CN1170532C - 用于青光眼治疗的2-氨基1,2,3,4-四氢化萘衍生物 - Google Patents

用于青光眼治疗的2-氨基1,2,3,4-四氢化萘衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由通式(I)代表的外消旋或旋光活性化合物及其盐在制备用于眼病治疗的药物组合物中的用途，其中R是H或CH3。

Description

用于青光眼治疗的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物
本发明涉及由通式(I)代表的外消旋或旋光活性化合物及其盐在制备用于眼病治疗的药物组合物中的用途，
其中R是H或CH3。
更具体地说，本发明涉及(±)-(R，S)-5，6-二异丁酰氧基-2-甲氨基-1，2，3，4-四氢化萘或其(-)-(S)-对映体在制备用于治疗青光眼的眼用制剂中的用途。
青光眼是一种眼科疾病，其特征在于可导致视神经盘陷凹和退化的眼内压升高。尽管在治疗上已经获得了进展，但是青光眼仍然是不可逆转的失明的主要原因，因为青光眼的病因学尚未完全得到阐明。
已知三种类型的青光眼：原发性青光眼、继发性青光眼和先天性青光眼。原发性青光眼由此被分类入急性充血性或闭角型青光眼和慢性单纯性或开角型青光眼。高眼内压(IOP)是由于水状液从眼内室外流不充分所导致的。因此，交感神经治疗的目的通常在于降低眼内压，这一过程可以通过三种机制来完成：i)通过使用直接拟副交感神经药或胆碱脂酶抑制剂使水状液的外流增加；ii)通过使用诸如脲或甘露糖醇这样的渗透剂使眼球脱水；iii)通过纤毛上皮减少水状液的产生：诸如碳酸酐酶和β-阻断剂这样的许多药剂按照本机制起作用。
可以将上述各种类型的药剂以单独或其联用方式进行给药。
在过去主要将拟交感神经药用于治疗开角型青光眼。这些药物通过直接刺激肾上腺素能受体或通过从肾上腺素能神经末梢的突触泡中释放儿茶酚胺而起作用。它们在对特异性受体的选择性和它们产生的肾上腺素能反应的强度方面有差异。随着优选涉及的受体类型的不同，它们可以通过促进水状液外流或通过减少水状液的产生来起作用。然而，这类药物可诱发主要与其非特异性相关的许多副作用，由此这类药剂作为肾上腺素或其相应的前体药物肾上腺素异戊酯的应用在对患者的联合治疗中受到限制，其中禁止使用β-阻断剂。为了减少副作用的发作，研究已经集中在具有高选择性、特别是对突触前α2-肾上腺素受体具有较高选择性的药物。α2-兴奋剂通过促进水状液外流并通过减少其产生起作用。近来已经将属于该药物类型的可乐定类似物、即溴莫尼定和阿可乐定引入了治疗。对用于治疗青光眼的药物的研究还涉及用于其刺激α-肾上腺素能受体的能力的多巴胺类似物以及多巴胺能类似物。通过这种双向作用，眼内压可以通过多种作用机制而得到降低。在许多实验研究中，发现某些DA2-兴奋剂特别具有活性；由于它们可诱发对眼内儿茶酚胺释放的抑制作用，所以在功能上可以将它们看作间接起β-阻断剂的作用。在多巴胺能药剂中，许多氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物已经成为几种研究和专利申请的目标。
Burke J等《自律性药物杂志》(J.Auton.Pharmac.)4，185-192，1984)中报导了作为滴眼剂给予的6，7-二羟基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘和N，N-二甲基-6，7-二羟基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘可使家兔的低眼压升高；由Thrig L等对相同实验模型进行的随后的研究(《眼科研究》(Ophthalmic Res.)17，362-372，1985)表明N，N-二甲基-5，6-二羟基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘(M-7)也在降低眼内压方面起作用且已经以0.1％的浓度诱发了眼部刺激。在一种一般的方式中，儿茶酚衍生物的特征在于内在稳定性的问题，这一问题可以对其成功作为药剂的应用起到不利影响。此外，不含儿茶酚基团的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的分配系数(logPapp)对眼吸收来说通常不是最佳的(Schoenwald RD等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)72，1266-1272，1983和《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)67，787-789，1978)。
在Synthelabo名下的US4,588,747要求保护N，N-丙基-6-羟基-甲酰氨基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的用途。
在Nelson R & D名下的US4,657,925要求保护不同取代的N-烷基、N-芳烷基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘对DA2受体的作用的用途。更具体地说，要求保护2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羟基1，2，3，4-四氢化萘的用途。然而，尽管所述的衍生物可发挥长期作用，但是它也可以诱发眼部刺激。
在Alcon名下的US4,722,933要求保护对心血管系统没有副作用的5，6-酰氧基-1-羟基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物的用途。
US5,382,596、EP163458、US5,430,056、EP627407、US5,140,040、US5,086,074要求保护在包括青光眼在内的许多病理情况中使用的其它氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物，所述的这些疾病可以得益于基于多巴胺能药剂的治疗。所述的对比文件没有报导支持所述疾病治疗有效性的数据。
迄今为止还没有将这些化合物中的任意一种引入治疗。因此，存在对治疗青光眼的氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物的需求，这种治疗可对升高的IOP提供有效的控制而不会导致明显的副作用、特别是对心血管系统的副作用。特别地，存在对具有良好的局部耐受性和局部生物利用度且可溶于且稳定于水性介质中并在延长给药时不会表现出耐药性的衍生物的需求。
发明目的
首先在GB 2,123,410中公开了一系列有潜力的抗支气管痉挛药(antibrochospastic)氨基1，2，3，4-四氢化萘衍生物中的(±)-(R，S)-5，6-二异丁酰氧基-2-甲氨基1，2，3，4-四氢化萘(以下称作CHF 1035)；随后要求保护所述的化合物在治疗心脏病、特别是充血性心力衰竭中的用途。
目前已经发现CHF 1035可以通过局部给药而有效地治疗青光眼。
在眼压正常家兔以及含水增多的IOP家兔中进行的研究表明滴眼液形式的CHF 1035在单一给药后可显著降低眼内压。
就在眼压正常家兔中进行的研究而言，与溴莫尼定(brimonidine)相比，在未治疗的眼中没有观察到显著有利的IOP降低，从而表明系统性吸收极少或没有系统性吸收发生。与所述的参比化合物相比，CHF1035表现出的起效速度较慢、而作用期限较长。
其它结果证明CHF 1035可在反复给药后诱发IOP的持续降低。
与在5、6位上带有游离儿茶酚部分的化合物或与其它类似化合物(M-7)相比，5，6-二异丁酰氧基-2-甲氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物因其化学稳定性和眼部生物利用度而具有更好的特性，这正如由较高的分配系数正辛醇/缓冲液pH7.4(logPapp＝0.75比-0.9)所证明的。更好的化学稳定性使得处理原料较为容易且也能够制备具有较为接近生理值且由此具有更好的耐受性的眼用溶液。
此外，已经令人意外地发现：与现有技术所述的(Jrvinen T等《药物转运进展综述》(Adv.Drug Deliv.Rev.)1996，19，203-224)相反，通过形成相应的二异丁酰氧基衍生物对儿茶酚部分的保护不仅可以改善角膜的渗透性，还可以增加眼部对药物的耐受性。该药剂实际上的可充分耐受的浓度达5％，既没有导致诸如发红和眨眼这样的刺激症状、也没有其它不需要的副作用。Chetoni P等在1994年《国际药物杂志》(Int.J.Pharm.)105，147-155中报导：例如，就舒喘灵而言，尽管相应酯化前体药物的合成可以提高有效性，但是不会防止其刺激作用。已经作为二新戊酰酯形式的肾上腺素前体药物在市场上销售的肾上腺素异戊酯可在长期应用过程中使诸如眼内和眉弓内疼痛这样的副作用增加以及角膜血管化和浑浊化。(Salminen L等《眼科药理治疗杂志》(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)11，37-40，1995)。匹罗卡品前体药物的体内应用与眼部刺激相关(Saarinen-SavolainenP等《国际药物杂志》(Int.J.Pharm.)133，171-178，1996；SuhonenP等《国际药物杂志》(Int.J.Pharm.)127，85-94，1996)。
就其有利特征而言，CHF 1035可以有利地用于制备青光眼治疗的眼用组合物。甚至更优选相应的(-)-(S)对映体的应用，它对α2和DA2受体的选择性约为外消旋物的2倍。
本发明除包括CHF 1035外还包括在氨基上不带有甲基的类似衍生物。本发明的化合物可以以其与诸如盐酸和氢溴酸这样的无机酸形成的盐或与诸如乙酸、酒石酸和柠檬酸这样的有机酸形成的盐的形式使用。
所用活性组分的量随患者年龄和青光眼的严重程度的不同而改变。
一般来说，活性组分的浓度在0.001-5％的范围、优选0.01-1.0％。
就眼部给药而言，可以通过使用常规的添加剂和赋形剂将所述化合物配制成水溶液或软膏、霜剂或凝胶的形式。
用于本发明化合物的优选载体是那些由无菌等渗水溶液组成的用于滴眼液给药的物质，它们包括诸如羟丙基甲基纤维素这样的粘度增加剂、诸如EDTA或亚硫酸氢钠这样的稳定剂、诸如苯扎氯铵或三氯叔丁醇这样的防腐剂。
通过使用诸如硼酸盐、碳酸盐或磷酸盐这样的常规缓冲剂将眼用组合物的pH有利地调节至3.0-7.5。优选将pH调节至4.0-5.0，从而尽可能避免为控制角膜前区的生理环境而使用缓冲液。
通过下列实施例来具体地解释本发明。
实施例1-表观分配系数的测定
根据所述化合物在1-辛醇与磷酸盐缓冲溶液(50mM；pH1.4、5.5、6.5和7.4)之间的分布来测定CHF 1035的表观分配系数(logPapp)。在进行分配研究前，通过剧烈振摇24小时使磷酸盐缓冲溶液和1-辛醇彼此饱和。将已知浓度的溶于磷酸盐缓冲溶液的CHF 1035与适宜体积的饱和1-辛醇一起振摇60分钟。在振摇后，通过离心分离各相并在分配前后通过HPLC测定CHF 1035在缓冲相中的浓度。将表示为平均值±SD(标准偏差)的结果报导在表1中。
表1.CHF 1035的表观分配系数(logPapp，平均值±SD，n＝3)
 缓冲溶液的pH  Log Papp(平均值±SD，n＝3)
 4.5  0.17±0.02
 5.5  0.17±0.01
 6.5  0.20±0.08
 7.4  0.75±0.02
CHF 1035是一种pKa＝9.4的碱，因此，其logPapp值随pH的增加而增加。表观分配系数较高对眼部吸收更为有利。然而，应将酸水溶液作为滴眼液给药用的载体，这是因为CHF 1035在这样的pH范围内具有更好的化学稳定性。相应未酯化衍生物的理论logPapp在pH7.4下的结果是-0.9。
实施例2-单一剂量在时正常眼压(normotensive)家兔给药后的眼 内压(IOP)研究
将水(pH4.5，用氯化钠制成等渗)选作IOP-研究的载体。不使用缓冲溶液以便尽可能小地控制角膜前区的生理环境。选择pH为4.5以便给CHF 1035提供良好的稳定性。
研究5种浓度的CHF 1035(0.01、0.05、0.2、0.5和1.0％w/v)。将溴莫尼定(0.2％w/v)用作阳性对照且将载体(pH4.5的水)用作阴性对照。
所用的实验动物是任意两种性别的正常眼压Dutch Belted家兔(n＝6)。将测试溶液的单一滴剂(25μl)以单侧方式滴注入左眼(治疗眼)。在局部给予滴眼液前1小时和0小时以及给药后0.5、1、2、3、4、5、6和7小时测定家兔的IOP(治疗眼和未治疗眼)。将给予滴眼液时(0小时)的IOP用作基线值。使用BioRad呼吸气量测定器(Pneumatonometer)测定IOP。对IOP测定程序的更具体的描述可以在《药物研究》(Pharm.Res.)14，1738-1743，1997和《最新眼科研究》(Curr.Eye Res.)14，791-797，1995中找到。全部研究均使用随机交叉设计来设定。在两次给药之间使各家兔有至少72小时的洗出时间。通过记录局部给予滴眼液后眼睑闭合的程度来评价经滴入滴眼液所造成的刺激。
将表示为从基线的改变的作用(mmHg)报导在表2和3中、为平均值±SEM(平均值的标准误差)。
CHF 1035在局部给药入正常眼压家兔后使经治疗的眼内IOP显著降低。然而，在未治疗的眼内没有观察到明显的IOP降低，将这种情况看作是有剩的。在未治疗眼内的最低IOP作用可能意味着最低程度的系统性吸收和严重系统性副作用的危害降低。
CHF 1035表现出迟缓的起效作用，这可能是因其前体药物性质所导致的。IOP最大程度的降低发生在使用0.2％-1.0％剂量的5-6小时之间。就较小剂量(即0.01％-0.05％的剂量)而言，最大程度的IOP降低倾向于较早发生。该前体药物还可以延长CHF 1035的作用期限。
局部给予(单一剂量)CHF 1035不会导致对家兔眼部的显著刺激：在局部给予(25μl)的0.5％、0.2％、0.05％和0.01％的CHF 1035溶液后没有观察到眼睑的闭合。
CHF 1035还表现出比溴莫尼定更为有效的降IOP的结果且具有比溴莫尼定更为延长的作用期限。
在给予载体后没有观察到明显的IOP变化：在经治疗的眼内和未经治疗的眼内的IOP改变分别为-1.1-1.4mmHg和0.3-1.5mmHg。
表2.单侧给予测试溶液后在经治疗的正常眼压家兔(n＝6)的眼内的眼内压(IOP)改变(平均mmHg±SEM)剂量(％，w/v)时间(分钟)
              0           30        60         120         180         240        300         360         420
水*      0.0±0.0    0.7±0.4  -0.9±0.4  -0.3±0.6    0.0±0.6    -0.2±0.5   0.0±0.7   -0.4±0.9   0.6±0.9
1.0％CHF  0.0±0.0    1.3±0.9  0.4±1.0   0.1±0.9     -3.2±1.8   -4.9±1.5   -5.8±1.6  -6.6±1.6   -5.3±1.5
0.5％CHF  0.0±0.0    1.8±0.6  1.2±0.7   0.1±0.7     -5.0±1.2   -5.6±0.6   -7.9±0.9  -6.9±0.8   -7.0±0.8
0.2％CHF  0.0±0.0    0.8±0.9  -0.4±1.1  -2.1±0.7    -6.0±0.9   -6.3±1.0   -7.6±1.5  -6.9±1.0   -5.7±1.1
0.05％CHF 0.0±0.0    -0.4±0.5 -3.3±0.4  -6.5±0.9    -6.3±0.9   -6.7±0.8   -6.4±0.8  -5.5±0.7   -4.3±0.5
0.01％CHF 0.0±0.0    -1.9±0.9 -4.2±1.1  -5.3±0.7    -5.0±1.0   -4.5±1.3   -4.3±0.9  -2.6±0.6   -1.3±0.8
0.2％Brim.0.0±0.0    -2.7±0.9 -7.8±0.9  -6.2±1.4    -3.9±0.8   -3.4±0.7   -2.4±0.7  -0.4±0.6   0.2±0.3
*n＝12(2×6)而不是6
CHF＝CHF1035HCl
Brim.＝溴莫尼定
表3.单侧给予测试溶液后在未治疗的正常眼压家兔(n＝6)的眼内的眼内压(IOP)改变(平均mmHg±SEM)剂量(％，w/v)TIME(min)
              0             30           60         120         180          240            300            360           420
水*      0.0±0.0       0.3±0.5    -0.4±0.3   0.0±0.5    -0.2±0.4    -0.4±0.4      -0.7±0.7      0.3±0.8      0.9±0.4
1.0％CHF  0.0±0.0       2.2±0.9    1.2±1.2    1.0±0.8    -2.5±1.3    -1.a±0.6      -0.7±0.8      -0.2±1.1     -0.9±1.0
0.5％CHF  0.0±0.0       2.9±0.8    2.4±0.7    1.4±0.4    0.0±0.5     -0.2±0.7      -0.9±0.4      -0.7±0.6     -0.2±0.3
0.2％CHF  0.0±0.0       1.0±0.8    0.5±1.2    0.0±0.9    -1.5±1.2    -1.6±1.1      -1.1±1.1      -0.7±1.0     0.0±0.8
0.05％CHF 0.0±0.0       0.0±0.6    0.1±0.7    -1.5±0.8   -0.4±1.0    -1.0±0.4      -1.9±0.9      -0.6±1.2     0.3±0.7
0.01％CHF 0.0±0.0       -1.0±1.1   -1.9±1.2   -1.6±1.0   -0.5±0.7    -1.4±0.7      -1.7±0.4      0.0±0.6      0.4±0.7
0.2％Brim.0.0±0.0       -3.2±1.2   -8.7±0.8   -3.3±1.3   -1.7±0.9    -2.1±1.0      -0.6±0.9      0.1±0.6      0.0±0.6
*n＝12(2×6)而不是6
CHF＝CHF1035HCl
Brim.＝溴莫尼定
实施例3-对水量增加的IOP家兔给予单一剂量后的眼内压(IOP)研 究
在20只新西兰白化体家兔中进行与安慰剂对比的研究以便评价CHF 1035在单一给药后的作用。对麻醉家兔的双眼测定基础眼内压(IOP)。各眼接受2滴含有5％药物的生理盐水。对照组动物仅接受生理盐水。1小时后，通过口服途径对动物给予总量为200ml的蒸馏水。IOP在约1小时内升高并在约3小时后正常，当没有观察到两眼之间I的OP差异时，相应的眼压测量曲线重叠。通过使用Goldman眼压计测定IOP并在给予水后1小时进行重复测定。
附图1表示水负载后CHF 1035对家兔眼内压(IOP)的作用。将数值表示为平均值(SE1＝1.6-2.7)。将每组中眼的总数列在括号内。
可以理解的是用CHF 1035预治疗的动物表现出的IOP值明显低于对照组动物。
1标准误差
实施例4-时水量增加的IOP家兔反复给药后的眼内压(IOP)研究
在20只新西兰白化体家兔中进行的与安慰剂对比的研究中测试反复给药后CHF 1035的功效。为了诱发IOP的缓慢升高，给各动物经眼内注入0.5mg/天的α-胰凝乳蛋白酶5天。从治疗的第一天开始每隔6小时给各眼滴入2滴含有5％所述药物的生理盐水。对照组动物仅接受生理盐水。
在注射前和随后直到第10天之间的每天，如实施例1中所述进行IOP测定。
附图2报导了CHF 1035对注射α-胰凝乳蛋白酶后家兔IOP的作用。将数值报导为平均值(SE＝1.2-2.6；n＝20/组)。
在注射α-胰凝乳蛋白酶前IOP值是相似的。然而，用CHF 1035治疗的动物表现出的IOP显著低于用安慰剂治疗的动物。此外，在整个治疗周期过程中该药剂表现出良好的耐受性并且没有诱发眼部刺激和/或不适感。

Claims (3)

1.通式I的化合物、其对映体及其盐在制备用于青光眼治疗的药物组合物中的用途：
其中R是H或CH3。
2.根据权利要求1的通式I的化合物的用途，其中R是甲基。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述通式I的化合物是(-)-(S)-5，6-二异丁酰氧基-2-甲氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
CNB008108676A 1999-07-30 2000-07-26 用于青光眼治疗的2-氨基1,2,3,4-四氢化萘衍生物 Expired - Fee Related CN1170532C (zh)

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