JP2003505499A - 緑内障の治療のための２−アミノテトラリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 眼の障害の治療用製薬学的組成物の製造のための、式（Ｉ）［式中、ＲはＨもしくはＣＨ₃である］によって表されるラセミまたは光学活性化合物およびそれらの塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、眼の障害の治療用製薬学的組成物の製造のための、式Ｉ

【０００２】

【化２】

【０００３】 ［式中、ＲはＨもしくはＣＨ₃である］ によって表されるラセミまたは光学活性化合物およびそれらの塩の使用に関する
。

【０００４】 より具体的には、本発明は、緑内障の治療用の眼用製剤製造における（±）−
（Ｒ，Ｓ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノ−テトラリン
またはその（−）−（Ｓ）−鏡像異性体の使用に関する。

【０００５】 緑内障は、乳頭の陥凹および退化を惹起する増大した眼内圧を特徴とする眼の
障害である。得られた治療上の進歩にもかかわらず、病因がまだ完全には解明さ
れてない緑内障は、不可逆的な盲目の主要原因の１つである。

【０００６】 緑内障の３タイプが知られている：第１次、第２次および先天的緑内障。第１
次緑内障は、順に、急性の鬱血性もしくは角閉鎖（ａｎｇｌｅ−ｃｌｏｓｕｒｅ
）緑内障および単純慢性もしくは開放角（ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ）緑内障に分類
される。高い眼内圧（ＩＯＰ）は、眼の前室からの水性体液の不十分な流出によ
る。したがって、対症療法は、通常、眼内圧を減少させることを目的とし、３つ
のメカニズム：ｉ）直接的な副交換神経刺激剤またはコリンエステラーゼ阻害剤
の使用による水性体液の流出増強；ｉｉ）浸透剤、例えば尿素もしくはマンニト
ールの使用による眼球の脱水；ｉｉｉ）有毛上皮による水性体液生産における減
退；を介して達成でき：多くの薬物、例えばカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
およびβ−ブロッカーがこのメカニズムにしたがって作用する。

【０００７】 上記の種々の種類の薬物は、単独でも、またそれらの組み合わせ物においても
投与することができる。

【０００８】 交感神経刺激剤は、主として開放角緑内障の治療において過去に広く使用され
てきた。これらの薬物は、アドレナリン受容体の直接刺激によっても、またアド
レナリン作用性神経末端のシナプス小胞からのカテコールアミン放出によっても
作用する。それらは、特異受容体への選択性およびそれらが引き起こすアドレナ
リン応答の強さの両方において異なる。好ましくは係わる受容体のタイプに応じ
て、それらは、水性体液の流出を促進することによっても、またその生産を減少
させることによっても作用できる。しかしながら、そのような薬物は、それらの
非特異性に主に関連する多くの副作用を誘起し、したがってアドレナリンまたは
その対応するプロドラッグ・ジピベフリンのような薬物の使用は、β−ブロッカ
ーが禁忌とされる患者における組み合わせ療法に限定される。副作用の発生を減
少させるために、研究は、特にシナプス前α₂−アドレノセプターに対して、よ
り高い選択性をもつ薬物に集中されてきた。α₂−作動剤は、水性体液の流出を
促進することおよびその生産を減少することの両方によって作用する。近年、こ
の薬物学的タイプに属する２種のクロニジン同族体、すなわちブリモニジンおよ
びアプラクロニジンが療法に導入された。また、緑内障の治療のための薬物への
探索は、ドーパミン作動薬物に加えて、α−アドレノセプターを刺激するそれら
の能力に関してドーパミン同族体に対向されている。この２つの作用によって、
眼内圧における減少は、多数の作用メカニズムを介して生じることができる。多
くの実験的研究において、ある種のＤＡ₂−作動剤が特に活性があることが見い
出された；それらは、眼におけるカテコールアミン放出の抑制を誘導するので、
機能的にβ−ブロッカーに直接作用すると考えられる。ドーパミン作用薬物の中
では、多くのアミノテトラリン誘導体が、数種の研究および特許出願の目的であ
った。

【０００９】 Ｂｕｒｋｅ Ｊら（Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．４，１８５−１９２，
１９８４）は、点眼剤として投与された６，７−ジヒドロキシ−２−アミノテト
ラリンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロキシ−２−アミノテトラリン
が、ウサギにおいて眼の低血圧を起こすことを報告している。Ｔｈｏｅｒｉｇ
Ｌら（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．１７，３６２−３７２，１９８５）によ
る同じ実験モデルで実施されたその後の研究は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジ
ヒドロキシ−２−アミノテトラリン（Ｍ−７）が、眼内圧を低下させることに同
様に活性があるが、濃度０．１％では既に眼の刺激を誘起することを示した。一
般的な点では、カテコール誘導体は、それらの成功裏の薬物学的使用には悪影響
を及ぼす固有の安定性問題を特徴とする。さらに、遊離のカテコール基をもつ２
−アミノテトラリンの分配係数（ｌｏｇＰ_app）は、通常は、眼の吸収のために
は最適ではない（Ｓｃｈｏｅｎｗａｌｄ Ｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｓｃｉ．７２，１２６６−１２７２，１９８３およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ
．６７，７８７−７８９，１９７８）。

【００１０】 Ｓｙｎｔｈｅｌａｃｏの名において米国特許第４，５８８，７４７号は、Ｎ，
Ｎ−プロピル−６−ヒドロキシ−ホルミルアミノ−２−アミノテトラリンの使用
を特許請求している。

【００１１】 Ｎｅｌｓｏｎ Ｒ ＆ Ｄの名において米国特許第４，６５７，９２５号は、
ＤＡ₂受容体に作用する、種々の置換Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールアルキル−２
−アミノテトラリン類の使用を特許請求している。より具体的には、２−（Ｎ−
プロピル−Ｎ−２−チエニルエチル編みを）−５−ヒドロキシテトラリンが請求
される。しかしながら、該誘導体は、長期の持続作用を発揮するけれども、また
、眼の刺激を誘起することがある。

【００１２】 Ａｌｃｏｎの名において米国特許第４，７２２，９３３号は、心臓血管系に及
ぼす副作用を欠如している５，６−アシロイルオキシ−１−ヒドロキシ−２−ア
ミノテトラリン誘導体の使用を特許請求している。

【００１３】 米国特許第５，３８２，５９６号、欧州特許第１６３４５８号、米国特許第５
，４３０，０５６号、欧州特許第６２７４０７号、米国特許第５，１４０，０４
０号、米国特許第５，０８６，０７４号は、緑内障を含む多くの病気において利
用できる他のアミノテトラリン誘導体を特許請求しており、これらはドーパミン
作用性薬物に基づく治療に役立つとしている。該文書は、該疾病の治療における
有効性を支持するデータを報告していない。

【００１４】 これらの化合物のいずれも、今日まで、治療には導入されていない。したがっ
て、特に、心臓血管系に対して有意な副作用を惹起することなく、上昇したＩＯ
Ｐの強い制御を提供する、緑内障の治療のためのアミノテトラリン誘導体への要
求が存在している。特に、水性媒質において可溶性であり、また安定である、良
好な局部の許容性と局所的な生物学的利用能をもち、そして長期投与において許
容性を示さない誘導体に対する要求が存在する。

【００１５】 発明の目的 （±）−（Ｒ，Ｓ）−５，６−ジイソブチリルオキシ−２−メチルアミノテト
ラリン（これ以降、ＣＨＦ１０３５と呼ばれる）は、英国特許第２，１２３，４
１０号において一連の、潜在的に抗気管支痙攣性のアミノテトラリン誘導体の中
で最初に開示され；その後、心疾患、特に鬱血性心不全の治療における該化合物
の使用が特許請求された。

【００１６】 ＣＨＦ１０３５は、局所投与を通じて緑内障の治療に効果的に使用できること
が、ここに見い出された。

【００１７】 正圧性ウサギならびに水で増強されたＩＯＰをもつウサギにおいて実施された
研究は、点眼剤の形態のＣＨＦ１０３５が単回投与後に眼内圧を有意に減少させ
ることを示した。

【００１８】 正圧性ウサギにおける研究に関して、有利には、ブリモニジンと比較して有意
なＩＯＰの減少は未処置の眼では観察されず、ほとんど、または全く全身性吸収
が起きないことを示した。該参照化合物に比較して、ＣＨＦ１０３５は、作用の
やや遅い開始を示すが、より長期の作用は示さない。

【００１９】 さらなる結果は、ＣＨＦ１０３５が反復投与後にＩＯＰにおける持続的減少を
誘起することを証明する。

【００２０】 ５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノ−テトラリン誘導体は、
５，６位において遊離なカテコール基をもつ化合物か、または他の類似する化合
物（Ｍ−７）と比較して、より高い分配係数ｎ−オクタノール／バッファーｐＨ
７．４（ｌｏｇＰ_app＝０．７５対−０．９）によって証明されるように、化学
的安定性および眼の生物学的利用能という点で、より良好な特性をもつ。良好な
化学的安定性は、出発材料の取り扱いを容易にし、また生理学的値に近いｐＨを
もち、そのためにより良く許容される眼用液剤の製造を可能にする。

【００２１】 さらにまた、先行技術（Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１９９６，１９，２０３−２２４）に述べられたこ
とに反して、角膜の透過性を改善するほかに、対応するジイソブチロイルオキシ
誘導体の生成をとおしてカテコール基の保護が、薬物の眼の許容性を増大するこ
とは驚くべきことであった。薬物は、事実５％濃度まで良好に許容され、そして
刺激症候、例えば発赤および瞬きも、また他の望ましくない副作用も惹起しない
。Ｃｈｅｔｏｎｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０５，１４７
−１５５，１９９４は、例えば、アルブテロールの場合には、対応するエステル
化プロドラッグの合成は、有効性を増強するけれども、その刺激効果を防げない
と報告している。ジピバロイルエステルの形態でアドレナリンのプロドラッグと
して市場に導入されたジピベフリンは、眼および眉毛弓における疼痛ならびに長
期使用の間に角膜の血管新生および混濁化のような副作用を起こす。（Ｓａｌｍ
ｉｎｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１
１，３７−４０，１９９５）。ピロカルピンのプロドラッグのイン・ビボ使用は
、眼の刺激に関連している（Ｓａａｒｉｎｅｎ−Ｓａｖｏｌａｉｎｅｎ Ｐ ｅ
ｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３３，１７１−１７８，１９９６；Ｓｕ
ｈｏｎｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１２７，８５−９４，
１９９６）。

【００２２】 その好ましい特性のために、ＣＨＦ１０３５は、緑内障の治療における眼用の
組成物の製造のために有利に使用することができる。なお一層好適には、対応す
る（−）−（Ｓ）鏡像異性体の使用であり、これはラセミ体よりもα₂およびＤ
Ａ₂受容体に対して約２倍強く選択的である。

【００２３】 本発明は、ＣＨＦ１０３５のほかに、また、アミノ基においてメチル基のない
同族誘導体を含む。本発明の化合物は、無機酸との塩、例えば塩化水素塩もしく
は臭化水素塩、または有機酸との塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩
の形態で使用することができる。

【００２４】 使用される有効成分の量は、患者の年齢および緑内障の重篤度により変えられ
る。

【００２５】 一般に、有効成分の濃度は、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１．０
％の範囲である。

【００２６】 眼の投与では、化合物は、慣用の添加物および補助剤を用いることによって、
水溶液として、または軟膏剤、クリーム剤もしくはゲル剤の形態で製剤化するこ
とができる。

【００２７】 本発明の化合物のための好適なキャリヤーは、点眼剤の形態における投与のた
めには、粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、安定化剤、
例えばＥＤＴＡもしくは亜硫酸ナトリウム、保存剤、例えば塩化ベンズアルコニ
ウムもしくはクロロブタノールを含有する無菌の等張水溶液からなるものである
。

【００２８】 有利には、眼科用組成物のｐＨは、慣用の緩衝化剤、例えば硼酸塩、炭酸塩も
しくはリン酸塩を用いて３．０〜７．５に調整される。好ましくは、それは、前
角膜領域の生理的環境を可能な限り操作しないために、バッファーを避けて４．
０〜５．０に調整される。

【００２９】 本発明は、次の実施例によって詳細に具体的に説明される。

【００３０】 実施例１−見掛けの分配係数の決定 ＣＨＦ１０３５の見掛けの分配係数（ｌｏｇＰ_app）は、１−オクタノールと
リン酸バッファー溶液（５０ｍＭ；ｐＨ１．４，５．５，６．５および７．４）
との間の化合物の分布から決定された。リン酸バッファー溶液および１−オクタ
ノールは、分配の検討前に、２４時間激しく振盪することによって互いに飽和さ
れた。リン酸バッファー溶液中既知濃度のＣＨＦ１０３５が、飽和１−オクタノ
ールの適当量とともに６０分間振盪された。振盪後、相が遠心によって分離され
、そしてバッファー相中のＣＨＦ１０３５の濃度が、分配前後のＨＰＬＣによっ
て決定された。平均値±ＳＤ（標準偏差）として表された結果が表１において報
告される。

【００３１】

【表１】

【００３２】 ＣＨＦ１０３５は、ｐＫａ＝９．４をもつ塩基であり、そのｌｏｇＰ_app値は
ｐＨの増加とともに増加する。より高い見掛けの分配係数は、眼の吸収にはより
好ましいであろう。しかしながら、酸水溶液は、そのようなｐＨ範囲におけるＣ
ＨＦ１０３５の良好な化学的安定性のために、点眼投与では媒質として使用され
るべきである。対応するエステル化されてない誘導体の理論的ｌｏｇＰ_appは、
ｐＨ７．４では−０．９であることがわかった。

【００３３】 実施例２−正圧性のウサギにおける単一用量後の眼内圧（ＩＯＰ）研究 水（ｐＨ４．５，塩化ナトリウムにより等張にした）がＩＯＰ研究のための媒
質として選択された。前角膜領域の生理的環境を可能な限り操作しないために、
バッファー溶液は使用されなかった。ｐＨ４．５は、ＣＨＦ１０３５の良好な安
定性を与えるよう選ばれた。

【００３４】 ＣＨＦ１０３５の５濃度（０．０１，０．０５，０．２，０．５および１．０
％ｗ／ｖ）が試験された。ブリモニジン（０．２％ｗ／ｖ）がポジティブとして
、そして媒質（水ｐＨ４．５）がネガティブ対照として使用された。

【００３５】 使用された試験動物は各性別の正圧性Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギ（ｎ＝
６）であった。試験溶液の１滴（２５μｌ）が、片側、左眼（処置眼）中に滴下
された。ウサギのＩＯＰ（処置および未処置眼）が、局所点眼剤投与前１および
０時間に、そして投与後０．５，１，２，３，４，５，６および７時間に測定さ
れた。点眼投与の時期（０時間）におけるＩＯＰが基礎値として使用された。Ｉ
ＯＰはＢｉｏＲａｄ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒを用いて測定された。Ｉ
ＯＰ測定操作のより詳細な記述は、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４，１７３８−１７
４３，１９９７およびＣｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１４，７９１−７９７，１９
９５において見い出すことができる。すべての研究は、無作為交差配列を用いて
設定された。少なくとも７２時間のウオッシュアウト時間が投薬間の各ウサギに
与えられた。滴下された点眼剤によって惹起された刺激は、局所点眼剤投与後の
まぶたの閉鎖の度合いを記録することによって評価された。

【００３６】 基準線からの変化（ｍｍＨｇ）として表された効果が、平均値±ＳＥＭ（平均
値の標準誤差）として表２および３において報告される。

【００３７】 ＣＨＦ１０３５は、正圧性ウサギへの局所投与後、処置された眼におけるＩＯ
Ｐを有意に減少させる。しかしながら、有効であると見なされる有意なＩＯＰ減
少は未処置の眼では観察されない。未処置眼における小さなＩＯＰ効果は、わず
かな全身的吸収を意味すると思われ、そして重い全身性副作用に対する危険を低
下した。

【００３８】 ＣＨＦ１０３５は、そのプロドラッグ性に起因するかも知れない作用の遅い開
始を示す。ＩＯＰにおける最大減少は、０．２％〜１．０％の用量によって５〜
６時間に生じる。より小用量（すなわち、用量０．０１％〜０．０５％）の場合
は、ＩＯＰにおける最大減少はより早期になる傾向である。またプロドラッグ性
は、ＣＨＦ１０３５の作用期間を引き伸ばすであろう。

【００３９】 ＣＨＦ１０３５の典型的な投与（単一用量）は、ウサギにおける有意な眼の刺
激を惹起せず：まぶたの閉鎖は、０．５％，０．２％，０．０５％および０．０
１％ＣＨＦ１０３５溶液の局所投与（２５μｌ）後に観察されななかった。

【００４０】 また、ＣＨＦ１０３５は、ブリモニジンよりもＩＯＰ減少において効果的であ
り、そしてブリモニジンよりも長い作用期間をもつことが判明した。

【００４１】 有意なＩＯＰの変化は媒質投与後には観察されなかった：ＩＯＰの変化は、そ
れぞれ処置および未処置眼において−１．１〜１．４ｍｍＨｇおよび０．３〜１
．５ｍｍＨｇであった。

【００４２】

【表２】

【００４３】

【表３】

【００４４】 実施例３−水で増強されたＩＯＰを有するウサギにおける単回投与後の眼内圧 （ＩＯＰ）研究 偽薬に対する研究が、単回投与後のＣＨＦ１０３５の効果を評価するために、
Ｎｅｗ−Ｚｅａｌａｎｄ白子ウサギ２０匹において実施された。基礎眼内圧（Ｉ
ＯＰ）は麻酔ウサギにおいて両眼で測定された。各眼は薬物５％を含有する生理
食塩水２滴を受けた。対照動物は生理食塩水のみを受けた。１時間後、動物は、
蒸留水総量２００ｍｌを経口的に投与された。ＩＯＰは約１時間内に増加し、そ
して約３時間後に正常になった。ＩＯＰにおける差異は両眼の間で観察されなか
ったので、それぞれの眼圧曲線は重なった。ＩＯＰ測定はＧｏｌｄｍａｎ眼圧計
を用いて実施され、そして水投与１時間後に繰り返された。

【００４５】 図１は、水投与後のウサギの眼内圧（ＩＯＰ）に及ぼすＣＨＦ１０３５の影響
を示す。値は平均値として表された（ＳＥ¹＝１．６−２．７）。１群当たりの
眼の総数は括弧内である。

【００４６】 ＣＨＦ１０３５により前処置された動物は、対照動物よりも有意に低いＩＯＰ
値を示す。

【００４７】 ¹ 標準誤差 実施例４−水で増強されたＩＯＰを有するウサギにおける反復投与後の眼内圧 （ＩＯＰ）研究 反復投与後のＣＨＦ１０３５の効果が、Ｎｅｗ−Ｚｅａｌａｎｄ白子ウサギ２
０匹において偽薬に対する研究で試験された。ＩＯＰの慢性的増大を誘導するた
めに、各動物は、５日間α−キモトリプシン０．５ｍｇ／ｄａｙを眼内に注射さ
れた。処置の初日から開始して、薬物５％を含有する生理食塩水２滴が６時間毎
に各眼に滴下された。対照動物は生理食塩水のみを受けた。

【００４８】 ＩＯＰ測定は、注射前および続いて１０日目まで毎日実施例１に記述されたよ
うに行われた。

【００４９】 図２は、α−キモトリプシン注射後のウサギのＩＯＰに及ぼすＣＨＦ１０３５
の影響を報告する。値は平均値として表される（ＳＥ＝１．２−２．６；ｎ＝２
０／群）。

【００５０】 ＩＯＰ値はα−キモトリプシン注射前に類似している。しかしながら、ＣＨＦ
１０３５により処置された動物は、偽薬で処置された動物よりも有意に低いＩＯ
Ｐ値を示した。さらに、薬物は、処置の全周期にわたって良好に許容され、そし
て眼の刺激および／または不快を誘起しないことが分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DB53 MA01 MA04 MA48 MA78 NA14 ZA33

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 緑内障の治療用製薬学的組成物の製造のための、式Ｉ 【化１】 ［式中、ＲはＨもしくはＣＨ₃である］ の化合物、それらの鏡像異性体およびそれらの塩の使用。
2. 【請求項２】 Ｒがメチルである式Ｉの化合物の、請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物が（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチロイル
   オキシ−２−メチルアミノ−テトラリンである、請求項２記載の使用。
4. 【請求項４】 適当な添加物と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する、緑内
   障の治療における眼科用途のための組成物。
5. 【請求項５】 濃度範囲が０．００１〜５％、好ましくは０．０１％〜１％
   であることを特徴とする、請求項４記載の製薬学的組成物。