JP7274475B2 - 近視の処置のための組成物および方法 - Google Patents

Description

優先権の主張
本願は、2017年7月20日に出願された米国仮特許出願第62/535,111号に基づく恩典を主張する。その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

技術分野
本開示は、眼における近視の進行の防止、阻害、減速、または後退に関する。

背景
近視とは、遠方の物体から眼に入る光が、網膜の前方で焦点を結び、霧視をもたらす屈折異常である。この状態は、最も一般的には、眼の後部硝子体腔の過剰の伸長の結果であり、網膜剥離およびいくつかの変性網膜状態のリスクを増加させる。強度近視は、視覚障害および失明の主要な原因である。近視は、世界中の集団における視力低下の重要な原因でもある。米国内の集団のおよそ2％が、就学時に近視であり、高校入学時には、集団の約15％が近視である。近視の強度および有病率には、人種および民族による差が観察されている。例えば、アジアにおける近視の有病率は、世界の他の地域より高い。

若年発症近視は、典型的には、およそ6～8歳で発症し、1年におよそ0.50D（ジオプトリ）の速度で15～16歳まで進行する。近視の進行は、典型的には、低年齢ほど速い。いくつかの要因が、近視の発症において役割を有することが示唆されている。近視については、環境効果より遺伝効果の方が大きいと、多くのモデルが推定している。両親が近視である子供は、片親が近視であるかまたは両親とも近視でない子供より、高い近視リスクを示す、大きい軸長を有する。環境影響は、近視有病率の増加と関連付けられている長時間の読書または精密作業に関係している。より少ない屋外滞在時間も、近視と関連付けられている。

近視の管理は、単焦点眼鏡およびコンタクトレンズのような光学的手段、またはいずれも角膜を再成形し、従って、その屈折力を改変することを含む光学的角膜屈折矯正手術（PRK）およびレーザー角膜内切削形成手術（LASIK）のような屈折矯正手術のいずれかを使用した、眼の屈折力と長さとのミスマッチの矯正に主として向けられている。これらのオプションは、近視眼者において鮮明な遠見視覚を回復させるが、近視進行をコントロールするためには役立たない。近視進行の減速に関しては、多焦点眼鏡および近視性屈折異常の過少矯正が、眼成長の増加のための刺激として作用し得る、調節異常を低下させると考えられている。

調節をモジュレートし、軸長を制御することによって、近視の進行を遅延させる薬学的薬剤は存在するが、近視処置のため、米国内でFDAによって承認された薬学的薬剤は、現在、存在しない。薬学的薬剤の多くは、処置を非実用的にするかまたは患者集団にとって許容されなくする副作用を引き起こし得る。

概要
対象における、例えば、瞳孔散大および/または光感受性のような副作用を最小化しながら、対象の眼の調節をモジュレートし、かつ/または眼軸長の増加を阻害しかつ/もしくは減速させるための方法および組成物が、本明細書中に提供される。いくつかの局面において、組成物および方法は、例えば、影響を受けた眼における近視の処置において有用であり得る。いくつかの局面において、組成物および方法は、眼における近視の進行を防止する、阻害する、減速させる、または後退させるために有用であり得る。

一つの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストと縮瞳剤とを含む組成物が提供される。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよび選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群より選択され得る。いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、ヒヨスチン、ピレンゼピン、アニソダミン、トロピカミド、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであり得る。いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、ダリフェナシン、チオトロピウム、ザミフェナシン、J104129、DAU5884、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストであり得る。

いくつかの局面において、縮瞳剤は、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト、α2アドレナリン受容体アゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、統合失調症治療薬、制吐薬、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、FP受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルモジュレーター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの局面において、縮瞳剤は、ダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、約0.001％～約2％(w/v)の濃度で存在する。いくつかの局面において、縮瞳剤は、約0.001％～約5％(w/v)の濃度で存在する。いくつかの局面において、組成物は、増粘剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アゴニストは、アトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり得；かつ縮瞳剤は、ブリモニジン、ブナゾシン、チモキサミン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択され得る。

もう一つの局面において、処置期間中にムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を対象の眼へ投与する工程を含む方法が提供される。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、もしくは防止するために十分な量で投与され得るか、ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼軸長の成長を阻害するもしくは減速させるために十分な量で投与されるか、縮瞳剤が、直径約7.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で投与されるか、またはそれらの組み合わせである。いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤は、同時にまたは連続的に投与され得る。

いくつかの局面において、処置期間は、約1日～約60ヶ月であり得る。いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、処置期間中に1日1～6回投与され得る。

いくつかの局面において、方法は、処置期間の少なくとも一部において眼用デバイスによって眼を処置する工程をさらに含み得る。いくつかの局面において、眼用デバイスは、レンズであり得る。いくつかの局面において、方法は、処置期間中に矯正レンズによって眼の視力を矯正する工程をさらに含み得る。

もう一つの局面において、処置期間中にムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を対象の眼へ投与する工程を含む、近視を処置する方法が提供される。

本明細書中に記載された方法および組成物は、いくつかの利点を提供する。第1に、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法および組成物は、眼における近視の進行を阻害するまたは減速させることができる。

第2に、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法および組成物は、近視発症の遺伝要因を有することが同定された対象のような、リスクを有する対象において、近視を防止することができる。

第3に、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法および組成物は、眼軸長の増加を低下させる、減速させる、または阻害することができる。

第4に、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法および組成物は、近視の処置または予防的処置を受ける眼において、瞳孔散大またはその他の副作用の症状を低下させることができる。

第5に、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法および組成物は、眼の調節をモジュレートすることができる。

他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本発明において使用するための方法および材料が、本明細書中に記載されるが；当技術分野において公知の他の適当な方法および材料も、使用され得る。材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定するためのものではない。本明細書中で言及された刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、およびその他の参照は、全て、参照によってその全体が組み入れられる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先されるであろう。

本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明白になるであろう。
[本発明1001]
ムスカリン受容体アンタゴニストと縮瞳剤とを含む組成物。
[本発明1002]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよび選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、ヒヨスチン、ピレンゼピン、アニソダミン、トロピカミド、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストである、本発明1001または1002のいずれかの組成物。
[本発明1004]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、ダリフェナシン、チオトロピウム、ザミフェナシン、J104129、DAU5884、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストである、本発明1001または1002のいずれかの組成物。
[本発明1005]
縮瞳剤が、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト、α2アドレナリン受容体アゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、統合失調症治療薬、制吐薬、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、FP受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルモジュレーター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001～1004のいずれかの組成物。
[本発明1006]
縮瞳剤がα1アドレナリン受容体アンタゴニストである、本発明1001～1005のいずれかの組成物。
[本発明1007]
縮瞳剤が、ダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001～1005のいずれかの組成物。
[本発明1008]
ムスカリン受容体アンタゴニストが約0.001％～約2％(w/v)の濃度で存在する、本発明1001～1007のいずれかの組成物。
[本発明1009]
縮瞳剤が約0.001％～約5％(w/v)の濃度で存在する、本発明1001～1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
増粘剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明1001～1009のいずれかの組成物。
[本発明1011]
ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤が、ブリモニジン、ブナゾシン、チモキサミン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、
本発明1001～1010のいずれかの組成物。
[本発明1012]
処置期間中にムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を対象の眼へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1013]
ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、もしくは防止するために十分な量で投与されるか、ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼軸長の成長を阻害するもしくは減速させるために十分な量で投与されるか、ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼の調節をモジュレートするために十分な量で投与されるか、縮瞳剤が、直径約7.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で投与されるか、またはそれらの組み合わせである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤が同時にまたは連続的に投与される、本発明1012～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
処置期間が約1日～約60ヶ月である、本発明1012～1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせが、処置期間中に1日1～6回投与される、本発明1012～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
処置期間の少なくとも一部において眼科デバイスによって眼を処置する工程をさらに含む、本発明1012～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
眼科デバイスがレンズまたはインプラントである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
処置期間中に矯正レンズによって眼の視力を矯正する工程をさらに含む、本発明1012～1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を投与する工程が、治療的に有効な量の本発明1001～1011のいずれかの組成物の投与を含む、本発明1012～1019のいずれかの方法。

詳細な説明
毛様体筋は、毛様体神経節から発生する短毛様体神経から副交感神経線維のみを受容する。ムスカリン受容体の副交感神経活性化は、毛様体筋収縮を引き起こし、その収縮の効果は、毛様体筋の輪の直径を減少させることである。ヒトの眼において、毛様体筋は、チン小帯と呼ばれる懸架靭帯を通して、水晶体の形をコントロールする。チン小帯線維が弛緩し、水晶体がより球状になり、近見視覚のため光を屈折させる力が増加する。大部分の平滑筋と同様に、毛様体筋は、二重の神経支配を有し、交感神経および副交感神経の両方の線維を受容する。毛様体筋において、調節のために必要な収縮は、副交感性またはコリン作動性のコントロール下にある。毛様体筋にはムスカリン受容体が存在し、その中で、M3が優勢なサブタイプであり、M1が少数のサブタイプである。ヒト毛様体におけるムスカリン受容体のおよそ3分の2は、M3サブタイプである。より低レベル（5％～10％）のM2受容体およびM4受容体も、これらの組織に存在する。Ml受容体（7％）は、毛様体筋および瞳孔筋において検出されている。M5受容体（5％）は、瞳孔筋において検出されている。従って、アトロピンおよびピレンゼピンのようなムスカリンアンタゴニストは、毛様体筋を収縮させ、近視を処置するために使用されている。ムスカリンアンタゴニストは、子供の眼軸の成長を制御することも示唆されている。

しかしながら、薬学的薬剤は、眼の副作用を引き起こし得る。ヒトの眼には、瞳孔散大筋（刺激された時に収縮して瞳孔を広げ、より多くの光が眼を通過することを可能にする、虹彩に放射状に走る平滑筋）、および瞳孔括約筋（刺激された時に収縮して瞳孔を狭くし、より少ない光が眼を通過することを可能にする、虹彩に輪状に走る平滑筋）が存在する。瞳孔散大筋は、α受容体に作用するノルアドレナリンを放出することによって作用する交感神経系によって神経支配されている。瞳孔括約筋は、主として副交感神経系によって神経支配されている。M3受容体、M1受容体、およびM5受容体は、瞳孔括約筋に存在するムスカリン受容体の主要なサブタイプである。従って、近視処置において使用されるいくつかのムスカリンアンタゴニストは、瞳孔括約筋および瞳孔散大筋の機能にも影響し、瞳孔散大を引き起こす。瞳孔散大を有する対象は、グレアおよび/または可能性のある網膜への光毒性という有害な副作用を経験し得る。

ムスカリン受容体アンタゴニスト（即ち、アトロピンおよびピレンゼピン）、ドパミンアゴニスト（即ち、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、キンピロール、およびレボドパ）、ならびにアデノシンアゴニスト（即ち、7-メチルキサンチン）が、近視患者において使用するために探究されている。「近視の子供における近視のコントロールに対する異なる濃度のアトロピンの効果（Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children）」（ShihY F,et al.Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics）において、0.5％アトロピン溶液が近視進行を効果的に減速させることが報告された。Shihらの結果は、表1に要約される。

しかしながら、瞳孔散大という欠点のため、患者は、一般に、日常の活動に影響する羞明を経験した。副作用のため、アトロピン溶液使用のコンプライアンスは乏しく、処置ドロップアウト率が高い。

毛様体筋麻痺および瞳孔散大の重症度を低下させることが必要であることが認識され、低濃度（例えば、0.05％および0.01％）アトロピン点眼薬の使用も探究されている（米国特許出願公開第20070254914号；米国特許出願公開第20160067238号；WO2012161655A1）。低濃度アトロピン溶液による処置においては、より少ない羞明率が観察されたが、それは、依然として対照群より有意に高かった。0.05％アトロピン溶液を使用した処置群において、瞳孔散大径は5.52mmであることが報告され、これは2.93mmと報告された対照群の瞳孔径より有意に高かった。低濃度アトロピン群における羞明率は、依然として高く、約66.67％と報告され、それは処置の乏しいコンプライアンスをもたらし得た。

近視進行の処置のため、特異的な受容体サブタイプをより選択的に遮断しながら、瞳孔筋および毛様体筋のムスカリン受容体における活性を制限するため、本開示は、眼に対する最小の有害効果を誘発しながら、近視を処置するための新規の薬学的組成物を提唱する。

ムスカリン受容体アンタゴニストと縮瞳剤とを含む組成物が、本明細書中に提供される。理論によって拘束されることは望まないが、ムスカリン受容体アンタゴニストは、ムスカリン受容体に対する作用によって、毛様体筋の縦走線維の収縮を引き起こすと考えられる。本発明の実施において有用な化合物は、任意のムスカリンアンタゴニストである。本明細書中で使用されるように、「ムスカリンアンタゴニスト」という用語は、自律神経効果器接合部において正味の交感神経遮断応答を起こす任意の化合物を意味する。副交感神経系を遮断する副交感神経遮断薬が、ムスカリンアンタゴニストであり、副交感神経系を刺激する副交感神経刺激薬が、ムスカリンアゴニストである。アセチルコリンのようなムスカリンアゴニストによってエネルギーを与えられる場合、その神経効果器接合部は、コリン作動性と見なされる。

虹彩は、虹彩収斂を引き起こし、ムスカリン受容体のような副交感神経系によって供給される瞳孔括約筋、および虹彩の散大を引き起こし、アドレナリン受容体のような交感神経系によって供給される瞳孔散大筋という2セットの筋肉を有する。理論によって拘束されることは望まないが、本明細書中に記載された近視処置において、正常な調節を達成し、軸長を制御するため、毛様体筋をモジュレートするため、ムスカリン受容体アンタゴニストが使用される時、ムスカリン受容体アンタゴニストは、しばしば、瞳孔括約筋を弛緩させて瞳孔散大を引き起こす。理論によって拘束されることは望まないが、いくつかの態様において、ムスカリン活性に拮抗しない縮瞳剤は、瞳孔散大という有害効果を低下させるはずであると考えられる。例えば、いくつかの態様において、α受容体アンタゴニストは、縮瞳剤として、瞳孔散大筋を弛緩させて瞳孔サイズを低下させ得る。いくつかの態様において、α受容体アンタゴニストは、異なる機序および/または異なるシグナリング経路によって機能することができ、従って、α受容体アンタゴニストは、瞳孔括約筋に対するムスカリン受容体アンタゴニストの効果および/または軸長増加の低下に干渉しないと考えられる。従って、理論によって拘束されることは望まないが、いくつかの態様において、縮瞳剤は、近視の進行の減速というムスカリン受容体アンタゴニストの効果に干渉することなく、ムスカリン受容体アンタゴニストによって引き起こされ得る瞳孔散大および光感受性を制限することができると考えられる。

本明細書中で使用されるように、「ある」、「1つの」、「その」、「少なくとも1つの」、および「1つまたは複数の」は、交換可能に使用される。

「含む」という用語およびその変形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲に出現する場合、限定的な意味を有しない。

「処置」または「処置する」という用語は、対象における疾患またはその症状の、発症の遅延、防止、阻害、効果の緩和、または後退を示すため、本明細書中で使用される。

「治療的に有効な量」および「有効量」という用語は、本明細書中で使用されるように、意図された効果または生理学的転帰を引き起こすため、（急性または慢性の投与および周期的または継続的な投与を含む）その投与の情況において有効である、ある期間利用される、本明細書中に記載された組成物または処置の量または濃度をさす。例えば、ムスカリン受容体アンタゴニストの治療的に有効な量は、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、または防止するために十分な量である。もう一つの例として、ムスカリン受容体アンタゴニストの治療的に有効な量は、眼軸長の成長を阻害するまたは減速させるために十分な量である。もう一つの例として、縮瞳剤の治療的に有効な量は、例えば、直径約8mm未満、約7.9mm未満、約7.8mm未満、約7.7mm未満、約7.6mm未満、約7.5mm未満、約7.4mm未満、約7.3mm未満、約7.25mm未満、約7.2mm未満、約7.1mm未満、約7mm未満、約6.75mm未満、または約6.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量である。

「対象」という用語は、本開示の方法による処置が提供されるヒトまたは非ヒトの動物を記載するために、本明細書全体において使用される。ヒトおよび動物への適用が、本開示によって予想される。その用語には、鳥類、爬虫類、両生類、ならびに哺乳類、例えば、ヒト、その他の霊長類、ブタ、マウスおよびラットのような齧歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ニワトリ、およびヤギが含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、対象は、ヒト、ニワトリ、またはマウスである。いくつかの局面において、対象は、ヒトである。小児および成人の両方の対象が含まれる。例えば、本明細書中に記載された方法のいずれかにおいて、対象は、少なくとも6ヶ月齢（例えば、6ヶ月齢以上、12ヶ月齢以上、18ヶ月齢以上、2歳以上、4歳以上、6歳以上、10歳以上、13歳以上、16歳以上、18歳以上、21歳以上、25歳以上、30歳以上、35歳以上、40歳以上、45歳以上、50歳以上、60歳以上、65歳以上、70歳以上、75歳以上、80歳以上、85歳以上、90歳以上、または2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、18歳、20歳、21歳、24歳、25歳、27歳、28歳、30歳、33歳、35歳、37歳、39歳、40歳、42歳、44歳、45歳、48歳、50歳、52歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳、96歳、97歳、98歳、99歳、100歳、101歳、102歳、103歳、もしくは104歳）であり得る。

例えば、障害の証拠および/または診断が起こる前に、予防的処置を開始することが可能であるため、近視を有すると診断された個体に加えて、近視発症のリスクを有すると見なされた個体も、本開示から利益を得ることができる。「リスクを有する」個体には、例えば、少なくとも片親が近視である個体、屋外滞在時間が限定されている個体、より長い軸長を有する個体等のような、近視の発症に関連した遺伝要因または環境要因を有する個体が含まれる。同様に、近視の極めて初期の段階にある個体も、予防的処置から利益を得ることができる。

患者が、本明細書中に記載された状態、例えば、近視に罹患しているまたはそのリスクを有することは、当技術分野において公知の方法を使用して、例えば、患者の病歴を査定することによって、診断テストを実施することによって、かつ/または画像技術を利用することによって、例えば、医療従事者、例えば、医師または看護師（または診断される患者のために適切である時、獣医）によって診断され得ることを、当業者は認識するであろう。近視を決定しかつ/または軸長を測定する様々な方法が、当技術分野において公知である。

患者を診断した同一の者（または患者のための処置を処方した同一の者）によって、処置が患者へ投与される必要はないことも、当業者は認識するであろう。例えば、診断しかつ/もしくは処方した者、および/または患者自身（例えば、患者が自己投与可能である場合）を含むその他の任意の者によって、処置が投与され得る（かつ/または投与が監督され得る）。

ムスカリン受容体アンタゴニストと縮瞳剤とを含む薬学的組成物も、本明細書中に提供される。薬学的組成物は、その意図された投与ルートと適合性であるよう製剤化される。投与ルートの例には、眼投与、例えば、局所眼投与、注射、眼インプラント投与、またはレンズのような眼科医療デバイスとの組み合わせが含まれる。本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容される担体」という語には、薬学的投与と適合性の溶媒、分散媒、等張剤、および吸収遅延剤等が含まれる。補足的な活性化合物が、組成物へ組み入れられてもよい。

本明細書中に記載された組成物および方法は、ムスカリン受容体アンタゴニストを含む。ムスカリン受容体アンタゴニストは、副交感神経遮断性であり、副交感神経系を遮断する。これらのアンタゴニストは、ムスカリン受容体に対して、より高い親和性を有するが、その他の受容体サブタイプにも、より低い親和性で結合する。ムスカリン受容体アゴニストの組み合わせも、本明細書中に記載された組成物および方法のいくつかの局面において、使用され得る。ムスカリン受容体アゴニストの薬学的に許容される塩も、本明細書中に記載された組成物および方法のいくつかの局面において、使用され得る。本明細書中に開示された組成物および方法のいくつかの局面において有用なムスカリン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、4-DAMP、アベジテロール、アクリジニウム臭化物、AFDX-384、アミトリプチリン、アモキサピン、アルケタミン、アトロピン、ベンザトロピン、ベンジリルコリンマスタード、ベボニウム、ボルナプリン、ブロムフェニラミン、シアノドチエピン、シクロペントラート、ダリフェナシン、デスフェソテロジン、デキセチミド、ジシクロベリン、ジメンヒドリナート、ジフェマニルメチル硫酸塩、ジフェンヒドラミン、エメプロニウム臭化物、エチベンザトロピン、フェソテロジン、フラボキサート、グリコピロニウム臭化物、ヘキソサイクリウム、ヒンバシン、ホマトロピン、ヒヨスチン、ヒヨスチアミン、イミダフェナシン、イミプラミン、インダカテロール/グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、メドリラミン、メペンゾラート、メタンテリン、メトクトラミン、メチルアトロピン、メチルホマトロピン、メチルオクタトロピン臭化物、オランザピン、オルフェナドリン、オチロニウム臭化物、オキシブチニン、オキシフェノニウム臭化物、PD-102807、PD-0298029、ペンチエナート、ピペンゾラート臭化物、ピペリドレート、ピレンゼピン、ポルジン、プリフィニウム臭化物、プロシクリジン、プロパンテリン臭化物、プロピオマジン、ソリフェナシン、テレンゼピン、チエモニウムヨウ化物、チオトロピウム臭化物、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリプチラミン、トロピカミド、ウメクリジニウム臭化物、ベダクリジン、ザミフェナシン等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

いくつかの局面において、ムスカリンアンタゴニストには、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、ヒヨスチン、ピレンゼピン、アニソダミン、トロピカミド、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

いくつかのムスカリン受容体アンタゴニストの特性の概要を表2に示す。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストには、M3受容体選択的アンタゴニスト、M3受容体選択的アンタゴニストの組み合わせ、またはM3受容体選択的アンタゴニストと非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストのような1種もしくは複数種の他のムスカリン受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれ得る。M3受容体選択的アンタゴニストの非限定的な例には、ダリフェナシン、チオトロピウム、ザミフェナシン、J104129（(2R)-N-[1-(4-メチル-3-ペンテニル）ピペリジン-4-イル]-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド）、DAU5884（8-メチル-8-アザビシクロ-3-エンド[3.2.1]オクタ-3-イル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-3(2H)-キナゾリンカルボン酸エステル）等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

いくつかのM3受容体選択的アンタゴニストの特性の概要を表3に示す。

ムスカリンアンタゴニストとして機能するムスカリン受容体アンタゴニストの類似体も、本明細書中に記載された組成物および方法に包含される。そのような類似体の、近視の進行を減速させる能力は、当技術分野において公知の方法を使用して容易に試験され得る。

本明細書中に記載された組成物および方法は、縮瞳剤を含む。縮瞳剤とは、瞳孔散大筋を収縮させることができる化合物または組成物である。いくつかの局面において、縮瞳剤は、ムスカリン受容体アンタゴニストのムスカリン活性に拮抗しない縮瞳剤である。いくつかの局面において、縮瞳剤は、ムスカリンアゴニストではない。いくつかの局面において、縮瞳剤は、ムスカリンアンタゴニストの活性に干渉しない。いくつかの局面において、縮瞳剤は、ムスカリンアンタゴニストの活性に干渉し得るコリンエステラーゼ阻害剤ではない。本明細書中に記載された方法および組成物において有用な例示的な縮瞳剤には、α1受容体アンタゴニスト、α2受容体アンタゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、統合失調症治療薬、制吐剤、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、およびFP受容体アゴニスト、ならびに/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

α1受容体アンタゴニストの非限定的な例には、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

α2受容体アゴニストの非限定的な例には、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロール、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モクソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノラミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

βアドレナリン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、イソプロテレノール、レボブノロール、メトプロロール、ペンブトロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

ニコチン受容体アゴニストの非限定的な例には、ニコチン、バレニクリン、ガランタミン、エピバチジン、ロベリン、デカメトニウム、シトシン、ニフェン、ジメチルフェニルピペラジニウム等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

アデノシン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、7-メチルキサチン、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

統合失調症治療薬の非限定的な例には、リスパダール、ハロペリドール、トラジン、オランザピン、クエチアピン、ミルタザピン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、メトクロプラミド、ミダゾラム、ロラゼパム等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

制吐剤の非限定的な例には、オンダンセトロン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、アプレピタント、カソピタント、ロラピタント、シクリゼン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒジネート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシルジン等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

カンナビノイドの非限定的な例には、カンナビス、ドロネビノール、ナビロン、サティベックス等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤の非限定的な例には、セレギリン、ベフロキサトン、モクロベミド、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネイジン、ヒドラカルバジン、トライルシプロミン、ビフェメラン、ピルリンドール、トロキサトン、ラサギリン、リネゾリド、メチレンブルー等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、およびFP受容体アゴニストの非限定的な例には、PGE2、PGE1、PGF2α、PGD2、PGE2、PGI2、TXA2、クロプロステノール、フルポステノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、エンプロスチル、スルプロストン、U46619、カルバサイクリン、およびイロプロスト、ONO-D1-OO4、1-ヒドロキシ-PGE₁、リベンプロスト（ONO-4819）、OOG-308、ONO-AE1-329、AGN205203、ONO-4819、CP-734432、AE1-329、SC-19220、SC-51089、EP4RAG等、および/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

本明細書中に記載された組成物および方法において有用なその他の縮瞳剤の非限定的な例には、カンプトテシンおよび誘導体（抗癌薬）、イオノマイシン（Ca2+チャンネルモジュレーター）、タプシガルジン（Ca2+チャンネルモジュレーター）、レセルピン（ノルエピネフリン枯渇剤）等、ならびに/または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

縮瞳剤として機能する縮瞳剤の類似体も、本明細書中に記載された組成物および方法に包含される。本明細書中に記載された組成物および方法においてムスカリン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用された時に、過剰の瞳孔散大を防止するまたは阻害する、そのような類似体の能力は、当技術分野において公知の方法を使用して容易に試験され得る。

本明細書中に記載されたムスカリンアゴニストまたは縮瞳剤は、そのまま投与されてもよいし、または薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。製剤中に使用される時、塩は、薬理学的にも薬学的にも許容されるものでなければならないが、薬学的に許容されない塩が、活性遊離化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するために便利に使用されてもよい。「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の活性を保持しており、それが投与される対象に対して、それが投与される情況において、親化合物と比較して付加的な有毒または不利な効果を付与しない任意の塩である。酸性官能基の薬学的に許容される塩は、有機または無機の塩基に由来してよい。塩は、一価または多価のイオンを含み得る。特に興味深いのは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミン、具体的には、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミンのようなアンモニウム塩、またはエタノールアミンによって作成され得る。塩は、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子によっても形成され得る。塩酸またはその他のいくつかの薬学的に許容される酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性の基を含む化合物と共に塩を形成し得る。「薬学的に許容される塩」という用語には、本明細書中に記載された化合物に見出される特定の置換モエティに依って、比較的無毒の酸または塩基によって調製される活性化合物の塩が含まれるものとする。本明細書中に記載された組成物および方法において有用な化合物が、比較的酸性の官能基を含有している時には、無溶媒で、または適当な不活性溶媒において、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本明細書中に記載された組成物および方法において有用な化合物が、比較的塩基性の機能基を含有している時には、無溶媒で、または適当な不活性溶媒において、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギン酸等のようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、参照によって組み入れられるBerge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19を参照すること）。いくつかの局面において、本明細書中に記載された組成物および方法において有用な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有していてもよい。

本明細書中に記載された化合物の多くは、その目的のため当技術分野において公知であり、通常の使用条件の下で安全であることが公知である。従って、いくつかの局面において、本発明の処置は、刺激、不快感、または一般的でない適用手法の必要を回避しながら、公知の眼処置と一致する実質的に慣習的な手段によって投与され得る。

ムスカリン受容体アンタゴニストおよび/または縮瞳剤を含有している本明細書中に記載された組成物は、いくつかの局面において、眼科学的な組成物または製剤として製剤化され得る。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤は、別々の製剤で提供され得る。本明細書中に記載された組成物および方法のために有用な製剤には、本明細書中に記載された組成物および/または化合物を眼へ送達することができる任意の製剤が含まれ得る。いくつかの局面において、本発明のムスカリンアゴニストおよび/または縮瞳剤は、局所調製物として眼へ適用される。局所調製物とは、眼の表面への適用に適応する調製物を意味する。

本明細書中に記載された局所調製物のいくつかの局面において、調製物の治療用化合物は、眼の表面と接触し、眼のより深部の組織へ浸透することができる。いくつかの局面において、局所調製物は、液体担体を有し、水性の溶液もしくは懸濁物または乳濁液であり得る。いくつかの局面において、局所調製物には、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、または、例えば、インプラントを含む徐放性製剤、またはレンズのような眼科デバイスが含まれ得る。いくつかの局面において、本明細書中に記載されたムスカリン剤および/または縮瞳剤は、神経効果器接合部に対する組成物の活性の持続時間を増強する製剤で提供され得る。従って、そのような製剤は、本明細書中に記載されたムスカリンアンタゴニストまたは縮瞳剤のうちの任意のものを含んでいてよい。

本発明の化合物は、薬学的に許容される眼科調製物で適用され得る。薬学的に許容される眼科調製物は、いくつかの局面において、臨床的に有意な有害効果を同時に引き起こすことなく、医学的に望ましい治療効果を生じることができる。臨床的に有意な有害効果とは、医学的にまたは化粧品として許容されない効果を含む、調製物の許容されない副作用をさす。許容されない副作用の例には、眼の発赤または刺激、遠距離視覚の障害、眼内圧亢進、前額疼痛、過剰の瞳孔散大、許容されない光感受性等が含まれる。いくつかの態様において、直径7.5mmを超える例示的な瞳孔散大は、過剰であると見なされる。

本発明の化合物は、治療的に有効な量で投与され得る。前記のように、治療的に有効な量には、いくつかの局面において、最小の瞳孔散大で、近視の進行を減速させる量が含まれる。化合物は、典型的には、重量で製剤全体の約0.001％～約5％の濃度で、本発明の眼科調製物に添加される。

いくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、重量で組成物または製剤の約0.001％～約5％、約0.001％～約4％、約0.001％～約3％、約0.001％～約2％、約0.001％～約1.5％、約0.001％～約1％、約0.001％～約0.5％、約0.001％～約0.2％、約0.001％～約0.1％、約0.001％～約0.05％、約0.001％～約0.01％、約0.001％～約0.005％、約0.01％～約0.05％、約0.01％～約0.1％、約0.05％～約0.1％、約0.1％～約1％、約0.001％、約0.002％、約0.005％、約0.01％、約0.05％、約0.1％、約0.5％、約1％、約1.1％、約1.5％、約1.8％、約2％、約3％、約4％、または約5％の濃度で、本明細書中に記載された組成物または製剤の中に存在する。

いくつかの局面において、縮瞳剤は、重量で組成物または製剤の約0.001％～約5％、約0.001％～約4％、約0.001％～約3％、約0.001％～約2％、約0.001％～約1.5％、約0.001％～約1％、約0.001％～約0.5％、約0.001％～約0.2％、約0.001％～約0.1％、約0.001％～約0.05％、約0.001％～約0.01％、約0.001％～約0.005％、約0.01％～約0.05％、約0.01％～約0.1％、約0.05％～約0.1％、約0.1％～約1％、約0.001％、約0.002％、約0.005％、約0.01％、約0.05％、約0.1％、約0.5％、約1％、約1.1％、約1.5％、約1.8％、約2％、約3％、約4％、または約5％の濃度で、本明細書中に記載された組成物または製剤の中に存在する。

いくつかの局面において、本発明の化合物は、好ましくは、医学的に許容される実質的に無菌の非刺激性の眼科調製物で、局所投与され、送達される。眼科調製物は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、粘性改変剤、浸透圧調整剤、および送達増強剤を含有していてよい。使用され得る例示的な非限定的な塩には、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、および塩化カリウムが含まれる。使用され得る例示的な非限定的な緩衝剤には、ホウ酸およびクエン酸が含まれる。使用され得る例示的な非限定的な保存剤には、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムが含まれる。使用され得る例示的な非限定的な粘性改変剤には、メチルセルロース、グリセロール、およびポリエチレングリコールが含まれる。使用され得る例示的な非限定的な浸透圧調整剤には、マンニトールおよびソルビトールが含まれる。本発明の治療用化合物の眼房水への送達を容易にする例示的な非限定的な送達増強剤には、界面活性剤、湿潤剤、リポソーム、DMSO等のような、角膜透過性を増加させる物質が含まれる。

湿潤剤とは、角膜の外表面を温和に破壊することによって角膜浸透を容易にする物質である。いくつかの局面において、湿潤剤は、塩化ベンザルコニウムである。湿潤剤のその他の非限定的な例には、ソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンエーテルが含まれる。具体的な製剤が定義されたが、多くの変動が可能であることが、理解されるべきである。眼において有用な眼科製剤は、好ましい形態において、眼に刺激および傷害を与えず、所望の結果を提供するために有効なものである。

いくつかの局面において、製剤は、液体担体で適用され得る。いくつかの局面において、担体は、水性担体である。いくつかの局面において、迅速に溶解する形態の医薬が、様々な型のアプリケータから、眼へ、粉末の形態で投与されてもよいし、または塗布されてもよい。眼への噴霧、点眼、およびその他の適用方法が、使用されてもよい。

いくつかの局面において、調製物は、眼科製剤物において標準的であるように、無菌溶液として滴瓶にパッケージングされる。アイカップを含むその他の容器も使用され得る。調製物は、いくつかの局面において、近視の処置において調製物を使用するための説明書と共にパッケージングされ得、説明書は、いくつかの局面において、1～2滴の溶液を各眼へ投与するための調製物の使用を指示する。

いくつかの局面において、組成物は、薬学的に許容される眼科製剤で投与され得、例えば、非刺激性の無菌の溶液または懸濁液で、製剤の眼への適用によって、局所的に投与され得る。それに関して、製剤は、好ましくは、眼と適合性のpHである。いくつかの局面において、ムスカリンアンタゴニストは、縮瞳剤によって軽減された最小の有害効果で、毛様体筋のM受容体に作用するよう選択され得る。

投薬量レベルは、処置される個体、障害の進行、および使用される具体的な医薬に依って大きく変動するであろう。医療提供者のような当業者は、過度の実験なしに、当技術分野における標準的な手法によって、適切な投薬を決定することができる。本明細書中に記載された方法のいくつかの態様において有用な例示的な投薬量は、適用1回当たり1～2滴が含まれる。いくつかの態様において、液滴サイズは、約30μL～約80μLの範囲である。いくつかの態様において、例示的な投薬量は、適用1回当たり約30μL～約480μLの範囲であり得る。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において有用な例示的な投薬計画には、1日1回の適用、1日2回の適用、1日3回の適用、1日4回の適用、1日5回の適用、2日に1回の適用、週1回の適用、週2回の適用、または週3回の適用が含まれる。

いくつかの態様において、本明細書中に記載された組成物（例えば、約0.001％～約2％(w/v)の濃度のムスカリン受容体アンタゴニストを有し、かつ/または約0.001％～約5％(w/v)の濃度の縮瞳剤を有する組成物）は、適用1回当たり約1μL～約480μLの量を有する適用で投与され得る。いくつかの態様において、適用量は、適用1回当たり約10μL～約400μL、約20μL～約300μL、約20μL～約250μL、約20μL～約200μL、約20μL～約150μL、約20μL～約100μL、約25μL～約90μL、約25μL～約85μL、約30μL～約80μL、約25μL～約50μL、約25μL～約45μL、約25μL～約40μL、約30μL～約40μL、約55μL～約90μL、約60μL～約85μL、または約60μL～約80μLの範囲であり得る。

いくつかの態様において、本明細書中に記載された組成物（例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物）は、処置期間中に投与され得る。いくつかの局面において、例示的な処置期間には、1日、約5日まで、約10日まで、約30日まで、約1週間まで、約2週間まで、約3週間まで、約4週間まで、約5週間まで、約1ヶ月まで、約2ヶ月まで、約3ヶ月まで、約4ヶ月まで、約5ヶ月まで、約6ヶ月まで、約7ヶ月まで、約8ヶ月まで、約9ヶ月まで、約10ヶ月まで、約11ヶ月まで、約1年まで、約2年まで、約3年まで、約4年まで、約5年まで、または約10年まで、約1日～約10年、約1ヶ月～約10年、約2ヶ月～約10年、約3ヶ月～約10年、約4ヶ月～約10年、約5ヶ月～約10年、約6ヶ月～約10年、約6ヶ月～約9年、約6ヶ月～約8年、約6ヶ月～約7年、約6ヶ月～約6年、約6ヶ月～約5年、約1日～約60ヶ月、約6ヶ月～約4年、約6ヶ月～約3年、約6ヶ月～約2年、約6ヶ月～約1年等が含まれる。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、処置計画は、対象の必要によって、周期的に中止され再開されてもよい。

いくつかの局面において、本明細書中に記載された組成物（例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物）は、処置期間中、1日1～6回、1日1～5回、1日1～4回、1日1～3回、または1日1～2回投与され得る。いくつかの態様において、本明細書中に記載された組成物（例えば、ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物）は、対象の睡眠時間前の、例えば、2時間以内、1時間以内、45分以内、30分以内、15分以内、10分以内、または5分以内に対象へ投与され得る。

対象における、例えば、瞳孔散大および/または光感受性のような副作用を最小化しながら、対象の眼軸長の増加を阻害しかつ/または減速させる方法が、本明細書中に提供される。いくつかの局面において、方法は、例えば、影響を受けた眼における近視の処置において有用であり得る。いくつかの局面において、組成物および方法は、対象における、例えば、瞳孔散大および/または光感受性のような副作用を最小化しながら、眼における近視の進行を防止する、阻害する、減速させる、または後退させるために有用であり得る。例示的な方法は、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を含む本明細書中に記載された組成物のいずれかを、治療的に有効な量で、処置を必要とする対象へ投与する工程を含む。他の例示的な方法は、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤の各々を、治療的に有効な量で、対象へ投与する工程を含む。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤は、同時に投与され得る。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤は、連続的に投与され得る。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、縮瞳剤を投与する前に、投与され得る。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、縮瞳剤の後に投与され得る。本明細書中に記載された方法の様々な局面において、方法は、対象における疾患を処置することができる。

本明細書中に記載された方法のいずれかのいくつかの局面において、対象は、少なくとも一方の眼における近視を有するかまたはそれを発症するリスクを有する。例えば、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法は、近視の処置のためにも有用であり得る。もう一つの例として、いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法は、近視の予防的処置のためにも有用であり得る。本明細書中で使用されるように、処置には、疾患（例えば、近視）を発症するリスクを有する対象における、疾患（例えば、近視）の兆候もしくは症状の発生率の低下、またはそれらの防止（もしくはそのリスクの低下）を意味する「予防的処置」が含まれる。本明細書中に記載された方法は、ムスカリンアゴニストまたは縮瞳剤を利用する眼科処置の適応症を有しない対象に、特に適している。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、または防止するために十分な量で投与される。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、眼軸長の成長を阻害するまたは減速させるために十分な量で投与される。本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、縮瞳剤は、例えば、直径約8mm未満、約7.9mm未満、約7.8mm未満、約7.7mm未満、約7.6mm未満、約7.5mm未満、約7.4mm未満、約7.3mm未満、約7.25mm未満、約7.2mm未満、約7.1mm未満、約7mm未満、約6.8mm未満、約6.75mm未満、約6.5mm未満、約6.4mm未満、約6.3mm未満、約6.25mm未満、約6.2mm未満、約6.1mm未満、または約6mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で投与される。

いくつかの局面において、本明細書中に記載された方法は、処置期間中に眼科デバイスによって眼を処置する工程を含み得る。いくつかの局面において、眼科デバイスは、コンタクトレンズ、埋め込まれたレンズ、または眼鏡のような外部デバイスに関連したレンズのようなレンズであり得る。いくつかの局面において、眼科デバイスは、矯正レンズであり得る。いくつかの局面において、コンタクトレンズまたは埋込型レンズは、組成物の投与ルートを提供するため、本明細書中に記載された組成物のいずれかを含有していてもよいし、またはそれによって処理されていてもよい。

本明細書中に記載された方法のいくつかの局面において、対象の眼における副交感性/コリン作動性/毛様体収縮は、近視眼のための正常な調節を可能にするため、減少する。理論によって拘束されることは望まないが、副交感神経支配下にある毛様体筋のこの作用は、チン小帯収斂を提供し、それが、水晶体がより非球状の形をとることを可能にし得ると考えられる。

いくつかの局面において、方法は、縮瞳剤と組み合わせた有効量のムスカリンアンタゴニストを、近視対象へ投与する工程を含み得る。縮瞳剤と組み合わせたムスカリンアンタゴニストの選択は、近視の進行を減速させることができ、かつ可能性のある有害効果を低下させるため、瞳孔筋に対する効果を最小化することができる。

本明細書中に記載された組成物は、付加的な治療剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載された方法も、付加的な治療剤の投与を含み得る。「治療剤」という用語は、疾患、例えば、近視の処置において有用であることが公知であるか、または特定の眼疾患に関連している否かに関わらず、1種もしくは複数種の眼疾患、不快感、もしくは症状に対する治療的利益を提供するために有用であることが公知である治療剤を、対象へ投与する工程を含む治療的処置をさす。いくつかの局面において、治療剤は、対象の眼の快適さを増加させることができる。例えば、治療剤には、対象におけるドライアイを緩和することが公知の物質が含まれ得る。

治療剤の非限定的な例には、抗生物質、ステロイド、人工涙液、眼内圧（IOP）低下剤、免疫抑制薬、ドライアイ処置剤等が含まれる。

ムスカリン受容体アンタゴニストを有する組成物または製剤と、縮瞳剤を有する組成物または製剤とを含むキットも、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、キットは、本明細書中に記載された方法のいずれかを実施するための説明書を含むことができる。いくつかの局面において、キットは、本明細書中に記載された薬学的組成物のいずれかの少なくとも1回分を含むことができる。本明細書中に記載されたキットは、そのように限定されるわけではなく；その他の変動は、当業者に明白であろう。

態様：
態様1. ムスカリン受容体アンタゴニストと縮瞳剤とを含む組成物。

態様2. ムスカリン受容体アンタゴニストが、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよび選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、態様1の組成物。

態様3. ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、ヒヨスチン、ピレンゼピン、アニソダミン、トロピカミド、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストである、態様1または2のいずれかの組成物。

態様4. ムスカリン受容体アンタゴニストがダリフェナシン、チオトロピウム、ザミフェナシン、J104129、DAU5884、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストである、態様1または2のいずれかの組成物。

態様5. 縮瞳剤がα1アドレナリン受容体アンタゴニスト、α2アドレナリン受容体アゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、統合失調症治療薬、制吐薬、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、FP受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルモジュレーター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様1～4のいずれかの組成物。

態様6. 縮瞳剤がα1アドレナリン受容体アンタゴニストである、態様1～5のいずれかの組成物。

態様7. 縮瞳剤がダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様1～5のいずれかの組成物。

態様8. ムスカリン受容体アンタゴニストが約0.001％～約2％(w/v)の濃度で存在する、態様1～7のいずれかの組成物。

態様9. 縮瞳剤が約0.001％～約5％(w/v)の濃度で存在する、態様1～8のいずれかの組成物。

態様10. 増粘剤をさらに含む、態様1～9のいずれかの組成物。

態様11. 増粘剤がカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様10の組成物。

態様12. 界面活性剤をさらに含む、態様1～11のいずれかの組成物。

態様13. 界面活性剤が陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様12の組成物。

態様14. 陰イオン性界面活性剤がγシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸エステルのナトリウム塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様13の組成物。

態様15. 非イオン性界面活性剤がポロクサマー、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシステアレート、ポリオキシアルキル、シクロデキストリン、シクロデキストリンの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様13の組成物。

態様16. 界面活性剤がスルホブチルエーテルβシクロデキストリン、ポリオキシル40ステアレート、2-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様12の組成物。

態様17. ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤がブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1～16のいずれかの組成物。

態様18. ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤がブナゾシンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1～16のいずれかの組成物。

態様19. ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤がチモキサミンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1～16のいずれかの組成物。

態様20. ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤がアプラクロニジンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1～16のいずれかの組成物。

態様21. ムスカリン受容体アゴニストがアトロピンまたはその薬学的に許容される塩であり；かつ
縮瞳剤がフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩である、態様1～16のいずれかの組成物。

態様22. 眼科学的組成物である、態様1～21のいずれかの組成物。

態様23. 処置期間中にムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を対象の眼へ投与する工程を含む方法。

態様24. 対象の眼が近視であるまたは近視を発症するリスクを有する、態様23の方法。

態様25. ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、もしくは防止するため、眼の調節をモジュレートするため、またはそれらの組み合わせのために十分な量で投与される、態様23または24のいずれかの方法。

態様26. ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼軸長の成長を阻害するもしくは減速させるため、眼の調節をモジュレートするため、またはそれらの組み合わせのために十分な量で投与される、態様23～25のいずれかの方法。

態様27. 縮瞳剤が、直径約7.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で投与される、態様23～26のいずれかの方法。

態様28. ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤が同時に投与される、態様23～27のいずれかの方法。

態様29. ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤が連続的に投与される、態様23～27のいずれかの方法。

態様30. ムスカリン受容体アンタゴニストが、非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよび選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、態様23～29のいずれかの方法。

態様31. ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、ヒヨスチン、ピレンゼピン、アニソダミン、トロピカミド、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストである、態様23～30のいずれかの方法。

態様32. ムスカリン受容体アンタゴニストがダリフェナシン、チオトロピウム、ザミフェナシン、J104129、DAU5884、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される選択的M3ムスカリン受容体アンタゴニストである、態様23～30のいずれかの方法。

態様33. 縮瞳剤がα1アドレナリン受容体アンタゴニスト、α2アドレナリン受容体アゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、統合失調症治療薬、制吐剤、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、FP受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルモジュレーター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様23～32のいずれかの方法。

態様34. 縮瞳剤がダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様23～33のいずれかの方法。

態様35. ムスカリン受容体アンタゴニストが約0.001％～約2％(w/v)の濃度のムスカリン受容体アンタゴニストを有する組成物で投与される、態様23～34のいずれかの方法。

態様36. 縮瞳剤が約0.001％～約5％(w/v)の濃度の縮瞳剤を有する組成物で投与される、態様23～35のいずれかの方法。

態様37. ムスカリン受容体アンタゴニストが約0.001％～約2％(w/v)の濃度のムスカリン受容体アンタゴニストを有する組成物の適用1回当たり約30μL～約80μLの量の適用において投与される、態様23～36の方法。

態様38. 縮瞳剤が約0.001％～約2％(w/v)の濃度の縮瞳剤を有する組成物の適用1回当たり約30μL～約80μLの量の適用において投与される、態様23～37の方法。

態様39. 処置期間が約1日～約60ヶ月である、態様23～38のいずれかの方法。

態様40. ムスカリン受容体アンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせが、処置期間中に1日1～6回投与される、態様23～39のいずれかの方法。

態様41. 処置期間の少なくとも一部において眼科デバイスによって眼を処置する工程をさらに含む、態様23～40のいずれかの方法。

態様42. 眼科デバイスがレンズである、態様41の方法。

態様43. 眼科デバイスが矯正レンズである、態様41の方法。

態様44. 処置期間中に矯正レンズによって眼の視力を矯正する工程をさらに含む、態様23～43のいずれかの方法。

態様45. 処置期間中に治療的に有効な量の態様1～22のいずれかの組成物を対象の眼へ投与する工程を含む方法。

態様46. 対象の眼が近視であるかまたは近視を発症するリスクを有する、態様45の方法。

態様47. ムスカリン受容体アンタゴニストが、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、または防止するために有効な量で投与される、態様45または46のいずれかの方法。

態様48. ムスカリン受容体アンタゴニストが眼軸長の成長を阻害するまたは減速させるために有効な量で投与される、態様45～47のいずれかの方法。

態様49. 縮瞳剤が、直径約7.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で投与される、態様45～48のいずれかの方法。

態様50. 組成物が適用1回当たり約30μL～約80μLの量の適用において投与される、態様45～49の方法。

態様51. 処置期間が約1日～約60ヶ月である、態様45～50のいずれかの方法。

態様52. 組成物が処置期間中に1日1～6回投与される、態様45～51のいずれかの方法。

態様53. 処置期間の少なくとも一部において眼科デバイスによって眼を処置する工程をさらに含む、態様45～52のいずれかの方法。

態様54. 眼科デバイスがレンズまたはインプラントである、態様53の方法。

態様55. 眼科デバイスが矯正レンズである、態様53の方法。

態様56. 処置期間中に矯正レンズによって眼の視力を矯正する工程をさらに含む、態様45～55のいずれかの方法。

特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例において、本発明をさらに説明する。

実施例1
様々な製剤を効力について試験する。

製剤
基本溶液を以下のように製剤化することができる：塩化ナトリウム0.3％；エデト酸二ナトリウム0.1％；ホウ酸1.0％；塩化ベンザルコニウム0.01％、水酸化ナトリウム（pH7.0に調整）、および水。ムスカリン受容体アンタゴニストおよび縮瞳剤を、ある濃度で、基本溶液に添加する。

方法
読書時の不快感または遠くの細かい印刷物を読めないことによって示された近視を有するヒトの青年または成人の眼へ、表1に示される製剤を投与する。点眼薬の投与の後に、視力が改善される。一定距離でのHartinger屈折率測定を同一の観察者が実施する前および後に、1滴の眼科溶液を近視眼者の眼へ局所投与する。瞳孔サイズを瞳孔測定器によって測定する。眼科溶液の滴注前に、同一の観察者が、一定距離での屈折率をHartinger屈折計で実施する。瞳孔サイズを瞳孔測定器によって測定する。眼科溶液の滴注前の基線において、屈折率および瞳孔サイズを、一定距離で、右眼および左眼において測定する。眼科溶液の滴注から30分後、60分後、および120分後に、屈折率および瞳孔サイズを、一定距離で、右眼および左眼において測定する。近視眼において、遠距離および近距離の近視矯正の変化を評価する。瞳孔サイズも評価する。選択された眼科溶液を、より長期的な処置についても評価する。

表4中の組成物1～5を、ムスカリン受容体アンタゴニストの効力について試験する。

実施例2
瞳孔サイズ、調節、および視力に対するアトロピンおよび縮瞳剤の短期効果を、健常ボランティアにおいて調査した。

製剤
下記表5に記載されるように、5種の眼科製剤を調製した。全ての製剤が、透明な水性溶液であることが判明した。

手法
両眼において-3.5D未満の近視性屈折率を有し、他の疾患がなく、アレルギー歴がなく健常である18～45歳の対象が、登録され、研究同意書に署名をした。眼疾患、心血管疾患、または心血管疾患の家族歴を有する対象は、この研究から排除された。

各コホートは、5人の対象を含んでいた。製剤の各々を同一の対象が受容した。各処置の間に少なくとも1週間の休薬期間を置いた。研究は非盲検であった。

薬物投与の前に、瞳孔サイズ、近距離および遠距離の視力、ならびに調節を測定した。各対象の各眼へ前記製剤を1滴投与した。次いで、投薬から2時間後、7時間後、および24時間後に、同一のパラメータを測定した。瞳孔サイズは角膜トポグラフィーによって測定された。調節はプッシュアウト（push-out）法によって測定された。最適に矯正された視力、logMARは、通常の日光の下で0.4メートルおよび5.0メートルで測定された。

結果
結果は、下記表6に示される。

他の態様
本発明がその詳細な説明と共に記載されたが、上記の説明は、本発明を例示するためのものであって、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (11)

1. アトロピンまたはその薬学的に許容される塩、並びに
   ブリモニジン、ブナゾシン、チモキサミン、アプラクロニジン、フェントラミン、それらの組み合わせ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、縮瞳剤
   を含む、近視の進行を防止する、阻害する、減速させる、または後退させるための水性組成物。
2. アトロピンまたはその薬学的に許容される塩が約0.001％～約2％(w/v)の濃度で存在する、請求項1記載の水性組成物。
3. 縮瞳剤が約0.001％～約5％(w/v)の濃度で存在する、請求項1または請求項2記載の水性組成物。
4. 増粘剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1～3のいずれか一項記載の水性組成物。
5. 近視の処置、眼の軸長の成長の阻害もしくは減速、眼の調節のモジュレート、もしくは直径約7.5mm未満の瞳孔散大の維持、またはそれらの組合せにおける使用のための、請求項1～4のいずれか一項記載の水性組成物。
6. アトロピンまたはその薬学的に許容される塩が、眼における近視の進行を阻害する、減速させる、もしくは防止するために十分な量で投与されるか、アトロピンまたはその薬学的に許容される塩が、眼軸長の成長を阻害するもしくは減速させるために十分な量で組成物中に存在するか、アトロピンまたはその薬学的に許容される塩が、眼の調節をモジュレートするために十分な量で組成物中に存在するか、縮瞳剤が、直径約7.5mm未満の瞳孔散大を維持するために十分な量で組成物中に存在するか、またはそれらの組み合わせである、請求項5記載の水性組成物。
7. 約1日～約60ヶ月の処置期間中に投与される、請求項5～6のいずれか一項記載の水性組成物。
8. 処置期間中に1日1～6回投与される、請求項7記載の水性組成物。
9. 処置期間の少なくとも一部において眼科デバイスによって眼が処置される、請求項7～8のいずれか一項記載の水性組成物。
10. 眼科デバイスがレンズまたはインプラントである、請求項9記載の水性組成物。
11. 処置期間中に矯正レンズによって眼の視力が矯正される、請求項7～10のいずれか一項記載の水性組成物。