求項1乃至9のいずれかに記載の医薬。 (11)薬学的に許容される賦形剤と共に 0.00001〜1%の活性成分を含有する点眼製剤の
形態にあることを特徴とする請求項1乃至10のいずれ
かに記載の医薬。 (12)局所投与用に許容される点眼賦形剤中に、0.
0001〜0.2%の活性成分を含有することを特徴と
する請求項11に記載の医薬。 (13)点眼液の形態にある請求項11又は12に記載
の医薬。
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1990
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Cited By (1)
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WO1997005091A1 (fr) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide naphtyloxyacetique et medicaments integrant ces derives comme principes actifs |
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