KR102654048B1 - 근시 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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세인다 파마슈티컬 광저우 코포레이션
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Abstract

동공 확장 및 빛 민감성을 최소화시키면서, 근시 진행을 둔화, 억제, 또는 퇴행시키는데 유용한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 제공된 조성물은 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제를 포함할 수 있다.

Description

근시 치료용 조성물 및 방법
우선권 주장
본 출원은 2017년 7월 20일자로 제출된 미국 가특허출원 일련 번호 62/535,111을 청구하며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 전술한 내용의 전체 내용은 여기에 참고자료로 편입된다.
기술 분야
본 개시는 눈에서 근시의 진행을 예방, 억제, 둔화 또는 퇴행시키는 것에 관한 것이다.
배경
근시는 원거리 물체에서 눈으로 들어오는 빛이 망막 앞에 집중되어 시야가 흐려지는 굴절 오류로 기술된다. 이 상태는 가장 일반적으로 눈의 후부 유리체 방의 과도한 신장(elongation)의 결과이며, 망막 박리 및 일부 퇴행성 망막 질환의 위험을 증가시킨다. 고도 근시는 시력 손상 및 실명의 주요 원인이다. 근시는 또한 전 세계 인구의 시력 감소의 중요한 원인이다. 미국에서는 학교 입학 집단의 약 2%가 근시이며, 고등학교에 진학하는 집단의 약 15%가 근시다. 근시의 정도 및 유병률에 있어서의 인종 및 민족간 차이가 관찰되었다. 예를 들면, 근시의 유병률은 아시아의 다른 지역보다 더 크다.
청소년기-발병 근시는 전형적으로 대략적으로 6 내지 8 세에 발생하고, 15 내지 16 세까지 매년 대략적으로 0.50D (디옵터)의 속도로 진행된다. 근시의 진행은 전형적으로 어릴 수록 진행이 더 빠르다. 근시의 발달에 역할을 하는 몇 가지 요인이 제기되었다. 많은 모델들이 근시에 대한 환경적 영향보다 더 큰 유전적 영향을 추정한다. 양부모가 근시인 어린이는 축 길이가 더 길고, 부모중 한명이 근시이거나 모두 근시가 없는 어린이보다 근시 위험이 더 높다. 환경에 미치는 영향은 장시간 독서 또는 정밀 작업(near work)과 관련이 있으며, 근시 유병률 증가와 관련이 있다. 야외에서 보낸 시간도 근시와 관련이 있다.
근시의 관리는 주로 단일-비전(single-vision) 안경 및 콘택트렌즈와 같은 광학 수단, 또는 굴절 수술 가령, 각막의 광학력을 변형하고 수정하는 굴절교정 레이저각막절제술(PRK) 및 레이저-지원 각막상피절삭성형술(LASIK)을 사용하여 눈의 광학 출력과 길이 간의 불일치를 수정하는 데 주로 집중되어 있다. 이러한 옵션은 근시에서 예리한 시력을 복원하지만 근시 진행을 제어하지는 못한다. 근시 진행 속도를 늦추는 관점에서, 다초점 안경 및 근시 굴절 오차의 부족-교정(under-correction)은 조절 오차를 감소시키는 것으로 생각되며, 이는 안구 성장 증가의 자극으로 작용할 수 있다.
눈의 조절작용(accommodation)을 조정하고, 축 길이를 제어하여 근시 진행을 지연시키는 약제가 있기는 하지만, 현재 근시 치료를 위해 미국에서 FDA-승인된 약제는 없다. 많은 약제는 환자 집단에게 치료를 비실용적이거나 또는 수용불가하게 만드는 부작용을 일으킬 수 있다.
요약
눈의 조절 작용을 조절하고 및/또는 대상의 눈의 축 방향 연장을 억제하거나 및/또는 둔화시키면서, 한편으로 대상에서 가령, 동공 확장 및/또는 광 감도와 같은 부작용을 최소화하는 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 일부 측면들에서, 상기 조성물 및 방법은 영향을 받는 눈에서 근시를 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 조성물 및 방법은 눈에서 근시 진행의 예방, 억제, 둔화, 또는 퇴행에 유용할 수 있다.
한 측면에서, 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제(miotic agent)를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 비-선택적 무스카린 수용체 길항제 및 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제로 구성된 집단에서 선택될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 아트로핀(atropine), 시클로펜톨레이트(cyclopentolate), 홈아트로핀(homatropine), 효신(hyoscine), 피렌자핀(pirenzapine), 아니소다민(anisodamine), 트로피카미드(tropicamide), 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합들로 구성된 집단으로부터 선택된 비-선택적 무스카린 수용체 길항제일 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 다리페나신(darifenacin), 티오트로피움(tiotropium), 자미페나신(zamifenacin), J104129, DAU5884, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 집단에서 선택된 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제일 수 있다.
일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 향정신, 항-토제, 카나비노이드, MAO 억제제, EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, FP 수용체 작용제, 칼슘 채널 조절제, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 다피프라졸(dapiprazole), 티목사민(thymoxamine), 브리모니딘(brimonidine), 니코틴, 아프라클로니딘(apraclonidin), 펜톨아민(phentolamine), 이의 약학적으로 허용되는 염, 그리고 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된다.
일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 약 0.001% 내지 약 2%(w/v)의 농도로 존재한다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 약 0.001% 내지 약 5%(w/v)의 농도로 존재한다. 일부 측면들에서, 상기 조성물은 점성 증강제, 계면활성제, 또는 이의 조합를 더 포함할 수 있다.
일부 측면들에서 상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고; 그리고 상기 동공축소제는 브리모니딘, 부나조신, 티목사민, 아프라클로니딘, 펜톨아민, 이의 조합들, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
또다른 측면에서, 치료 기간 동안 대상의 눈으로 무스카린 수용체 길항제; 그리고 동공축소제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제시된다.
일부 측면들에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 근시 진행을 억제, 둔화, 또는 예방하는데 충분한 양으로 투여될 수 있고, 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 축 길이의 성장을 억제 또는 둔화시키는데 충분한 양으로 투여되며, 상기 동공축소제는 동공 확장 직경을 약 7.5 mm 미만으로 유지하는데 충분한 양으로 투여되거나, 또는 이의 조합들이다. 일부 측면들에서 상기 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제는 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 측면들에서 치료 기간은 약 1 일 내지 약 60 개월이 될 수 있다. 일부 측면들에서 상기 무스카린 수용체 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합은 치료 기간 동안 일일 1 내지 6 회 투여될 수 있다.
일부 측면들에서, 상기 방법은 치료 기간중 최소한 일부 기간 동안 광학 장치로 눈을 치료하는 것을 더 포함할 수 있다. 일부 측면들에서 상기 광학 장치는 렌즈일 수 있다. 일부 측면들에서 상기 방법은 치료 기간 동안 교정 렌즈로 눈의 시력을 교정하는 것을 더 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 근시 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료 기간 동안 대상의 눈으로 무스카린 수용체 길항제; 그리고 동공축소제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 몇 가지 장점을 제공한다. 첫째, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 눈의 근시 진행을 억제 또는 둔화시킬 수 있다.
둘째, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 위험에 처한 대상, 예를 들어, 근시 발생의 유전 인자를 갖고 있는 것으로 확인된 대상에서 근시를 예방할 수 있다.
셋째, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 눈의 축 연장을 감소, 둔화 또는 억제하거나 억제할 수 있다.
넷째, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 근시의 치료 또는 예방적 치료를 받는 눈에서 동공 확장 또는 다른 부작용 증상을 감소시킬 수 있다.
다섯째, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들은 눈의 조절 작용을 조절할 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 재료가 본 명세서에 기술되어있다; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고, 이에 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 충돌이 있는 경우 정의를 포함하는 본 명세서가 조정할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
모양체(ciliary) 근육은 섬모 신경절에서 발생하는 짧은 모양체 신경에서 부교감신경 섬유만 수용한다. 무스카린 수용체의 부교감신경 활성화는 모양체 근육 수축을 유발하고, 수축의 영향은 모양체 근육의 고리 직경을 줄인다. 인간의 눈에서 모양체 근육은 수정체소대(zonules)라고 불리는 매달린 지지인대(suspensory ligaments)를 통해 렌즈의 모양을 제어한다. 상기 수정체소대 섬유는 이완되고, 렌즈는 더 원형이 되어 근거리 시력(near vision)을 위해 빛을 굴절시키는 힘을 증가시킨다. 대부분의 평활근과 마찬가지로, 모양체 근육에는 교감 및 부교감 섬유를 모두 수용하는 이중 신경 분포가 있다. 모양체 근육에서 눈의 조절작용에 필요한 수축은 부교감 신경계 또는 콜린성 통제하에 있다. 무스카린 수용체는 모양체 근육에 존재하며, 그 중에서 M3이 지배적(predominant) 아형(subtype)이고 M1은 소수(minor) 아형이다. 인간 모양체에서 무스카린 수용체의 대략적으로 2/3는 M3 아형이다. M2 및 M4 수용체의 하위 수준 (5% 내지 10%) 또한 이들 조직에 존재한다. 모양체 근육 및 동공 근육에서 M1 수용체(7%)가 탐지되었다. 동공 근육에서 M5 수용체 (5%)가 탐지되었다. 따라서, 무스카린 길항제, 이를 테면 아트로핀 및 피렌제핀(pirenzepine)은 모양체 근육을 수축시키고, 근시를 치료하는 데 사용되었다. 무스카린 길항제는 또한 어린이 눈의 축 성장을 조절하도록 제안되어 왔었다.
그러나, 약제는 안구 부작용을 일으킬 수 있다. 인간의 눈에는 동공 확장 근육 (수축하는 홍채에서 방사상으로 뻗어있는 평활 근육은 자극을 받을 때, 동공을 확장시켜 눈을 통하여 더 많은 빛을 통과하도록 함), 그리고 동공 괄약　근육 (수축하는 홍채에서 원형으로 뻗어있는 평활 근육은 자극을 받을 때 동공을 수축시켜 눈을 통하여 더 적은 양이 빛을 통과하도록 함)이 있다. 동공 확장기 근육은 교감 신경계에 의해 분포되어, α-수용체에 작용하는 "노르아드레날린"을 방출함으로써 작용한다. 상기 동공 괄약근 근육은 주로 부교감신경계에 의해 신경 분포된다. M3, M1, 및 M5 수용체는 동공 괄약근 근육에 존재하는 무스카린 수용체의 주요 아형이다. 따라서, 근시 치료에 이용되는 일부 무스카린 길항제는 동공 괄약근 근육 및 동공 확장기 근육의 기능에 또한 영향을 주고, 동공 확장을 야기한다. 동공이 확장된 대상은 망막에 대한 눈부심 및/또는 잠재적인 광독성(phototoxicity)의 부작용을 경험할 수 있다.
근시 환자에서 사용하기 위하여 무스카린 수용체 길항제 (가령, 아트로핀 및 피렌제핀), 도파민 작용제 (가령, 아포몰핀(apomorphine), 브로모크립틴(bromocriptine), 퀸피롤(quinpirole) 및 레보도파(levodopa)) 및 아데노신 작용제 (가령, 7-메틸산틴)이 조사되었다. "근시 어린이의 근시 관리에 있어서 상이한 농도의 아트로핀 효과(Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children)" (ShihY F, et al. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics)에서 0.5% 아트로핀 용액은 근시 진행을 효과적으로 둔화시키는 것으로 보고되어 있다. Shih et al.의 결과는 표 1에 요약되어 있다.
그러나, 동공 확장의 문제점으로 인해, 환자들은 일반적으로 일상 생활에 영향을 미치는 광공포증을 경험했다. 부작용으로 인해, 아트로핀 용액 사용과 관련된 순응도가 떨어지고, 치료 거부률이 높다.
덜 심각한 섬모체근마비(cycloplegia) 및 동공 확장 필요성을 인식하여, 저농도 (가령, 0.05% 및 0.01% ) 아트로핀 안약이 또한 연구되었다 (U.S. 특허 출원 공개 번호. 20070254914; U.S. 특허 출원 공개 번호. 20160067238; WO2012161655A1). 저농도의 아트로핀 용액 처리에서 광공포증 비율이 더 낮은 것으로 관찰되었지만, 여전히 대조군보다는 상당히 더 높았다. 치료군에서 0.05% 아트로핀 용액을 이용한 경우 동공 확장 직경이 5.52 mm인 것으로 보고되었고, 이는 대조군의 경우 동공 확장 직경이 2.93 mm인 것과 비교하였을 때, 훨씬 더 높다. 저농도 아트로핀 군의 광공포증 비율은 여전히 높아서, 약 66.67%로 보고 되었고, 이는 치료의 순응도를 떨어질 수 있다.
근시 진행의 치료를 위해 특정 수용체 아형을 보다 선택적으로 차단하면서, 동공 및 모양체 근육의 무스카린 수용체에서의 활성을 제한하기 위해, 본 명세서는 눈에 발생되는 부작용을 최소화시키면서, 근시 치료용 신규한 약학 조성물을 제안한다.
무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 상기 무스카린 수용체 길항제는 무스카린 수용체에 대한 작용에 의해 모양체 근육의 종 섬유의 수축을 유발하는 것으로 보인다. 본 발명을 실시하는데 유용한 화합물은 임의의 무스카린 길항제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "무스카린 길항제"란 자율 신경-유효 접합점에서 순(net) 교감 신경 반응을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 부교감신경계를 차단하는 부교감 신경제는 무스카린 길항제이고, 부교감 신경계를 자극하는 부교감신경제는 무스카린 작용제다. 아세틸콜린과 같은 무스카린 작용제에 의해 에너지가 공급된다면, 신경-유효 접합은 콜린성으로 간주된다.
홍채는 2 가지 근육 세트를 보유한다: 홍채 수축을 유발하고, 무스카린 수용체와 같은 부교감신경계에 의해 공급되는 동공 괄약근, 그리고 홍채의 확장을 유발하고 아드레날린 수용체와 같은 교감 시스템에 의해 공급되는 동공 확장기 근육. 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 본원에서 기술된 근시 치료에서, 무스카린 수용체 길항제는 정상적인 눈의 조절작용을 얻기 위하여 그리고 축 길이를 조절하기 위하여 모양체 근육을 조정하는데 이용되고, 상기 무스카린 수용체 길항제는 대개 동공 괄약근 근육을 이완시켜 동공 확장을 야기한다. 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 일부 구체예들에서, 무스카린 활성에 대항하지 않는 동공축소제는 동공 확장의 부작용을 감소시켜야 한다는 것으로 보고 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 동공축소제로써 알파 수용체 길항제는 동공 확장기 근육을 이완시켜, 동공 크기를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 알파 수용체 길항제는 상이한 기전 및/또는 상이한 신호생성 경로에 의해 작용할 수 있고, 따라서 상기 알파 수용체 길항제는 동공 괄약근 근육에서 무스카린 수용체 길항제의 효과를 간섭하지 않고 및/또는 축 길이연장(lengthening)을 감소시킬 수 있는 것으로 본다. 따라서, 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 일부 구체예들에서, 상기 동공축소제는 근시 진행을 둔화시킴에 있어서 무스카린 수용체 길항체를 간섭하지 않고, 무스카린 수용체 길항체에 의해 야기될 수 있는 동공 확장 및 광 민감성을 제한시킬 수 있는 것으로 본다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 관사("a", "an", "the"), "최소한 하나", 그리고 "하나 또는 그 이상"은 호환 이용된다.
용어 "포함한다" 및 이의 변형은 이러한 용어가 상세한 설명 및 청구 범위에 나타나는 제한적인 의미를 갖지 않는다.
본원에서 용어 "치료하다(치료)" 또는 "치료하는"이란 대상에서 질환 또는 이의 증상의 발병 지연, 예방, 억제, 영향의 완화 또는 질환 퇴행을 나타내는 것으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 본원에 기술된 조성물 또는 치료의 양 또는 농도를 지칭하며, 이는 일정 기간 (급성 또는 만성 투여 및 주기적 또는 연속 투여 포함) 동안 사용되어, 의도된 효과 또는 생리학적 결과를 야기하기 위해 투여의 맥락내에서 효과적이란 것을 지칭한다. 예를 들면, 치료료법적으로 유효량의 무스카린 수용체 길항제는 눈의 근시 진행을 억제, 둔화 또는 예방하는데 충분한 양이다. 또다른 예로써, 치료료법적으로 유효량의 무스카린 수용체 길항제는 눈의 축 길이 성장을 억제 또는 둔화시키는데 충분한 양이다. 또다른 예로써, 치료료법적으로 유효량의 동공축소제는 동공 확장 직경을 가령, 약 8 mm 미만, 약 7.9 mm 미만, 약 7.8 mm 미만, 약 7.7 mm 미만, 약 7.6 mm 미만, 약 7.5 mm 미만, 약 7.4 mm 미만, 약 7.3 mm 미만, 약 7.25 mm 미만, 약 7.2 mm 미만, 약 7.1 mm 미만, 약 7 mm 미만, 약 6.75 mm 미만, 또는 약 6.5 mm 미만으로 유지시키는데 충분한 양이다.
용어 "대상"은 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어로써, 본 명세서의 방법에 따른 치료가 제공되는 동물, 인간 또는 비-인간을 설명한다. 인간 및 수의학 응용은 본 개시에 의해 예상된다. 이 용어는 조류, 파충류, 양서류 및 포유 동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 돼지, 설치류, 예컨대 마우스 및 렛(rats), 토끼, 기니피그, 햄스터, 말, 소, 고양이, 개, 양, 닭과 염소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 인간, 닭, 또는 마우스다. 일부 측면들에서, 이 대상은 인간이다. 소아과 성인 대상이 모두 포함된다. 예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 방법에서, 상기 대상은 최소한 6세 (가령, 6 월령 또는 그 이상, 12 월령 또는 그 이상, 18 월령 또는 그 이상, 2세 또는 그 이상, 4세 또는 그 이상, 6세 또는 그 이상, 10세 또는 그 이상, 13세 또는 그 이상, 16세 또는 그 이상, 18세 또는 그 이상, 21세 또는 그 이상, 25세 또는 그 이상, 30세 또는 그 이상, 35세 또는 그 이상, 40세 또는 그 이상, 45세 또는 그 이상, 50세 또는 그 이상, 60세 또는 그 이상, 65세 또는 그 이상, 70세 또는 그 이상, 75세 또는 그 이상, 80세 또는 그 이상, 85세 또는 그 이상, 90세 또는 그 이상, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 ,18, 20, 21, 24, 25, 27, 28, 30, 33, 35, 37, 39, 40, 42, 44, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 또는 104 세)일 수 있다.
근시로 진단받은 개인 이외에도, 근시 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 개인은 본 명세서로부터 혜택을 받을 수 있는데, 예를 들어, 예방적 치료는 장애의 증거 및/또는 진단이 있기 전에 시작될 수 있기 때문이다. "위험에 처한" 개인은 예를 들어, 근시 발생과 관련된 유전적 또는 환경적 요인을 가진 개인, 예를 들어, 적어도 한 명의 근시 부모를 갖는 개인, 제한된 시간을 야외에서 보낸 개인, 축 길이가 더 긴 개인 등을 포함한다. 유사하게, 근시의 초기 단계에 있는 개인은 예방 치료로부터 혜택을 받을 수 있다.
숙련된 개업의는 환자가 예를 들어, 의료 전문가, 예를 들어, 의사 또는 간호사 (또는 진단받는 환자에 적합한 수의사)에 의해, 예를 들어, 당 업계에 공지된 임의의 방법, 가령, 환자의 병력을 평가하고, 진단 테스트를 수행하거나 및/또는 영상 기술을 이용함으로써, 당 업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여, 본원에 기술된 상태를 앓고 있거나 또는 그에 걸릴 위험이 있는 것으로 진단될 수 있음을 이해할 것이다. 근시를 결정 및/또는 축 길이를 측정하는 다양한 방법이 당 업계에 공지되어 있다.
숙련된 개업의는 또한 환자를 진단한 동일한 개인 (또는 환자를 위해 치료를 처방한 동일한 개인)이 환자를 치료제를 투여할 필요는 없음을 이해할 것이다. 치료는, 예를 들어, 진단 및/또는 처방 개인 및/또는 환자 자신을 포함하는 임의의 다른 개인 (예를 들어, 환자가 자가 관리할 수 있는 경우)에 의해 투여될 수 있다 (및/또는 투여를 감독할 수 있다)).
무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제를 포함하는 약학 조성물이 또하 본원에서 제공된다. 약학 조성물은 의도된 투여 경로에 양립될 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 안구 투여, 예를 들어 국소 안구, 주사용, 안구 임플란트 투여, 또는 렌즈와 같은 안구 의료 장치와의 조합을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 약학적 투여에 적합한 용매, 분산 매질, 등장 성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.
본원에 기술된 상기 조성물 및 방법은 무스카린 수용체 길항제를 포함한다. 무스카린 수용체 길항제는 부교감신경억제제(parasympatholytic)이며, 부교감신경계를 차단한다. 이들 길항제는 무스카린 수용체에 대해 더 높은 친화력을 갖지만, 더 낮은 친화도로 다른 수용체 아형에도 결합한다. 무스카린 수용체 작용제의 조합은 본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 측면에서 또한 사용될 수 있다. 무스카린 수용체 작용제의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 측면에서 또한 사용될 수 있다. 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법의 일부 측면들에서 유용한 무스카린 수용체 길항제의 비-제한적인 예로는 4-DAMP, 아베디테롤(abediterol), 아클리디늄 브롬화물(aclidinium bromide), AFDX-384, 아미트립틸린(amitriptyline), 암옥사핀(amoxapine), 아르케타민(arketamine), 아트로핀, 벤즈아트로핀, 벤질일콜린 무스타드(benzilylcholine mustard), 베보니움(bevonium), 보르나프린(bornaprine), 브롬페니아민(brompheniramine), 시아노도티애핀(cyanodothiepin), 시클로펜톨레이트, 다리페나신, 데스페소테로딘(desfesoterodine), 덱세티미드(dexetimide), 디시클로베린(dicycloverine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디페마닐 메틸술페이트(diphemanil metilsulfate), 디펜히드라민(diphenhydramine), 에메프로니움 브롬화물(emepronium bromide), 에티벤즈아트로핀, 페소테로딘(fesoterodine), 플라보세이트(flavoxate), 글리코피로니움 브롬화물(glycopyrronium bromide), 헥소시클리움(hexocyclium), 힘바신(himbacine), 홈아트로핀, 효신, 효시아민(hyoscyamine), 이미다페나신(imidafenacin), 이미프라민(imipramine), 인다카테롤/글리코피로니움 브롬화물(indacaterol/glycopyrronium bromide), 이프라트로피움 브롬화물(ipratropium bromide), 메드릴아민(medrylamine), 메페졸레이트(mepenzolate), 메탄텔린(methantheline), 메톡트라민(methoctramine), 메틸아트로핀, 메틸홈아트로핀, 옥트아트로핀 메틸브롬화물, 올란자핀(olanzapine), 오르페나드린(orphenadrine), 오틸로니움 브롬화물(otilonium bromide), 옥시부티닌(oxybutynin), 옥시페노니움 브롬화물(oxyphenonium bromide), PD-102807, PD-0298029, 펜티에네이트(penthienate), 피펜졸레이트 브롬화물(pipenzolate bromide), 피페리돌레이트(piperidolate), 피렌제핀, 폴딘(poldine), 프리피니움 브롬화물(prifinium bromide), 프로사이클리딘(procyclidine), 프로판텔린 브롬화물(propantheline bromide), 프로피오마진(propiomazine), 솔리페나신(solifenacin), 텔렌제핀(telenzepine), 티에모니움 요오드화물(tiemonium iodide), 티오트로피움 브롬화물, 톨레로딘(tolterodine), 트리헥실페니딜(trihexyphenidyl), 트립티라민(triptiramine), 트로피카미드, 우메클리디니움 브롬화물(umeclidinium bromide), 베다클리딘(vedaclidine), 자미페나신, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 측면들에서, 상기 무스카린 길항제는 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 홈아트로핀, 효신, 피렌자핀, 아니소다민, 트로피카미드, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
일부 무스카린 수용체 길항제의 성질 요약은 표 2에 제공된다:
일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 M3 수용체 선택적 길항제, M3 수용체 선택적 길항제의 조합, 또는 M3 수용체 선택적 길항제(들)에 하나 또는 그 이상의 다른 무스카린 수용체 길항제(들), 이를 테면 비-선택적 무스카린 수용체 길항제와의 조합을 포함할 수 있다. M3 수용체 선택적 길항제의 비-제한적인 예로는 다리페나신, 티오트로피움, 자미페나신, J104129 ((2R)-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페리딘-4-일]-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세타미드), DAU5884 (8-메틸-8-아자바이시클로-3-엔도[3.2.1]옥트-3-일-1,4-디히드로-2-옥소-3(2H)-퀴나졸린카르복실산 에스테르), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 M3 수용체-선택적 길항제의 성질 요약은 표 3에 제공된다:
무스카린 길항제로 기능을 하는 무스카린 수용체 길항제의 유사체들이 본원에 기술된 조성물 및 방법에 또한 포함된다. 근시의 진행을 늦추는 이러한 유사체의 능력은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 테스트될 수 있다.
본원에 기술된 상기 조성물 및 방법은 동공축소제를 포함한다. 동공축소제는 동공 확장기 근육을 수축시킬 수 있는 화합물 또는 조성물이다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 상기 무스카린 수용체 길항제의 무스카린 활성에 대응하지 않는 동공축소제다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 무스카린 작용제가 아니다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 무스카린 길항제의 활성을 간섭하지 않는다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 무스카린 길항제의 활성을 간섭할 수 있는 콜린에스테라제 억제제는 아니다. 본원에서 기술된 방법들 및 조성물들에 유용한 예시적인 동공축소제는 알파-1 수용체 길항제, 알파-2 수용체 길항제, β-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 향정신병약, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, 및 FP 수용체 작용제, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
알파-1 수용체 길항제의 비-제한적인 예로는 페녹시벤자민(phenoxybenzamine), 펜톨아민, 토라졸린(tolazoline), 트라조돈(trazodone), 알푸조신(alfuzosin), 다피프라졸, 티목사민, 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 부네조신(bunezosin), 테라조신(terazosin), 트리마조신(trimazosin), 실로도신(silodosin), 아티파메졸(atipamezole), 이다조산(idazoxan), 미르타자핀(mirtazapine), 요힘빈(yohimbine), 카르베디롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 우라피딘(urapidil), 아바노퀼(abanoquil), 아디모롤(adimolol), 암말리친(ajmalicine), 아모수라롤(amosulalol), 아로티노롤(arotinolol), 아티프로신(atiprosin), 베녹사티안(benoxathian), 부플로메딜(buflomedil), 부나조신, 카르베디롤(carvedilol), CI-926, 코리난틴(corynanthine), DL-017, 도메스티신(domesticine), 유게노디롤(eugenodilol), 펜스피리드(fenspiride), GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민indoramin), 케탄세린(ketanserin), L-765314, 메펜디옥신(mephendioxan), 메타조신(metazosin), 모나테필(monatepil), 나프토피딜(naftopidil), 난테닌(nantenine), 넬다조신(neldazosin), 니세르고린(nicergoline), 니굴디핀(niguldipine), 페란세린(pelanserin), 펜디옥산(phendioxan), 피페록산(piperoxan), 퀴나조신(quinazosin), 리탄세린(ritanserin), RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론(spiperone), 탈리페솔(talipexole), 티발로신(tibalosin), 티오다조신(tiodazosin), 티펜토신(tipentosin), 톨라졸린(tolazoline), 우피도신(upidosin), 조레르틴(zolertine), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
알파-2 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(eEthylnorepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole) , 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
β-아드레날린 수용체 길항제의 비-제한적인 예로는 아세부토롤(acebutolol), 에타노롤(atenolol), 베타솔롤(betaxolol), 비소프로롤(bisoprolol), 카르테오롤 에스몰롤(carteolol esmolol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 레보부노롤(levobunolol), 메토프로롤(metoprolol), 펜부토롤 나돌롤(penbutolol nadolol), 네비보롤(nebivolol), 핀돌롤(pindolol), 프로프라놀롤(propranolol), 티모롤(timolol), 소타롤(sotalol), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
니코틴 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 니코틴, 바레니클린(varenicline), 갈란타민(galantamine), 에피바티딘(epibatidine), 로벨린(lobeline), 데카메토니움(decamethonium), 시토신(cytosine), 니펜(nifene), 디메틸페닐피페라지니움, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
아데노신 수용체 길항제의 비-제한적인 예는 7-메틸산틴, 카페인, 테오필린(theophylline), 테오브로민(theobromine), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
향정신병약의 비-제한적인 예로는 리스페르달(risperdal), 할로페리돌(haloperidol), 토라진(thorazine), 오란자핀(olanzapine), 퀴티아핀(quetiapine), 미르타자핀(mirtazapine), 클로르프라마진(chlorpromazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 알리자프리드(alizapride), 메토클로프라미드(metoclopramide), 미다조람(midazolam), 로라제팜(lorazepam), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
항-토제의 비-제한적인 예로는 온단세트론(ondansetron), 드로페리돌(droperidol), 메토클로프라미드(metoclopramide), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 팔로노세트론(palonosetron), 돔페리돈(domperidone), 아프레피탄트(aprepitant), 카소피탄트(casopitant), 로라피탄트(rolapitant), 시클리젠(cyclizene), 디펜히드라민(diphenhydramine), 디멘히디네이트(dimenhydinate), 옥실아민(doxylamine), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 히드록실진(hydroxylzine), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
카나비노이드의 비-제한적인 예로는 카나비스(cannabis), 드로네비놀(dronebinol), 나빌론(nabilone), 사비벡스(sativex), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제의 비-제한적인 예로는 세레글리(selegiline), 베플록사톤 모클로베미드(befloxatone moclobemide), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 페네이진(pheneizine), 히드라카르바진(hydracarbazine),트라일시프로민(traylcypromine), 비페메란(bifemelane), 피르린돌(pirlindole), 톨옥사톤(toloxatone), 라사글린(rasagiline), 리네졸리드(linezolid), 메틸렌 블루, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, 및 FP 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 PGE2, PGE1, PGF2α, PGD2, PGE2, PGI2, TXA2, 클로프로스테놀(cloprostenol), 플루포스테놀(flupostenol), 라타노프로스트(latanoprost), 타플루프로스프(tafluprost), 엔프로스틸(enprostil), 술프로스톤(sulprostone), U46619, 카르바사이클린(carbacyclin), 및 이로프로스트(iloprost), ONO-D1-OO4, 1-히드록시-PGE1, 리젠프로스트(rivenprost) (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734432, AE1-329, SC-19220, SC-51089, EP4RAG, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 다른 동공축소제의 비-제한적인 예로는 캄포토테신(camptothecin) 및 유도체 (암 약물), 이오노마이신 (Ca2+ 채널 조절제), 탑시가르긴(thapsigargin) (Ca2+ 채널 조절제), 레세르핀 (노르에피네트린 감소제), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
동공축소제로 기능을 하는 동공축소제의 유사체들이 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 또한 포함된다. 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에서 무스카린 수용체 길항제와 조합하여 이용될 때, 과도한 동공 확장을 예방, 또는 억제하는 이러한 유사체의 능력은 당분야에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 테스트할 수 있다.
본원에서 기술된 무스카린 작용제 또는 동공축소제는 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 제제에 사용되는 경우, 염은 약리학적 및 약학적으로 허용되어야 하지만, 그러나, 비-약학적으로 허용되는 염이 활성 유리(free) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 모(parent) 화합물의 활성을 보유하고, 모 화합물과 비교하여 그것이 투여되는 대상 및 그것이 투여되는 상황에서 추가적인 유해하거나 무의미한 영향을 주지 않는 임의의 염을 말한다. 산성 작용기의 약학적으로 허용가능 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유래될 수 있다. 상기 염은 1가 또는 다가(polyvalent) 이온을 포함할 수 있다. 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이 특히 중요하다. 유기 염은 아민, 특히 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자로 형성될 수 있다. 염산 또는 일부 다른 약학적으로 허용되는 산은 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성기를 포함하는 화합물과 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 수용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환 모이어티에 따라, 상대적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 또한 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 화합물이 상대적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 순수한(neat) 바람직한 염기 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 화합물이 상대적 염기 작용기를 함유하는 경우, 산성 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 순수한 바람직한 산 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 수산 또는 인산 등과 같은 무기산 및 이들로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산,이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 라틱산, 만델릭산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락토누르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19-이는 참고문헌에 편입된다). 일부 측면들에서, 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유할 수 있다.
본원에 기재된 다수의 화합물은 이의 목적으로 당업계에 공지되어 있으며, 통상의 사용 조건 하에서 안전하다고 알려져 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 발명의 치료는 공지된 눈 치료와 일치하면서, 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있으며, 비정상적인 적용 절차에 대한 필요성의 자극, 불편함을 피할 수 있다.
무스카린 수용체 길항제 및/또는 동공축소제를 함유하는 본원에 기술된 조성물은 일부 측면들에서, 안약 조성물 또는 제제로 제형화될 수 있다. 본원에서 기술된 방법의 일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제는 별도의 제제로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 제제는 본원에서 기술되는 조성물 및/또는 화합물이 눈으로 운반될 수 있도록 하는 임의의 제제를 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 본 발명의 무스카린 작용제 및/또는 동공축소제는 국소 조제물로써 눈에 적용된다. 국소 제제는 눈의 표면에 적용되도록 구성된 제제를 의미한다.
본원에 기재된 국소 조제물(preparations)의 일부 측면에서, 제제의 치료 화합물은 눈의 표면과 접촉하여 눈의 더 깊은 조직 내로 침투할 수 있다. 일부 측면들에서, 국소 조제물은 액체 담체를 가지며, 수용액 또는 현탁액, 또는 에멀젼일 수 있다. 일부 측면들에서, 국소 제제는 용액, 현탁액, 유제, 겔, 또는 예를 들어 임플란트 또는 렌즈와 같은 안과 기기를 포함하는 서방성 제형(formulation)을 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 무스카린제 및/또는 모방 제는 신경-유효 정션에서 조성물의 활성 지속 시간을 향상시키는 제형으로 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 제형은 본원에서 기술된 임의의 무스카린 길항제 또는 동공축소제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 안구 조제물에 적용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 안구 조제물은 일부 측면들에서, 임상적으로 유의미한 부작용을 유발하지 않으면서 의학적으로 바람직한 치료 효과를 생성한다. 임상적으로 유의미한 부작용은 의학적 또는 미용상 허용되지 않는 효과를 비롯한, 조제물의 허용되지 않는 부작용을 말한다. 허용되지 않는 부작용의 예로는 홍조 또는 자극 된 눈, 손상된 장거리 시력, 안압 상승, 눈썹 통증, 과도한 동공 확장, 허용할 수 없는 광 감도 및 이와 유사한 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 예시적으로 동공 확장 직경이 7.5 mm 이상인 경우 과도한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기에 기술된 바와 같이, 치료적 유효량은 일부 측면들에서, 동공 확장을 최소화하면서, 근시 진행을 둔화시키는 양을 포함한다 화합물은 전체 제형 중량의 약 0.001% 약 내지 5% 사이의 농도로 본 발명의 안구 조제물에 전형적으로 추가된다.
일부 측면들에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 상기 조성물 또는 제형 중량의 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1.5%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.2%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5% 농도로 본원에서 기술된 조성물 또는 제형에 존재한다.
일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 상기 조성물 또는 제형 중량의 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1.5%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.2%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5% 농도로 상기 기술된 조성물 또는 제형에 존재한다.
일부 측면들에서, 물본 발명의 화합물은 의학적으로 허용가능한, 실질적으로 멸균의, 비-자극 안구 조제물로 바람직하게 투여되고, 전달된다 안구 조제물은 약학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 방부제, 점도 조절제, 삼투제 및 전달 강화제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 염은 염화나트륨, 황산 아연 및 염화칼륨을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 완충제는 붕산 및 시트르산을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 에데테이트이 나트륨을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 점도 조절제는 메틸 셀룰로오스, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 삼투제는 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 치료 화합물을 수성 체액으로 전달을 용이하게 하는 예시적인 비-제한적 전달 향상제는 계면 활성제, 습윤제, 리포좀, DMSO 및 이와 유사한 것들과 같은 각막 투과성을 증가시키는 물질을 포함한다.
습윤제는 외부 각막 표면을 가볍게 교란시켜 각막 침투를 촉진시키는 물질이다. 일부 측면들에서, 습윤제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 습윤제의 다른 비-제한적인 예는 소르비탄 에스테르 및 폴리옥시 에틸렌 에테르를 포함한다. 특정 제형이 정의되었지만, 많은 변형이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 눈에 유용한 안과용 제형은 바람직한 형태로 눈에 비-자극성 및 비-손상성이며, 원하는 결과를 제공하는데 효과적이다.
일부 측면들에서, 제형은 액체 담체 안에 제공될 수 있다. 일부 측면들에서, 담체는 수성 담체다. 일부 측면들에서, 의약의 빠른 용해 형태는 분말 형태로 투여되거나 또는 다양한 유형의 어플리케이터(applicators)로부터 눈에 문지르는 것일 수 있다. 안구, 점안제 및 다른 적용 방법의 분무가 사용될 수 있다.
일부 측면들에서, 조제물은 안과용 제형에서 표준인 점적(dropper) 병에 멸균 용액으로 포장된다. 눈 컵(eye cups)을 비롯한 다른 용기들이 또한 사용될 수 있다. 상기 조제물은 일부 측면들에서, 근시를 치료하기 위한 조세물을 사용하는 지침과 함께 포장될 수 있는데 일부 측면들에서, 이 용액 1 내지 2 방울을 각 눈에 투여하는 조제물의 사용 지침이 있다.
일부 측면들에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 안구 제형으로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 비-자극 멸균 용액 또는 현탁액에서 눈에 이 제형을 국소적으로 제공하여 투여될 수 있다. 이점에 있어서, 바람직하게는 상기 제형의 pH는 눈에 양립가능하다. 일부 측면들에서, 무스카린 길항제는 동공축소제에 의해 완화되는 부작용을 최소화하면서, 모양체 근육의 M 수용체에 작용하도록 선택적일 수 있다.
투여량 수준 치료할 개인, 장애의 진행 및 사용되는 특정 의약 (들)에 따라 크게 달라질 것이다. 건강 관리 제공자와 같은 당업자는 과도한 실험없이 그리고 당해 기술 분야의 표준 절차에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본원에 기재된 방법의 일부구체예 유용한 예시적인 투여량은 적용 당 1-2 방울을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방울 크기는 약 30 μL 약 내지 80 μL 범위다. 일부 구체예들에서, 예시적인 투여량은 적용당 약 30 μL 내지 약 480 μL 범위다. 본원에 기재된 방법의 일부 측면에서 유용한 예시적인 투여 요법은 1 일 1 회 적용, 1 일 2 회 적용, 1 일 3 회 적용, 1 일 4 회 적용, 하루 5 회 적용, 격일로 1 회 적용, 주당 1 회 적용, 2 회 적용, 또는 주당 3 회 적용을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물(가령, 약 0.001% 내지 약 2%(w/v) 농도의 무스카린 수용체 길항제를 갖거나, 및/또는 약 0.001% 내지 약 5%(w/v) 농도의 상기 동공축소제를 갖는 조성물)은 적용 당 약 1 μL 내지 약 480 μL의 양이 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 적용 양은 적용 당 약 10 μL 내지 약 400 μL, 약 20 μL 내지 약 300 μL, 약 20 μL 내지 약 250 μL, 약 20 μL 내지 약 200 μL, 약 20 μL 내지 약 150 μL, 약 20 μL 내지 약 100 μL, 약 25 μL 내지 약 90 μL, 약 25 μL 내지 약 85 μL, 약 30 μL 내지 약 80 μL, 약 25 μL 내지 약 50 μL, 약 25 μL 내지 약 45 μL, 약 25 μL 내지 약 40 μL, 약 30 μL 내지 약 40 μL, 약 55 μL 내지 약 90 μL, 약 60 μL 내지 약 85 μL, 또는 약 60 μL 내지 약 80 μL의 범위일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 (가령, 상기 무스카린 수용체 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물이 치료 기간 동안 투여된다. 일부 측면들에서, 예시적인 치료 기간은 1 일, 최대 약 5 일, 최대 약 10 일, 최대 약 30 일, 최대 약 1 주, 최대 약 2 주, 최대 약 3 주, 최대 약 4 주, 최대 약 5 주, 최대 약 1 개월, 최대 약 2 개월, 최대 약 3 개월, 최대 약 4 개월, 최대 약 5 개월, 최대 약 6 개월, 최대 약 7 개월, 최대 약 8 개월, 최대 약 9 개월, 최대 약 10 개월, 최대 약 11 개월, 최대 약 1 년, 최대 약 2 년, 최대 약 3 년, 최대 약 4 년, 최대 약 5 년, 또는 최대 약 10 년, 약 1 일 내지 약 10 년, 약 1 개월 내지 약 10 년, 약 2 개월 내지 약 10 년, 약 3 개월 내지 약 10 년, 약 4 개월 내지 약 10 년, 약 5 개월 내지 약 10 년, 약 6 개월 내지 약 10 년, 약 6 개월 내지 약 9 년, 약 6 개월 내지 약 8 년, 약 6 개월 내지 약 7 년, 약 6 개월 내지 약 6 년, 약 6 개월 내지 약 5 년, 약 1 일 내지 약 60 개월, 약 6 개월 내지 약 4 년, 약 6 개월 내지 약 3 년, 약 6 개월 내지 약 2 년, 약 6 개월 내지 약 1 년, 및 이와 유사한 기간들을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 측면에서, 치료 요법은 대상의 필요에 따라 주기적으로 중단 및 재개될 수 있다.
일부 측면들에서, 본원에 기술된 조성물(가령, 상기 무스카린 수용체 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물은 치료 기간 동안 일일 1 내지 6 회, 1 내지 5 회, 1 내지 4 회, 1 내지 3 회, 또는 1 내지 2 회 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 (가령, 상기 무스카린 수용체 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물은 대상이 잠들기 전, 가령, 2 시간, 1 시간, 45 분, 30 분, 15 분, 10 분, 또는 5 분 안에 대상에게 투여될 수 있다.
대상의 눈의 축 방향 연장을 억제하거나 및/또는 둔화시키면서, 한편으로 대상에서 가령, 동공 확장 및/또는 광 감도와 같은 부작용을 최소화하는 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면들에서, 상기 방법은 영향을 받는 눈에서 근시를 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 조성물 및 방법은 상기 대상에서 부작용, 이를 테면, 가령, 동공 확장 및/또는 광 감도를 최소화시키면서, 눈의 근시 진행의 예방, 억제, 둔화, 또는 퇴행에 유용할 수 있다. 예시적인 방법은 치료가 필요한 대상에게 무스카린 수용체 길항제 및 모방 제를 포함하는 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 예시적인 방법은 상기 대상에게 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제의 각 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제 및 상기 동공축소제는 동시 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제 및 상기 동공축소제는 연속적으로 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 상기 동공축소제를 투여하기 전, 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 상기 동공축소제를 투여한 후, 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 다양한 측면에서, 상기 방법으로 상기 대상의 질환을 치료할 수 있다.
본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 대상은 최소한 한 쪽 눈의 근시가 있거나 또는 발생 위험이 있다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 근시 치료에 또한 유용할 수 있다. 또다른 예로써, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 근시의 예방 치료에 또한 유용할 수 있다 본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 "예방 치료"를 포함하는데, 이는 질병(예를 들어, 근시) 발병 위험이 있는 대상에서 질환 (예를 들어, 근시)의 징후 또는 증상의 발생을 감소시키거나 예방 (또는 위험 감소)을 의미한다. 본원에서 기술된 방법은 무스카린 작용제 또는 동공축소제를 이용하는 안구 치료에 있어서 징조가 없는 대상에게 특히 적합하다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 근시 진행을 억제, 둔화 또는 예방하는데 충분한 양으로 투여된다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 축 길이 신장을 억제 또는 둔화시키는데 충분한 양으로 투여된다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 동공축소제는 동공 확장 직경이 가령, 약 8 mm 미만, 약 7.9 mm 미만, 약 7.8 mm 미만, 약 7.7 mm 미만, 약 7.6 mm 미만, 약 7.5 mm 미만, 약 7.4 mm 미만, 약 7.3 mm 미만, 약 7.25 mm 미만, 약 7.2 mm 미만, 약 7.1 mm 미만, 약 7 mm 미만, 약 6.8 mm 미만, 약 6.75 mm 미만, 약 6.5 mm 미만, 약 6.4 mm 미만, 약 6.3 mm 미만, 약 6.25 mm 미만, 약 6.2 mm 미만, 약 6.1 mm 미만, 또는 약 6 mm 미만을 유지시키는데 충분한 양으로 투여된다.
일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 치료 기간 동안 안과 기기로 눈을 치료하는 것을 포함할 수 있다 일부 측면들에서, 상기 광학 장치는 렌즈, 이를 테면 콘텍트 렌즈, 임플란트 렌즈, 또는 외부 장치, 이를 테면, 안경과 연합된 렌즈일 수 있다. 일부 측면들에서 상기 광학 장치는 교정 렌즈다. 일부 측면들에서, 콘택트 렌즈 또는 임플란트 렌즈는 조성물의 투여 경로를 제공하기 위해 본원에 기술된 임의의 조성물을 함유하거나 이로 처리될 수 있다.
본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 근시안의 정상적인 조절 작용을 허용하기 위해 대상의 눈에서의 부교감신경 / 콜린성/모양체 수축이 감소된다. 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 부교감신경 분포 하에서 모양체 근육의 이러한 작용은 이 렌즈가 덜 구형인 것으로 추 할 수 있는 수정체소대 수축을 제공하는 것으로 여겨진다.
일부 측면들에서, 방법은 근시 대상에게 유효량의 무스카린 길항제를 동공축소제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 동공축소제와 조합하여 무스카린 길항제는 진행을 둔화시킬 수 있고, 동공 근육에 끼치는 영향을 최소화시켜, 잠재적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 추가 치료제를 포함할 수 있다. 본원에서 기술된 방법은 추가 치료제 투여를 또한 포함할 수 있다. 용어 "치료제"는 질환, 예를 들어 근시의 치료에 유용한 것으로 알려진, 또는 특정 안 질환과 관련이 있든 없든 간에 하나 이상의 안 질환, 불편 또는 증상에 치료적 이점을 제공하는데 유용한 것으로 알려진 치료제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료적 치료를 지칭한다. 일부 측면들에서, 치료제는 대상 눈의 편안함을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 치료제는 대상의 안구 건조를 완화시키는 것으로 알려진 물질을 포함할 수 있다.
치료제의 비-제한적 예는 항생제, 스테로이드, 인공 눈물, 안내 압 (IOP) 저하제, 면역억제제, 안구 건조제 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
무스카린 수용체 길항제를 갖는 조성물, 그리고 동공축소제를 갖는 조성물 또는 제형을포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 일부 사례에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 방법을 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 약학물의 최소한 한 번의 투여용량을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 이에 제한되지 않으며; 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
구체예들:
1. 다음을 포함하는 조성물:
무스카린 수용체 길항제; 그리고
동공축소제.
2. 구체예 1의 조성물, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 비-선택적 무스카린 수용체 길항제 및 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제로 구성된 군에서 선택된다.
3. 구체예 1 또는 2중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 홈아트로핀, 효신, 피렌자핀, 아니소다민, 트로피카미드, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된 비-선택적 무스카린 수용체 길항제다.
4. 구체예 1 또는 2중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 다리페나신, 티오트로피움, 자미페나신, J104129, DAU5884, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제다.
5. 구체예 1-4중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 향정신, 항-토제, 카나비노이드, MAO 억제제, EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, FP 수용체 작용제, 칼슘 채널 조절제, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된다.
6. 구체예 1-5중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제다.
7. 구체예 1-5중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 동공축소제는 다피프라졸, 티목사민, 브리모니딘, 니코틴, 아프라클로니딘, 펜톨아민, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된다.
8. 구체예 1-7중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 약 0.001% 내지 약 2%(w/v)의 농도로 존재한다.
9. 구체예 1-8중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 동공축소제는 약 0.001% 내지 약 5%(w/v)의 농도로 존재한다.
10. 구체예 1-9중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 점성 증강제를 더 포함한다.
11. 구체예 10의 조성물, 여기에서 상기 점성 증강제는 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
12. 구체예 1-11중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 계면활성제를 더 포함한다.
13. 구체예 12의 조성물, 여기에서 상기 계면 활성제는 음이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
14. 구체예 13의 조성물, 여기에서 상기 음이온성 계면 활성제는 감마 시클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 에스테르 라우릴 설페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
15. 구체예 13의 조성물, 여기에서 상기 비-이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노팔미 테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레 에이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린, 시클로 덱스트린의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
16. 구체예 12의 조성물, 여기에서 상기 계면활성제는 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 폴리옥실 40 스테아레이트, 2-하이드록시프로필 베타-사이클로 덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
17. 구체예 1-16중 임의의 하나의 조성물, 여기에서:
상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염이며; 그리고
상기 동공축소제는 브리모니딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
18. 구체예 1-16중 임의의 하나의 조성물, 여기에서:
상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염이며; 그리고
상기 동공축소제는 부나조신 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
19. 구체예 1-16중 임의의 하나의 조성물, 여기에서:
상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염이며; 그리고
상기 동공축소제는 티목사민 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
20. 구체예 1-16중 임의의 하나의 조성물, 여기에서:
상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염이며; 그리고
상기 동공축소제는 아프라클로니딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
21. 구체예 1-16중 임의의 하나의 조성물, 여기에서:
상기 무스카린 수용체 작용제는 아트로핀 또는 약학적으로 허용가능한 염이며; 그리고
상기 동공축소제는 펜톨아민 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
22. 구체예 1-21중 임의의 하나의 조성물, 여기에서 상기 조성물은 안과 조성물이다.
23. 치료 기간 동안 대상의 눈으로 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
무스카린 수용체 길항제; 그리고
동공축소제.
24. 구체예 23의 방법, 여기에서 대상의 눈은 근시이거나, 또는 근시 발생 위험이 있다.
25. 구체예 23 또는 24중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 근시의 진행을 억제, 둔화 또는 예방하고, 눈의 조절작용을 조정하거나, 또는 이들의 조합을 실행하는데 충분한 양으로 투여된다.
26. 구체예 23-25중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 축 방향 길이의 성장을 억제하거나 둔화시키고, 눈의 조절작용을 조정하거나, 또는 이들의 조합을 실행하는데 충분한 양으로 투여된다.
27. 구체예 23-26중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 동공축소제는 동공 확장을 직경 약 7.5 mm 미만으로 유지시키는데 충분한 양으로 투여된다.
28. 구체예 23-27중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제 및 상기 동공축소제는 동시 투여된다.
29. 구체예 23-27중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제 및 상기 동공축소제는 순차적으로 투여된다.
30. 구체예 23-29중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 비-선택적 무스카린 수용체 길항제 및 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제로 구성된 군에서 선택된다.
31. 구체예 23-30중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 홈아트로핀, 효신, 피렌자핀, 아니소다민, 트로피카미드, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된 비-선택적 무스카린 수용체 길항제다.
32. 구체예 23-30중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 다리페나신, 티오트로피움, 자미페나신, J104129, DAU5884, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된 선택적 M3 무스카린 수용체 길항제다.
33. 구체예 23-32중 임의의 하나의 방법 여기에서 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 향정신, 항-토제, 카나비노이드, MAO 억제제, EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, FP 수용체 작용제, 칼슘 채널 조절제, 및 이의 조합들로 구성된 집단에서 선택된다.
34. 구체예 23-33중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 동공축소제는 다피프라졸, 티목사민, 브리모니딘, 니코틴, 아프라클로니딘, 펜톨아민, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된다.
35. 구체예 23-34중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 약 0.001% 내지 약 2%(w/v) 농도의 상기 무스카린 수용체 길항제를 갖는 조성물 안에서 투여된다.
36. 구체예 23-35중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 동공축소제는 약 0.001% 내지 약 5%(w/v) 농도의 동공축소제를 갖는 조성물 안에서 투여된다
37. 구체예 23-36중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 약 0.001% 내지 약 2%(w/v) 농도의 상기 무스카린 수용체 길항제를 갖는 조성물 적용 당 약 30 μL 내지 약 80 μL 양으로 적용 투여된다.
38. 구체예 23-37중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 동공축소제는 약 0.001% 내지 약 5%(w/v) 농도의 동공축소제를 갖는 조성물 적용 당 약 30 μL 내지 약 80 μL 양으로 적용 투여된다.
39. 구체예 23-38중 임의의 하나의 방법, 여기에서 치료 기간은 약 1 일 내지 약 60 개월이다.
40. 구체예 23-39중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합은 기료 기간 동안 1 내지 6 회 투여된다.
41. 구체예 23-40중 임의의 하나의 방법, 여기에서 치료 기간중 최소한 일부 기간 동안 안과 기기로 눈을 치료하는 것을 더 포함한다.
42. 구체예 41의 방법, 여기에서 상기 광학 장치는 렌즈다.
43. 구체예 41의 방법, 여기에서 상기 광학 장치는 교정 렌즈다.
44. 구체예 23-43중 임의의 하나의 방법, 치료 기간 동안 교정 렌즈로 눈의 시력을 교정하는 것을 더 포함한다.
45. 치료 기간 동안 대상의 눈으로 치료 기간 동안, 청구항 1-22중 임의의 하나의 치료료법적으로 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
46. 구체예 45의 방법, 여기에서 대상의 눈은 근시이거나, 또는 근시 발생 위험이 있다.
47. 구체예 45 또는 46중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 근시 진행을 억제, 둔화 또는 예방하는데 충분한 양으로 투여된다.
48. 구체예 45-47중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 무스카린 수용체 길항제는 눈의 축 길이 성장을 억제 또는 둔화시키는데 충분한 양으로 투여된다.
49. 구체예 45-48중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 동공축소제는 동공 확장 직경을 약 7.5 mm 미만으로 유지시키는데 충분한 양으로 투여된다.
50. 구체예 45-49중 임의의 하나의 방법, 여기에서 상기 조성물은 적용당 약 30 μL 내지 약 80 μL의 양으로 어플리케이터에서 투여된다.
51. 구체예 45-50중 임의의 하나의 방법, 여기에서 치료 기간은 약 1 일 내지 약 60 개월이다.
52. 구체예 45-51중 임의의 하나의 방법, 여기에서 조성물은 기료 기간 동안 1 내지 6 회 투여된다.
53. 구체예 45-52중 임의의 하나의 방법, 여기에서 치료 기간중 최소한 일부 기간 동안 안과 기기로 눈을 치료하는 것을 더 포함한다.
54. 구체예 53의 방법, 여기에서 상기 광학 장치는 렌즈 또는 임플란트다.
55. 구체예 53의 방법, 여기에서 상기 광학 장치는 교정 렌즈다.
56. 구체예 45-55중 임의의 하나의 방법, 치료 기간 동안 교정 렌즈로 눈의 시력을 교정하는 것을 더 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명되며, 이는 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
다양한 제형을 효능 테스트한다.
제형
베이스 용액은 다음과 같이 제형화될 수 있다: 염화나트륨 0.3%; 에데테이트 이나트륨 0.1%; 붕산 1.0%; 염화 벤잘코늄 0.01%, 수산화 나트륨 (pH 7.0으로 조정) 및 물. 특정 농도에서 무스카린 수용체 길항제 및 동공축소제는 베이스 용액에 추가된다.
방법
표 1에 나타낸 제형은 읽을 때의 불편함, 또는 원거리에서 미세한 지문을 읽을 수 없는 근시가 있는 인간 청소년 또는 성인의 눈에 투여된다. 점안제 투여 후 시력이 향상된다. 동일한 관찰자에 의해 안과 용액 1 방울을 원거리에서 Hartinger 굴절계를 수행하기 전과 후에 근시가 있는 눈에 국소적으로 투여하였다. 동공 크기는 동공계로 측정된다. 안과 용액을 주입하기 전에 동일한 관찰자에 의해 Hartinger Refractomer로 거리에서의 굴절을 수행한다. 동공 크기는 동공계로 측정된다. 안과 용액을 주입하기 전, 기선에서 오른쪽 눈과 왼쪽 눈의 굴절 및 동공 크기는 원거리에서 측정된다. 주입(installation) 후 30, 60 및 120 분시점에서 오른쪽 눈과 왼쪽 눈의 굴절 및 동공 크기는 원거리에서 측정된다. 근시가 있는 눈에서 거리와 근시 교정의 변화를 평가할 것이다. 동공 크기도 또한 평가된다. 장기 치료에 대해 선택된 안과 용액이 또한 평가된다.
무스카린 수용체 길항제의 효능에 대해 표 4의 조성물 1-5를 시험하였다:
실시예 2
건강한 자원 봉사자에서 동공의 크기, 눈의 조절작용 및 시력에 대한 아트로핀과 동공축소제의 단기 효과를 조사했다.
제형
하기 표 5에 기재된 바와 같이 5 개의 안과용 제형을 준비하였다. 모든 제형은 투명한 수용액으로 변했다.
절차
알레르기 병력이 없고, 다른 질환 없이 건강하고 양안에서 근시 굴절률이 -3.5D 미만인 18세 내지 45 세의 대상을 등록하고, 연구 동의서에 서명하였다. 눈 질환, 심혈관 질환 또는 심혈관 질환의 가족력이 있는 대상은 연구에서 제외시켰다.
각 코호트에는 5 명의 대상이 포함되었다. 동일한 대상이 각각의 제형을 제공받았다. 각 처리 사이에 적어도 1 주일의 휴식 기간(washout period)을 주었다. 연구는 공개 레이블(open-label)이었다.
약물 투여 전에, 동공 크기, 단거리 및 장거리 시력 및 눈의 조절작용을 측정하였다. 각 대상의 각 눈에 상기 제형 한 방울을 투여하였다. 그 다음 투여 후 2, 7, 24 시간에 동일한 매개변수를 측정하였다. 동공 크기는 각막 지형(topography)에 의해 측정되었다. 눈의 조절작용은 푸시-아웃(push-out) 방법에 의해 측정되었다. 가장 정확한 시력, logMAR은 정상적인 일광 하에서 0.4 및 5.0 미터에서 측정되었다.
결과:
결과는 표 6에 제공된다.
기타 구체예들
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 특정된다. 다른 측면들, 장점들 및 수정들은 다음 청구 범위의 범주 내에 있다:

Claims (21)

  1. 근시 치료용 약학 조성물으로서,
    아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고
    브리모니딘, 부나조신, 티목사민, 아프라클로니딘, 펜톨아민, 이들의 조합, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 동공축소제를 포함하는, 근시 치료용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 0.001% 내지 2%(w/v)의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 동공 축소제는 0.001% 내지 5%(w/v)의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서: 점성 증강제, 계면활성제, 또는 이의 조합을 더 포함하는, 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 눈의 근시 진행을 억제, 둔화 또는 방지하는데 충분한 양으로 존재하거나, 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 눈의 축 길이 성장을 억제 또는 저하함에 충분한 양으로 존재하거나, 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 눈의 조절작용을 조정하기에 충분한 양으로 존재하거나, 상기 동공축소제는 동공 확장 직경을 7.5 mm 미만으로 유지하는데 충분한 양으로 존재하거나, 또는 상기 내용의 조합으로 존재하는, 약학 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 동공축소제는 단일 약제의 일부인, 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 1일 내지 60개월의 치료 기간 동안의 사용을 위하여 표지가 부착되는, 약학 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 치료 기간 중에 1일 1 내지 6 회 사용을 위하여 표지가 부착되는, 약학 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 안과 기기의 선택적 동시 사용을 위하여 표지가 부착되는, 약학 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 안과 기기는 렌즈 또는 임플란트인, 약학 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 교정 렌즈의 선택적 동시 사용을 위하여 표지가 부착되는, 약학 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 치료적 유효량으로 존재하는 약학 조성물.
  13. 삭제
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